研究者詳細

顔写真

マツザワ　アツシ
松沢　厚
Atsushi Matsuzawa
所属
大学院薬学研究科　生命薬科学専攻　生命解析学講座（衛生化学分野）
職名
教授
学位

  • 博士（薬学）（東京大学）

  • 修士（薬学）（東京大学）

経歴 4

  • 2014年 ～ 継続中
    東北大学 大学院薬学研究科 教授

  • 2008年 ～ 2014年
    東京大学 大学院薬学系研究科　准教授

  • 2007年 ～ 2008年
    東京大学 大学院薬学系研究科　助教

  • 2002年 ～ 2007年
    東京大学 大学院薬学系研究科　助手

学歴 3

  • 博士（薬学）（東京大学）

    1997年3月 ～ 継続中

  • 東京大学　大学院薬学系研究科　生命薬学専攻

    1992年4月 ～ 1997年3月

  • 東京大学　薬学部　薬学科

    1988年4月 ～ 1992年3月

委員歴 18

  • 日本薬学会　理事

    2025年4月 ～ 継続中

  • 日本毒性学会 付加体科学部会　常任幹事

    2024年10月 ～ 継続中

  • Biological and Pharmaceutical Bulletin（日本薬学会英文誌）　Editor-in-Chief（編集長）

    2023年 ～ 継続中

  • BPB Reports（日本薬学会英文誌）　Editor-in-Chief（編集長）

    2021年 ～ 継続中

  • Biological and Pharmaceutical Bulletin（日本薬学会英文誌）　Section Editor-in-Chief（部門長）

    2021年 ～ 継続中

  • 日本毒性学会　評議員

    2017年 ～ 継続中

  • The Journal of Biochemistry（日本生化学会英文誌）　Editorial Board

    2016年 ～ 継続中

  • 日本生化学会　評議員

    2015年 ～ 継続中

  • 日本生化学会 東北支部会　幹事

    2017年 ～ 2023年

  • 日本薬学会　代議員

    2017年 ～ 2023年

  • 日本生化学会　代議員

    2017年 ～ 2023年

  • 日本生化学会　理事

    2019年 ～ 2021年

  • 日本生化学会　東北支部長

    2019年 ～ 2021年

  • BPB Reports（日本薬学会英文誌）　Associate Editor

    2018年 ～ 2021年

  • 日本薬学会　ファルマシア委員会 委員

    2015年 ～ 2021年

  • 日本薬学会　ファルマシア委員会 副委員長

    2017年 ～ 2020年

  • 日本生化学会 東北支部会　副支部会長

    2017年 ～ 2019年

  • Biological and Pharmaceutical Bulletin（日本薬学会英文誌）　Editorial Board

    2016年 ～ 2019年

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所属学協会 8

  • 日本酸化ストレス学会

  • 日本毒性学会

  • 日本Cell Death学会

  • 日本ケミカルバイオロジー学会

  • 日本薬学会

  • 日本免疫学会

  • 日本分子生物学会

  • 日本生化学会

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研究キーワード 29

  • 液滴

  • インフラマソーム

  • 液−液相分離

  • トランス脂肪酸

  • フェロトーシス

  • パータナトス

  • ユビキチン化

  • 翻訳後修飾

  • 免疫制御

  • ASK1

  • アポトーシス

  • ASKファミリー

  • インタラクトーム

  • MAPキナーゼ

  • MAPキナーゼキナーゼ

  • ストレス

  • 神経細胞死

  • ストレス応答キナーゼ

  • Toll-like受容体

  • アルツハイマー病

  • 活性酸素

  • 筋萎縮性側索硬化症

  • サイトカイン産生

  • 小胞体ストレス

  • 免疫学

  • MAP3キナーゼ

  • 感染症

  • 自然免疫

  • シグナル伝達

研究分野 3

  • ライフサイエンス / 薬系衛生、生物化学 /

  • ライフサイエンス / 免疫学 /

  • ライフサイエンス / 分子生物学 /

受賞 2

  1. 学術賞

    2020年9月　日本薬学会 環境・衛生部会　「内外環境ストレスに対する生体応答シグナルとその分子制御機構の研究」

  2. BBA General Subjects Top Cited Articles 2006–2011 Award

    2011年

論文 117

  1. The antirheumatic drug sulfasalazine ameliorates acute renal failure (ARF) induced by polymyxin B

    Kohei Otani, Tomohiro Kagi, Takuya Noguchi, Sara Suzuki, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa

    The Journal of Antibiotics　2025年7月

    DOI： 10.1038/s41429-025-00835-6 　

  2. Frequency-Regulated Repeated Micro-Vibration Promotes Osteoblast Differentiation Through BMP Signaling in MC3T3-E1 Cells 査読有り

    Ayumu Matsushita, Tada-aki Kudo, Kanako Tominami, Yohei Hayashi, Takuya Noguchi, Takakuni Tanaka, Satoshi Izumi, Keiko Gengyo-Ando, Atsushi Matsuzawa, Guang Hong, Junichi Nakai

    Life　15　(4)　588-588　2025年4月3日

    出版者・発行元： MDPI AG

    DOI： 10.3390/life15040588 　

    eISSN：2075-1729

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    Physical stimulation, which is a key factor affecting the metabolism of osteoblasts and their precursor cells, plays an important role in bone remodeling; however, the role of micro-vibrations in osteoblast differentiation is unclear. In the present study, we determined the effects of frequency-regulated repeated micro-vibration (FRMV) on cell proliferation and established a method to induce osteoblast differentiation through FRMV using the mouse pre-osteoblast-like cell line MC3T3-E1, which is widely used in bone metabolism research. The results indicated that FRMV significantly influenced the proliferation of MC3T3-E1 cells in a normal growth medium. FRMV at 42.2 Hz significantly promoted proliferation, whereas FRMV at 92.1 Hz showed no effect on the proliferation rate. Moreover, FRMV at 42.2 Hz significantly increased alkaline phosphatase (ALP) enzyme activity and ALP gene expression in MC3T3-E1 cells. Treatment with LDN193189, a bone morphogenetic protein (BMP) signaling inhibitor, revealed that the FRMV-induced upregulation in ALP enzyme activity and ALP gene expression were significantly suppressed in MC3T3-E1 cells. The results suggest that the FRMV protocol developed in the present study induces osteoblast differentiation through the BMP signaling pathway. Thus, FRMV may contribute to the development of effective bone regeneration technologies.

  3. The Selective 3-MST Inhibitor I3MT-3 Works as a Potent Caspase-1 Inhibitor 査読有り

    Kohei Otani, Ryuto Komatsu, Takuya Noguchi, Wakana Suzuki, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa

    International Journal of Molecular Sciences　2025年3月2日

    DOI： 10.3390/ijms26052237 　

  4. Benzalkonium chloride initiates proinflammatory responses via NLRP3 inflammasome activation 査読有り

    Tomohiro Kagi, Maoko Tan, Wakana Suzuki, Kohei Otani, Sara Suzuki, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa

    The Journal of Toxicological Sciences　50　(1)　11-21　2025年

    出版者・発行元： Japanese Society of Toxicology

    DOI： 10.2131/jts.50.11 　

    ISSN：0388-1350

    eISSN：1880-3989

  5. Conjugated fatty acids drive ferroptosis through chaperone-mediated autophagic degradation of GPX4 by targeting mitochondria. 国際誌 査読有り

    Yusuke Hirata, Yuto Yamada, Soma Taguchi, Ryota Kojima, Haruka Masumoto, Shinnosuke Kimura, Takuya Niijima, Takashi Toyama, Ryoji Kise, Emiko Sato, Yasunori Uchida, Junya Ito, Kiyotaka Nakagawa, Tomohiko Taguchi, Asuka Inoue, Yoshiro Saito, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa

    Cell death & disease　15　(12)　884-884　2024年12月6日

    DOI： 10.1038/s41419-024-07237-w 　

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    Conjugated fatty acids (CFAs) have been known for their anti-tumor activity. However, the mechanism of action remains unclear. Here, we identify CFAs as inducers of glutathione peroxidase 4 (GPX4) degradation through chaperone-mediated autophagy (CMA). CFAs, such as (10E,12Z)-octadecadienoic acid and α-eleostearic acid (ESA), induced GPX4 degradation, generation of mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and lipid peroxides, and ultimately ferroptosis in cancer cell lines, including HT1080 and A549 cells, which were suppressed by either pharmacological blockade of CMA or genetic deletion of LAMP2A, a crucial molecule for CMA. Mitochondrial ROS were sufficient and necessary for CMA-dependent GPX4 degradation. Oral administration of an ESA-rich oil attenuated xenograft tumor growth of wild-type, but not that of LAMP2A-deficient HT1080 cells, accompanied by increased lipid peroxidation, GPX4 degradation and cell death. Our study establishes mitochondria as the key target of CFAs to trigger lipid peroxidation and GPX4 degradation, providing insight into ferroptosis-based cancer therapy.

  6. Generation of Thiyl Radicals in a Spatiotemporal Controlled Manner by Light: Applied for the Cis to Trans Isomerization of Unsaturated Fatty Acids/Phospholipids 査読有り

    Biswajit Roy, Ryota Kojima, Obaed Shah, Meg Shieh, Eshani Das, Shahrzad Ezzatpour, Emiko Sato, Yusuke Hirata, Stephen Lindahl, Atsushi Matsuzawa, Hector C. Aguilar, Ming Xian

    Redox Biology　103475-103475　2024年12月

    出版者・発行元： Elsevier BV

    DOI： 10.1016/j.redox.2024.103475 　

    ISSN：2213-2317

  7. A Novel Oncolytic Viral Therapy Using Coxsackievirus B3 (CVB3) for Human Pancreatic Cancer Including Cancer-associated Fibroblasts. 国際誌 査読有り

    Hisanobu Ogata, Akira Imaizumi, Yutaka Fujioka, Hiroyuki Shimizu, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa, Toshihisa Tsuruta, Hiroaki Niiro, Hideya Onishi, Masafumi Nakamura, Kenzaburo Tani

    Anticancer research　44　(12)　5215-5218　2024年12月

    DOI： 10.21873/anticanres.17348 　

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    BACKGROUND/AIM: Pancreatic cancer is a major cause of mortality in the world. It is one of most aggressive diseases, with a 5-year survival rate of <10%. Cancer associated fibroblasts (CAFs) are the predominant non-cancer cells in pancreatic cancer tissues, playing a critical role in modulating the extracellular matrix (ECM). The ECM, maintained by CAFs, significantly impacts the sensitivity of cancer cells to anti-cancer drugs, contributing to tumor progression and resistance to both chemotherapy and immunotherapy. Therefore, targeting CAFs and the ECM may enhance the effectiveness of therapies like FOLFIRINOX. This study aimed to develop a novel oncolytic virotherapy for treatment-resistant pancreatic cancer. MATERIALS AND METHODS: In the first screening assay, we found that coxsackievirus B3 (CVB3) exhibited potent oncolytic activity. We examined whether CVB3 has oncolytic effects on human pancreatic cancer cells in vitro, and whether it has oncolytic activity against cancer-associated fibroblasts (CAFs) in pancreatic cancer. RESULTS: CVB3 demonstrated potent oncolytic effects in two out of three pancreatic cancer cell lines tested. Additionally, CVB3 demonstrated a cell-killing effect on CAFs, indicating its dual activity against both pancreatic cancer cells and the supportive stromal environment. CONCLUSION: CVB3 shows promise as an oncolytic virus effective against pancreatic cancer cells and CAFs, suggesting its potential as a novel virotherapy for pancreatic cancer. These findings highlight CVB3 as a candidate for further development as a therapeutic modality aimed at improving drug sensitivity and patient prognosis in pancreatic cancer.

  8. Roquin-2 promotes oxidative stress-induced cell death by ubiquitination-dependent degradation of TAK1 査読有り

    Yusuke Hirata, Yuya Nakata, Hiromu Komatsu, Yuki Kudoh, Miki Takahashi, Soma Taguchi, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa

    Free Radical Biology and Medicine　221　31-39　2024年8月

    出版者・発行元： Elsevier BV

    DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2024.05.009 　

    ISSN：0891-5849

  9. The NLRP3 Inflammasome Is a Major Cause of Acute Renal Failure Induced by Polypeptide Antibiotics 査読有り

    Tomohiro Kagi, Aya Inoue, Takuya Noguchi, Wakana Suzuki, Saya Takano, Kohei Otani, Rio Naganuma, Yuto Sekiguchi, Yusuke Hirata, Sawako Shindo, Gi-Wook Hwang, Atsushi Matsuzawa

    The Journal of Immunology　2024年4月19日

    出版者・発行元： The American Association of Immunologists

    DOI： 10.4049/jimmunol.2300193 　

    ISSN：0022-1767

    eISSN：1550-6606

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    Abstract Drug-induced acute renal failure (ARF) is a public health concern that hinders optimal drug therapy. However, pathological mechanisms of drug-induced ARF remain to be elucidated. Here, we show that a pathological process of drug-induced ARF is mediated by proinflammatory cross-talk between kidney tubular cells and macrophages. Both polymyxin B and colistin, polypeptide antibiotics, frequently cause ARF, stimulated the ERK and NF-κB pathways in kidney tubular cells, and thereby upregulated M-CSF and MCP-1, leading to infiltration of macrophages into the kidneys. Thereafter, the kidney-infiltrated macrophages were exposed to polypeptide antibiotics, which initiated activation of the NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome. Interestingly, blockade of the NLRP3 activation clearly ameliorated the pathology of ARF induced by polypeptide antibiotics, suggesting that a combination of the distinct cellular responses to polypeptide antibiotics in kidney tubular cells and macrophages plays a key role in the pathogenesis of colistin-induced ARF. Thus, our results provide a concrete example of how drugs initiate ARF, which may give insight into the underlying pathological process of drug-induced ARF.

  10. The E3 Ubiquitin Protein Ligase LINCR Amplifies the TLR-Mediated Signals through Direct Degradation of MKP1 査読有り

    Takumi Yokosawa, Sayoko Miyagawa, Wakana Suzuki, Yuki Nada, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa

    Cells　13　(8)　687-687　2024年4月15日

    出版者・発行元： MDPI AG

    DOI： 10.3390/cells13080687 　

    eISSN：2073-4409

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    Toll-like receptors (TLRs) induce innate immune responses through activation of intracellular signaling pathways, such as MAP kinase and NF-κB signaling pathways, and play an important role in host defense against bacterial or viral infections. Meanwhile, excessive activation of TLR signaling leads to a variety of inflammatory disorders, including autoimmune diseases. TLR signaling is therefore strictly controlled to balance optimal immune response and inflammation. However, its balancing mechanisms are not fully understood. In this study, we identified the E3 ubiquitin ligase LINCR/ NEURL3 as a critical regulator of TLR signaling. In LINCR-deficient cells, the sustained activation of JNK and p38 MAPKs induced by the agonists for TLR3, TLR4, and TLR5, was clearly attenuated. Consistent with these observations, TLR-induced production of a series of inflammatory cytokines was significantly attenuated, suggesting that LINCR positively regulates innate immune responses by promoting the activation of JNK and p38. Interestingly, our further mechanistic study identified MAPK phosphatase-1 (MKP1), a negative regulator of MAP kinases, as a ubiquitination target of LINCR. Thus, our results demonstrate that TLRs fine-tune the activation of MAP kinase pathways by balancing LINCR (the positive regulator) and MKP1 (the negative regulator), which may contribute to the induction of optimal immune responses.

  11. Aggregability of the SQSTM1/p62-based aggresome-like induced structures determines the sensitivity to parthanatos 査読有り

    Shuhei Hamano, Takuya Noguchi, Yukino Asai, Ryo Ito, Ryuto Komatsu, Tetsu Sato, Aya Inoue, Tomoe Maruyama, Tada-aki Kudo, Yusuke Hirata, Sawako Shindo, Yasuo Uchida, Gi-Wook Hwang, Atsushi Matsuzawa

    Cell Death Discovery　10　(1)　2024年2月12日

    出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC

    DOI： 10.1038/s41420-024-01838-2 　

    eISSN：2058-7716

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    Abstract Overactivation of poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) triggers a noncanonical form of programmed cell death (PCD) called parthanatos, yet the mechanisms of its induction are not fully understood. We have recently demonstrated that the aggresome-like induced structures (ALIS) composed of the autophagy receptor SQSTM1/p62 and K48-linked polyubiquitinated proteins (p62-based ALIS) mediate parthanatos. In this study, we identified the D1 dopamine receptor agonist YM435 as a unique parthanatos inhibitor that acts as the disaggregating agent for the p62-based ALIS. We found that YM435 structurally reduces aggregability of the ALIS, and then increases its hydrophilicity and liquidity, which prevents parthanatos. Moreover, dopamine and L-DOPA, a dopamine precursor, also prevented parthanatos by reducing the aggregability of the ALIS. Together, these observations suggest that aggregability of the p62-based ALIS determines the sensitivity to parthanatos, and the pharmacological properties of YM435 that reduces the aggregability may be suitable for therapeutic drugs for parthanatos-related diseases such as neurodegenerative diseases.

  12. Physical Stimulation Methods Developed for In Vitro Neuronal Differentiation Studies of PC12 Cells: A Comprehensive Review 査読有り

    Kanako Tominami, Tada-aki Kudo, Takuya Noguchi, Yohei Hayashi, You-Ran Luo, Takakuni Tanaka, Ayumu Matsushita, Satoshi Izumi, Hajime Sato, Keiko Gengyo-Ando, Atsushi Matsuzawa, Guang Hong, Junichi Nakai

    International Journal of Molecular Sciences　25　(2)　772-772　2024年1月7日

    出版者・発行元： MDPI AG

    DOI： 10.3390/ijms25020772 　

    eISSN：1422-0067

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    PC12 cells, which are derived from rat adrenal pheochromocytoma cells, are widely used for the study of neuronal differentiation. NGF induces neuronal differentiation in PC12 cells by activating intracellular pathways via the TrkA receptor, which results in elongated neurites and neuron-like characteristics. Moreover, the differentiation requires both the ERK1/2 and p38 MAPK pathways. In addition to NGF, BMPs can also induce neuronal differentiation in PC12 cells. BMPs are part of the TGF-β cytokine superfamily and activate signaling pathways such as p38 MAPK and Smad. However, the brief lifespan of NGF and BMPs may limit their effectiveness in living organisms. Although PC12 cells are used to study the effects of various physical stimuli on neuronal differentiation, the development of new methods and an understanding of the molecular mechanisms are ongoing. In this comprehensive review, we discuss the induction of neuronal differentiation in PC12 cells without relying on NGF, which is already established for electrical, electromagnetic, and thermal stimulation but poses a challenge for mechanical, ultrasound, and light stimulation. Furthermore, the mechanisms underlying neuronal differentiation induced by physical stimuli remain largely unknown. Elucidating these mechanisms holds promise for developing new methods for neural regeneration and advancing neuroregenerative medical technologies using neural stem cells.

  13. Industrially produced &lt;i&gt;trans&lt;/i&gt;-fatty acids are potent promoters of DNA damage-induced apoptosis 査読有り

    Yusuke Hirata, Ryota Kojima, Ryo Ashida, Yuki Nada, Shinnosuke Kimura, Emiko Sato, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa

    The Journal of Toxicological Sciences　49　(1)　27-36　2024年

    出版者・発行元： Japanese Society of Toxicology

    DOI： 10.2131/jts.49.27 　

    ISSN：0388-1350

    eISSN：1880-3989

  14. LLPS of SQSTM1/p62 and NBR1 as outcomes of lysosomal stress response limits cancer cell metastasis 査読有り

    Takuya Noguchi, Yuto Sekiguchi, Tatsuya Shimada, Wakana Suzuki, Takumi Yokosawa, Tamaki Itoh, Mayuka Yamada, Midori Suzuki, Reon Kurokawa, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa

    PNAS　120　(43)　e2311282120　2023年10月

    出版者・発行元：

    DOI： 10.1073/pnas.2311282120 　

    ISSN：0027-8424

    eISSN：1091-6490

  15. Methylmercury directly modifies the 105th cysteine residue in oncostatin M to promote binding to tumor necrosis factor receptor 3 and inhibit cell growth. 国際誌 査読有り

    Takashi Toyama, Sidi Xu, Yoshitomi Kanemitsu, Takashi Hasegawa, Takuya Noguchi, Jin-Yong Lee, Atsushi Matsuzawa, Akira Naganuma, Gi-Wook Hwang

    Archives of toxicology　2023年5月17日

    DOI： 10.1007/s00204-023-03520-5 　

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    We previously found that methylmercury induces expression of oncostatin M (OSM), which is released extracellularly and binds to tumor necrosis factor receptor 3 (TNFR3), possibly enhancing its own toxicity. However, the mechanism by which methylmercury causes OSM to bind to TNFR3 rather than to its known receptors, OSM receptor and LIFR, is unknown. In this study, we aimed to elucidate the effect of methylmercury modification of cysteine residues in OSM on binding to TNFR3. Immunostaining of TNFR3-V5-expressing cells suggested that methylmercury promoted binding of OSM to TNFR3 on the cell membrane. In an in vitro binding assay, OSM directly bound to the extracellular domain of TNFR3, and this binding was promoted by methylmercury. Additionally, the formation of a disulfide bond in the OSM molecule was essential for the binding of both proteins, and LC/MS analysis revealed that methylmercury directly modified the 105th cysteine residue (Cys105) in OSM. Next, mutant OSM, in which Cys105 was replaced by serine or methionine, increased the binding to TNFR3, and a similar effect was observed in immunoprecipitation using cultured cells. Furthermore, cell proliferation was inhibited by treatment with Cys105 mutant OSMs compared with wildtype OSM, and this effect was cancelled by TNFR3 knockdown. In conclusion, we revealed a novel mechanism of methylmercury toxicity, in which methylmercury directly modifies Cys105 in OSM, thereby inhibiting cell proliferation via promoting binding to TNFR3. This indicates a chemical disruption in the interaction between the ligand and the receptor is a part of methylmercury toxicity.

  16. Geometrical isomerization of arachidonic acid during lipid peroxidation interferes with ferroptosis 査読有り

    Yusuke Hirata, Carla Ferreri, Yuto Yamada, Aya Inoue, Anna Sansone, Fabrizio Vetica, Wakana Suzuki, Saya Takano, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa, Chryssostomos Chatgilialoglu

    Free Radical Biology and Medicine　2023年5月

    出版者・発行元： Elsevier BV

    DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2023.05.026 　

    ISSN：0891-5849

  17. Reactive sulfur species disaggregate the SQSTM1/p62-based aggresome-like induced structures via the HSP70 induction and prevent parthanatos 査読有り

    Yutaro Yamada, Takuya Noguchi, Midori Suzuki, Mayuka Yamada, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa

    Journal of Biological Chemistry　2023年4月13日

    DOI： 10.1016/j.jbc.2023.104710 　

  18. A comprehensive toxicological analysis of trans-fatty acids (TFAs) reveals a pro-apoptotic action specific to industrial TFAs counteracted by polyunsaturated FAs. 国際誌 査読有り

    Yusuke Hirata, Naoki Kashiwabara, Yuki Nada, Aya Inoue, Emiko Sato, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa

    Scientific Reports　13　(1)　5883-5883　2023年4月11日

    DOI： 10.1038/s41598-023-32083-9 　

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    trans-Fatty acids (TFAs) are unsaturated fatty acids containing at least one carbon-carbon double bond in trans configuration, which are classified into two groups according to their food source: industrial TFAs (iTFAs) and ruminant TFAs (rTFAs). Previous epidemiological evidence has demonstrated a preferential association of iTFAs, rather than rTFAs, with various diseases including cardiovascular diseases. However, it is still unknown how iTFAs exert their specific toxicity and what effective treatments are available to mitigate their toxicity. Here, we performed a comprehensive toxicological assessment of TFAs based on the toxicity mechanism that we established previously. We found that iTFAs including elaidic acid (EA), but not other types of fatty acids including rTFAs, had a strong pro-apoptotic effect upon treatment of extracellular ATP, a damage-associated molecular pattern that induces apoptosis through the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 MAP kinase pathway. We also found that polyunsaturated fatty acids (PUFAs), such as docosahexaenoic acid (DHA), potently suppressed EA-dependent increase in ASK1 activation and apoptosis. These results demonstrate that iTFAs specifically exert toxicity by targeting ASK1, and that PUFAs serve as their effective suppressor. Our study provides a molecular basis for risk assessment of foods, and for new prevention and treatment strategies for TFA-related diseases.

  19. Lipid peroxidation increases membrane tension, Piezo1 gating, and cation permeability to execute ferroptosis 査読有り

    Yusuke Hirata, Ruiqi Cai, Allen Volchuk, Benjamin E. Steinberg, Yoshiro Saito, Atsushi Matsuzawa, Sergio Grinstein, Spencer A. Freeman

    Current Biology　2023年3月

    出版者・発行元： Elsevier BV

    DOI： 10.1016/j.cub.2023.02.060 　

    ISSN：0960-9822

  20. The NLRP3 Inflammasome Works as a Sensor for Detecting Hypoactivity of the Mitochondrial Src Family Kinases. 国際誌 査読有り

    Yuto Sekiguchi, Saya Takano, Takuya Noguchi, Tomohiro Kagi, Ryuto Komatsu, Maoko Tan, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa

    Journal of Immunology　2023年2月6日

    DOI： 10.4049/jimmunol.2200611 　

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    Gefitinib (GF), the tyrosine kinase inhibitor (TKI) targeting epidermal growth factor receptor, initiates lung inflammation through the NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome. However, the molecular targets and mechanisms underlying the inflammatory action of GF remain unknown. In this study, we identified mitochondrial Src family kinases (mSFKs) as key determinants of GF-induced NLRP3 inflammasome activation. Comprehensive analysis of the TKIs revealed that all TKIs we tested act as potent agonists for the NLRP3 inflammasome in human monocytic THP-1 cells and bone marrow-derived macrophages. Moreover, these TKIs share a common off-target activity against the mSFKs, such as c-Src, Fgr, and Fyn. Interestingly, loss of each kinase spontaneously stimulated the NLRP3 inflammasome activation in THP-1 cells. These results together suggest that NLRP3 senses hypoactivity of the mSFKs that is responsible for mitochondrial dysfunction. Thus, our findings demonstrate a mechanistic link between the NLRP3 inflammasome and mSFKs, which, to our knowledge, provides insights into a novel molecular basis and cellular function of the NLRP3 inflammasome.

  21. SP600125 Enhances Temperature-Controlled Repeated Thermal Stimulation-Induced Neurite Outgrowth in PC12-P1F1 Cells 査読有り

    You-Ran Luo, Tada-aki Kudo, Kanako Tominami, Satoshi Izumi, Takakuni Tanaka, Yohei Hayashi, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa, Junichi Nakai, Guang Hong, Hang Wang

    International Journal of Molecular Sciences　23　(24)　15602-15602　2022年12月9日

    出版者・発行元： MDPI AG

    DOI： 10.3390/ijms232415602 　

    eISSN：1422-0067

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    This study evaluated the mechanism of temperature-controlled repeated thermal stimulation (TRTS)-mediated neuronal differentiation. We assessed the effect of SP600125, a c-Jun N-terminal kinase (JNK) inhibitor, on neuronal differentiation of rat PC12-P1F1 cells, which can differentiate into neuron-like cells by exposure to TRTS or neurotrophic factors, including bone morphogenetic protein (BMP) 4. We evaluated neuritogenesis by incubating the cells under conditions of TRTS and/or SP600125. Cotreatment with SP600125 significantly enhanced TRTS-mediated neuritogenesis, whereas that with other selective mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitors did not—e.g., extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2 inhibitor U0126, and p38 MAPK inhibitor SB203580. We tried to clarify the mechanism of SP600125 action by testing the effect of U0126 and the BMP receptor inhibitor LDN193189 on the SP600125-mediated enhancement of intracellular signaling. SP600125-enhanced TRTS-induced neuritogenesis was significantly inhibited by U0126 or LDN193189. Gene expression analysis revealed that TRTS significantly increased β3-Tubulin, MKK3, and Smad7 gene expressions. Additionally, Smad6 and Smad7 gene expressions were substantially attenuated through SP600125 co-treatment during TRTS. Therefore, SP600125 may partly enhance TRTS-induced neuritogenesis by attenuating the negative feedback loop of BMP signaling. Further investigation of the mechanisms underlying the effect of SP600125 during TRTS-mediated neuritogenesis may contribute to the future development of regenerative neuromedicine.

  22. The Distinct Roles of LKB1 and AMPK in p53-Dependent Apoptosis Induced by Cisplatin 査読有り

    Tatsuya Shimada, Yohsuke Yabuki, Takuya Noguchi, Mei Tsuchida, Ryuto Komatsu, Shuhei Hamano, Mayuka Yamada, Yusuke Ezaki, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa

    International Journal of Molecular Sciences　23　(17)　10064-10064　2022年9月2日

    出版者・発行元： MDPI AG

    DOI： 10.3390/ijms231710064 　

    eISSN：1422-0067

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    Liver kinase B1 (LKB1) is a serine/threonine protein kinase that acts as a key tumor suppressor protein by activating its downstream kinases, such as AMP-activated protein kinase (AMPK). However, the regulatory actions of LKB1 and AMPK on DNA damage response (DDR) remain to be explored. In this study, we investigated the function of LKB1 in DDR induced by cisplatin, a representative DNA-damaging agent, and found that LKB1 stabilizes and activates p53 through the c-Jun N-terminal kinase (JNK) pathway, which promotes cisplatin-induced apoptosis in human fibrosarcoma cell line HT1080. On the other hand, we found that AMPKα1 and α2 double knockout (DKO) cells showed enhanced stabilization of p53 and increased susceptibility to apoptosis induced by cisplatin, suggesting that AMPK negatively regulates cisplatin-induced apoptosis. Moreover, the additional stabilization of p53 and subsequent apoptosis in AMPK DKO cells were clearly canceled by the treatment with the antioxidants, raising the possibility that AMPK suppresses the p53 activation mediated by oxidative stress. Thus, our findings unexpectedly demonstrate the reciprocal regulation of p53 by LKB1 and AMPK in DDR, which provides insights into the molecular mechanisms of DDR.

  23. The polypeptide antibiotic polymyxin B acts as a pro-inflammatory irritant by preferentially targeting macrophages 査読有り

    Kagi, T., Naganuma, R., Inoue, A., Noguchi, T., Hamano, S., Sekiguchi, Y., Hwang, G. W., Hirata, Y., Matsuzawa, A.

    The Journal of Antibiotics　75　(1)　29-39　2022年2月

    出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC

    DOI： 10.1038/s41429-021-00490-7 　

    ISSN：0021-8820

    eISSN：1881-1469

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    Polymyxin B (PMB) is an essential antibiotic active against multidrug-resistant bacteria, such as multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa (MDRP). However, the clinical use of PMB is limited, because PMB causes serious side effects, such as nephrotoxicity and neurotoxicity, probably due to its cytotoxic activity. However, cytotoxic mechanisms of PMB are poorly understood. In this study, we found that macrophages are particularly sensitive to PMB, when compared with other types of cells, including fibroblasts and proximal tubule (PT) cells. Of note, PMB-induced necrosis of macrophages allowed passive release of high mobility group box 1 (HMGB1). Moreover, upon exposure of PMB to macrophages, the innate immune system mediated by the NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome that promotes the release of pro-inflammatory cytokines such as interleukin-1β (IL-1β) was stimulated. Interestingly, PMB-induced IL-1β release occurred in the absence of the pore-forming protein gasdermin D (GSDMD), which supports the idea that PMB causes plasma membrane rupture accompanying necrosis. Emerging evidence has suggested that both HMGB1 and IL-1β released from macrophages contribute to excessive inflammation that promote pathogenesis of various diseases, including nephrotoxicity and neurotoxicity. Therefore, these biochemical properties of PMB in macrophages may be associated with the induction of the adverse organ toxicity, which provides novel insights into the mechanisms of PMB-related side effects.

  24. パータナトス誘導におけるカスパーゼ-3の新たな非典型的機能の関与

    濱野 修平, 鈴木 碧, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚

    日本毒性学会学術年会　49.1　P-75E　2022年

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.49.1.0_p-75e 　

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    生体は多種多様な毒物・化学物質に曝されているが、細胞毒性を有する化合物に曝露された細胞は、様々な様式のプログラム細胞死を誘導することで、その恒常性を維持している。代表的なプログラム細胞死であるアポトーシスについては、詳細な細胞死誘導メカニズムが解明され、その実行因子でシステインプロテアーゼであるカスパーゼ-3がアポトーシス誘導の中心的役割を担っている。一方、近年見出された、ストレス応答分子PARP-1の活性化に依存した新たなプログラム細胞死“パータナトス”は、神経毒性を原因とする晩発性の神経変性疾患に深く関与することから注目されているが、その制御機構はほとんど分かっていない。 最近我々は、パータナトス誘導機構の解析の過程で、カスパーゼ-3がアポトーシスだけでなく、パータナトスの誘導にも関わることを新たに見出した。興味深いことに、アポトーシス誘導にはカスパーゼ-3のプロテアーゼ活性が必須であるのに対し、パータナトスの誘導においては、カスパーゼ-3のプロテアーゼ活性を必要としなかった。実際、まだ活性化型になっていない前駆体カスパーゼ-3が、パータナトス誘導因子であるAIFの核移行を促進することで、パータナトス誘導を亢進させることが判明した。以上の結果から、既知の機能とは異なり、酵素活性非依存的に“パータナトス”を促進するという、カスパーゼ-3の非典型的な新しい機能の存在が明らかになった。 現在、本メカニズムをより詳細に解析し、カスパーゼ-3のパータナトス誘導における機能的および生理的役割の解明を進めている。本会では、これまでのアポトーシス誘導時とは全く異なる、カスパーゼ-3の新たな機能について議論したい。

  25. 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける活性硫黄の抑制効果

    山田 裕太郎, 鈴木 碧, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚

    日本毒性学会学術年会　49.1　P-67S　2022年

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.49.1.0_p-67s 　

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    細胞内に生じた活性酸素種の蓄積は酸化ストレスを惹起し、タンパク質のシステイン残基の酸化を引き起こす。近年、硫黄原子が過剰に付加された分子である活性硫黄種が、システイン残基を過硫化することで、タンパク質の不可逆的な酸化を防いでいることが報告された。一方、我々は最近、aggresome-like induced structures (ALIS)と呼ばれるタンパク質凝集体が、パータナトスと呼ばれる新しいタイプのプログラム細胞死を誘発することを明らかにした。ALISは、パータナトス誘導剤などで惹起される酸化ストレスに依存して形成される凝集体であることから、その形成にタンパク質の酸化修飾や酸化障害が重要なトリガーになると考えられる。そこで本研究では、活性硫黄の新たな生理作用の解明を目的とし、ALISを介したパータナトス誘導における活性硫黄種の効果について解析を行った。 解析の結果、まず、活性硫黄供与体であるNa₂S₄は、パータナトス誘導剤による活性酸素の産生自体には影響を与えなかった。一方、興味深いことに、Na₂S₄は酸化ストレス依存的なALISの形成を強力に抑制し、それに続くパータナトスを抑制することが判明した。さらに、活性硫黄産生酵素である3-MSTの阻害は、ALISの形成とパータナトス誘導を亢進させた。これらの結果から、細胞内で産生された活性硫黄種は、酸化ストレス自体の軽減ではなく、タンパク質の酸化を起点とした凝集体形成を特異的に抑制し、パータナトスの誘導を抑止していることが示唆された。神経変性疾患の発症に対して、パータナトスの寄与が強く示唆されていることから、生体内で活性硫黄種が神経変性疾患の抑制因子として機能する可能性が考えられる。

  26. Deubiquitinase USP54 attenuates methylmercury toxicity in human embryonic kidney 293 cells 査読有り

    Jin-Yong Lee, Jong-Mu Kim, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa, Akira Naganuma, Gi-Wook Hwang

    Fundamental Toxicological Sciences　9　(5)　159-162　2022年

    出版者・発行元： Japanese Society of Toxicology

    DOI： 10.2131/fts.9.159 　

    eISSN：2189-115X

  27. trans-Fatty acids promote p53-dependent apoptosis triggered by cisplatin-induced DNA interstrand crosslinks via the Nox-RIP1-ASK1-MAPK pathway 査読有り

    Hirata, Y., Takahashi, M., Yamada, Y., Matsui, R., Inoue, A., Ashida, R., Noguchi, T., Matsuzawa, A.

    Scientific Reports　11　(1)　10350　2021年6月

    DOI： 10.1038/s41598-021-89506-8 　

    ISSN：2045-2322

  28. Methylmercury induces neuronal cell death by inducing TNF-α expression through the ASK1/p38 signaling pathway in microglia 査読有り

    Takashi Toyama, Takayuki Hoshi, Takuya Noguchi, Yoshiro Saito, Atsushi Matsuzawa, Akira Naganuma, Gi-Wook Hwang

    Scientific Reports　11　(1)　9832　2021年6月

    出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC

    DOI： 10.1038/s41598-021-89210-7 　

    eISSN：2045-2322

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    <title>Abstract</title>We recently found that tumor necrosis factor-α (TNF-α) may be involved in neuronal cell death induced by methylmercury in the mouse brain. Here, we examined the cells involved in the induction of TNF-α expression by methylmercury in the mouse brain by in situ hybridization. TNF-α-expressing cells were found throughout the brain and were identified as microglia by immunostaining for ionized calcium binding adaptor molecule 1 (Iba1). Methylmercury induced TNF-α expression in mouse primary microglia and mouse microglial cell line BV2. Knockdown of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1), an inflammatory cytokine up-regulator that is responsible for reactive oxygen species (ROS), decreased methylmercury-induced TNF-α expression through decreased phosphorylation of p38 MAP kinase in BV2 cells. Suppression of methylmercury-induced reactive oxygen species (ROS) by antioxidant treatment largely abolished the induction of TNF-α expression and phosphorylation of p38 by methylmercury in BV2 cells. Finally, in mouse brain slices, the TNF-α antagonist (WP9QY) inhibited neuronal cell death induced by methylmercury, as did the p38 inhibitor SB203580 and liposomal clodronate (a microglia-depleting agent). These results indicate that methylmercury induces mitochondrial ROS that are involved in activation of the ASK1/p38 pathway in microglia and that this is associated with induction of TNF-α expression and neuronal cell death.

  29. The e3 ubiquitin-protein ligase rnf4 promotes tnf-α-induced cell death triggered by ripk1 査読有り

    Shimada, T., Kudoh, Y., Noguchi, T., Kagi, T., Suzuki, M., Tsuchida, M., Komatsu, H., Takahashi, M., Hirata, Y., Matsuzawa, A.

    International Journal of Molecular Sciences　22　(11)　5796-5796　2021年5月

    出版者・発行元： MDPI AG

    DOI： 10.3390/ijms22115796 　

    ISSN：1422-0067 1661-6596

    eISSN：1422-0067

  30. Symposium of division of pharmaceutical health sciences and environmental toxicology-diseases caused by food-nutrient stress and their prevention strategies-

    Imai, H., Matsuzawa, A.

    Yakugaku Zasshi　141　(5)　2021年

    DOI： 10.1248/yakushi.20-00243-F 　

    ISSN：1347-5231 0031-6903

  31. Molecular mechanisms underlying toxic actions of trans-fatty acids and prevention of related diseases

    Matsuzawa, A.

    Yakugaku Zasshi　141　(5)　2021年

    DOI： 10.1248/yakushi.20-00243-2 　

    ISSN：1347-5231 0031-6903

  32. DNA損傷様式によって異なるトランス脂肪酸の細胞死シグナル促進機構

    山田 侑杜, 井上 綾, 蘆田 諒, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚

    日本毒性学会学術年会　48.1　P-121S　2021年

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.48.1.0_p-121s 　

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    トランス脂肪酸（TFA）は、トランス型の炭素間二重結合を有する脂肪酸の総称で、生体内では合成されず、加工食品などの摂取を通して体内に取り込まれる。これまで多くの疫学研究から、循環器系疾患、神経変性疾患などとの関連が指摘されてきたが、詳細な発症機序は不明である。我々は最近、TFA関連疾患の発症・進展に深く関わるDNA損傷に着目し、DNA二本鎖切断誘導剤であるドキソルビシンを処置した細胞で、TFAが、DNA損傷応答制御に重要な転写因子p53非依存的に、ミトコンドリア由来の活性酸素（ROS）産生上昇に伴うストレス応答性MAPキナーゼp38/JNKの活性化増強を介して、アポトーシスを促進することを明らかにした（Scientific Reports, 10(1), 2743: 2020）。そこで、DNA損傷の多様な様式間での細胞死促進機構を比較したところ、DNA鎖間架橋誘導剤であるシスプラチン処置時には、全く異なる分子機構で細胞死促進が起きることを見出したため、詳細に解析を行った。 ヒト骨肉腫U2OS細胞を、代表的なTFAであるエライジン酸（EA）の存在下でシスプラチン処置した際の細胞死促進作用は、p53欠損によって顕著に抑制された。この細胞死促進作用は、JNK阻害剤、p38阻害剤またはNADPHオキシダーゼ阻害剤で抑制された一方、ミトコンドリア由来ROSの消去剤では抑制されなかった。また、この時EA存在下ではROS産生やp38/JNK活性化の増強が認められた。これらの結果から、EAなどのTFAは、DNA鎖間架橋誘導剤であるシスプラチン処置時には、NADPHオキシダーゼを介したROS産生やp38/JNK活性化の増強を介して、p53依存的なアポトーシスを促進することが示唆された。従ってTFAは、DNA損傷様式の違いが規定する、全く異なる細胞死誘導シグナルを惹起・増強することで、アポトーシスを促進し、関連疾患発症に寄与するものと考えられる。

  33. ポリペプチド系抗菌薬による腎毒性発現機構の解明

    鍵 智裕, 永沼 理央, 井上 綾, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚

    日本毒性学会学術年会　48.1　P-120S　2021年

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.48.1.0_p-120s 　

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    コリスチンは、緑膿菌や大腸菌などのグラム陰性桿菌に対して優れた殺菌作用を示すポリペプチド系抗菌薬である。近年、コリスチンは多剤耐性グラム陰性桿菌に対しても効果を発揮する抗菌薬として特に注目されており、実際にWHOによってヒト臨床医療で最も重要な薬剤として位置づけられた。しかし、コリスチン投与によって頻発する腎機能障害が大きな障壁となり、臨床での使用が制限されているのが現状である。従って、コリスチンによる腎機能障害発症メカニズムの解明は急務の課題である。 薬剤性腎障害の発症には細胞膜の崩壊を伴う炎症性細胞死の寄与が知られていることから、我々は炎症誘導に中心的役割を果たすマクロファージに着目し、コリスチンが惹起する炎症反応の解析を行った。マクロファージにおいて、コリスチンはパターン認識受容体の一種であるNLRP3を活性化することで炎症を惹起していることが判明した。NLRP3は、インフラマソームと呼ばれるタンパク質複合体を形成することで炎症性サイトカインIL-1βの分泌を促進する。特に、NLRP3インフラマソームの過剰活性化は、多種多様な炎症性疾患の発症に関与していることから、コリスチンがマクロファージにおけるNLRP3インフラマソームの過剰活性化を惹起し、これが腎機能障害のトリガーになっていることが示唆された。さらに、コリスチンはNLRP3インフラマソームの活性化とは別の機構によってネクローシスを誘導し、それに伴い炎症増幅因子として近年注目されている核内タンパク質HMGB1の細胞外放出を促進することが判明した。以上の結果から、コリスチンはIL-1βとHMGB1という2つの炎症増幅因子の放出を同時に促進し、相乗的に炎症を惹起することが初めて明らかとなった。本研究成果は、コリスチンによる副作用リスクを軽減し、臨床における使用の拡大を目指す上での重要な分子基盤となることが期待される。

  34. ポリペプチド抗菌薬ポリミキシンBの毒性発現機構の解明

    山田 真佑花, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚

    日本毒性学会学術年会　48.1　P-114S　2021年

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.48.1.0_p-114s 　

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    ポリミキシンB (PMB) は、緑膿菌などのグラム陰性桿菌に対して優れた殺菌作用を示すポリペプチド抗菌薬である。一方、PMBは強い細胞毒性を示し、重篤な副作用として腎障害や神経毒性を引き起こすことから、治療薬としての使用は制限されていた。しかし近年、あらゆる抗菌薬に耐性を持つ多剤耐性緑膿菌に対してPMBが効果を示すことが判明し、PMBの臨床的重要性が高まってきた。従って、PMBの副作用克服に向けた毒性発現機構の解明は急務の課題となっている。そこで本研究では、PMBによる毒性発現機構の解明を目的とした。 PMBがDNA障害を惹起するという報告に基づいて、DNA障害応答分子p53とその関連因子に着目し、PMBによる細胞毒性発現機構を解析した。その結果、p53やp53制御因子であるユビキチン化酵素MKRN1の欠損細胞では、PMB誘導性細胞死が亢進することを新たに見出した。特に、MKRN1の欠損細胞ではPMBに対する感受性が著しく亢進していたことから、MKRN1はPMBの毒性に対して強力な細胞保護機能を有することが示唆された。さらに興味深いことに、MKRN1欠損細胞ではPMBによって炎症性細胞死の一つであるフェロトーシスが誘導されることが判明した。フェロトーシスは、鉄依存的な過酸化脂質の蓄積に伴い引き起こされる非典型的なプログラム細胞死であり、最近様々な疾患との関連が報告されている。以上の結果から、MKRN1はPMBによるフェロトーシスを抑制し、細胞保護作用を発揮していることが示唆された。 本研究において、MKRN1はPMBの細胞毒性を強力に減弱させることが明らかになった。PMBの毒性に対するMKRN1の細胞保護作用機構の解明は、PMBの副作用克服に向けた重要な分子基盤になると考えられることから、現在、MKRN1による細胞保護作用機構の全容解明を進めている。

  35. Mechanisms of gefitinib-induced interstitial pneumonitis: why and how the TKI perturbs innate immune systems? 国際誌 査読有り

    Kagi, T, Noguchi, T, Matsuzawa, A

    Oncotarget　12　(13)　1321-1322　2021年

    出版者・発行元： Impact Journals, LLC

    DOI： 10.18632/oncotarget.27958 　

    eISSN：1949-2553

  36. Failure to Degrade CAT-Tailed Proteins Disrupts Neuronal Morphogenesis and Cell Survival. 国際誌 査読有り

    Udagawa, T, Seki, M, Okuyama, T, Adachi, S, Natsume, T, Noguchi, T, Matsuzawa, A, Inada, T

    Cell Reports　34　(1)　108599-108599　2021年1月

    DOI： 10.1016/j.celrep.2020.108599 　

  37. Gefitinib initiates sterile inflammation by pomoting IL-1β and HMGB1 release via two distinct mechanisms 査読有り

    Noguchi, T, Sekiguchi, Y, Kudoh, Y, Naganuma, R, Kagi, T, Nishidate, A, Maeda, K, Ishii, C, Toyama, T, Hirata, Y, Hwang, G-W, Matsuzawa, A

    Cell Death and Disease　12　(1)　2021年1月

    出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC

    DOI： 10.1038/s41419-020-03335-7 　

    eISSN：2041-4889

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    <title>Abstract</title>Anticancer drug gefitinib causes inflammation-based side effects, such as interstitial pneumonitis. However, its mechanisms remain unknown. Here, we provide evidence that gefitinib elicits pro-inflammatory responses by promoting mature-interleukin-1β (IL-1β) and high-mobility group box 1 (HMGB1) release. Mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) driven by gefitinib stimulated the formation of the NLRP3 (NACHT, LRR and PYD-containing protein 3) inflammasome, leading to mature-IL-1β release. Notably, gefitinib also stimulated HMGB1 release, which is, however, not mediated by the NLRP3 inflammasome. On the other hand, gefitinib-driven mtROS promoted the accumulation of γH2AX, a hallmark of DNA damage, leading to the activation of poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and subsequent active release of HMGB1. Together our results reveal the potential ability of gefitinib to initiate sterile inflammation via two distinct mechanisms, and identified IL-1β and HMGB1 as key determinants of gefitinib-induced inflammation that may provide insights into gefitinib-induced interstitial pneumonitis.

  38. trans-Fatty acids facilitate DNA damage-induced apoptosis through the mitochondrial JNK-Sab-ROS positive feedback loop 査読有り

    Yusuke Hirata, Aya Inoue, Saki Suzuki, Miki Takahashi, Ryosuke Matsui, Nozomu Kono, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa

    Scientific Reports　10　2743　2020年12月

    DOI： 10.1038/s41598-020-59636-6 　

  39. Elaidic acid potentiates extracellular ATP-induced apoptosis via the P2X7-ROS-ASK1-p38 axis in microglial cell lines. 査読有り

    Hirata, Y, Nada, Y, Yamada, Y, Toyama, T, Fukunaga, K, Hwang, G. W, Noguchi, T, Matsuzawa, A

    Biol. Pharm. Bull.　43　(10)　1562-1569　2020年11月

    DOI： 10.1248/bpb.b20-00409 　

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    trans-Fatty acids (TFAs) are unsaturated fatty acids with at least one carbon-carbon double bond in trans configuration. TFA consumption has been epidemiologically associated with neurodegenerative diseases (NDs) including Alzheimer's disease. However, the underlying mechanisms of TFA-related NDs remain unknown. Here, we show a novel microglial signaling pathway that induces inflammation and cell death, which is dramatically enhanced by elaidic acid (EA), the most abundant TFA derived from food. We found that extracellular ATP, one of the damage-associated molecular patterns (DAMPs) leaked from injured cells, induced activation of the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway, which is one of the major stress-responsive mitogen-activated protein (MAP) kinase signaling pathways, and subsequent caspase-3 cleavage and DNA ladder formation (hallmarks of apoptosis) in mouse microglial cell lines including BV2 and MG6 cells. Furthermore, we found that in these microglial cell lines, EA, but not its cis isomer oleic acid, facilitated extracellular ATP-induced ASK1/p38 activation and apoptosis, which was suppressed by pharmacological inhibition of either p38, reactive oxygen species (ROS) generation, P2X purinoceptor 7 (P2X7), or Ca2+/calmodulin-dependent kinase II (CaMKII). These results demonstrate that in microglial cells, extracellular ATP induces activation of the ASK1-p38 MAP kinase pathway and ultimately apoptosis downstream of P2X7 receptor and ROS generation, and that EA promotes ATP-induced apoptosis through CaMKII-dependent hyperactivation of the ASK1-p38 pathway, in the same manner as in macrophages. Our study may provide an insight into the pathogenesis of NDs associated with TFAs.

  40. 酸化ストレスバロメーターとしての細胞内凝集体ALIS (aggresome-like induced structures)

    野口 拓也, 松沢 厚

    日本毒性学会学術年会　47.1　S30-1　2020年

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.47.1.0_s30-1 　

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    細胞は常に有形無形の様々なストレスに曝されており、恒常性を維持するためには、最も適切な細胞応答を導き出す必要がある。そのため、細胞には種々のストレスを正確に感知するストレス受容体が備わっている。最近の研究から、細胞が様々なストレスを受けた際、ユビキチン化タンパク質から成るALIS（aggresome-like induced structures）と呼ばれる一過性のタンパク質凝集体が形成されることが分かってきた。ALISは、異常タンパク質を隔離しておくためのコンパートメントであると考えられていたが、近年の報告では、正しい細胞応答を導き出すために細胞が意図的にALISを形成している可能性が示唆されている。 最近我々は、多機能分子p62に依存したALISが、酸化ストレス依存的に核内に蓄積することを見出した。また、ALISの過剰な核内蓄積は、核内のストレス応答分子PARP-1 （poly(ADP-ribose) polymerase-1）に依存して起こる細胞死として定義される「パータナトス」を誘導することを見出した。核内におけるALISの蓄積量は、酸化ストレスの強度や持続性と相関することから、ALISの蓄積は酸化ストレスのバロメーターとして機能し、その蓄積量が閾値を超えるとパータナトスが誘導される、即ち、ALISは細胞の運命を決定するストレス受容体としての機能を持つと考えられた。さらに、最近の解析から、酸化ストレス依存的なALISの形成は、p62のリン酸化やユビキチン化などの翻訳後修飾を介して厳密に制御されていることが判明し、その制御にp62のレドックス制御が関与していることが示唆された。 本シンポジウムでは、酸化ストレス受容体としてのALISについて、その形成機構や機能的役割を報告すると共に、ALIS形成におけるレドックス制御の関与についても議論したい。

  41. Redox cycling of 9,10-phenanthrenequinone activates epidermal growth factor receptor signaling through S-oxidation of protein tyrosine phosphatase 1B. 査読有り

    Nho Cong Luong, Yumi Abiko, Takahiro Shibata, Koji Uchida, Eiji Warabi, Midori Suzuki, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa, Yoshito Kumagai

    The Journal of toxicological sciences　45　(12)　807-807　2020年

    DOI： 10.2131/jts.45.807 　

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    [Page 358, Figure 5C] The label of Western blot data in Figure 5C in the paper was erroneously placed.

  42. Tak1 mediates ros generation triggered by the specific cephalosporins through noncanonical mechanisms 査読有り

    Suzuki, M., Asai, Y., Kagi, T., Noguchi, T., Yamada, M., Hirata, Y., Matsuzawa, A.

    International Journal of Molecular Sciences　21　(24)　E9497　2020年

    DOI： 10.3390/ijms21249497 　

    ISSN：1422-0067 1661-6596

  43. The antibiotic cefotaxime works as both an activator of Nrf2 and an inducer of HSP70 in mammalian cells. 査読有り

    Yamada, M, Suzuki, M, Noguchi, T, Yokozawa, T, Sekiguchi, Y, Mutoh, N, Toyama, T, Hirata, Y, Hwang, G. W, Matsuzawa, A

    BPB Reports　3　16-21　2020年1月

  44. Characterization of PC12 cell subclones with different sensitivities to programmed thermal stimulation 査読有り

    Kudo, T.-A., Tominami, K., Izumi, S., Hayashi, Y., Noguchi, T., Matsuzawa, A., Hong, G., Nakai, J.

    International Journal of Molecular Sciences　21　(21)　8356　2020年

    DOI： 10.3390/ijms21218356 　

    ISSN：1422-0067 1661-6596

  45. Redox cycling of 9,10-phenanthrenequinone activates epidermal growth factor receptor signaling through S-oxidation of protein tyrosine phosphatase 1B. 査読有り

    Nho Cong Luong, Yumi Abiko, Takahiro Shibata, Koji Uchida, Eiji Warabi, Midori Suzuki, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa, Yoshito Kumagai

    The Journal of Toxicological Sciences　45　(6)　349-363　2020年

    DOI： 10.2131/jts.45.349 　

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    9,10-Phenanthrenequinone (9,10-PQ) is a polycyclic aromatic hydrocarbon quinone contaminated in diesel exhaust particles and particulate matter 2.5. It is an efficient electron acceptor that induces redox cycling with electron donors, resulting in excessive reactive oxygen species and oxidized protein production in cells. The current study examined whether 9,10-PQ could activate epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in A431 cells through S-oxidation of its negative regulators such as protein tyrosine phosphatase (PTP) 1B. 9,10-PQ oxidized recombinant human PTP1B at Cys215 and inhibited its catalytic activity, an effect that was blocked by catalase (CAT), whereas cis-9,10-dihydroxy-9,10-dihydrophenanthrene (DDP), which lacks redox cycling activity, had no effect on PTP1B activity. Exposure of A431 cells to 9,10-PQ, but not DDP, activated signaling through EGFR and its downstream extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2), coupled with a decrease of cellular PTP activity. Immunoprecipitation and UPLC-MSE revealed that PTP1B easily undergoes oxidation during exposure of A431 cells to 9,10-PQ. Pretreatment with polyethylene glycol conjugated with CAT (PEG-CAT) abolished 9,10-PQ-generated H2O2 production and significantly blocked the activation of EGFR-ERK1/2 signaling by 9,10-PQ, indicating the involvement of H2O2 in the activation because scavenging agents for hydroxyl radicals had no effect on the redox signal activation. These results suggest that such an air pollutant producing H2O2, activates EGFR-ERK1/2 signaling, presumably through the S-oxidation of PTPs such as PTP1B, and activation of the signal cascade may contribute, at least in part, to cellular responses in A431 cells.

  46. Pro-apoptotic functions of TRAF2 in p53-mediated apoptosis induced by cisplatin. 査読有り

    Mei Tsuchida, Takumi Yokosawa, Takuya Noguchi, Tatsuya Shimada, Mayuka Yamada, Yuto Sekiguchi, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa

    The Journal of Toxicological Sciences　45　(4)　219-226　2020年

    DOI： 10.2131/jts.45.219 　

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    Tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 (TRAF2) is an essential component of tumor necrosis factor-α (TNF-α) signaling that regulates nuclear factor-κB (NF-κB) and c-Jun N-terminal kinase (JNK) pathways, and compelling evidence has demonstrated that TRAF2 suppresses TNF-α-induced cytotoxicity. On the other hand, it has been reported that oxidative stress-induced cytotoxicity is potentiated by TRAF2, indicating that TRAF2 both positively and negatively regulates stress-induced cytotoxicity in a context-specific manner. However, the causal role of TRAF2 in DNA damage response (DDR) remains to be explored. In this study, we assessed the function of TRAF2 in DDR induced by cisplatin, a representative DNA-damaging agent, and found that TRAF2 exerts pro-apoptotic activity through p53-dependent mechanisms at least in human fibrosarcoma cell line HT1080. TRAF2 deficient cells exhibit significant resistance to cell death induced by cisplatin, accompanied by the reduction of both p53 protein level and caspase-3 activation. Moreover, cisplatin-induced JNK activation was attenuated in TRAF2-deficient cells, and pharmacological inhibition of JNK signaling suppressed p53 stabilization. These results suggest that TRAF2 promotes p53-dependent apoptosis by activating the JNK signaling cascade in HT1080 cells. Thus, our data demonstrate a novel function of TRAF2 in cisplatin-induced DDR as a pro-apoptotic protein.

  47. STK11/LKB1によるFas誘導性アポトーシス制御機構の解析

    土田 芽衣, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚

    日本毒性学会学術年会　46.1　P-46E　2019年

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.46.1.0_p-46e 　

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    セリン・スレオニンキナーゼSTK11/LKB1は、消化管における過誤腫を特徴とするポイツ・ジェガース症候群の原因遺伝子である。STK11は下流キナーゼの制御を介して細胞内エネルギーレベルの調節や細胞増殖の抑制を行い、癌抑制遺伝子として機能することが知られているが、実際に腫瘍を抑制する分子メカニズムについては、これまでよく分かっていない。我々は、キナーゼ関連分子を網羅したsiRNAライブラリーを用いたスクリーニングにより、細胞死を惹起するデスレセプターの一つであるFasが誘導するアポトーシスを促進する因子としてSTK11を同定し、その腫瘍抑制の分子メカニズムについて解析した。 STK11の欠損細胞は、Fas依存的なカスパーゼ-8の活性化が減弱し、アポトーシスに耐性を示した。またSTK11欠損細胞に、レトロウイルスを用いてSTK11を安定発現させて再構築すると、実際にFas依存的なカスパーゼ-8の活性化およびアポトーシスが促進された。カスパーゼ-8は、Cullin3ユビキチンリガーゼ複合体によるポリユビキチン化とそれに伴う多機能タンパク質p62を介した凝集体形成によって活性化が増強される。興味深いことに、このFas刺激で誘導されるカスパーゼ-8の凝集体形成がSTK11依存的であることが新たに判明し、STK11はカスパーゼ-8の凝集体形成を促進することでカスパーゼ-8の活性化を増強していることが示唆された。さらに我々は、癌組織で見出されているSTK11 D176N変異体がFas誘導性アポトーシスを促進できないことを確認し、実際にこのSTK11変異体ではFas誘導性のカスパーゼ-8凝集体形成機構が破綻していることを見出した。本研究結果からSTK11は、カスパーゼ-8凝集体の形成促進を介してカスパーゼ-8活性化を増強し、Fas誘導性アポトーシスを亢進させることで抗癌作用を発揮することが判明し、STK11が癌抑制遺伝子として働く分子メカニズムについて初めて明らかとなった。現在、STK11依存的なFas誘導性アポトーシス促進機構の生理的意義を詳細に解析すると共に、実際の癌病態との関連についても検討を行っている。

  48. The anti-cancer drug gefitinib accelerates Fas-mediated apoptosis by enhancing caspase-8 activation in cancer cells 査読有り

    Sekiguchi Y, Yamada M, Noguchi T, Noomote C, Tsuchida M, Kudoh Y, Hirata Y, Matsuzawa A

    The Journal of Toxicological Sciences　44　(6)　435-440　2019年

    出版者・発行元： Japanese Society of Toxicology

    DOI： 10.2131/jts.44.435 　

    ISSN：0388-1350

    eISSN：1880-3989

  49. Pro-caspase-3 protects cells from polymyxin B-induced cytotoxicity by preventing ROS accumulation. 査読有り

    Yokosawa, T, Yamada, M, Noguchi, T, Suzuki, S, Hirata, Y, Matsuzawa, A

    J. Antibiotics　72　(11)　848-852　2019年

    出版者・発行元：

    DOI： 10.1038/s41429-019-0216-6 　

    ISSN：0021-8820

    eISSN：1881-1469

  50. Functional interaction between PXR and YAP in xenobiotic-dependent liver hypertrophy and drug metabolism. 国際誌 査読有り

    Abe, T, Shizu, R, Sasaki, T, Shimizu, Y, Hosaka, T, Kodama, S, Matsuzawa, A, Yoshinari, K

    J. Pharmacol. Exp. Ther.　371　(3)　590-601　2019年

    DOI： 10.1124/jpet.119.258632 　

  51. Nuclear-accumulated SQSTM1/p62-based ALIS act as microdomains sensing cellular stresses and triggering oxidative stress-induced parthanatos 査読有り

    Takuya Noguchi, Midori Suzuki, Natsumi Mutoh, Yusuke Hirata, Mei Tsuchida, Sayoko Miyagawa, Gi Wook Hwang, Junken Aoki, Atsushi Matsuzawa

    Cell Death and Disease　9　(12)　1193　2018年12月1日

    DOI： 10.1038/s41419-018-1245-y 　

    eISSN：2041-4889

  52. Antibiotic Vancomycin Promotes the Gene Expression of NOD-Like Receptor Families in Macrophages 査読有り

    Yuki Kudoh, Takuya Noguchi, Chizuru Ishii, Kazuhiro Maeda, Akiko Nishidate, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa

    BPB Reports　1　(1)　6-10　2018年10月

  53. Role of YAP Activation in Nuclear Receptor CAR-Mediated Proliferation of Mouse Hepatocytes. 査読有り

    Abe T, Amaike Y, Shizu R, Takahashi M, Kano M, Hosaka T, Sasaki T, Kodama S, Matsuzawa A, Yoshinari K

    Toxicol Sci　165　(2)　408-419　2018年

    DOI： 10.1093/toxsci/kfy149 　

    ISSN：1096-6080

    eISSN：1096-0929

  54. TRIM48 Promotes ASK1 Activation and Cell Death through Ubiquitination-Dependent Degradation of the ASK1-Negative Regulator PRMT1 査読有り

    Yusuke Hirata, Kazumi Katagiri, Keita Nagaoka, Tohru Morishita, Yuki Kudoh, Tomohisa Hatta, Isao Naguro, Kuniyuki Kano, Tsuyoshi Udagawa, Tohru Natsume, Junken Aoki, Toshifumi Inada, Takuya Noguchi, Hidenori Ichijo, Atsushi Matsuzawa

    CELL REPORTS　21　(9)　2447-2457　2017年11月

    DOI： 10.1016/j.celrep.2017.11.007 　

    ISSN：2211-1247

  55. Activation of nuclear receptor CAR by an environmental pollutant perfluorooctanoic acid. 国際誌 査読有り

    Abe T, Takahashi M, Kano M, Amaike Y, Ishii C, Maeda K, Kudoh Y, Morishita T, Hosaka T, Sasaki T, Kodama S, Matsuzawa A, Kojima H, Yoshinari K

    Archives of toxicology　91　(6)　2365-2374　2017年6月

    DOI： 10.1007/s00204-016-1888-3 　

    ISSN：0340-5761

  56. trans-Fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway 査読有り

    Yusuke Hirata, Miki Takahashi, Yuki Kudoh, Kuniyuki Kano, Hiroki Kawana, Kumiko Makide, Yasuharu Shinoda, Yasushi Yabuki, Kohji Fukunaga, Junken Aoki, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　292　(20)　8174-8185　2017年5月

    DOI： 10.1074/jbc.M116.771519 　

    ISSN：0021-9258

    eISSN：1083-351X

  57. Thioredoxin and redox signaling: Roles of the thioredoxin system in control of cell fate 査読有り

    Atsushi Matsuzawa

    ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　617　101-105　2017年3月

    DOI： 10.1016/j.abb.2016.09.011 　

    ISSN：0003-9861

    eISSN：1096-0384

  58. Physiological roles of ASK family members in innate immunity and their involvement in pathogenesis of immune diseases

    Matsuzawa, A.

    Advances in Biological Regulation　66　2017年

    出版者・発行元： Advances in Biological Regulation

    DOI： 10.1016/j.jbior.2017.10.007 　

    ISSN：2212-4926

  59. Post-Translational Modifications of the TAK1-TAB Complex 査読有り

    Yusuke Hirata, Miki Takahashi, Tohru Morishita, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES　18　(1)　2017年1月

    DOI： 10.3390/ijms18010205 　

    ISSN：1422-0067

  60. Brefeldin A-Inhibited Guanine Nucleotide-Exchange Factor 1 (BIG1) Governs the Recruitment of Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Factor 2 (TRAF2) to Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNFR1) Signaling Complexes 査読有り

    Takuya Noguchi, Mei Tsuchida, Yosuke Kogue, Christian Spadini, Yusuke Hirata, Atsushi Matsuzawa

    INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES　17　(11)　2016年11月

    DOI： 10.3390/ijms17111869 　

    ISSN：1422-0067

  61. PXR stimulates growth factor-mediated hepatocyte proliferation by cross-talk with the FOXO transcription factor 査読有り

    Ryota Shizu, Taiki Abe, Satoshi Benoki, Miki Takahashi, Susumu Kodama, Masaaki Miayata, Atsushi Matsuzawa, Kouichi Yoshinari

    BIOCHEMICAL JOURNAL　473　(3)　257-266　2016年2月

    DOI： 10.1042/BJ20150734 　

    ISSN：0264-6021

    eISSN：1470-8728

  62. ASK1 restores the antiviral activity of APOBEC3G by disrupting HIV-1 Vif-mediated counteraction 査読有り

    Kei Miyakawa, Satoko Matsunaga, Kazuhiko Kanou, Atsushi Matsuzawa, Ryo Morishita, Ayumi Kudoh, Keisuke Shindo, Masaru Yokoyama, Hironori Sato, Hirokazu Kimura, Tomohiko Tamura, Naoki Yamamoto, Hidenori Ichijo, Akifumi Takaori-Kondo, Akihide Ryo

    NATURE COMMUNICATIONS　6　(6945)　2015年4月

    DOI： 10.1038/ncomms7945 　

    ISSN：2041-1723

    eISSN：2041-1723

  63. Inhibition of apoptosis signal-regulating kinase 1 enhances endochondral bone formation by increasing chondrocyte survival 査読有り

    G. J. Eaton, S. Zhang, C. Diallo, A. Matsuzawa, H. Ichijo, M. J. Steinbeck, T. A. Freeman

    CELL DEATH & DISEASE　5　2014年11月

    DOI： 10.1038/cddis.2014.480 　

    ISSN：2041-4889

  64. The Lysosome Rupture-activated TAK1-JNK Pathway Regulates NLRP3 Inflammasome Activation 査読有り

    Masahiro Okada, Atsushi Matsuzawa, Akihiko Yoshimura, Hidenori Ichijo

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　289　(47)　32926-32936　2014年11月

    DOI： 10.1074/jbc.M114.579961 　

    ISSN：0021-9258

    eISSN：1083-351X

  65. The DEAH-Box RNA Helicase DHX15 Activates NF-kappa B and MAPK Signaling Downstream of MAVS During Antiviral Responses 査読有り

    Kenta Mosallanejad, Yusuke Sekine, Seiko Ishikura-Kinoshita, Kazuo Kumagai, Tetsuo Nagano, Atsushi Matsuzawa, Kohsuke Takeda, Isao Naguro, Hidenori Ichijo

    SCIENCE SIGNALING　7　(323)　2014年4月

    DOI： 10.1126/scisignal.2004841 　

    ISSN：1945-0877

    eISSN：1937-9145

  66. Roquin-2 Promotes Ubiquitin-Mediated Degradation of ASK1 to Regulate Stress Responses 査読有り

    Takeshi Maruyama, Toshihiro Araki, Yosuke Kawarazaki, Isao Naguro, Susanne Heynen, Pedro Aza-Blanc, Ze'ev Ronai, Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo

    SCIENCE SIGNALING　7　(309)　2014年1月

    DOI： 10.1126/scisignal.2004822 　

    ISSN：1945-0877

    eISSN：1937-9145

  67. SOD1 as a Molecular Switch for Initiating the Homeostatic ER Stress Response under Zinc Deficiency 査読有り

    Kengo Homma, Takao Fujisawa, Naomi Tsuburaya, Namiko Yamaguchi, Hisae Kadowaki, Kohsuke Takeda, Hideki Nishitoh, Atsushi Matsuzawa, Isao Naguro, Hidenori Ichijo

    MOLECULAR CELL　52　(1)　75-86　2013年10月

    DOI： 10.1016/j.molcel.2013.08.038 　

    ISSN：1097-2765

    eISSN：1097-4164

  68. ASK3 responds to osmotic stress and regulates blood pressure by suppressing WNK1-SPAK/OSR1 signaling in the kidney 査読有り

    Isao Naguro, Tsuyoshi Umeda, Yumie Kobayashi, Junichi Maruyama, Kazuki Hattori, Yutaka Shimizu, Keiichiro Kataoka, Shokei Kim-Mitsuyama, Shinichi Uchida, Alain Vandewalle, Takuya Noguchi, Hideki Nishitoh, Atsushi Matsuzawa, Kohsuke Takeda, Hidenori Ichijo

    NATURE COMMUNICATIONS　3　(1285)　2012年12月

    DOI： 10.1038/ncomms2283 　

    ISSN：2041-1723

  69. A novel monoclonal antibody reveals a conformational alteration shared by amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants 査読有り

    Takao Fujisawa, Kengo Homma, Namiko Yamaguchi, Hisae Kadowaki, Naomi Tsuburaya, Isao Naguro, Atsushi Matsuzawa, Kohsuke Takeda, Yuji Takahashi, Jun Goto, Shoji Tsuji, Hideki Nishitoh, Hidenori Ichijo

    ANNALS OF NEUROLOGY　72　(5)　739-749　2012年11月

    DOI： 10.1002/ana.23668 　

    ISSN：0364-5134

    eISSN：1531-8249

  70. ASK1 promotes apoptosis of normal and malignant plasma cells 査読有り

    Fan-Ru Lin, Shang-Yi Huang, Kuo-Hsuan Hung, Shin-Tang Su, Cheng-Han Chung, Atsushi Matsuzawa, Michael Hsiao, Hidenori Ichijo, Kuo-I Lin

    BLOOD　120　(5)　1039-1047　2012年8月

    DOI： 10.1182/blood-2011-12-399808 　

    ISSN：0006-4971

  71. Apoptosis Signaling Kinases: From Stress Response to Health Outcomes 査読有り

    Kohsuke Takeda, Isao Naguro, Hideki Nishitoh, Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo

    ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　15　(3)　719-761　2011年8月

    DOI： 10.1089/ars.2010.3392 　

    ISSN：1523-0864

  72. Regulation of the severity of neuroinflammation and demyelination by TLR-ASK1-p38 pathway 査読有り

    Xiaoli Guo, Chikako Harada, Kazuhiko Namekata, Atsushi Matsuzawa, Monsterrat Camps, Hong Ji, Dominique Swinnen, Catherine Jorand-Lebrun, Mathilde Muzerelle, Pierre-Alain Vitte, Thomas Rueckle, Atsuko Kimura, Kuniko Kohyama, Yoh Matsumoto, Hidenori Ichijo, Takayuki Harada

    EMBO MOLECULAR MEDICINE　2　(12)　504-515　2010年12月

    DOI： 10.1002/emmm.201000103 　

    ISSN：1757-4676

  73. CHIP-dependent termination of MEKK2 regulates temporal ERK activation required for proper hyperosmotic response 査読有り

    Takeshi Maruyama, Hisae Kadowaki, Noriaki Okamoto, Atsushi Nagai, Isao Naguro, Atsushi Matsuzawa, Hiroshi Shibuya, Keiji Tanaka, Shigeo Murata, Kohsuke Takeda, Hideki Nishitoh, Hidenori Ichijo

    EMBO JOURNAL　29　(15)　2501-2514　2010年8月

    DOI： 10.1038/emboj.2010.141 　

    ISSN：0261-4189

    eISSN：1460-2075

  74. REGULATION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 IN REDOX SIGNALING 査読有り

    Kazumi Katagiri, Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo

    METHODS IN ENZYMOLOGY, VOL 474: THIOL REDOX TRANSITIONS IN CELL SIGNALING, PT B: CELLULAR LOCALIZATION AND SIGNALING　474　277-288　2010年

    DOI： 10.1016/S0076-6879(10)74016-7 　

    ISSN：0076-6879

  75. Different modes of ubiquitination of the adaptor TRAF3 selectively activate the expression of type I interferons and proinflammatory cytokines 査読有り

    Ping-Hui Tseng, Atsushi Matsuzawa, Weizhou Zhang, Takashi Mino, Dario A. A. Vignali, Michael Karin

    NATURE IMMUNOLOGY　11　(1)　70-1819　2010年1月

    DOI： 10.1038/ni.1819 　

    ISSN：1529-2908

  76. Ubiquitin-like Sequence in ASK1 Plays Critical Roles in the Recognition and Stabilization by USP9X and Oxidative Stress-Induced Cell Death 査読有り

    Hiroaki Nagai, Takuya Noguchi, Kengo Homma, Kazumi Katagiri, Kohsuke Takeda, Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo

    MOLECULAR CELL　36　(5)　805-818　2009年12月

    DOI： 10.1016/j.molcel.2009.10.016 　

    ISSN：1097-2765

  77. Selective Activation of the p38 MAPK Pathway by Synthetic Monophosphoryl Lipid A 査読有り

    Caglar Cekic, Carolyn R. Casella, Chelsea A. Eaves, Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo, Thomas C. Mitchell

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　284　(46)　31982-31991　2009年11月

    DOI： 10.1074/jbc.M109.046383 　

    ISSN：0021-9258

  78. ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis 査読有り

    Takayuki Iriyama, Kohsuke Takeda, Hiromi Nakamura, Yoshifumi Morimoto, Takumi Kuroiwa, Junya Mizukami, Tsuyoshi Umeda, Takuya Noguchi, Isao Naguro, Hideki Nishitoh, Kaoru Saegusa, Kei Tobiume, Toshiki Homma, Yutaka Shimada, Hitoshi Tsuda, Satoshi Aiko, Issei Imoto, Johji Inazawa, Kazuhiro Chida, Yoshimasa Kamei, Shiro Kozuma, Yuji Taketani, Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo

    EMBO JOURNAL　28　(7)　843-853　2009年4月

    DOI： 10.1038/emboj.2009.32 　

    ISSN：0261-4189

  79. A novel spatiotemporal regulation of kinase signaling by ubiquitination MAP kinase is activated through translocation of the signaling complex from receptor to cytosol 査読有り

    Atsushi Matsuzawa

    Seikagaku　81　(9)　801-806　2009年

    出版者・発行元： 9

    ISSN：0037-1017

  80. Nonredundant and complementary functions of TRAF2 and TRAF3 in a ubiquitination cascade that activates NIK-dependent alternative NF-kappa B signaling 査読有り

    Sivakumar Vallabhapurapu, Atsushi Matsuzawa, WeiZhou Zhang, Ping-Hui Tseng, Jonathan J. Keats, Haopeng Wang, Dario A. A. Vignali, P. Leif Bergsagel, Michael Karin

    NATURE IMMUNOLOGY　9　(12)　1364-1370　2008年12月

    DOI： 10.1038/ni.1678 　

    ISSN：1529-2908

  81. Analysis of nondegradative protein ubiquitylation with a monoclonal antibody specific for lysine-63-linked polyubiquitin 査読有り

    Haopeng Wang, Atsushi Matsuzawa, Scott A. Brown, JingRan Zhou, Cliff S. Guy, Ping-Hui Tseng, Karen Forbes, Thomas P. Nicholson, Paul W. Sheppard, Hans Hacker, Michael Karin, Dario A. A. Vignali

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　105　(51)　20197-20202　2008年12月

    DOI： 10.1073/pnas.0810461105 　

    ISSN：0027-8424

  82. Redox control of cell fate by MAP kinase: physiological roles of ASK1-MAP kinase pathway in stress signaling 査読有り

    Matsuzawa, A., Ichijo, H.

    Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects　1780　(11)　1325-1336　2008年11月

    出版者・発行元： 11

    DOI： 10.1016/j.bbagen.2007.12.011 　

    ISSN：0304-4165

  83. Essential cytoplasmic translocation of a cytokine receptor-assembled signaling complex 査読有り

    Atsushi Matsuzawa, Ping-Hui Tseng, Sivakumar Vallabhapurapu, Jun-Li Luo, Weizhou Zhang, Haopeng Wang, Dario A. A. Vignali, Ewen Gallagher, Michael Karin

    SCIENCE　321　(5889)　663-668　2008年8月

    DOI： 10.1126/science.1157340 　

    ISSN：0036-8075

  84. Hepatocyte necrosis induced by oxidative stress and IL-1 alpha release mediate carcinogen-induced compensatory proliferation and liver tumorigenesis 査読有り

    Toshiharu Sakurai, Guobin He, Atsushi Matsuzawa, Guann-Yi Yu, Shin Maeda, Gary Hardiman, Michael Karin

    CANCER CELL　14　(2)　156-165　2008年8月

    DOI： 10.1016/j.ccr.2008.06.016 　

    ISSN：1535-6108

    eISSN：1878-3686

  85. ALS-linked mutant SOD1 induces ER stress- and ASK1-dependent motor neuron death by targeting Derlin-1 査読有り

    Hideki Nishitoh, Hisae Kadowaki, Atsushi Nagai, Takeshi Maruyama, Takanori Yokota, Hisashi Fukutomi, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa, Kohsuke Takeda, Hidenori Ichijo

    GENES & DEVELOPMENT　22　(11)　1451-1464　2008年6月

    DOI： 10.1101/gad.1640108 　

    ISSN：0890-9369

  86. Requirement of reactive oxygen species-dependent activation of ASK1-p38 MAPK pathway for extracellular ATP-induced apoptosis in macrophage 査読有り

    Takuya Noguchi, Ken Ishii, Hisashi Fukutomi, Isao Naguro, Atsushi Matsuzawa, Kohsuke Takeda, Hidenori Ichijo

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　283　(12)　7657-7665　2008年3月

    DOI： 10.1074/jbc.M708402200 　

    ISSN：0021-9258

  87. Essential cytoplasmic translocation of a cytokine receptor-assembled signaling complex (Science (663))

    Matsuzawa, A.

    Science　322　(5900)　375-375　2008年

    DOI： 10.1126/science.322.5900.375 　

    ISSN：0036-8075 1095-9203

  88. Requirement of reactive oxygen species-dependent activation of ASK1-p38 MAP kinase pathway for extracelluler ATP-induced apoptosis in macrophage 査読有り

    Noguchi, Takuya, Ishii, Ken, Fukutomi, Hisashi, Naguro, Isao, Matsuzawa, Atsushi, Takeda, Kohsuke, Ichijo, Hidenori

    Journal of Biological Chemistry　106　198P-198P　2008年

    ISSN：1347-8613

  89. Thioredoxin and TRAF family proteins regulate reactive oxygen species-dependent activation of ASK1 through reciprocal modulation of the N-terminal homophilic interaction of ASK1 査読有り

    Go Fujino, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa, Shota Yamauchi, Masao Saitoh, Kohsuke Takeda, Hidenorl Ichijo

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　27　(23)　8152-8163　2007年12月

    DOI： 10.1128/MCB.00227-07 　

    ISSN：0270-7306

  90. Apoptosis signal-regulating kinase (ASK) 2 functions as a mitogen-activated protein kinase kinase kinase in a heteromeric complex with ASK1 査読有り

    Kohsuke Takeda, Rieko Shimozono, Takuya Noguchi, Tsuyoshi Umeda, Yoshifumi Morimoto, Isao Naguro, Kei Tobiume, Masao Saitoh, Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　282　(10)　7522-7531　2007年3月

    DOI： 10.1074/jbc.M607177200 　

    ISSN：0021-9258

  91. ASK1-dependent recruitment and activation of macrophages induce hair growth in skin wounds 査読有り

    Nao Osaka, Takumi Takahashi, Shiori Murakami, Atsushi Matsuzawa, Takuya Noguchi, Takeshi Fujiwara, Hiroyuki Aburatani, Keiji Moriyama, Kohsuke Takeda, Hidenori Ichijo

    JOURNAL OF CELL BIOLOGY　176　(7)　903-909　2007年3月

    DOI： 10.1083/jcb.200611015 　

    ISSN：0021-9525

  92. Kinase MEKK1 is required for CD40-dependent activation of the kinases Jnk and p38, germinal center formation, B cell proliferation and antibody production 査読有り

    Ewen Gallagher, Thomas Enzler, Atsushi Matsuzawa, Amy Anzelon-Mills, Dennis Otero, Ryan Holzer, Edith Janssen, Min Gao, Michael Karin

    NATURE IMMUNOLOGY　8　(1)　57-63　2007年1月

    DOI： 10.1038/ni1421 　

    ISSN：1529-2908

  93. Cutting edge: Apoptosis-regulating signal kinase 1 is required for reactive oxygen species-mediated activation of IFN regulatory factor 3 by. lipopolysaccharide 査読有り

    E Chiang, O Dang, K Anderson, A Matsuzawa, H Ichijo, M David

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　176　(10)　5720-5724　2006年5月

    ISSN：0022-1767

  94. The ASK1-MAP kinase pathways in immune and stress responses 査読有り

    Teruyuki Hayakawa, Atsushi Matsuzawa, Takuya Noguchi, Kohsuke Takeda, Hidenori Ichijo

    MICROBES AND INFECTION　8　(4)　1098-1107　2006年4月

    DOI： 10.1016/j.micinf.2005.12.001 　

    ISSN：1286-4579

    eISSN：1769-714X

  95. Role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in stress-induced neural cell apoptosis in vivo 査読有り

    C Harada, K Nakamura, K Namekata, A Okumura, Y Mitamura, Y Iizuka, K Kashiwagi, K Yoshida, S Ohno, A Matsuzawa, K Tanaka, H Ichijo, T Harada

    AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY　168　(1)　261-269　2006年1月

    DOI： 10.2353/ajpath.2006.050765 　

    ISSN：0002-9440

  96. Recruitment of tumor necrosis factor receptor-associated factor family proteins to apoptosis signal-regulating kinase 1 signalosome is essential for oxidative stress-induced cell death 査読有り

    T Noguchi, K Takeda, A Matsuzawa, K Saegusa, H Nakano, J Gohda, J Inoue, H Ichijo

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　280　(44)　37033-37040　2005年11月

    DOI： 10.1074/jbc.M506771200 　

    ISSN：0021-9258

  97. Physiological roles of stress-activated protein kinases in skin 査読有り

    N. Osaka, A. Matsuzawa, T. Takahashi, K. Moriyama, H. Aburatani, K. Takeda, H. Ichijo

    International Congress Series　1284　305-309　2005年9月

    DOI： 10.1016/j.ics.2005.06.056 　

    ISSN：0531-5131

  98. Important role of apoptosis signal-regulating kinase 1 in ischemia-induced angiogenesis 査読有り

    Y Izumi, S Kim-Mitsuyama, M Yoshiyama, T Omura, M Shiota, A Matsuzawa, T Yukimura, T Murohara, M Takeya, H Ichijo, J Yoshikawa, H Iwao

    ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY　25　(9)　1877-1883　2005年9月

    DOI： 10.1161/01.ATV.0000174801.76234.bd 　

    ISSN：1079-5642

  99. ROS-dependent activation of the TRAF6-ASK1-p38 pathway is selectively required for TLR4-mediated innate immunity 査読有り

    A Matsuzawa, K Saegusa, T Noguchi, C Sadamitsu, H Nishitoh, S Nagai, S Koyasu, K Matsumoto, K Takeda, H Ichijo

    NATURE IMMUNOLOGY　6　(6)　587-592　2005年6月

    DOI： 10.1038/ni1200 　

    ISSN：1529-2908

  100. Stress-responsive protein kinases in redox-regulated apoptosis signaling 査読有り

    A Matsuzawa, H Ichijo

    ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　7　(3-4)　472-481　2005年3月

    DOI： 10.1089/ars.2005.7.472 　

    ISSN：1523-0864

    eISSN：1557-7716

  101. Amyloid β induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation 査読有り

    Kadowaki H, Nishitoh H, Urano F, Sadamitsu C, Matsuzawa A, Takeda K, Masutani H, Yodoi J, Urano Y, Nagano T, Ichijo H

    Cell Death and Differentiation　12　(1)　19-24　2005年1月

    DOI： 10.1038/sj.cdd.4401528 　

    ISSN：1350-9047

  102. Cardiac-specific disruption of the c-raf-1 gene induces cardiac dysfunction and apoptosis 査読有り

    O Yamaguchi, T Watanabe, K Nishida, K Kashiwase, Y Higuchi, T Takeda, S Hikoso, S Hirotani, M Asahi, M Taniike, A Nakai, Tsujimoto, I, Y Matsumura, J Miyazaki, KR Chien, A Matsuzawa, C Sadamitsu, H Ichijo, M Baccarini, M Hori, K Otsu

    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION　114　(7)　937-943　2004年10月

    DOI： 10.1172/JCI200420317 　

    ISSN：0021-9738

  103. The ASK1-MAP kinase cascades in mammalian stress response 査読有り

    J Matsukawa, A Matsuzawa, K Takeda, H Ichijo

    JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　136　(3)　261-265　2004年9月

    DOI： 10.1093/jb/mvh134 　

    ISSN：0021-924X

  104. Involvement of ASK1 in Ca2+-induced p38 MAP kinase activation 査読有り

    K Takeda, A Matsuzawa, H Nishitoh, K Tobiume, S Kishida, J Ninomiya-Tsuji, K Matsumoto, H Ichijo

    EMBO REPORTS　5　(2)　161-166　2004年2月

    DOI： 10.1038/sj.embor.7400072 　

    ISSN：1469-221X

  105. Activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 in injured artery and its critical role in neointimal hyperplasia 査読有り

    Y Izumi, S Kim, M Yoshiyama, Y Izumiya, K Yoshida, A Matsuzawa, H Koyama, Y Nishizawa, H Ichijo, J Yoshikawa, H Iwao

    CIRCULATION　108　(22)　2812-2818　2003年12月

    DOI： 10.1161/01.CIR.0000096486.01652.FC 　

    ISSN：0009-7322

  106. Apoptosis signal-regulating kinase 1 plays a pivotal role in angiotensin II - Induced cardiac hypertrophy and remodeling 査読有り

    Y Izumiya, S Kim, Y Izumi, K Yoshida, M Yoshiyama, A Matsuzawa, H Ichijo, H Iwao

    CIRCULATION RESEARCH　93　(9)　874-883　2003年10月

    DOI： 10.1161/01.RES.0000100665.67510.F5 　

    ISSN：0009-7330

  107. Apoptosis signal-regulating kinase 1-mediated signaling pathway regulates nitric oxide-induced activator protein-1 activation in human bronchial epithelial cells 査読有り

    Jibiki, I, S Hashimoto, S Maruoka, Y Gon, A Matsuzawa, H Nishitoh, H Ichijo, T Horie

    AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　167　(6)　856-861　2003年3月

    DOI： 10.1164/rccm.2204042 　

    ISSN：1073-449X

  108. Roles of MAPKKK ASK1 in stress-induced cell death 査読有り

    K Takeda, A Matsuzawa, H Nishitoh, H Ichijo

    CELL STRUCTURE AND FUNCTION　28　(1)　23-29　2003年2月

    DOI： 10.1247/csf.28.23 　

    ISSN：0386-7196

    eISSN：1347-3700

  109. Characteristics of the hemostatic action of KFA-1411, an inhibitor of coagulation factor Xa (FXa), in humans and various animals 査読有り

    Kiyoto Hara, Toshiki Honma, Akane Matsuzawa, Atsushi Matsuzawa, Masahiko Uchida, Takashi Koizumi, Satoshi Akahane, Masami Kojima

    Journal of Toxicological Sciences　28　(1)　25-34　2003年2月

    出版者・発行元： 1

    DOI： 10.2131/jts.28.25 　

    ISSN：0388-1350

  110. Phosphorylation-dependent scaffolding role of JSAP1/JIP3 in the ASK1-JNK signaling pathway 査読有り

    H Matsuura, H Nishitoh, K Takeda, A Matsuzawa, T Amagasa, M Ito, K Yoshioka, H Ichijo

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　277　(43)　40703-40709　2002年10月

    DOI： 10.1074/jbc.M202004200 　

    ISSN：0021-9258

  111. ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats 査読有り

    H Nishitoh, A Matsuzawa, K Tobiume, K Saegusa, K Takeda, K Inoue, S Hori, A Kakizuka, H Ichijo

    GENES & DEVELOPMENT　16　(11)　1345-1355　2002年6月

    DOI： 10.1101/gad.992302 　

    ISSN：0890-9369

  112. Physiological roles of ASK1-mediated signal transduction in oxidative stress- and endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis: Advanced findings from ASK1 knockout mice 査読有り

    A Matsuzawa, H Nishitoh, K Tobiume, K Takeda, H Ichijo

    ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　4　(3)　415-425　2002年6月

    DOI： 10.1089/15230860260196218 　

    ISSN：1523-0864

    eISSN：1557-7716

  113. ASK1 is required for sustained activations of JNK/p38 MAP kinases and apoptosis 査読有り

    K Tobiume, A Matsuzawa, T Takahashi, H Nishitoh, K Morita, K Takeda, O Minowa, K Miyazono, T Noda, H Ichijo

    EMBO REPORTS　2　(3)　222-228　2001年3月

    DOI： 10.1093/embo-reports/kve046 　

    ISSN：1469-221X

  114. Execution of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-induced apoptosis by the mitochondria-dependent caspase activation 査読有り

    T Hatai, A Matsuzawa, S Inoshita, Y Mochida, T Kuroda, K Sakamaki, K Kuida, S Yonehara, H Ichijo, K Takeda

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　275　(34)　26576-26581　2000年8月

    DOI： 10.1074/jbc.M003412200 　

    ISSN：0021-9258

  115. Protection against oxidative stress-induced cell death by intracellular platelet-activating factor-acetylhydrolase II 査読有り

    A Matsuzawa, K Hattori, J Aoki, H Arai, K Inoue

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　272　(51)　32315-32320　1997年12月

    ISSN：0021-9258

  116. Release of secretory phospholipase A(2) from rat neuronal cells and its possible function in the regulation of catecholamine secretion 査読有り

    A Matsuzawa, M Murakami, G Atsumi, K Imai, P Prados, K Inoue, Kudo, I

    BIOCHEMICAL JOURNAL　318　701-709　1996年9月

    ISSN：0264-6021

  117. DETECTION OF 3 DISTINCT PHOSPHOLIPASES A2 IN CULTURED MAST-CELLS 査読有り

    M MURAKAMI, KUDO, I, M UMEDA, A MATSUZAWA, M TAKEDA, M KOMADA, Y FUJIMORI, K TAKAHASHI, K INOUE

    JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　111　(2)　175-181　1992年2月

    ISSN：0021-924X

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MISC 278

  1. 多様なトランス脂肪酸の生体作用機構の包括的理解

    平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  2. ニューキノロン系抗菌薬の抗炎症メカニズムの解明

    大谷航平, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  3. caspase-8による多機能分子p62切断の機能的役割

    小松龍斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  4. アセチル化とユビキチン化のクロストークを介したMDM2-p53制御系の新規調節機構

    小松龍斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　23rd　2024年

  5. リソソーム膜損傷時におけるリソソーム内加水分解酵素不溶化のメカニズム解明

    鈴木楓大, 藤原なつみ, 宮良香苗, 宮良香苗, 矢吹綺華, 濱野修平, 濱野修平, 野口拓也, 松沢厚, 宮良政嗣, 古武弥一郎

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  6. 共役脂肪酸によるGPX4分解を介したフェロトーシス誘導機構

    田口蒼真, 平田祐介, 小島諒太, 木村信之介, 増本花佳, 新島拓也, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  7. 新規毒性分子基盤に基づくトランス脂肪酸の包括的リスク評価

    柏原直樹, 平田祐介, 小島諒太, 木村信之介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  8. ASK1活性化促進因子TRIM48のユビキチン化分解を介した発現調節機構とその酸化ストレス応答における役割

    増本花佳, 柏原直樹, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  9. シスチントランスポーターSLC7A11による酸化ストレス誘導性パータナトス促進機構の解明

    伊東諒, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  10. 食品中化合物によるユニークなフェロトーシス抑制作用機構

    小島諒太, 平田祐介, 野口拓也, 斎藤芳郎, 黒川洋一, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  11. 抗腫瘍キナーゼLKB1によるBID非依存的な新規アポトーシス誘導機構

    三ツ谷真季, 山田裕太郎, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  12. 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの新規病態分子機構の解析

    柏原直樹, 平田祐介, 野口拓也, 櫻井英俊, 松沢厚

    次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　23rd　2024年

  13. セフェム系抗菌薬の抗炎症メカニズムの解明

    鈴木紗來, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2024　2024年

    ISSN： 0919-2115

  14. NBR1による細胞死誘導性液滴の新規制御機構解明

    鈴木若奈, 浜野修平, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　47th　2024年

  15. フェリチノファジーを利用した新規癌治療戦略の構築

    鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　47th　2024年

  16. 新規フェロトーシス抑制因子MKRN1の機能的役割の解明

    大谷航平, 山田裕太郎, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　47th　2024年

  17. 多機能分子p62とNBR1の液-液相分離を介した新規がん転移抑制機構

    野口拓也, 松沢厚

    生化学　96　(5)　2024年

    ISSN： 0037-1017

  18. トランス脂肪酸の新規毒性分子基盤に基づく包括的な毒性リスク評価

    柏原直樹, 平田祐介, 小島諒太, 木村信之介, 野口拓也, 松沢厚

    Pharmaco-Hematologyシンポジウム講演要旨集　24th　2024年

    ISSN： 1347-5398

  19. Caspase-8による多機能分子p62切断の機能的役割

    小松龍斗, 島田竜耶, 横沢拓海, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　144th　2024年

    ISSN： 0918-9823

  20. フェリチノファジーを利用した新規癌治療戦略の構築

    鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　144th　2024年

    ISSN： 0918-9823

  21. ニューキノロン系抗菌薬の抗炎症メカニズムの解明

    大谷航平, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　144th　2024年

    ISSN： 0918-9823

  22. 食品中化合物によるフェロトーシスのユニークな抑制作用機構の解析

    小島諒太, 平田祐介, 野口拓也, 斎藤芳郎, 黒川洋一, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　144th　2024年

    ISSN： 0918-9823

  23. トランス脂肪酸の新規毒性分子基盤に基づく脂肪酸種ごとの毒性リスク評価

    平田祐介, 柏原直樹, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　144th　2024年

    ISSN： 0918-9823

  24. NBR1による細胞死誘導性p62液滴の新規制御機構解明

    鈴木若奈, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　22nd　2023年

  25. シスチントランスポーターSLC7A11による酸化ストレス誘導性パータナトス促進機構の解明

    伊東諒, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　22nd　2023年

  26. 多機能分子p62/NBR1による液-液相分離(LLPS)を介した新たな癌転移抑制機構

    野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2023　2023年

    ISSN： 0919-2115

  27. 酸化ストレス誘導性細胞死“パータナトス”の新規促進分子NBR1の機能的役割の解明

    鈴木若奈, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　143rd　2023年

    ISSN： 0918-9823

  28. 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける超硫黄分子の抑制効果

    山田裕太郎, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　143rd　2023年

    ISSN： 0918-9823

  29. 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける超硫黄分子の抑制効果

    山田裕太郎, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2023　2023年

    ISSN： 0919-2115

  30. 共役脂肪酸によるフェロトーシス誘導作用の分子機構の解析

    平田祐介, 山田侑杜, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2023　2023年

    ISSN： 0919-2115

  31. 食品中化合物による新規フェロトーシス抑制作用機構の解析

    小島諒太, 平田祐介, 野口拓也, 黒川洋一, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2023　2023年

    ISSN： 0919-2115

  32. カスパーゼ-8による多機能分子p62切断の機能的役割の解明

    小松龍斗, 島田竜耶, 横沢拓海, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　62nd　2023年

  33. キナーゼ分子TAK1による新規フェロトーシス制御機構

    田口蒼真, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　62nd　2023年

  34. 食品中化合物によるフェロトーシスの新規抑制作用機序の解析

    小島諒太, 平田祐介, 野口拓也, 斎藤芳郎, 黒川洋一, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　62nd　2023年

  35. ニューキノロン系抗菌薬によるNLRP3インフラマソーム抑制機構

    大谷航平, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　62nd　2023年

  36. DNA損傷応答におけるMDM2-p53制御系の新規調節機構の解明

    島田竜耶, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　62nd　2023年

  37. 共役トランス脂肪酸によるフェロトーシス誘導機構の解明

    平田祐介, 山田侑杜, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　143rd　2023年

    ISSN： 0918-9823

  38. トランス脂肪酸の新規毒性分子基盤に基づく包括的リスク評価

    柏原直樹, 平田祐介, 蘆田諒, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　143rd　2023年

    ISSN： 0918-9823

  39. ポリペプチド系抗菌薬による腎機能障害発症の新たなメカニズムの解明

    鈴木若奈, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　48　(Supplement (CD-ROM))　2023年

    ISSN： 0388-1350

  40. Fasリガンドとカルシウムイオンの相乗的作用が誘導するネクローシスの分子機構

    横沢拓海, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　96th　2023年

  41. ポリペプチド系抗菌薬によるフェロトーシス誘導機構の解明

    鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　48　(Supplement (CD-ROM))　2023年

    ISSN： 0388-1350

  42. ユビキチン化酵素MKRN1による新規MDM2-p53制御系の調節機構の解明

    島田竜耶, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　96th　2023年

  43. 酸化ストレス誘導性パータナトスの新規促進分子NBR1の機能的役割

    鈴木碧, 浅井雪乃, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　142nd　2022年

    ISSN： 0918-9823

  44. 抗腫瘍チロシンキナーゼ阻害薬による致死性副作用発症メカニズムの解明

    関口雄斗, 高野紗彩, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　142nd　2022年

    ISSN： 0918-9823

  45. ポリペプチド系抗菌薬による腎機能障害発症の新たなメカニズムの解明

    鍵智裕, 井上綾, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　142nd　2022年

    ISSN： 0918-9823

  46. p62/NBR1の液-液相分離(LLPS)を介した新たな癌細胞浸潤抑制機構

    関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　95th　2022年

  47. caspase-3の新たな非典型的機能としてのパータナトス促進作用の解明

    濱野修平, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　95th　2022年

  48. 新規フェロトーシス誘導剤の同定とその分子機構の解明

    山田真佑花, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　95th　2022年

  49. トランス脂肪酸の新規毒性メカニズムに基づく包括的リスク評価

    平田祐介, 蘆田諒, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2022　2022年

    ISSN： 0919-2115

  50. 酸化ストレス誘導性細胞死“パータナトス”の新規促進分子NBR1の機能的役割の解明

    鈴木若奈, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2022　2022年

    ISSN： 0919-2115

  51. サポニン等の界面活性剤による新たな炎症毒性発現メカニズムの解明

    丹真桜子, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2022　2022年

    ISSN： 0919-2115

  52. チロシンキナーゼ阻害薬による致死性副作用発症メカニズムの解明

    高野紗彩, 関口雄斗, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　21st　2022年

  53. caspase-3の新たな非典型的機能としてのパータナトス促進作用の解明

    濱野修平, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　21st　2022年

  54. 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける超硫黄分子の抑制効果

    山田裕太郎, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　21st　2022年

  55. 酸化ストレス誘導性パータナトスを促進するストレス応答キナーゼAMPKの新たな機能

    矢吹洋佑, 鍵智裕, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　95th　2022年

  56. 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける超硫黄分子の抑制効果

    鈴木若奈, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　61st　2022年

  57. 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける超硫黄分子の抑制効果

    山田裕太郎, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　61st　2022年

  58. ポリペプチド系抗菌薬による腎機能障害発症メカニズムの解明

    鍵智裕, 鈴木若奈, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　61st　2022年

  59. caspase-3の新たな非典型的機能としてのパータナトス促進作用の解明

    濱野修平, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　61st　2022年

  60. 共役脂肪酸による新規プログラム細胞死フェロトーシス誘導機構の解析

    山田侑杜, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　61st　2022年

  61. サポニン等の界面活性剤による新たな炎症毒性発現機構の解明

    丹真桜子, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　61st　2022年

  62. 酸化ストレス誘導性パータナトスを促進するAMPKの新たな機能

    矢吹洋佑, 鈴木碧, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　61st　2022年

  63. 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの新規病態分子機構の解明

    柏原直樹, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　61st　2022年

  64. チロシンキナーゼ阻害薬による致死性副作用発症メカニズムの解明

    高野紗彩, 関口雄斗, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　61st　2022年

  65. ゲフィチニブによる炎症性副作用発症の新たなメカニズムの解明

    松沢厚, 関口雄斗, 鍵智裕, 永沼理央, 平田祐介, 野口拓也

    日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　74th (CD-ROM)　2021年

  66. ユビキチン化修飾を介したSTK11/LKB1-AMPK経路新規制御機構の解析

    黒川礼温, 土田芽衣, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　141st　2021年

    ISSN： 0918-9823

  67. DNA損傷応答におけるMDM2-p53制御系の新規調節機構の解明

    島田竜耶, 土田芽衣, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　141st　2021年

    ISSN： 0918-9823

  68. ユビキチンリガーゼRoquin-2によるTAK1活性調節を介した酸化ストレス応答制御機構

    小松寛武, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　141st　2021年

    ISSN： 0918-9823

  69. 神経変性疾患治療のための新規パータナトス阻害剤の探索

    浜野修平, 鈴木碧, 浅井雪乃, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　141st　2021年

    ISSN： 0918-9823

  70. 劇症型炎症疾患における新規ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割

    横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　141st　2021年

    ISSN： 0918-9823

  71. 分子標的薬ゲフィチニブによる新規がん細胞浸潤抑制機構

    関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　141st　2021年

    ISSN： 0918-9823

  72. 新規パータナトス阻害剤を用いた神経変性疾患治療戦略の構築

    浜野修平, 鈴木碧, 浅井雪乃, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2021　2021年

    ISSN： 0919-2115

  73. ユビキチン化修飾を介したストレス応答性STK11/LKB1-AMPK経路の新たな制御機構

    黒川礼温, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2021　2021年

    ISSN： 0919-2115

  74. DNA損傷応答における新規MDM2-p53制御系の調節機構の解明

    島田竜耶, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2021　2021年

    ISSN： 0919-2115

  75. トランス脂肪酸による細胞老化を介した炎症応答促進機構

    蘆田諒, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2021　2021年

    ISSN： 0919-2115

  76. チロシンキナーゼ阻害薬による致死性副作用発症メカニズムの解明

    高野紗彩, 鍵智裕, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2021　2021年

    ISSN： 0919-2115

  77. トランス脂肪酸によるDNA損傷時の細胞死シグナル増強機構

    平田祐介, 山田侑杜, 井上綾, 蘆田諒, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2021　2021年

    ISSN： 0919-2115

  78. パータナトス誘導におけるCaspase-3の新たな非典型的機能の関与

    濱野修平, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　94th　2021年

  79. トランス脂肪酸による細胞老化を介した炎症応答促進作用とその分子機構の解明

    蘆田諒, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　94th　2021年

  80. DNA損傷応答における新たなMDM2-p53制御系の調節機構の解明

    島田竜耶, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　94th　2021年

  81. 新規フェロトーシス抑制因子Makorin ring finger protein1(MKRN1)の同定

    山田真佑花, 江崎雄亮, 山田裕太郎, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　94th　2021年

  82. ユビキチン化修飾を介したストレス応答性STK11/LKB1-AMPK経路の新たな制御機構

    黒川礼温, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　94th　2021年

  83. ゲフィチニブによる炎症性副作用発症の新たなメカニズムの解明

    鍵智裕, 永沼理央, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　141st　2021年

    ISSN： 0918-9823

  84. ゲフィチニブによる炎症性副作用発症の新たなメカニズムの解明

    鍵智裕, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　94th　2021年

  85. DNA損傷応答における新規MDM2-p53制御系の調節機構の解明

    島田竜耶, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　44th　2021年

  86. ゲフィチニブによる炎症性副作用発症の新たなメカニズムの解明

    鍵智裕, 関口雄斗, 高野紗彩, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　44th　2021年

  87. STK11によるFas誘導性細胞死制御機構の解明

    伊藤環, 横沢拓海, 浜野修平, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　60th　2021年

  88. ユビキチン化修飾を介したストレス応答性STK11/LKB1-AMPK経路の新たな制御機構

    黒川礼温, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　60th　2021年

  89. パータナトス誘導におけるCaspase-3の新たな非典型的機能

    浜野修平, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　60th　2021年

  90. 新規フェロトーシス抑制因子MKRN1の同定

    山田真佑花, 江崎雄亮, 山田裕太郎, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　60th　2021年

  91. DNA損傷応答におけるMDM2-p53制御系の新規調節機構の解明

    島田竜耶, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　60th　2021年

  92. ゲフィチニブによる致死性副作用発症の新たなメカニズムの解明

    関口雄斗, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　60th　2021年

  93. トランス脂肪酸による毒性発現機構 招待有り

    平田祐介, 松沢厚

    B&I バイオサイエンスとインダストリー　78　(5)　404-405　2020年5月

  94. トランス脂肪酸と動脈硬化症 招待有り

    平田祐介, 松沢厚

    食と医療　14　81-89　2020年4月

  95. 感染症の現状と対策−薬学領域が果たす役割 招待有り

    黒田照夫, 松沢厚, 久下周佐

    YAKUGAKU ZASSHI　140　(7)　885-885　2020年3月

    DOI： 10.1248/yakushi.19-00255-F 　

    ISSN： 1347-5231 0031-6903

  96. 非典型的細胞死パータナトスの誘導剤を用いた革新的癌治療戦略の構築

    山田真佑花, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　93rd　2020年

  97. 神経変性疾患克服のための新規パータナトス阻害剤の探索

    浜野修平, 鈴木碧, 浅井雪乃, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　59th　2020年

  98. 分子標的薬ゲフィチニブによる新規がん細胞浸潤抑制機構

    関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　45　(Supplement)　2020年

    ISSN： 0388-1350

  99. ゲフィチニブによる新たな炎症性副作用発症メカニズムの解明

    関口雄斗, 永沼理央, 鍵智裕, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　43rd　2020年

  100. 自然免疫応答における新たなRING型ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割

    横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　43rd　2020年

  101. セフェム系抗菌薬が引き起こす腎障害に対する新規治療戦略の構築

    鍵智裕, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　43rd　2020年

  102. 非典型的細胞死パータナトスの誘導剤を用いた新規癌治療戦略の構築

    山田真佑花, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(Web)　140th　2020年

    ISSN： 0918-9823

  103. トランス脂肪酸によるシスプラチン誘導性細胞死の促進作用機構

    山田侑杜, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　93rd　2020年

  104. トランス脂肪酸によるミトコンドリアROS産生を介したDNA損傷誘導性細胞死の促進機構

    平田祐介, 井上綾, 野口拓也, 松沢厚

    日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　73rd　2020年

  105. セフェム系抗菌薬が引き起こす腎障害に対する新規治療戦略の構築

    鍵智裕, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　140th (Web)　2020年

  106. トランス脂肪酸によるDNA損傷時の細胞死促進機構の解明

    井上綾, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　93rd　2020年

  107. 分子標的薬ゲフィチニブによる新規がん細胞浸潤抑制機構

    関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　140th (Web)　2020年

  108. 新規RING型ユビキチン化酵素LINCRによる自然免疫応答制御機構

    横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　93rd　2020年

  109. シスプラチン誘導性アポトーシスにおけるTRAF2の機能的役割

    島田竜耶, 土田芽衣, 横沢拓海, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　93rd　2020年

  110. セフェム系抗菌薬が引き起こす腎障害に対する新規治療戦略の構築

    鍵智裕, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　93rd　2020年

  111. ゲフィチニブによるALB形成を介した新規がん細胞浸潤抑制機構

    関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　93rd　2020年

  112. 劇症型炎症疾患における新規ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割

    横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　59th　2020年

  113. DNA損傷応答における新規MDM2-p53経路制御機構の解明

    島田竜耶, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　59th　2020年

  114. トランス脂肪酸によるDNA損傷時の新規細胞死促進機構

    山田侑杜, 井上綾, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　59th　2020年

  115. トランス脂肪酸によるDNA損傷時の細胞死促進作用とその分子機構の解明

    井上綾, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　59th　2020年

  116. トランス脂肪酸の細胞老化促進作用による関連疾患発症機序の解明

    平田祐介, 蘆田諒, 井上綾, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　59th　2020年

  117. 新たな生体作用機序に基づくトランス脂肪酸の毒性リスク評価

    蘆田諒, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　59th　2020年

  118. ユビキチンリガーゼRoquin-2を介したTAK1分解による酸化ストレス応答制御機構

    小松寛武, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　59th　2020年

  119. 癌分子標的薬ゲフィチニブによる炎症誘導機構の解明

    鍵智裕, 永沼理央, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　59th　2020年

  120. 自然免疫応答における新たなRING型ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割

    横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　140th (Web)　2020年

  121. トランス脂肪酸のDNA損傷様式によって異なる細胞死促進機構

    山田侑杜, 井上綾, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2020　2020年

    ISSN： 0919-2115

  122. トランス脂肪酸による細胞老化促進作用を介した関連疾患発症機構の解析

    平田祐介, 井上綾, 蘆田諒, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2020　2020年

    ISSN： 0919-2115

  123. トランス脂肪酸の新たな生体作用機序に基づく毒性リスク評価

    蘆田諒, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2020　2020年

    ISSN： 0919-2115

  124. ゲフィチニブによる新たな炎症性副作用発症メカニズムの解明

    鍵智裕, 永沼理央, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2020　2020年

    ISSN： 0919-2115

  125. 劇症型炎症疾患に対する新規治療標的としてのユビキチン化酵素LINCRの機能的役割

    横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2020　2020年

    ISSN： 0919-2115

  126. セフェム系抗菌薬による腎毒性発現機構の解明

    鍵智裕, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　45　(Supplement)　2020年

    ISSN： 0388-1350

  127. トランス脂肪酸によるDNA損傷誘導性細胞死の促進作用機構の解明

    井上綾, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　45　(Supplement)　2020年

    ISSN： 0388-1350

  128. 非典型的細胞死パータナトスの誘導剤を用いた新規癌治療戦略の構築

    山田真佑花, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　45　(Supplement)　2020年

    ISSN： 0388-1350

  129. トランス脂肪酸による細胞老化の促進作用機構および関連疾患発症機序の解明

    平田祐介, 井上綾, 蘆田諒, 野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　45　(Supplement)　2020年

    ISSN： 0388-1350

  130. シスプラチン誘導性アポトーシスにおけるTRAF2の機能的役割

    島田竜耶, 土田芽衣, 横沢拓海, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　45　(Supplement)　2020年

    ISSN： 0388-1350

  131. RQC(Ribosome‐associated Quality Control)による翻訳停滞産物の分解は神経細胞の生存と形態形成に重要である。

    関萌香, 宇田川剛, 奥山卓, 足達俊吾, 夏目徹, 松沢厚, 野口拓也, 岡戸晴生, 稲田利文

    日本RNA学会年会要旨集　21st　42　2019年7月17日

  132. FGF19による非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)改善の新規分子メカニズム

    山田真佑花, 土田芽衣, 平田祐介, 宮田昌明, 吉成浩一, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　139th　2019年

  133. トランス脂肪酸特異的なDNA損傷応答の促進作用機構の解明

    平田祐介, 高橋未来, 鈴木沙季, 松井稜祐, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　139th　2019年

  134. NASH治療薬開発を目指した低分子シード化合物スクリーニング

    小島秀介, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　92nd　2019年

  135. トランス脂肪酸の新規分子基盤に基づく毒性リスク評価

    灘雄貴, 平田祐介, 高橋未来, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  136. 細胞内ストレスのバロメーターとしての細胞内凝集体ALIS(aggresome-like induced structures)

    野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　92nd　2019年

  137. 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62/SQSTM1の新たな機能的役割

    鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　139th　2019年

  138. ユビキチン-プロテアソーム系を介した腫瘍抑制因子STK11/LKB1の新規発現量調節機構

    土田芽衣, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　18th　2019年

  139. 分子標的薬ゲフィチニブが誘導する新たな細胞毒性亢進機構

    山田真佑花, 関口雄斗, 土田芽衣, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　44　(Supplement)　2019年

    ISSN： 0388-1350

  140. セフェム系抗菌薬による腎障害発症機構の解明

    鍵智裕, 関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  141. 新規分子基盤に基づくトランス脂肪酸の毒性リスク評価

    灘雄貴, 平田祐介, 高橋未来, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　92nd　2019年

  142. FGF19による非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)改善の新規分子メカニズム

    山田真佑花, 土田芽衣, 平田祐介, 宮田昌明, 吉成浩一, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2019　2019年

    ISSN： 0919-2115

  143. RING型ユビキチンリガーゼRoquin-2による酸化ストレス応答制御機構の解析

    中田悠靖, 平田祐介, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　92nd　2019年

  144. 分子標的薬ゲフィチニブによる新規がん細胞浸潤抑制機構

    関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　42nd　2019年

  145. 酸化ストレス応答キナーゼASK1のユビキチン化修飾を介した新規活性調節機構

    平田祐介, 松沢厚

    日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　72nd　2019年

  146. 非典型的細胞死パータナトスの誘導剤を用いた新規癌治療戦略の構築

    山田真佑花, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  147. トランス脂肪酸によるDNA損傷誘導性細胞死の促進作用機構

    平田祐介, 高橋未来, 井上綾, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  148. 新規ASK1活性化促進因子TRIM48の発現制御機構の解明

    中島謙心, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  149. 自然免疫応答における新たなRING型ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割

    横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　92nd　2019年

  150. 多様な翻訳後修飾とそのクロストークを介したリン酸化シグナルの新たな制御機構

    土田芽衣, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　92nd　2019年

  151. トランス脂肪酸による細胞老化促進作用とその分子機構の解析

    井上綾, 高橋未来, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2019　2019年

    ISSN： 0919-2115

  152. Roquin-2のTAK1ユビキチン化分解による酸化ストレス応答制御機構

    中田悠靖, 平田祐介, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  153. 新規ASK1活性調節因子TRIM48の発現制御機構とその病態生理学的意義の解明

    平田祐介, 中島謙心, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　92nd　2019年

  154. NASH治療薬創出を目指した低分子化合物スクリーニング

    小島秀介, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  155. 分子標的薬ゲフィチニブによる新規がん細胞浸潤抑制機構

    関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  156. 自然免疫応答における新たなRING型ユビキチン化酵素LINCRの機能的役割

    横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2019　2019年

    ISSN： 0919-2115

  157. セファロスポリン系抗菌薬による活性酸素種(ROS)産生機構の解明

    浅井雪乃, 鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  158. RING型ユビキチン化酵素LINCRの自然免疫応答における役割

    横沢拓海, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  159. 非典型的細胞死パータナトスの誘導剤を用いた新規癌治療戦略の構築

    野口拓也, 山田真佑花, 平田祐介, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　42nd　2019年

  160. 分子標的薬ゲフィチニブによる新規がん細胞浸潤抑制機構

    関口雄斗, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　92nd　2019年

  161. RQC(Ribosome-associated Quality Control)による翻訳停滞産物の分解は神経細胞の生存と形態形成に重要である。

    関萌香, 宇田川剛, 奥山卓, 足達俊吾, 夏目徹, 野口拓也, 松沢厚, 稲田利文

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　58th　2019年

  162. トランス脂肪酸の酸化ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答への特異的作用機構

    平田祐介, 高橋未来, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　71st　112　2018年4月19日

  163. ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答に対するトランス脂肪酸の特異的作用機構の解明

    高橋未来, 平田祐介, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　138th　(3)　ROMBUNNO.27M‐am07S-69　2018年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0918-9823

  164. FGF19による非アルコール性脂肪肝炎(NASH)改善作用の分子機構

    山田真佑花, 土田芽衣, 高橋未来, 平田祐介, 宮田昌明, 吉成浩一, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　138th　(3)　ROMBUNNO.28T‐am09S-216　2018年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0918-9823

  165. トランス脂肪酸によるDNA損傷応答の促進作用機構の解明

    平田祐介, 高橋未来, 鈴木沙季, 松井稜祐, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2018　2018年

    ISSN： 0919-2115

  166. トランス脂肪酸による細胞老化促進作用とその分子機序の解明

    松井稜祐, 高橋未来, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    生体膜と薬物の相互作用シンポジウム講演要旨集　40th　2018年

    ISSN： 0919-2131

  167. FGF19による非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)改善作用の分子機構

    山田真佑花, 土田芽衣, 高橋未来, 平田祐介, 宮田昌明, 吉成浩一, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　57th　2018年

  168. ユビキチン-プロテアソーム系を介した腫瘍抑制因子STK11/LKB1の新規発現量調節機構

    土田芽衣, 山田真佑花, 横沢拓海, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　41st　2018年

  169. NASH治療薬開発を目指した低分子シード化合物スクリーニング

    長岡恵多, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    生体膜と薬物の相互作用シンポジウム講演要旨集　40th　2018年

    ISSN： 0919-2131

  170. DNA損傷時におけるトランス脂肪酸特異的な細胞死促進作用とその分子機構の解明

    高橋未来, 平田祐介, 鈴木沙季, 松井稜祐, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　41st　2018年

  171. 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62/SQSTM1の機能的役割

    鈴木碧, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2018　2018年

    ISSN： 0919-2115

  172. DNA損傷時のトランス脂肪酸特異的な細胞死促進機構の解明

    高橋未来, 平田祐介, 鈴木沙季, 松井稜祐, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　57th　2018年

  173. 自然免疫応答におけるRING型ユビキチン化酵素LINCRの役割

    宮川紗央子, 灘雄貴, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　57th　2018年

  174. ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答におけるトランス脂肪酸特異的作用機構

    高橋未来, 平田祐介, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    生体膜と薬物の相互作用シンポジウム講演要旨集　40th　2018年

    ISSN： 0919-2131

  175. 癌分子標的薬Gefitinibによる炎症誘導機構の解明

    工藤勇気, 永沼理央, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　57th　2018年

  176. DNA損傷時におけるトランス脂肪酸特異的な細胞死亢進機構の解明

    鈴木沙季, 平田祐介, 松井稜祐, 高橋未来, 野口拓也, 松沢厚

    生体膜と薬物の相互作用シンポジウム講演要旨集　40th　2018年

    ISSN： 0919-2131

  177. FGF19による非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)改善作用の分子機構の解明

    山田真佑花, 土田芽衣, 平田祐介, 宮田昌明, 吉成浩一, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　91st　2018年

  178. 酸化ストレス応答におけるRING型ユビキチンリガーゼRoquin-2の機能的役割の解析

    中田悠靖, 平田祐介, 工藤勇気, 長岡恵多, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　91st　2018年

  179. DNA損傷応答における新規p53安定化機構の解明

    島田竜耶, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　17th　2018年

  180. 癌分子標的薬Gefitinibによるインフラマソーム活性化を介した炎症誘導機構の解明

    工藤勇気, 永沼理央, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　17th　2018年

  181. ゲフィチニブによる成熟型IL-1β産生を介した炎症応答機構の解明

    永沼理央, 工藤勇気, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2018　2018年

    ISSN： 0919-2115

  182. 多様な翻訳後修飾を介したストレス応答シグナル伝達の制御機構 招待有り

    平田祐介, 松沢厚

    生化学　90　(6)　815-819　2018年

  183. メチル水銀によるTNF-αの発現誘導に関わる転写因子の同定

    金子 千華, 外山 喬士, 野口 拓也, 松沢 厚, 永沼 章, 黄 基旭

    日本毒性学会学術年会　45　(0)　P-64　2018年

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.45.1.0_p-64 　

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    【目的】我々は、メチル水銀投与マウスの脳内で炎症性サイトカインであるTNF-αの発現が誘導され、神経細胞死に関与する可能性を見出した。これまで培養細胞を用いた検討により、TNF-αの発現誘導に関わる既知の転写因子（RelA、AP-1）はメチル水銀によるTNF-αの発現誘導に関与しないことが示唆されている。そこで本研究では、プラスミド導入が容易でメチル水銀によるTNF-αの発現誘導が認められるヒト胎児腎HEK293細胞を用いて、メチル水銀による発現誘導に関わるTNF-α遺伝子のプロモーター領域を調べることでその発現誘導に関わる転写因子の同定を試みた。 【結果・考察】ルシフェラーゼ遺伝子の上流にTNF-α遺伝子のプロモーター領域を段階的に欠失させたDNA配列をそれぞれ挿入したレポータープラスミドを作製してHEK293細胞に導入した結果、転写開始点上流-1173から-900の領域がメチル水銀によるTNF-αの発現誘導に関与することが判明した。さらに、本領域中の配列を詳細に調べたところ、NF-κB結合配列が重要であることが示唆された。NF-κBは上述したRelAとp50、または、RelBとp52から構成される複合体である。そこで、RelAまたはRelBに対するsiRNAをそれぞれHEK293細胞に導入したところ、RelB発現抑制細胞においてのみメチル水銀によるTNF-αの発現誘導が著しく低下した。また、メチル水銀処理によってRelBの核移行やTNF-αプロモーターとの結合が促進された。以上のことから、メチル水銀によるTNF-α発現誘導にはRelBを構成因子とするNF-κBの活性化が関与することが明らかとなった。これまでRelBがTNF-αの発現誘導に関わるとの報告はなく、現在、メチル水銀によるRelBを介したTNF-αの発現誘導機構の詳細を解析中である。

  184. 酸化ストレス誘導性パータナトスにおける多機能分子p62の役割

    鈴木 碧, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚

    日本毒性学会学術年会　45　(0)　P-74　2018年

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.45.1.0_p-74 　

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    酸化ストレス誘導性プログラム細胞死は、生体の恒常性維持に必須な酸化ストレス応答であり、その機構の破綻は様々な疾患の発症原因や増悪因子となる。酸化ストレスは、代表的なプログラム細胞死であるアポトーシスを誘導するが、最近の研究から、ネクロトーシスやフェロトーシス、ピロトーシスやパータナトスなど、様々な様式の細胞死を誘導することも明らかとなり、その制御機構には不明な点が多い。我々は、セファロスポリン系抗菌薬であるセフォタキシムが薬剤性急性尿細管壊死などの副作用を惹起する原因を解明する過程で、セフォタキシムが酸化ストレスを介して、細胞死のバランスを制御する分子PARP-1に依存的な細胞死であるパータナトスを誘導することを見出した。さらに、その誘導には多機能分子p62/SQSTM1依存的なALIS (aggresome-like induced structures) の形成が必須であることを初めて明らかにした。そこで本研究では、酸化ストレス誘導性パータナトスにおけるp62の機能的役割の解明を目的とした。 ヒト線維肉腫由来HT1080細胞に、代表的な酸化ストレス誘導剤である過酸化水素を処置すると、ALISの形成を伴ってパータナトスが誘導された。そこで、p62を欠損したHT1080細胞を作製し、酸化ストレス誘導性パータナトスへのp62の関与を検討した。その結果、過酸化水素を高濃度で処置した際のパータナトス誘導には変化が見られなかったが、低濃度の過酸化水素を処置すると、p62欠損細胞ではパータナトスに対して顕著な抵抗性を示した。以上の結果から、微弱な酸化ストレス存在下ではp62依存的に形成されたALISを介してパータナトスが誘導されることが示唆された。本大会では、酸化ストレス誘導性プログラム細胞死であるパータナトスの感受性がp62を介して調節される新たな仕組みについて報告したい。

  185. 腫瘍抑制因子STK11の新規発現量調節機構

    野口 拓也, 土田 芽衣, 平田 祐介, 松沢 厚

    日本毒性学会学術年会　45　(0)　O-12　2018年

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.45.1.0_o-12 　

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    STK11/LKB1は、腸管過誤腫ポリープを特徴とするポイツ・ジェガーズ症候群の原因遺伝子として知られるセリン/スレオニンキナーゼである。また、様々な孤発性腫瘍においても、その変異が認められることから、STK11は癌抑制遺伝子であると考えられている。STK11のホモ欠損マウスは、神経管形成阻害などの発生異常により胎生致死となる。一方、STK11のヘテロマウスは、正常に発育・成熟するものの、STK11の発現量が低下しており、週齢を重ねて老化と共に癌形成が著明に亢進すること、また実際に、ヒト癌組織でもSTK11発現量の低下が認められ、STK11の発現量低下は細胞の癌化を促進させることが示唆されている。しかし、STK11の発現量調節機構や安定性制御機構はほとんど解析されていない。 そこで我々は、タンパク質の安定性を調節するユビキチン化修飾に着目し、ヒトに発現する全てのユビキチンリガーゼ（約600種）を対象に、分子間相互作用を利用したAlphaスクリーニングを行い、STK11に結合するユビキチンリガーゼを探索した。また、STK11との結合強度が高かった25種類のユビキチンリガーゼについて免疫沈降法を用いた結合解析を行い、STK11と細胞内で結合する8種類のユビキチンリガーゼを同定した。さらに、これら8種類のユビキチンリガーゼについて詳細な解析を行ったところ、ユビキチン化修飾を介してSTK11の発現量を調節する2種類の異なるユビキチンリガーゼを同定した。本大会では、Alphaスクリーニングで得られた結果を基に、DNA損傷やメタボリックストレスなど、癌の発症や進展と密接に関わるストレスが負荷された際の、新たなSTK11の発現量調節機構とその生理的・病理的役割について報告したい。

  186. 2種類のユビキチンリガーゼを介した癌抑制遺伝子STK11/LKB1の新たな発現量調節機構

    高橋祐介, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　90th　ROMBUNNO.4LT01‐02(3P‐0158) (WEB ONLY)-02(3P　2017年12月

    出版者・発行元： 生命科学系学会合同年次大会運営事務局

  187. Roquin‐2による自然免疫応答の新たな抑制機構の解明

    工藤勇気, 平田祐介, 長岡恵多, 中田悠靖, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　90th　ROMBUNNO.1P‐0175 (WEB ONLY)-0175]　2017年12月

    出版者・発行元： 生命科学系学会合同年次大会運営事務局

  188. FGF19による非アルコール性脂肪肝炎(NASH)改善作用の分子機構

    土田芽衣, 山田真佑花, 高橋未来, 平田祐介, 宮田昌明, 吉成浩一, 吉成浩一, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　90th　ROMBUNNO.3PT26‐14(3P‐1068) (WEB ONLY)-14(3P　2017年12月

    出版者・発行元： 生命科学系学会合同年次大会運営事務局

  189. FGF19による非アルコール性脂肪肝炎(NASH)改善作用の分子機構

    山田真佑花, 土田芽衣, 高橋未来, 平田祐介, 宮田昌明, 吉成浩一, 吉成浩一, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2017　172　2017年8月18日

    ISSN： 0919-2115

  190. DNA損傷時におけるトランス脂肪酸特異的な細胞死亢進機構

    鈴木沙季, 平田祐介, 松井稜祐, 高橋未来, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2017　242　2017年8月18日

    ISSN： 0919-2115

  191. 分子標的薬ゲフィチニブが誘導する新たな細胞障害亢進機構

    関口雄斗, 土田芽衣, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2017　175　2017年8月18日

    ISSN： 0919-2115

  192. 低分子シード化合物スクリーニングによるNASH治療薬候補分子の探索

    長岡恵多, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2017　236　2017年8月18日

    ISSN： 0919-2115

  193. メチル水銀によるTNF‐αの発現誘導機構

    金子千華, 外山喬士, 深川隼, 野口拓也, 松沢厚, 永沼章, HWANG Gi‐Wook

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2017　218　2017年8月18日

    ISSN： 0919-2115

  194. セファロスポリン系抗菌薬による細胞内凝集体ALISを介した新たな細胞障害・細胞死誘導機構

    武藤夏美, 鈴木碧, 宮川紗央子, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2017　234　2017年8月18日

    ISSN： 0919-2115

  195. ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答に対するトランス脂肪酸特異的作用機構の解明

    平田祐介, 高橋未来, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2017　235　2017年8月18日

    ISSN： 0919-2115

  196. ストレス応答キナーゼASK1のユビキチン化修飾による活性制御機構

    平田祐介, 工藤勇気, 長岡恵多, 野口拓也, 松沢厚

    日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　70th　117　2017年6月28日

  197. ゲフィチニブによる新規細胞毒性作用の分子機構

    土田 芽衣, 関口 雄斗, 工藤 勇気, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚

    The Journal of Toxicological Sciences　42　(Suppl.)　S200-S200　2017年6月

    出版者・発行元： (一社)日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.44.1.0_o-44 　

    ISSN： 0388-1350

  198. セファロスポリン系抗菌薬による細胞障害誘導機構

    宮川紗央子, 武藤夏美, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　137th　(Suppl.)　ROMBUNNO.26W‐pm13S-S201　2017年6月

    出版者・発行元： (一社)日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.44.1.0_o-45 　

    ISSN： 0388-1350

  199. セファロスポリン系抗菌薬による細胞障害誘導機構

    宮川 紗央子, 武藤 夏美, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚

    日本薬学会年会要旨集　137年会　(3)　76-76　2017年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    DOI： 10.14869/toxpt.44.1.0_o-45 　

    ISSN： 0918-9823

  200. RING型ユビキチンリガーゼMKRN1の小胞体ストレス応答への関与

    鈴木沙季, 小久江洋輔, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　137th　(3)　ROMBUNNO.26W‐pm08S-75　2017年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0918-9823

  201. ストレス応答キナーゼASK1のユビキチン化修飾による活性制御機構

    平田祐介, 工藤勇気, 森下徹, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　137th　(3)　ROMBUNNO.25PB‐pm066-114　2017年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0918-9823

  202. トランス脂肪酸による細胞死亢進作用とその分子機構の解明

    松井稜祐, 平田祐介, 鈴木沙季, 高橋未来, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　137th　(3)　ROMBUNNO.27F‐am03S-194　2017年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0918-9823

  203. TNFシグナルにおけるGDP/GTP交換タンパク質BIG1の新規機能

    小久江洋輔, 土田芽衣, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　137th　(3)　ROMBUNNO.27V‐pm09S-89　2017年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0918-9823

  204. NASH治療薬開発を目指した低分子シード化合物スクリーニング

    長岡恵多, 平田祐介, 森下徹, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　137th　(3)　ROMBUNNO.27F‐pm13S-198　2017年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0918-9823

  205. バンコマイシンによるIL-1β分泌機構の解析

    野口拓也, 工藤勇気, 鈴木碧, 西舘亜紀子, 平田祐介, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　42　(Supplement)　2017年

    ISSN： 0388-1350

  206. セファロスポリン系抗菌薬による細胞障害誘導機構

    鈴木碧, 武藤夏美, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　42　(Supplement)　2017年

    ISSN： 0388-1350

  207. 核内受容体CAR依存的な肝細胞増殖へのYAPの関与

    天池優斗, 阿部太紀, 阿部太紀, 志津怜太, 保坂卓臣, 佐々木崇光, 松沢厚, 吉成浩一

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2017　2017年

    ISSN： 0919-2115

  208. PXR STIMULATES THE GROWTH FACTOR-MEDIATED HEPATOCYTE PROLIFERATION BY INHIBITING FOXO-MEDIATED TRANSCRIPTION OF CELL CYCLE SUPPRESSOR GENES 査読有り

    Taiki Abe, Ryota Shizu, Satoshi Benoki, Miki Takahashi, Susumu Kodama, Masaaki Miayata, Atsushi Matsuzawa, Takuomi Hosaka, Takamitsu Sasaki, Kouichi Yoshinari

    DRUG METABOLISM AND PHARMACOKINETICS　32　(1)　S24-S24　2017年1月

    DOI： 10.1016/j.dmpk.2016.10.119 　

    ISSN： 1347-4367

    eISSN： 1880-0920

  209. RING型ユビキチン化酵素LINCRの自然免疫応答における役割の解明

    宮川紗央子, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　56th　69　2017年

  210. ストレス応答キナーゼASK1を介した免疫応答に対するトランス脂肪酸特異的作用機構

    高橋未来, 平田祐介, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　16th　44　2017年

  211. RING型ユビキチンリガーゼTRIM48によるストレス応答キナーゼASK1の活性制御機構の解明

    長岡恵多, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム講演要旨集　16th　36　2017年

  212. DNA損傷誘導性細胞死におけるトランス脂肪酸の新規作用

    鈴木沙季, 平田祐介, 松井稜祐, 高橋未来, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　56th　70　2017年

  213. セファロスポリン系抗菌薬による細胞内凝集体ALISを介した新たな細胞障害・細胞死誘導機構

    武藤夏美, 鈴木碧, 宮川紗央子, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　56th　75　2017年

  214. トランス脂肪酸の免疫応答に対する特異的作用機構

    高橋未来, 平田祐介, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    Pharmaco-Hematologyシンポジウム講演要旨集　17th　41　2016年9月3日

    ISSN： 1347-5398

  215. セファロスポリン系抗菌薬による酸化ストレス依存的な細胞障害機構

    武藤夏美, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　89th　ROMBUNNO.3P‐028 (WEB ONLY)-028]　2016年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  216. RING型ユビキチンリガーゼTRIM48によるストレス応答キナーゼASK1の活性化制御機構の解明

    森下徹, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　89th　ROMBUNNO.2T10‐01(2P‐227) (WEB ONLY)-227(2T10　2016年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  217. 免疫応答におけるトランス脂肪酸特異的作用とその分子機序の解明

    高橋未来, 平田祐介, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　89th　ROMBUNNO.2P‐040 (WEB ONLY)-040]　2016年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  218. バンコマイシンによるIL‐1β分泌機構の解析

    松井稜祐, 西舘亜紀子, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　89th　ROMBUNNO.3P‐026 (WEB ONLY)-026]　2016年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  219. Roquin‐2によるASK1の活性制御を介した免疫応答の調節

    工藤勇気, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　89th　ROMBUNNO.2P‐230 (WEB ONLY)-230]　2016年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  220. STK11/LKB1は脱ユビキチン化酵素CYLDのリン酸化を介してFas誘導性アポトーシスを調節している

    土田芽衣, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　89th　ROMBUNNO.3T04‐06(3P‐017) (WEB ONLY)-06(3P　2016年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  221. ユビキチンリガーゼTRIM48を介したストレス応答キナーゼASK1の活性化制御機構の解明

    森下徹, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　69th　171　2016年8月30日

  222. Roquin‐2によるASK1活性制御を介した免疫応答調節機構の解明

    平田祐介, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　69th　140　2016年8月30日

  223. セファロスポリン系抗菌薬による酸化ストレス依存的な細胞障害機構

    野口拓也, 武藤夏美, 平田祐介, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2016　(0)　152-3　2016年8月29日

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.43.1.0_S1-3 　

    ISSN： 0919-2115

    詳細を見る 詳細を閉じる

    細胞内に発生した活性酸素種（ROS）は、抗酸化系酵素によって直ちに除去されることで、酸化還元（レドックス）のバランスが保たれている。しかしながら、ROSの過剰な蓄積や除去システムの破綻は、レドックスバランスを酸化側にシフトさせ、細胞機能の障害を引き起こす酸化ストレスを惹起する。酸化ストレスは多くの疾患の発症原因や増悪因子となることが知られていることから、酸化ストレス応答の分子機構やその病態生理学的役割の解明は極めて重要な研究課題の一つとされている。&lt;br&gt; セファロスポリン系抗菌薬は、β-ラクタム環にヘテロ六員環が結合した構造を基本骨格とするβ-ラクタム系抗菌薬の一種であり、セファマイシン系やオキサセフェム系とともにセフェム系抗菌薬と総称されている。副作用が少なく安全性が高いとされるセファロスポリン系抗菌薬は、臨床現場においては欠かすことのできない汎用性の高い薬剤であり、その一つのCefotaximeはWHOが定める「Essential Medicines」にリストアップされている。しかしながら、これらの抗菌薬は稀に薬剤性の肝障害や急性尿細管壊死などの重篤な副作用を引き起こすことが報告されており、その発症機序がほとんど明らかにされていないという問題点がある。&lt;br&gt; 最近我々は、セファロスポリン系抗菌薬であるCefotaximeやCefpiromeがミトコンドリアを介したROS産生を亢進させ、酸化ストレス依存的な細胞障害を引き起こすことを見出した。また、多機能シグナル分子として知られるp62 /SQSTM1が、これら抗菌薬による細胞障害を防御する上で重要な役割を果たしていることが明らかとなった。本学術年会においては、セファロスポリン系抗菌薬による酸化ストレス依存的な細胞障害の分子機構を紹介するとともに、p62を介した新たな酸化ストレス防御機構についても議論したい。

  224. バンコマイシンによるIL‐1β分泌機構の解析

    西舘亜紀子, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2016　253　2016年8月29日

    ISSN： 0919-2115

  225. セファロスポリン系抗菌薬による酸化ストレス依存的な細胞障害機構

    野口拓也, 松沢厚

    Journal of Toxicological Sciences　41　(Supplement)　S26-3　2016年6月

    出版者・発行元： 日本毒性学会

    DOI： 10.14869/toxpt.43.1.0_S1-3 　

    ISSN： 0388-1350

    詳細を見る 詳細を閉じる

    細胞内に発生した活性酸素種（ROS）は、抗酸化系酵素によって直ちに除去されることで、酸化還元（レドックス）のバランスが保たれている。しかしながら、ROSの過剰な蓄積や除去システムの破綻は、レドックスバランスを酸化側にシフトさせ、細胞機能の障害を引き起こす酸化ストレスを惹起する。酸化ストレスは多くの疾患の発症原因や増悪因子となることが知られていることから、酸化ストレス応答の分子機構やその病態生理学的役割の解明は極めて重要な研究課題の一つとされている。<br> セファロスポリン系抗菌薬は、β-ラクタム環にヘテロ六員環が結合した構造を基本骨格とするβ-ラクタム系抗菌薬の一種であり、セファマイシン系やオキサセフェム系とともにセフェム系抗菌薬と総称されている。副作用が少なく安全性が高いとされるセファロスポリン系抗菌薬は、臨床現場においては欠かすことのできない汎用性の高い薬剤であり、その一つのCefotaximeはWHOが定める「Essential Medicines」にリストアップされている。しかしながら、これらの抗菌薬は稀に薬剤性の肝障害や急性尿細管壊死などの重篤な副作用を引き起こすことが報告されており、その発症機序がほとんど明らかにされていないという問題点がある。<br> 最近我々は、セファロスポリン系抗菌薬であるCefotaximeやCefpiromeがミトコンドリアを介したROS産生を亢進させ、酸化ストレス依存的な細胞障害を引き起こすことを見出した。また、多機能シグナル分子として知られるp62 /SQSTM1が、これら抗菌薬による細胞障害を防御する上で重要な役割を果たしていることが明らかとなった。本学術年会においては、セファロスポリン系抗菌薬による酸化ストレス依存的な細胞障害の分子機構を紹介するとともに、p62を介した新たな酸化ストレス防御機構についても議論したい。

  226. バンコマイシンによるIL‐1β分泌機構の解析

    西舘亜紀子, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　136th　(3)　ROMBUNNO.27T‐PM18-205　2016年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0918-9823

  227. 免疫応答におけるプレコンディショニング作用の解析

    前田和宏, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　136th　(3)　ROMBUNNO.27R‐PM01-82　2016年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0918-9823

  228. RING型ユビキチンリガーゼMKRN1による小胞体ストレス応答制御機構

    小久江洋輔, 野口拓也, 平田祐介, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　55th　62　2016年

  229. 癌抑制遺伝子STK11/LKB1キナーゼの発現量調節機構

    高橋祐介, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　55th　60　2016年

  230. 異なる2つのユビキチンリガーゼによる癌抑制遺伝子STK11/LKB1の新たな発現量調節機構

    高橋祐介, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　39th　ROMBUNNO.2P‐0395 (WEB ONLY)　2016年

  231. ユビキチン化修飾を介したストレス応答キナーゼASK1の活性制御機構

    平田祐介, 工藤勇気, 森下徹, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　39th　ROMBUNNO.3P‐0373 (WEB ONLY)　2016年

  232. バンコマイシンによるIL‐1b分泌機構の解析

    野口拓也, 西舘亜紀子, 松井稜祐, 平田祐介, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　39th　ROMBUNNO.1P‐0375 (WEB ONLY)　2016年

  233. STK11/LKB1は脱ユビキチン化酵素CYLDのリン酸化を介してFas誘導性アポトーシスを調節する

    土田芽衣, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　39th　ROMBUNNO.1P‐0395 (WEB ONLY)　2016年

  234. トランス脂肪酸の免疫応答における特異的作用とその分子機序の解明

    高橋未来, 平田祐介, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　39th　ROMBUNNO.1P‐0376 (WEB ONLY)　2016年

  235. マクロファージにおけるトランス脂肪酸特異的な作用機構の解明

    平田祐介, 高橋未来, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　88th　1P0245 (WEB ONLY)-[1P0245]　2015年12月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  236. Roquin‐2によるASK1の活性制御を介した免疫応答の調節

    工藤勇気, 平田祐介, 野口拓也, 一條秀憲, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　88th　4T6L-04(3P0224) (WEB ONLY)-04(3P0224)]　2015年12月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  237. RING型ユビキチンリガーゼTRIM48によるストレス応答キナーゼASK1の活性制御機構の解明

    森下徹, 平田祐介, 野口拓也, 一條秀憲, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　88th　4T17L-01(3P0392) (WEB ONLY)-01(3P0392)]　2015年12月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  238. セファロスポリン系抗菌薬による細胞障害の分子メカニズム

    武藤夏美, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本生化学会大会(Web)　88th　1P0248 (WEB ONLY)-[1P0248]　2015年12月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  239. ゲノムワイドsiRNAライブラリーを用いたアポトーシス調節キナーゼの探索

    土田芽衣, 野口拓也, 平田祐介, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2015　218　2015年8月31日

    ISSN： 0919-2115

  240. 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルマウスにおけるFGF19投与の効果

    野口拓也, 三浦雄貴, 土田芽衣, 高橋未来, 平田祐介, 宮田昌明, 吉成浩一, 吉成浩一, 松沢厚

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2015　150　2015年8月31日

    ISSN： 0919-2115

  241. 多様なユビキチン化酵素群によるリン酸化シグナルの制御機構

    松沢 厚

    生化学　87　(1)　116-121　2015年2月

    出版者・発行元： 日本生化学会

    DOI： 10.14952/SEIKAGAKU.2015.870116 　

    ISSN： 0037-1017

  242. 異物応答性核内受容体PXR活性化による肝肥大機序の解明

    阿部太紀, 阿部太紀, 志津怜太, 松沢厚, 吉成浩一, 吉成浩一

    肝細胞研究会プログラム・抄録集　22nd　2015年

  243. レドックス応答キナーゼASK1による細胞機能の制御

    松沢厚

    別冊・医学のあゆみ「レドックスUPDATE−ストレス制御の臨床医学・健康科学」　75-79　2015年

  244. ユビキチンリガーゼTRIM48によるASK1活性化制御機構の解明

    平田祐介, 森下徹, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　54th　47　2015年

  245. セファロスポリン系抗菌薬による細胞障害の分子機構

    武藤夏美, 平田祐介, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　54th　60　2015年

  246. 免疫応答におけるトランス脂肪酸特異的な作用機構の解明

    高橋未来, 平田祐介, 工藤勇気, 野口拓也, 松沢厚

    日本薬学会東北支部大会講演要旨集　54th　60　2015年

  247. リソソーム破裂によるインフラマソームの活性化 (特集 自然免疫活性化プラットホームとなるオルガネラとそのシグナル伝達)

    松沢 厚, 岡田 匡央

    細胞工学　34　(6)　562-566　2015年

    出版者・発行元： 学研メディカル秀潤社 ; 1982-

    ISSN： 0287-3796

  248. PXR活性化は増殖因子依存的な肝細胞増殖を促進する

    阿部太紀, 阿部太紀, 志津怜太, 松沢厚, 吉成浩一, 吉成浩一

    衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2014　2014年

    ISSN： 0919-2115

  249. PXR活性化は増殖因子依存的なマウス肝細胞の増殖を増強する

    阿部太紀, 阿部太紀, 志津怜太, 松沢厚, 吉成浩一, 吉成浩一

    肝細胞研究会プログラム・抄録集　21st　2014年

  250. Oxidative stress-induced diseases via the ASK1 signaling pathway

    Mayumi Soga, Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo

    International Journal of Cell Biology　2012年

    DOI： 10.1155/2012/439587 　

    ISSN： 1687-8876 1687-8884

  251. ストレス応答キナーゼシグナルの破綻と疾患 (特集 活性酸素シグナル制御とレドックスホメオスタシス)

    松沢 厚, 一條 秀憲

    細胞工学　31　(2)　138-143　2012年

    出版者・発行元： 学研メディカル秀潤社

    ISSN： 0287-3796

  252. Mitogen-Activated Protein Kinases in Mammalian Oxidative Stress Responses

    Christopher Runchel, Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo

    ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　15　(1)　205-218　2011年7月

    DOI： 10.1089/ars.2010.3733 　

    ISSN： 1523-0864

    eISSN： 1557-7716

  253. 細胞死を特異的に抑制するユビキチン化酵素の同定

    松沢 厚

    助成研究報告集　43　3p　2011年

    出版者・発行元： 病態代謝研究会

  254. Regulatory mechanisms of ROS-induced apoptosis and activation of the stress-responsive kinase ASK1 by the deubiquitinating enzyme USP9X

    Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo

    NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S23-S24　2010年6月

    DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.065 　

    ISSN： 1089-8603

  255. 皮膚接触過敏反応におけるASK1（Apoptosis signal-regulating kinase 1）の機能解析

    水上 潤哉, 坪井 良治, 武田 弘資, 松沢 厚, 一條 秀憲

    東京医科大学雑誌　68　(1)　107-107　2010年1月30日

    ISSN： 0040-8905

  256. ユビキチン化によるリン酸化シグナルの新たな時空間的制御機構--MAPキナーゼシグナル複合体の受容体から細胞質移行による活性化

    松沢厚

    生化学　81　(9)　801-806　2009年

    出版者・発行元： 日本生化学会

    ISSN： 0037-1017

  257. Redox control of cell fate by MAP kinase: physiological roles of ASK1-MAP kinase pathway in stress signaling

    Atsushi Matsuzawa, Hidenori Ichijo

    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS　1780　(11)　1325-1336　2008年11月

    DOI： 10.1016/j.bbagen.2007.12.011 　

    ISSN： 0304-4165

  258. The role of ASK3 signal transduction in osmotic stress response

    Isao Naguro, Mjho Takaki, Atsushi Matsuzawa, Kohsuke Takeda, Hidenori Ichijo

    JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　106　211P-211P　2008年

    ISSN： 1347-8613

  259. マクロファージ依存的創傷誘導性発毛におけるASK1の役割

    村上史織, 野口拓也, 大坂直生, 松沢厚, 武田弘資, 油谷浩幸, 一條秀憲

    生化学　2P-0369　2007年

    ISSN： 0037-1017

  260. ThioredoxinおよびTRAFファミリー分子によるASK1活性制御機構の解明

    藤野悟央, 野口拓也, 松沢厚, 山内翔太, 斉藤正夫, 武田弘資, 一條秀憲

    生化学　2P-0367　2007年

    ISSN： 0037-1017

  261. TLR 4シグナルを介した新たな自己・非自己抗原選別の決定機構

    松沢厚

    ファルマシア　42　(11)　1154-1155　2006年11月1日

    出版者・発行元： 公益社団法人日本薬学会

    ISSN： 0014-8601

  262. 生体内活性酸素種が引き起こす酸化ストレス―レドックスシグナルの役割―酸化ストレスによるASK1活性化制御機構

    永井宏彰, 野口拓也, 松沢厚, 武田弘資, 一条秀憲

    日本薬学会年会要旨集　126th　(1)　269-269　2006年3月6日

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0918-9823

  263. 話題 ストレス応答キナーゼASK1による自然免疫シグナルの制御機構--活性酸素を介したTRAF6-ASK1-p38経路のTLR4下流特異的活性化

    松沢厚, 一條秀憲

    臨床免疫　45　(1)　79-84　2006年1月

    出版者・発行元： 科学評論社

    ISSN： 0386-9695

  264. 自然免疫シグナル制御を標的としたストレス応答キナーゼASK1阻害剤探索の基盤開発研究 (平成17年度研究奨励金受領報告) -- (研究課題 分子標的低分子化合物の開発研究)

    松沢厚

    東京生化学研究会助成研究報告集　21　74-78　2006年

    出版者・発行元： 東京生化学研究会

    ISSN： 1345-4927

  265. 活性酸素種依存的なASK1活性化におけるTRAFファミリー分子の役割

    野口拓也, 松沢厚, 武田弘資, 一条秀憲

    日本分子生物学会年会講演要旨集　28th　641　2005年11月25日

  266. ストレス応答キナーゼASK1によるレドックスシグナリング―活性酸素による自然免疫シグナルの新たな制御機構―

    松沢厚, 野口拓也, 名黒功, 武田弘資, 一条秀憲

    日本分子生物学会年会講演要旨集　28th　68　2005年11月25日

  267. 傷害血管でのASK1の活性化と新生内膜の過形成におけるASK1の重要性

    泉 康雄, 金 勝慶, 泉家 康宏, 吉田 華央留, 岩尾 洋, 葭山 稔, 吉川 純一, 小山 英則, 西沢 良記, 松沢 厚, 一條 秀憲

    大阪市医学会雑誌　53　(3〜4)　193-193　2004年12月

    出版者・発行元： 大阪市医学会

    ISSN： 0386-4103

  268. TRAF2による活性酸素種依存的ASK1の活性化機構

    貞光千春, 野口拓也, 松沢厚, 武田弘資, 一条秀憲

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　27th　581　2004年11月25日

  269. ストレス応答キナーゼによるアポトーシスの制御--ASK1依存性アポトーシスシグナルと疾患との関連 (特集 アポトーシス--分子メカニズムとその破綻が引き起こす疾患)

    松沢厚, 一條秀憲

    モレキュラ-メディシン　39　(6)　660-670　2002年6月

    出版者・発行元： 中山書店

    ISSN： 0918-6557

  270. ASK1ノックアウトマウスの解析 活性酸素及びNOによるASK1活性化とその生理的意義

    松沢 厚, 飛梅 圭, 高橋 巧, 西頭 英起, 武田 弘資, 一條 秀憲

    生化学　73　(8)　976-976　2001年8月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

    ISSN： 0037-1017

  271. Molecular mechanisms of the decision between life and death: Regulation of apoptosis by apoptosis signal-regulating kinase 1

    A Matsuzawa, H Ichijo

    JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　130　(1)　1-8　2001年7月

    ISSN： 0021-924X

  272. 神経細胞におけるアポトーシス制御因子とその制御機構 (特集 臓器(組織)とアポトーシス)

    松沢厚, 一條秀憲

    生体の科学　51　(4)　266-272　2000年7月

    出版者・発行元： 金原一郎記念医学医療振興財団

    DOI： 10.11477/mf.2425902471 　

    ISSN： 0370-9531

  273. 抗酸素ストレス酵素としてのPAFアセチルハイドロラーゼII

    新井洋由, 服部研之, 松沢厚, 井上圭三

    脂質生化学研究　39　31-32　1997年6月13日

    ISSN： 0285-1520

  274. cDNA cloning and expression of intracellular platelet-activating factor (PAF) acetylhydrolase II - Its homology with plasma PAF acetylhydrolase

    K Hattori, H Adachi, A Matsuzawa, K Yamamoto, M Tsujimoto, J Aoki, M Hattori, H Arai, K Inoue

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　271　(51)　33032-33038　1996年12月

    DOI： 10.1074/jbc.271.51.33032 　

    ISSN： 0021-9258

  275. Function of type II phospholipase A(2) in dopamine secretion by rat neuronal PC12 cells

    Kudo, I, A Matsuzawa, K Imai, M Murakami, K Inoue

    JOURNAL OF LIPID MEDIATORS AND CELL SIGNALLING　14　(1-3)　25-31　1996年9月

    DOI： 10.1016/0929-7855(96)01504-0 　

    ISSN： 0929-7855

  276. 細胞内II型PAFアセチルハイドロラーゼのcDNAクローニング

    服部研之, 安達栄樹, 松沢厚, 服部光治, 辻本雅文, 新井洋由, 井上圭三

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　19　228-228　1996年8月1日

  277. 細胞内II型PAFアセチルハイドロラーゼの組織分布と細胞内局存性

    松沢厚, 服部研之, 青木淳賢, 新井洋由, 井上圭三

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　19　228-228　1996年8月1日

  278. 生理活性脂質の生化学と応用, 原健次著, B5判, 220頁, 7,200円, (幸書房)

    松沢厚

    ファルマシア　30　(3)　269-269　1994年3月1日

    出版者・発行元： 社団法人日本薬学会

    ISSN： 0014-8601

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書籍等出版物 9

  1. 実験医学 特集「フェロトーシス 鉄代謝と細胞死 -鉄、脂質、レドックスが開くがん・老化の突破口-」 フェロトーシス実行の分子メカニズムとその制御戦略

    松沢厚

    羊土社　2025年6月

  2. 衛生薬学 −健康と環境− (第7版)

    松沢厚

    丸善出版　2025年2月

  3. 実験医学 別冊「もっとよくわかる！細胞死」 新たな細胞死パータナトス

    松沢厚

    羊土社　2024年

  4. ストレス応答を標的とした新たな創薬デザイン

    松沢厚

    ファルマシア　2023年

  5. トランス脂肪酸による毒性発現の分子メカニズムと関連疾患の発症予防

    松沢厚

    YAKUGAKU ZASSHI　2021年

  6. 衛生薬学 健康と環境 (第6版)

    松沢厚

    丸善出版　2018年2月

  7. 実験医学 増刊「レドックス疾患学」

    松沢厚, 一條秀憲

    羊土社　2018年

  8. 実験医学 増刊「細胞死研究 総集編」

    松沢厚, 一條秀憲

    羊土社　2010年

  9. “MAP Kinases in Redox Signaling” in “Signal Transduction by Reactive Oxygen and Nitrogen Species: Pathways and Chemical Principles”

    Matsuzawa, A, Nishitoh, H, Takeda, K, Ichijo, H

    Kluwer Academic　2003年

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講演・口頭発表等 20

  1. 細胞内外環境ストレスのバロメータとしての液滴形成と神経変性疾患（シンポジウム「生体はどのようにして多様な毒性ストレスを感知・応答するのか？ −その新たな仕組みと疾患−」） 招待有り

    松沢厚

    第52回 日本毒性学会年会　2025年7月

  2. 酸化脂質の新規分子標的を介したフェロトーシス誘導メカニズム（シンポジウム「脂質酸化依存的細胞死（フェロトーシス）研究の最前線」） 招待有り

    松沢厚

    日本薬学会第145年会　2025年3月

  3. Regulatory mechanisms of novel types of stress-responsive cell death associated with various diseases 招待有り

    Atsushi Matsuzawa

    Tri-University Joint International Symposium　2024年10月

  4. 多様な翻訳後修飾のバランスによる新たな酸化ストレス誘導性細胞死パータナトスの制御機構と疾患（シンポジウム「多様な酸化・毒物ストレスに対する新たな生体応答システム」） 招待有り

    松沢厚

    第51回 日本毒性学会年会　2024年7月

  5. Regulatory mechanisms of the novel oxidative stress-induced cell death parthanatos by the balance of several post-translational modifications and various diseases 招待有り

    Atsushi Matsuzawa

    The Canadian Society for Pharmaceutical Sciences and the Canadian Chapter of the Controlled Release Society (CSPS/CC-CRS) Symposium　2024年6月

  6. 多様な翻訳後修飾のバランスを介した新たな細胞死パータナトスの誘導機構と疾患（シンポジウム「⾮アポトーシス細胞死が制御する⽣体応答の新展開」） 招待有り

    松沢厚

    第46回日本分子生物学会年会　2023年10月

  7. 酸化脂質の新規標的分子によるフェロトーシス誘導・実行メカニズムと関連疾患（シンポジウム「酸化脂質が関与する多様な細胞死研究の最前線」） 招待有り

    松沢厚

    第96回日本生化学会大会　2023年10月

  8. 抗がん剤ゲフィチニブによる間質性肺炎の発症機序の解明および細胞死との関係（シンポジウム「細胞死のシグナル伝達」） 招待有り

    松沢厚

    第55回医薬品毒性機序研究会　2022年12月

  9. Regulatory mechanisms of the novel cell death parthanatos induced by ROS signaling

    Atsushi Matsuzawa

    The 12th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide (Symposium)　2022年10月

  10. トランス脂肪酸の免疫システムへの影響（細胞レベルでの解析）（シンポジウム「トランス脂肪酸の使用は規制すべきか？」） 招待有り

    松沢厚

    日本薬学会第142年会　2022年3月

  11. 抗がん剤ゲフィチニブによる間質性肺炎の発症機序の解明 招待有り

    松沢厚

    第42回日本臨床薬理学会学術総会（シンポジウム「薬剤性間質性肺炎の病態と評価」）　2021年

  12. 新たなストレス誘導性細胞死と疾患制御 招待有り

    松沢厚

    日本薬学会第141年会（環境・衛生部会シンポジウム ）　2021年

  13. ストレス応答キナーゼによる細胞老化・細胞死の新たな制御機構 招待有り

    松沢厚

    第93回日本生化学会大会　2020年

  14. 活性酸素シグナルによる新たな細胞死パータナトスの誘導制御機構 招待有り

    松沢厚

    フォーラム2020衛生薬学・環境トキシコロジー　2020年

  15. 内外環境ストレスに対する生体応答シグナルとその分子制御機構の研究 招待有り

    松沢厚

    フォーラム2020衛生薬学・環境トキシコロジー　2020年

  16. 新たな酸化ストレス誘導性細胞死パータナトスとその制御機構 招待有り

    松沢厚

    第17回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム　2019年

  17. Regulatory mechanisms of the stress-responsive kinase ASK1 by the ubiquitin ligase TRIM48, a new potential target for cancer,

    Atsushi Matsuzawa

    The 2018 Fall International Convention of The Pharmaceutical Society of Korea　2018年

  18. Signaling mechanisms sensing and responding to various types of stress 招待有り

    Atsushi Matsuzawa

    The 14th International Conference on Flow Dynamics　2017年9月

  19. ストレス応答シグナルの多様な翻訳後修飾を介した新たな制御機構 招待有り

    松沢厚

    第44回日本毒性学会学術年会　2017年

  20. Mechanisms for fine-tuning of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) by ubiquitin-related enzymes

    Atsushi Matsuzawa

    The 10th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research　2016年

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共同研究・競争的資金等の研究課題 28

  1. 膵癌に対する抗線維化ペプチドと腫瘍溶解性ウイルスを用いた多剤併用免疫療法の開発

    緒方 久修, 大西 秀哉, 大内田 研宙, 松沢 厚, 宮本 将平

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Kyushu University

    2022年4月1日 ～ 2025年3月31日

  2. 多様な分子修飾による液-液相分離形成を介した新たなストレス応答シグナルの制御機構

    松沢 厚

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2021年4月1日 ～ 2024年3月31日

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    細胞はストレスの種類・強さに応じて、それらのストレスに適切に応答し、生命の恒常性を維持している。ストレス応答シグナル分子への多様な翻訳後修飾による制御を介して、適切な応答が誘導され、その制御の破綻が疾患の原因となることを、これまで本研究では解明してきたが、シグナル制御の分子実体や具体的な仕組みは解明されていない。本研究の成果として、液－液相分離で形成される液滴様の構造体がストレスシグナルの制御・発信の場として働くこと、また、その形成異常が細胞死や炎症の惹起のトリガーとなり、薬剤の効果・毒性発現等にも関わる可能性が明らかとなってきた。 例えば、我々が独自に研究を行っている新たなタイプの細胞死の誘導には、リン酸化・ユビキチン化・ADPリボシル化といった翻訳後修飾が必要であり、これらの翻訳後修飾によって液滴様の構造体の形成が促進されること、液滴様構造体の形成はストレス刺激に依存していること、また、この液滴様構造体の形成が新しいタイプの細胞死の誘導機構にとって重要であることを分子レベルで解明することができた。さらに、癌転移などで行われる組織内への細胞浸潤に必要な細胞運動・遊走が、特定の薬剤刺激によって抑制される際に形成される構造体も液滴様であり、この液滴様構造体の形成が無ければ、細胞運動・遊走の抑制は起こらないことも見出している。これらの液滴様構造体に不可欠な因子として多機能分子p62なども独自に同定しており、共通したメカニズムで液滴様構造体を安定化していることも明らかにできた。このように本研究では、細胞死や細胞遊走など、基本的な生命現象の実行に、多様な翻訳後修飾の相互作用を基本とした液滴様構造体の形成とそこから発信されるストレスシグナルが不可欠であることを検証できた。

  3. 新規内因性フェロトーシス制御機構の生物学的意義および病態生理学的役割の解明

    松沢 厚

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

    研究機関：Tohoku University

    2021年7月9日 ～ 2023年3月31日

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    フェロトーシスは、生体膜脂質の鉄依存的酸化で誘導される新たな自発的細胞死で、癌抑制効果や循環器疾患発症との関連性から、最近注目されている。脂質酸化消去酵素GPX4は、酸化脂質の除去によってフェロトーシ抑制に働く重要な制御分子である。しかし、フェロトーシス誘導は薬剤やGPX4欠損等の人工的刺激のみであり、内因性因子による生理的刺激が存在せず、その生体での必要性や生理機能、病理的な役割は不明である。その要因は、このGPX4の発現・活性制御機構が不明な点にある。そこで本研究では、独自に同定した内因性フェロトーシス誘導因子によるGPX4の新たな発現・活性制御機構の解析から、その生物学的意義と病態生理学的役割の解明を目指すことを目的とした。 現在までの解析によって、GPX4の発現・活性制御に寄与する内因性の刺激因子や翻訳後修飾関連因子の同定を目的とした独自のスクリーニングを実施した結果、細胞培養液中の血清除去でGPX4が著しく発現減少すること、また、GPX4の直接的な活性阻害にセリン・スレオニンキナーゼ分子TAK1が寄与することを見出した。今年度は、TAK1によるGPX4のリン酸化修飾を介した新たな発現・活性制御機構を明らかにし、フェロトーシスの本質的な生物学的意義に迫る、GPX4のTAK1依存的なリン酸化部位の特定のための足掛かりとした。また、GPX4の発現制御のトリガーとなる未知の血清中成分（生理活性分子）の同定のために、血清の熱・変性処理や分画（サイズ・物性等）の条件検討を行い、これらの条件を基にして、次年度の質量分析等を利用した解析を進めるための基盤とすることができた。

  4. ユビキチンケモテクノロジーを活用した細胞生死バランス制御による疾患治療戦略の開発

    松沢 厚

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究機関：Tohoku University

    2021年4月1日 ～ 2023年3月31日

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    細胞内においてシグナル伝達分子と複数のユビキチン化関連酵素は複合体を形成し、相互の活性制御によって、細胞の生存・細胞死といったシグナルバランスが微調整されており、そのバランス崩壊が過剰な細胞死・細胞増殖による癌等の疾患に繋がる。本研究では、複合体内のシグナル分子間の相互作用にユビキチン化やSUMO化などの翻訳後修飾が必須であることを解明し、ユビキチン化関連修飾の制御が、過剰な細胞死や増殖を抑制して、細胞生死のバランス破綻が原因である癌や免疫疾患等の治療の可能性を明らかにしてきた。本研究は、ケモテクノロジーを利活用し、E3リガーゼとその基質としてのキナーゼ、およびユビキチンとそのデコーダーとしての細胞死誘導シグナル分子との相互作用を人為的に調節して、適切な生死シグナルのバランス制御による過剰な細胞死や細胞増殖を抑制し、癌や免疫疾患の創薬・治療戦略開発に結び付けることを目的としている。 今年度は、我々独自に見出した低分子ケミカルプローブがE3リガーゼとその基質で細胞死制御に関わるキナーゼとの結合や、ユビキチンデコーダーとしての細胞死誘導シグナル分子とユビキチンとの結合を調節できること、また、低分子ケミカルプローブの構造類似体の中には、ユビキチンデコーダーである細胞死誘導シグナル分子とユビキチンとの結合を調節する作用を持つものと、全く持たないものに分けられること、これらの結合を調節する作用を持つプローブはユビキチン認識ドメインに対してリン酸化修飾を誘導することなどが明らかとなり、翻訳後修飾を誘導する因子や翻訳後修飾されるドメインなどが低分子ケミカルプローブの作用点である可能性が示された。これらの分子作用機序に基づき、ケミカルプローブの作用活性向上のための構造改変・展開の可能性の追求や、最適な特性を有するケミカルプローブの選定を行うことができた。

  5. 膵癌に対する抗線維化療法を併用した新規腫瘍溶解性ウイルス免疫療法の開発

    緒方 久修, 大西 秀哉, 大内田 研宙, 松沢 厚, 宮本 将平

    2019年4月1日 ～ 2022年3月31日

  6. 疾患誘導因子トランス脂肪酸のライブイメージングによる体内産生機構と病理作用の解明

    松沢 厚

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

    研究機関：Tohoku University

    2019年6月 ～ 2021年3月

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    顕微ラマン分光分析を利用したライブセルイメージングにより、トランス脂肪酸は、様々なストレス条件下で産生される活性分子種を介した非酵素的な反応により、細胞内の脂肪滴のような局所的な場所で産生され得ることが明らかになった。また、そのようなストレス刺激時に、アラキドン酸やDHAのような高度不飽和脂肪酸（PUFA）がトランス異性化することで、ある特定のプログラム細胞死の誘導が強力に抑制されることが示唆され、本機構が、がんなどの病態増悪に寄与する新たな可能性が見出された。

  7. ユビキチンケモテクノロジーを活用した細胞生死バランス制御による疾患治療戦略の開発

    松沢 厚

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究機関：Tohoku University

    2019年4月 ～ 2021年3月

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    我々は最近、細胞生死シグナルのバランスが、キナーゼやE3ユビキチンリガーゼ等のシグナル分子やシグナル分子に対する翻訳後修飾酵素の相互作用で制御されることを見出した。このような厳密な細胞生死のシグナルバランスの制御の破綻が、癌や自己免疫疾患等の様々な疾患の発症原因となることが分かってきた。本研究では、キナーゼやユビキチン化関連分子の相互作用による細胞生死シグナルのバランス制御機構を分子レベルで解明し、それらの相互作用の理解から、低分子プローブなどのケモテクノロジーを用いて、ユビキチンやE3ユビキチンリガーゼ、キナーゼ等を標的とした生死シグナルの人為的な調節を可能とすることを目的としている。 実際に、細胞生死の誘導や制御に重要な役割を果たす、キナーゼと複数のE3リガーゼとの複合体内相互作用や、ユビキチンに結合する多機能分子p62による酸化ストレス刺激等に依存した凝集複合体ALISの形成について、独自に見出した低分子プローブを用いて制御し、その制御メカニズムと細胞死誘導等への影響についても詳細に明らかにすることができ、ケモテクノロジーを用いて人為的に細胞生死シグナルのバランス制御が可能であることを実証した。さらに上記のように、新たに見出したユビキチン化関連分子の相互作用を制御できる低分子プローブで細胞生死のシグナルを調節することが、癌や炎症等の疾患治療戦略に有効であることを示唆するデータも得ることができた。

  8. 多様な翻訳後修飾のクロストークによるストレス応答シグナルの新規分子制御機構の解明 競争的資金

    松沢 厚

    2018年 ～ 2020年

  9. 多様な翻訳後修飾による活性酸素シグナルの新規制御システムとストレス応答機構の解明 競争的資金

    松沢 厚

    2017年 ～ 2018年

  10. インフラマソーム活性化薬物による薬剤誘発性免疫疾患の病因解明 競争的資金

    松沢 厚

    2016年 ～ 2017年

  11. 活性酸素シグナルのユビキチン化を介した新たな制御システムとストレス応答機構の解明 競争的資金

    松沢 厚

    2015年 ～ 2016年

  12. ユビキチン化を介した新たなリン酸化シグナル制御とストレス応答機構の解明 競争的資金

    松沢 厚

    2015年 ～ 2016年

  13. ストレスシグナル制御とその異常による炎症・自己免疫疾患発症メカニズムの解明 競争的資金

    松沢 厚

    2014年 ～ 2016年

  14. シグナルの新たな作動原理とその異常による炎症･自己免疫疾患発症メカニズムの解明 競争的資金

    松沢 厚

    2010年 ～ 2013年

  15. ストレス受容-応答シグナルとその異常による炎症・自己免疫疾患発症メカニズムの解明 競争的資金

    松沢 厚

    2010年 ～ 2012年

  16. 活性酸素シグナルによるASK1キナーゼ活性制御機構の解明とその制御因子の同定 競争的資金

    松沢 厚

    2011年 ～ 2011年

  17. ストレス受容-応答シグナルとその異常による炎症・自己免疫疾患発症メカニズムの解明 競争的資金

    松沢 厚

    2010年 ～ 2011年

  18. キナーゼシグナルの活性制御を行うユビキチン・脱ユビキチン化酵素の網羅的同定 競争的資金

    松沢 厚

    2010年 ～ 2011年

  19. ASK1キナーゼによる生理的な活性酸素シグナルの受容-応答分子機構の解明 競争的資金

    松沢 厚

    2009年 ～ 2009年

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    本研究では、活性酸素のエフェクター分子ASK1キナーゼのシグナル複合体構成因子が、どのようにして活性酸素濃度を感知し、その濃度に応じた生理応答シグナルへと変換するのか、その生理的な活性酸素シグナルの受容-応答機構について分子レベルでの解明を目指すため、ASK1シグナル複合体の新規構成因子を網羅的に同定し、その機能解析を行い、その多様な生理的意義および疾患との関連性を明らかにすることを目的としている。既に同定した脱ユビキチン化酵素USP9Xによって、ASK1が活性化依存的にユビキチン化分解されるという昨年度までの知見を踏まえ、今年度はさらに、USP9Xの機能に拮抗するASK1ユビキチン化酵素を網羅的に同定できるスクリーニング系を構築し、実際にそのスクリーニングを進めた。その結果、ASK1のユビキチン化酵素として幾つかの候補分子を同定した。実際に、これらの分子はASK1と結合し、活性化依存的なASK1の分解を制御することが確認できた。現在、それらの詳細な生理的意義の解明を進めており、心筋梗塞や脳梗塞といった虚血性の疾患など活性酸素を介した、細胞死を原因とする様々な疾患との関連性を明らかにしたい。 また本研究では、その他のASK1シグナル複合体構成因子として、抗酸化蛋白質の一つを新たに同定したが、今年度ではその機能解析を行い、この抗酸化蛋白質が活性酸素センサー分子として機能すること、またASK1との結合部位と結合様式や、本抗酸化蛋白質が活性酸素刺激依存的なASK1の活性化にとって必須であることを明らかにした。以上の研究実績を基に、さらに新たなASK1シグナル複合体構成因子の同定を目指して新しい系の構築にも着手しており、新規構成因子の同定と機能解析を進めることで、ASK1キナーゼの活性化メカニズムの全貌に迫りたい。

  20. 蛋白質分解による時空間的リン酸化シグナル制御機構の解明 競争的資金

    松沢 厚

    2009年 ～ 2009年

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    本研究では、ユビキチン化を介した蛋白質分解による時間的・空間的シグナル伝達制御システムを介して、多様な細胞応答が生み出されるメカニズムを分子レベルで明らかにすることを目的としている。昨年度までに、B細胞の機能制御に関わるサイトカイン受容体CD40や自然免疫受容体TLR4では、それぞれMEKK1キナーゼやTAK1キナーゼのシグナル複合体が形成され、共通に、その複合体構成因子であるユビキチン化酵素c-IAPによるTRAF3アダプター分子のユビキチン化分解が、下流のMAPキナーゼシグナル経路の活性化のタイミングと細胞内局在決定に必須であることを明らかにした。MAPキナーゼとは別なNF-κBシグナル経路には、そのような仕組みは存在せず、この仕組みの有無がMAPキナーゼとNF-κBの2つのシグナル経路の活性化の時間的・空間的な違いを生み出していると考えられた。 今年度は、さらにTLR4下流では、TRAF3が上記のような分解関連のK48型ユビキチン化だけでなく、結合型の異なるK63型ユビキチン化修飾されることを見出した。TRAF3がK48型ユビキチン化された場合、TRAF3の分解によって、TAKI→MAPキナーゼ経路が活性化し、最終的にTNF-αやIL-6などの炎症性サイトカインの産生が誘導される。一方、TRAF3がK63型ユビキチン化された場合には、TRAF3は分解されるのではなく、別なキナーゼであるTBKIと結合することによって、TBKI→IRF3経路を活性化させ、最終的にIFN-oLやIFN-βなどの産生を誘導する。これらは、それぞれ細菌感染とウイルス感染に抵抗するための経路であり、TRAF3の異なる結合型のユビキチン化修飾によって、同一分子であっても全く異なる機能が発揮されることを本研究では明らかにした。以上のように、シグナル分子のユビキチン化の有無や異なる結合型のユビキチン化修飾によって、シグナルのタイミングや細胞内局在が微妙に調節され、多様な細胞応答が生み出されるものと考えられる。

  21. 異常蛋白質蓄積によるASK1シグナルを介した神経変性細胞死の分子病態の解明 競争的資金

    松沢 厚

    2006年 ～ 2007年

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    筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子メカニズムを明らかにするため、家族性ALSの原因の一つである変異型SOD1タンパク質を用いてユビキチンプロテアソームと小胞体ストレスに対する影響を検討し、さらに変異型SOD1結合タンパク質のスクリーニングにより、その分子標的・メカニズムを解明した。変異型SOD1を運動神経細胞に発現させることにより、小胞体ストレスが惹起されることを明らかにした。この変異型SOD1誘導性の小胞体ストレスは、小胞体から異常タンパク質が細胞質側へと排出される機構、すなわち小胞体関連分解(ER associated degradation:ERAD)の抑制が原因であった。そこで、変異型SOD1がERADを抑制する際の標的分子をスクリーニングするため、ERAD関連タンパク質との結合を検討したところ、小胞体膜タンパク質でERADに必須の分子と変異型SOD1が特異的に結合し、その機能を阻害していることが示された。さらに、変異型SOD1とこのERAD構成分子の結合を阻害するペプチドを見いだし、そのペプチド発現により変異型SOD1誘導性の小胞体ストレス誘導、ASK1(小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必要な分子)経路の活性化、神経細胞死が抑制されることも明らかとなった。また個体レベルの結果として、ASK1ノックアウトマウスではALSの病態進行が有意に遅延されたことから、変異...

  22. ストレス応答キナーゼASK1による小胞輸送機構の制御を介した感染防御システム 競争的資金

    松沢 厚

    2006年 ～ 2006年

  23. ASK1キナーゼによる病原体感染ストレス応答シグナルの活性化と生体防御機構 競争的資金

    松沢 厚

    2005年 ～ 2006年

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    自然免疫シグナルは、病原体パターン識別受容体TLR及びアダプター分子群の多様性によってその特異性が決定されることが明らかとなってきたが、それらの下流シグナルの特異性については不明である。今回我々は、ASK1-p38MAPキナーゼ系が、哺乳動物の自然免疫システムにおいて重要な役割を担っており、特にASK1はTLR受容体群の中でもTLR4下流での特異性が高いことを、ASK1欠損マウスを用いて証明した。マクロファージ系細胞では、ASK1はTLR4リガンドのLPS(lipopolysaccharide)によって強く活性化され、TLR2リガンドであるPGN(peptidoglycan)などでの活性化は非常に弱い。ASK1欠損マウス由来の樹状細胞や脾細胞では、各種リガンド刺激の中で、LPS刺激によるサイトカイン産生が特異的に抑制され、同時にp38の活性化が消失していた。一方、PGNによるp38の活性化はほぼ正常であり、ASK1-p38経路はTLR4に特異性が高いと考えられた。このLPS刺激特異的なASK1-p38経路の活性化は、各種抗酸化剤によって著しく抑制されたことから、TLR4シグナルの下流において、おそらく活性酸素種を介してASK1-p38経路の活性化が増強されていることが示唆された。また、TLRシグナル下流のアダプター分子TRAF6がASK1とLPS刺激依存的に結合し、この結合は...

  24. 異常蛋白質蓄積によるASK1シグナルを介した神経変性細胞死の分子病態の解明 競争的資金

    松沢 厚

    2005年 ～ 2005年

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    神経変性疾患の「引き金」としての「異常蛋白質の蓄積」が最終的に神経機能異常や細胞死に繋がる分子メカニズム、特にシグナル伝達については明らかでない。本研究では、ストレス応答MAP3キナーゼASK1が異常蛋白質の蓄積によって活性化し、神経機能異常および細胞死を誘導するシグナル伝達機構及び分子メカニズムについて解明することを目的とした。これまで我々は、ASK1がポリグルタミン凝集による小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必須であることを証明してきた。今回、様々な神経変性疾患において、このようなASK1依存的神経細胞死が普遍的に存在するか否かについて、まず筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルマウスを用いて検討した。その結果、(1)ALS原因蛋白質である変異型SOD1の神経細胞への過剰発現よるASK1の活性化、(2)ASK1欠損マウスの運動神経細胞での変異型SOD1過剰発現による神経細胞死の軽減、(3)変異型SOD1を過剰発現させたALS発症モデルマウスとASK1欠損マウスとの掛け合わせによる生存期間の延長、という興味深い結果を得た。現在、小胞体ストレスとの関連性を詳細に検討している。また、アルツハイマー病の原因蛋白質アミロイドβによる神経細胞死へのASK1の関与についても検討し、(1)アミロイドβによる活性酸素産生を介したASK1活性化、(2)ASK1欠損神経細胞でのアミロイドβ誘導の...

  25. p38MAPキナーゼ-ASK1系を経由する自然免疫シグナル伝達機構の解明 競争的資金

    松沢 厚

    2004年 ～ 2005年

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    本研究の目的は、自然免疫システムでのTLR4特異的なASK1-p38MAPキナーゼ経路の活性化の分子メカニズムと生理的意義の解明である。ASK1欠損マウスを用いて、ASK1はTLR4下流での特異性が高いこと、その特異的活性化には活性酸素とアダプター分子TRAF6が重要であることをこれまで示してきた。実際、各種抗酸化剤によって、TLR4リガンドのLPS(lipopolysaccharide)誘導のASK1およびp38活性化や、TRAF6とASK1との結合は抑制される。今年度は、この活性酸素-TRAF6-ASK1-p38経路の下流での生理作用について検討を行った。その結果、マクロファージ様細胞でのLPS誘導のIL-6などのサイトカイン産生を各種抗酸化剤は有意に抑制した。一方、TLR2リガンドであるPGN(peptidoglycan)誘導のIL-6産生は抗酸化剤で影響されなかった。さらに、野生型およびASK1欠損マウス由来の樹状細胞を用いて同様の実験を行うと、野生型では抗酸化剤によってIL-6産生が抑制されるが、ASK1欠損樹状細胞においては抗酸化剤によるIL-6産生抑制効果が認められない。この結果は、LPSによるASK1活性化が活性酸素依存的であることを強く示唆する。また我々は、TRAF6が活性酸素によるASK1活性化にとって必須であることも見出している。従って、活性酸素産生がT...

  26. ストレス応答の分子機構解明に基づく生物学的情報処理システムの理解と応用 競争的資金

    一條 秀憲, 武田 弘資, 松沢 厚, 西頭 英起

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

    2001年 ～ 2005年

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    本研究計画は、ASKファミリーキナーゼ系を介したストレス応答の分子機構の解明を軸として「量の差を質の違いへ」という細胞内情報処理システムの作動機序を明らかするために、物理化学的ストレスによるASKファミリー活性化機構の詳細の解明を中心に研究を行なった。具体的には、1)酸化ストレスならびに小胞体ストレスによるASK1活性化機構の詳細の解明、2)ASK1活性化の量的、時間的モニター法の開発と活性化ストイキオメトリーの測定、3)ASK1阻害低分子ならびに活性化低分子の探索、4)ASKファミリー分子群の活性制御機構の解明、5)ASKファミリー分子群のノックアウトマウスの樹立、6)ASK1の欠失が遺伝子発現ならびにタンパク修飾に与える影響の解析とその細胞運命変化への意味付け等に挑戦し、ASKファミリーの下流で働く分子群の活性化持続時間の違いが様々な細胞応答における質の違いを産み出す機構として働いていることを突き止めた。以上、本研究成果として得られたこれらの学術的成果は、ASKファミリーを介したストレス応答におけるシグナル伝達機構の解明に基づく薬剤開発が、革新的神経変性疾患治療薬ならびに抗炎症薬の開発に繋がる可能性を示唆している。

  27. ASK1-p38MAPキナーゼ系を介する免疫監視シグナル伝達機構の解明 競争的資金

    松沢 厚

    2004年 ～ 2004年

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    我々はASK1欠損マウスを用いて、哺乳動物の免疫監視システムにおけるASK1-p38MAPキナーゼ系の役割について解析を行った。今年度の実績として、以下の点が挙げられる。1)マクロファージ系細胞で、ASK1はTLR4リガンドのLPS(lipopolysaccharide)によって強く活性化され、TLR2リガンドであるPGN(peptidoglycan)や他のリガンド刺激ではほとんど活性化されないことを見出した。2)ASK1欠損マウス由来の樹状細胞や脾細胞では、LPS誘導のサイトカイン産生及びp38の活性化が特異的に抑制されていた。一方、PGNよるp38の活性化は、ほぼ正常であり、ASK1-p38経路はTLR4に特異性が高いと考えられた。3)その活性化メカニズムを検討したところ、PGN刺激などと比較して、LPSによるASK1及びp38の活性化は、各種抗酸化剤によって著しく抑制された。4)TLRシグナルにとって重要なアダプター分子であるTRAF6がASK1とLPS刺激依存的に結合し、この結合も抗酸化剤で抑制された。5)マクロファージ系細胞でのLPS特異的な活性酸素産生を高感度蛍光検出試薬により確認した。6)LPS誘導のIL-6などのサイトカイン産生を各種抗酸化剤は有意に抑制した。以上により、LPS特異的な活性酸素産生を介したTRAF6-ASK1複合体形成によって、TLR4下流でA...

  28. MAPKKKのインタラクトームによるストレス受容・認識の分子機構の網羅的解明 競争的資金

    一條 秀憲, 松沢 厚

    2003年 ～ 2004年

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    本研究計画は、環境ストレス応答の分子メカニズムの解明を目指し、まずその足掛かりのために、MAPKKKの網羅的なインタラクトーム解析(生体分子間相互作用の組織的解析)を行うものである。本年度は昨年度に引き続き効率的Two-hybridスクリーニング法の開発を行った。我々がこれまでASK1研究で用いてきた酵母Two-hybridシステムを基本として、さらに、使用する酵母種や基本手法などの条件について検討を重ね、より迅速でかつ正確な改良型酵母Two-hybridシステムの構築を行った。その結果、接合を利用したクローンテック社の酵母Two-hybridシステムを改良することにより、様々なキナーゼをベイトとするスクリーニングを同一のプレイライブラリーから同程度のバックグラウンドでスクリーニングすることが可能となった。そこで実際に機能未知の新規MAPキナーゼキナーゼキナーゼASK3の生理機能解明を目的として、腎臓のcDNAライブラリーを用いた酵母Two-hybrid screeningによってASK3結合分子の同定を試み、両者の関係からその生理的役割について検討した。その結果、ASK3結合蛋白質としてWNK4を同定し、ASK3との共発現によりWNK4がリン酸化されること、高浸透圧刺激によりASK3が不活性化され、それに伴いWNK4が脱リン酸化されることを明らかにした。

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