東北大学研究者紹介

研究者詳細

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ヤノ　タマキ

矢野　環

Tamaki Yano

所属

大学院薬学研究科　生命薬科学専攻　生命情報薬学講座（生命機能解析学分野）

職名

准教授

学位

薬学博士（東京大学）

researchmap

https://researchmap.jp/read0138617

J-GLOBAL ID

200901075019140359

所属学協会 4

日本RNA学会
日本発生生物学会
日本分子生物学会
日本生化学会

研究キーワード 5

腸管免疫
オートファジー
翻訳制御
細胞極性
自然免疫

研究分野 3

ライフサイエンス / 発生生物学 /
ライフサイエンス / 薬系衛生、生物化学 /
ライフサイエンス / 細胞生物学 /

受賞 1

日本比較免疫学会古田奨励賞

2008年8月　日本比較免疫学会

論文 26

Endocytosed dsRNAs induce lysosomal membrane permeabilization that allows cytosolic dsRNA translocation for Drosophila RNAi responses

Tsubasa Tanaka, Tamaki Yano, Shingo Usuki, Yoko Seo, Kento Mizuta, Maho Okaguchi, Maki Yamaguchi, Kazuko Hanyu-Nakamura, Noriko Toyama-Sorimachi, Katja Brückner, Akira Nakamura

Nature Communications　15　(1)　2024年8月14日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s41467-024-51343-4 　

eISSN：2041-1723
Selective Autophagy Tolerates Symbiotic Bacteria in the Drosophila Intestine 査読有り

Hiroki Nagai, Tamaki Yano

Autophagy　2021年3月18日
出版者・発行元：
DOI： 10.1080/15548627.2021.1904490 　

ISSN：1554-8627

eISSN：1554-8635
Homeostatic Regulation of ROS-Triggered Hippo-Yki Pathway via Autophagic Clearance of Ref(2)P/p62 in the Drosophila Intestine 国際誌査読有り

Hiroki Nagai, Hiroshi Tatara, Kyoko Tanaka-Furuhashi, Shoichiro Kurata, Tamaki Yano

Developmental Cell　56　(1)　81-94.e10　2021年1月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.devcel.2020.12.007 　

ISSN：1534-5807

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Autophagy is essential for maintaining homeostasis in the Drosophila intestine. The authors show that ROS secreted from epithelial cells in response to commensal bacteria continuously stimulate regeneration, which is suppressed by host autophagy. Autophagy defect causes Ref(2)P/p62-mediated Hippo pathway inactivation in enterocytes, resulting in accelerated age-related intestinal disorders.
Immunoglobulin superfamily beat-Ib mediates intestinal regeneration induced by reactive oxygen species in Drosophila 国際誌査読有り

Hiroki Nagai, Shoichiro Kurata, Tamaki Yano

Genes to Cells　25　(5)　343-349　2020年5月
出版者・発行元：
DOI： 10.1111/gtc.12762 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
An unexpected twist for autophagy in Crohn's disease 招待有り査読有り

Yano, T, Kurata, S

Nature Immunology　10　(2)　134-135　2009年2月

DOI： 10.1038/ni0209-134 　
Induction of autophagy via innate bacterial recognition 招待有り査読有り

Yano, T, Kurata, S

Autophagy　4　(7)　958-960　2008年8月18日
Autophagic control of listeria through intracellular innate immune recognition in drosophila 査読有り

Tamaki Yano, Shizuka Mita, Hiroko Ohmori, Yoshiteru Oshima, Yukari Fujimoto, Ryu Ueda, Haruhiko Takada, William E. Goldman, Koichi Fukase, Neal Silverman, Tamotsu Yoshimori, Shoichiro Kurata

NATURE IMMUNOLOGY　9　(8)　908-916　2008年8月

DOI： 10.1038/ni.1634 　

ISSN：1529-2908
PGRP-LC and PGRP-LE have essential yet distinct functions in the drosophila immune response to monomeric DAP-type peptidoglycan 査読有り

T Kaneko, T Yano, K Aggarwal, JH Lim, K Ueda, Y Oshima, C Peach, D Erturk-Hasdemir, WE Goldman, BH Oh, S Kurata, N Silverman

NATURE IMMUNOLOGY　7　(7)　715-723　2006年7月

DOI： 10.1038/ni1356 　

ISSN：1529-2908
Hrp48, a Drosophila hnRNPA/B homolog, binds and regulates translation of oskar mRNA 査読有り

T Yano, S Lopez de Quinto, Y Matsui, A Shevchenko, A Shevchenko, A Ephrussi

DEVELOPMENTAL CELL　6　(5)　637-648　2004年5月

DOI： 10.1016/S1534-5807(04)00132-7 　

ISSN：1534-5807
Localization-dependent translation requires a functional interaction between the 5’ and 3’ ends of oskar mRNA 査読有り

Niki Gunkel, Tamaki Yano, Finn-Hugo Markussen, Lisbeth C. Olsen, Anne Ephrussi

Genes & Development　12　(11)　1652-1664　1998年6月

ISSN：0890-9369
A Receptor Guanylate Cyclase, Gyc76C, Mediates Humoral, and Cellular Responses in Distinct Ways in Drosophila Immunity. 国際誌査読有り

Shinzo Iwashita, Hiroaki Suzuki, Akira Goto, Tomohito Oyama, Hirotaka Kanoh, Takayuki Kuraishi, Naoyuki Fuse, Tamaki Yano, Yoshiteru Oshima, Julian A T Dow, Shireen-Anne Davies, Shoichiro Kurata

Frontiers in immunology　11　35-35　2020年

DOI： 10.3389/fimmu.2020.00035 　

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Innate immunity is an evolutionarily conserved host defense system against infections. The fruit fly Drosophila relies solely on innate immunity for infection defense, and the conservation of innate immunity makes Drosophila an ideal model for understanding the principles of innate immunity, which comprises both humoral and cellular responses. The mechanisms underlying the coordination of humoral and cellular responses, however, has remained unclear. Previously, we identified Gyc76C, a receptor-type guanylate cyclase that produces cyclic guanosine monophosphate (cGMP), as an immune receptor in Drosophila. Gyc76C mediates the induction of antimicrobial peptides for humoral responses by a novel cGMP pathway including a membrane-localized cGMP-dependent protein kinase, DG2, through downstream components of the Toll receptor such as dMyD88. Here we show that Gyc76C is also required for the proliferation of blood cells (hemocytes) for cellular responses to bacterial infections. In contrast to Gyc76C-dependent antimicrobial peptide induction, Gyc76C-dependent hemocyte proliferation is meditated by a small GTPase, Ras85D, and not by DG2 or dMyD88, indicating that Gyc76C mediates the cellular and humoral immune responses in distinct ways.
Organ identity specification factor WGE localizes to the histone locus body and regulates histone expression to ensure genomic stability in Drosophila 査読有り

Nao Ozawa, Hirofumi Furuhashi, Keita Masuko, Eriko Numao, Takashi Makino, Tamaki Yano, Shoichiro Kurata

GENES TO CELLS　21　(5)　442-456　2016年5月

DOI： 10.1111/gtc.12354 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
Role of autophagy in Drosophila innate immunity 査読有り

H. Nagai, T. Yano, S. Kurata

ISJ-INVERTEBRATE SURVIVAL JOURNAL　12　155-157　2015年

ISSN：1824-307X
腸管上皮組織恒常性維持のための自然免疫とオートファジー招待有り

矢野環, 長井広樹

細胞工学　34　(6)　580-583　2015年
出版者・発行元：学研メディカル秀潤社 ; 1982-
ISSN：0287-3796
炎症におけるオートファジー招待有り

矢野環

化学と生物　53　(7)　468-472　2015年

DOI： 10.1271/kagakutoseibutsu.53.468 　
Elimination of intracellular bacteria by autophagy 査読有り

Academic Press ISBN: 978-0-12-405529-2　3　2014年
細胞内寄生細菌と宿主のオートファジーを介した攻防招待有り査読有り

矢野環

生化学　85　92-97　2013年
ショウジョウバエを用いたオートファジーと感染・免疫の解析招待有り

矢野環

炎症と免疫　20　163-169　2012年
Intracellular recognition of pathogens and autophagy as an innate immune host defence. 査読有り

Yano T, Kurata S

Journal of biochemistry　150　(2)　143-149　2011年8月

DOI： 10.1093/jb/mvr083 　

ISSN：0021-924X
Cooperative Regulation of the Induction of the Novel Antibacterial Listericin by Peptidoglycan Recognition Protein LE and the JAK-STAT Pathway 査読有り

Akira Goto, Tamaki Yano, Jun Terashima, Shinzo Iwashita, Yoshiteru Oshima, Shoichiro Kurata

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　285　(21)　15731-15738　2010年5月

DOI： 10.1074/jbc.M109.082115 　

ISSN：0021-9258
Structural basis for preferential recognition of diaminopimelic acid-type peptidoglycan by a subset of peptidoglycan recognition proteins 査読有り

JH Lim, MS Kim, HE Kim, T Yano, Y Oshima, K Aggarwal, WE Goldman, N Silverman, S Kurata, BH Oh

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　281　(12)　8286-8295　2006年3月

DOI： 10.1074/jbc.M513030200 　

ISSN：0021-9258
Peptidoglycan recognition protein (PGRP)-LE and PGRP-LC act synergistically in Drosophila immunity 査読有り

A Takehana, T Yano, S Mita, A Kotani, Y Oshima, S Kurata

EMBO JOURNAL　23　(23)　4690-4700　2004年11月

DOI： 10.1038/sj.emboj.7600466 　

ISSN：0261-4189
Overexpression of a pattern-recognition receptor, peptidoglycan-recognition protein-LE, activates imd/relish-mediated antibacterial defense and the prophenoloxidase cascade in Drosophila larvae 査読有り

A Takehana, T Katsuyama, T Yano, Y Oshima, H Takada, T Aigaki, S Kurata

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　99　(21)　13705-13710　2002年10月

DOI： 10.1073/pnas.212301199 　

ISSN：0027-8424
Purification and characterization of cathepsin B mRNA 3’-untranslated-region-binding protein (CBBP), a protein that represses cathepsin B mRNA translation 査読有り

Tamaki Yano, Ayako Kobayashi, Shoichiro Kurata, Shunji Natori

Eur. J. Biochem.　245　(2)　260-265　1997年4月

DOI： 10.1111/j.1432-1033.1997.00260.x 　

ISSN：0014-2956
REGULATION OF THE EXPRESSION OF CATHEPSIN-B IN SARCOPHAGA-PEREGRINA (FLESH FLY) AT THE TRANSLATIONAL LEVEL DURING METAMORPHOSIS 査読有り

T YANO, N TAKAHASHI, S KURATA, S NATORI

EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　234　(1)　39-43　1995年11月

ISSN：0014-2956
CHARACTERIZATION OF DNA-SYNTHESIS AND DNA-DEPENDENT ATPASE ACTIVITY AT A RESTRICTIVE TEMPERATURE IN TEMPERATURE-SENSITIVE TSFT848 CELLS WITH THERMOLABILE DNA HELICASE-B 査読有り

M SEKI, T KOHDA, T YANO, S TADA, J YANAGISAWA, T EKI, M UI, T ENOMOTO

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　15　(1)　165-172　1995年1月

ISSN：0270-7306

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MISC 6

ショウジョウバエと共生細菌の相互作用

矢野環, 倉田祥一朗

化学同人　85-93　2016年
オートファジーと自然免疫、獲得免疫査読有り

矢野環

肝胆膵　73　163-168　2016年
新規抗菌ペプチドDrosophila Listericinの同定

後藤彰, 矢野環, 寺島潤, 倉田祥一朗

生化学　82　(7)　667　2010年7月25日

ISSN： 0037-1017
ショウジョウバエ卵母細胞の極性をつくりだす母性RNA局在とRNP複合体

矢野環

蛋白質核酸酵素　50　(3)　246-252　2005年3月
出版者・発行元：共立出版
ISSN： 0039-9450
ショウジョウバエ母性RNAの時空間制御を支配するRNP複合体

矢野環, 中村輝

実験医学　22　206-212　2004年11月
ショウジョウバエ卵母細胞における極性形成とRNA局在・翻訳調節

矢野環, 松居靖久

実験医学　20　107-112　2002年1月

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講演・口頭発表等 10

Autophagy-mediated intestinal homeostasis in Drosophila 国際会議

Gordon Research Conference　2018年3月18日
Molecular mechanism of intestinal homeostasis maintained by autophagy in Drosophila 国際会議

EMBO meeting　2015年9月9日
Autophagy as an innate immune response against intracellular microbes 国際会議招待有り

矢野環

EMBO Global Exchange Lecture Course on Frontiers in innate Immunity and drug discovery　2015年7月6日
Mechanism underlying autophagy-mediated intestinal homeostasis in Drosophila 国際会議招待有り

1. Northeastern Asian Symposium on Autophagy　2014年12月19日
細胞社会のオートファジーによる制御招待有り

矢野環

日本細胞性粘菌学会第４回例会　2014年10月11日
自然免疫応答としてのオートファジーと疾患制御招待有り

矢野環

3. 弘前大学機器分析センターセミナー　2014年1月17日
自然免疫応答としてのオートファジー：その誘導と機能招待有り

矢野環

第１７回学際ライフサイエンスシンポジウム　2012年11月6日
ショウジョウバエPGRP-LEの細胞内寄生細菌の認識によるオートファジー誘導

第３１回日本生化学会・第８１回日本分子生物学会合同年会　2008年12月9日
ショウジョウバエPGRP-LEの細胞内認識依存的なオートファジー誘導によるリステリア菌の増殖抑制

日本比較免疫学会　2008年8月25日
miRNA経路による細胞内寄生細菌に対する自然免疫応答の制御

第１０回RNAミーティング　2008年7月23日

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共同研究・競争的資金等の研究課題 20

腸管上皮組織の老化メカニズムの統合的理解

矢野環

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

2022年4月1日～ 2025年3月31日

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本研究は、加齢関連炎症性疾患の原因となる腸管上皮組織の老化機構を、上皮組織の機能低下と腸内細菌叢の変化、およびそれらの相互作用の分子機構を明らかにすることで統合的に理解し、加齢によって生じる腸管上皮バリア破綻、その結果生じる炎症の発症機構、増悪機構を解明して、加齢に伴う炎症性疾患治療の知的基盤を得ることを目的としている。我々は老化研究のすぐれたモデル生物であるショウジョウバエを用い、腸管上皮において損傷応答としての幹細胞分裂が、損傷に対して過剰に、そして慢性的に生じることが、加齢と共に進行する上皮バリア機構の破綻を悪化させることを見出している。また、病態としてのバリア破綻には、“トリガー”と “増悪ステップ”が存在することを明らかにしてきた。本研究ではそれらの知見に基づき、1. 腸管バリア破綻の起点となる損傷応答の誘導機構、2. 腸管上皮細胞において加齢依存的なバリア破綻を生じ悪化させる機構、3. 加齢依存的なバリア破綻を悪化させる腸内細菌叢変化と腸管機能の関連、の３項目の解明を柱として、腸管組織の加齢依存的な機能低下の統合的な理解を目的とする。昨年度までに、損傷応答の誘導機構としては、応答の起点となる因子を同定し、その情報が隣接上皮細胞に受け取られることにより損傷シグナルの活性化が適切な部位で生じることを明らかにした。また、日齢を追ったRNAseq解析を行うことにより、加齢依存的な腸管バリア破綻は老化の極めて早い時期に生じており、上皮細胞の頂端側のアクトミオシンの張力異常がその原因である事を見出している。この現象は腸内細菌叢が加齢により変化する以前に生じており、宿主側の制御異常が加齢依存的なバリア破綻の発端である事が示唆された。本研究で得られているこれらの知見を基に、腸管上皮組織老化の分子機構を詳細に解析し、それらを統合的に理解することを目指す。
腸管上皮組織の老化メカニズムの統合的理解

矢野環

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

2022年4月～ 2025年3月
隣接細胞損傷のもたらすp62構造体形成の場の加齢による変容の解析

矢野環

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Tohoku University

2022年4月～ 2024年3月
腸管上皮組織の細胞極性依存的な抗酸化ストレス応答とその制御機構競争的資金

矢野環

2019年4月～ 2022年3月
細胞極性に応じた局在オートファゴソームの形成と機能解析競争的資金

矢野環

2016年4月～ 2019年3月
ショウジョウバエモデルによるクローン病発症の分子機構解明競争的資金

矢野環

2014年4月～ 2016年3月
細胞内侵襲性病原体に対する自然免疫のmicroRNAによる制御競争的資金

矢野環

2014年4月～ 2016年3月
自然免疫におけるオートファジー誘導と組織恒常性維持の分子機構解析競争的資金

矢野環

2010年～ 2014年3月
病原体センサーによる炎症反応恒常性機構の解明とその制御競争的資金

矢野環

2010年4月～ 2013年3月
病原体センサーシグナルによる炎症反応恒常性機構の解明とその制御競争的資金

矢野環

2010年4月～ 2013年3月
菌感染により誘導されるオートファジーのmicroRNAによる空間的制御機構の解明競争的資金

矢野環

2009年4月～ 2012年3月

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自然免疫はほとんどすべての多細胞生物が有する免疫系である。細胞内寄生細菌は宿主の細胞に侵入することで、宿主の体液性自然免疫応答から逃れるが、宿主はこれに対しオートファジーにより対抗する。オートファジーは細胞内のタンパク質等の代謝回転に機能するときは非特異的な分解系であるが、病原体排除には病原体認識分子による認識依存的に、菌の周辺に空間的に限局されて誘導される。このオートファジーの誘導機構とその空間的制御は、宿主細胞にとって不要な分解を避け、病原体を効率よく排除するために重要である。我々はこれまでに、ショウジョウバエをモデル生物として、細胞内寄生細菌であるリステリア菌の感染に応じて、病原体認識分子であるPGRP-LEによる菌の認識依存的に菌の周辺にオートファジーが誘導されることを明らかにしてきた。本研究では、その空間的制御を解明する目的で、まず、オートファジー誘導シグナルの解明を行った。近年、ほ乳類細胞においては、ユビキチン結合ドメインと、オートファジー関連因子であるAtg8(LC3)結合ドメインを有するp62が細胞内寄生細菌周辺に存在するユビキチンと共局在し、オートファゴゾーム膜とのアダプターとして機能することが示されている。本研究では、ショウジョウバエp62ホモログであるRef(2)Pが細胞内に侵入したリステリア菌の周囲に認識分子PGRP-LEと共に局在し、リステリア菌の細胞内増殖抑制に必要であることを見いだした。さらに、ref(2)がRNAウイルスであるDrosophila C virus (DCV), vesicular stomatitis virus (VSV)に対する個体としての抵抗性に必須であることを示した。VSV感染はショウジョウバエ細胞においてオートファジーを誘導することが報告されており、これらの結果は異なる病原体の感染に対して異なる認識分子により誘導されるオートファジーにおいて、ref(2)Pが共通のアダプターとして機能していることを示唆している。
細胞内寄生細菌感染によるオートファジー誘導シグナルの解析競争的資金

矢野環

2009年4月～ 2012年3月

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自然免疫はほとんどすべての多細胞生物が有する免疫系であり、細菌等の感染に対する抵抗性に必須である。細胞内寄生細菌は体液中から細胞内に侵入して増殖するが、それらに対する宿主側の防御反応として、宿主の持つ病原体認識分子が細胞質に侵入した菌を認識し、その認識依存的にオートファジーが誘導されて菌の増殖が抑制されることが明らかとなっているが、この細胞内寄生細菌の侵入に対するオートファジー誘導の分子機構は多くが不明である。本研究では、細胞内寄生細菌であるリステリア菌に対する抵抗反応として機能するオートファジーがPGRP-LEにより誘導される機構の解明を目的としている。本年度は、認識分子依存的なオートファジー誘導の分子機構を解明するために、PGRP-LEにおける自然免疫活性化に必要なアミノ酸領域を詳細に検討した。内在性のPGRP-LEを発現していない細胞であるショウジョウバエ胚由来培養細胞S2細胞を用い、様々な欠損を有するPGRP-LEを発現させ、細胞内寄生細菌であるリステリア菌の感染を行うことにより、自然免疫応答であるオートファジー誘導と抗菌ペプチド産生誘導の各々に必要なアミノ酸領域の検討を行った。その結果、オートファジー誘導に必要であるが、抗菌ペプチド産生誘導には不必要な領域(78～93番目のアミノ酸)を同定し、この配列内に新たにRHIM like motifが存在するこどを示した。この結果は、今回存在が示唆されたN末端側のRHIM like相同モチーフは、抗菌ペプチド発現誘導に必要とされる既知のRHIMlikeモチーフとは異なる機能を持ち,選択的オートファジーの際に下流の因子と相互作用することにより、現在未向定である自然免疫経路を活性化することを示唆しており、病原体認識分子による選択的オートファジー誘導の分子機構解明に新たな情報を与えるものである。
腸管恒常性におけるオートファジーと病原体認識分子の機能解析競争的資金

矢野環

2010年4月～ 2011年3月
細胞内寄生細菌に対する自然免疫応答としてのオートファジーの空間的制御におけるmicroRNAの同定と機能解析競争的資金

矢野環

2009年4月～ 2010年3月
細胞内寄生細菌排除に働くオートファジーの空間的制御機構の解析競争的資金

矢野環

2009年4月～ 2010年3月
病原体センサーを介した炎症疾患の解明とその人為的制御競争的資金

矢野環

2008年4月～ 2009年3月
細胞内寄生細菌に対する異物認識分子PGRP-LEの機能解析競争的資金

矢野環

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grant-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2007年4月～ 2009年3月

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本研究は、リステリア菌等の細胞内に寄生・増殖する細菌である細胞内寄生細菌に対する宿主の側の生体防御機構における、細胞内異物認識分子であるPGRP-LEの機能解析が目的である。本研究により、PGRP-LEが宿主細胞内においてリステリア菌の侵入を認識し、宿主の抵抗性に働くこと、また、PGRP-LEによる認識によって、新規の自然免疫経路によりオートファジーが誘導され、リステリア菌が排除されることを明らかにした。これらの成果をNature Immunology誌に発表した。
ショウジョウバエ母性RNA局在・翻訳制御における核内RNP複合体の機能解析競争的資金

矢野環

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grant-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2005年4月～ 2007年3月

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真核生物の細胞は、細胞内で機能する因子群を空間的に制御することによって、高度に特殊化し、かつ多様な機能を獲得している。細胞内における因子の空間的制御は、多くの場合、mRNAの局在と、それに共役した翻訳制御により実現されている。したがって、これらの機構解明は、高等真核生物における細胞の機能分化の解明に重要である。近年、ショウジョウバエ母性mRNAの卵母細胞後極への局在に、スプライシングが重要であることが明らかとなり、mRNAの細胞質における局在に、細胞核におけるRNA-タンパク質複合体形成が重要であることが示唆されている。我々はこれまでに、核と細胞質をシャトルし、RNA-タンパク質複合体における主要なタンパク質群hnRNPの1つであるであるHrp48が母性RNAであるoskar mRNAの局在と翻訳制御の両方に重要であることを明らかにしてきた。Hrp48はp因子RNAのスプライシングを制御することも示されている因子である。本研究では、以下の3点の解析を行った。 1.in vivoにおけるHrp48の構造活性相関 2.ショウジョウバエ培養細胞S2細胞を用いたHrp48の核移行シグナルの解析 3.核内Hrp48複合体構成因子の探索 1において、Hrp48のRNA結合ドメイン以外の部分がoskar mRNA翻訳制御に関する複合体形成に重要であること、および、このドメインは、背腹軸決定因子であるgurken mRNAの卵母細胞内局在に必須の因子とも相互作用する可能性を示した(第7回日本RNA学会大会にて報告)。 2においては、Hrp48に存在する、ヒトHrp48ホモログであるhnRNP A1において核移行シグナルとして機能する配列M9配列と一致はしないが相同性を持つ配列が、核移行シグナルとして働いていることを示した。 3においては、核移行シグナルを欠損したHrp48とは複合体を形成しないが、完全長Hrp48と複合体を形成する因子群を共沈法を用いて単離し、細胞核におけるHrp48を含むoskar RNA-タンパク質複合体形成の構成因子の候補を車離した(国際シンポジウムRNA 2006 Izuにて報告)。
ショウジョウバエ母性RNA局在・翻訳制御の共役における細胞核・細胞質連携の解析

矢野環

2005年～ 2006年

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細胞質における因子の空間的制御に重要であるmRNAレベルでの制御、すなわちmRNA局在とそれに共役した翻訳制御には、核内におけるスプライシング等のイベントが重要であることが明らかになりつつあるが、その分子メカニズムはいまだ不明である。これまでに、核と細胞質をシャトルするRNA結合蛋白質の1つであるHrp48が、ショウジョウバエ卵母細胞の前後軸決定因子OskarのmRNAとRNP複合体を形成し、その細胞内局在と翻訳制御に必須であることを示してきた。本研究の目的は、Hrp48を含むRNP複合体構成因子の解析と、核内と細胞質でのOskar mRNA-Hrp48-RNP複合体の変化を解析することにより、mRNA局在・翻訳制御における細胞核-細胞質の連携メカニズムを明らかにすることである。本年度は、Oskar RNAにおいて翻訳領域の一部をコードする第1エキソン上へのHrp48の結合部位と、結合配列特異性の解析を行った。この部位は、Oskar mRNAの卵母細胞後極への局在に重要であることが示されているOskar RNA第1イントロンから数100ヌクレオチド以内の場所である。これまで、Hrp48は3'非翻訳領域の3カ所に特異的に結合することを示していたが、第1エキソン上の結合配列は、3'非翻訳領域における結合配列すべてと8塩基中5塩基一致していた。この結果を基に、Oskarタンパク質のアミノ酸配列を変化させない変異をこの結合領域に導入し、Hrp48結合をUVクロスリンク法とゲルシフト法で完全にノックアウトする変異をみつけ、in vivo解析に用いるために、この変異を持つOskar遺伝子導入ハエを作成した(国際シンポジウムRNA 2006 Izuにて報告)。
配偶子への分化可能な生殖細胞株の開発

松居靖久, 矢野環

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Research Institute, Osaka Medical Center for Maternal and Child Health

1998年～ 2000年

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本研究では、マウスおよびラット始原生殖細胞および精原細胞から培養細胞株を樹立して、さらにこれを配偶子まで分化させる系を確立することを目的とした。そのためにまず、すでにマウス始原生殖細胞から樹立された全能性、細胞株であるEG細胞を、生殖隆起体細胞と共培養した時に、この細胞が始原生殖細胞に分化している可能性があるかどうかをマーカー遺伝子の発現により調べた。その結果、始原生殖細胞で特異的に発現しているmVH遺伝子の発現が誘導され、さらにその効果は、EGFによって置き換えられることがわかった。このことから、EGFにより、EG細胞が始原生殖細胞としての性質を持つように分化誘導されることが示唆された。一方、新たな精原細胞株を樹立する目的で、当研究室ですでに得ているBcl-2を精原細胞で過剰発現するトランスジェニックマウスの精巣を解離後、STO細胞フィーダー上で培養した。培養後、生殖細胞特異的なTRA98モノクローナル抗体で染色し、生殖細胞数の経時変化を調べたところ、正常マウスでは培養開始後30日以降生殖細胞は消失したが、このトランスジェニックマウスでは45日まで生殖細胞が確認され、より長期間にわたって培養下で維持できることがわかった。さらに、精母細胞以降の生殖細胞を特異的に認識するTRA369モノクローナル抗体で染色した結果、培養開始後10日目で、10%程度の生殖細胞がこの抗体陽性の精母細胞に分化していることがわかり、Bcl-2トランスジェニックマウスの精原細胞は培養後も分化能を保持していることが明らかになった。

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社会貢献活動 1

コスモス理科実験講座

2008年7月12日～

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平成２０年度サイエンス・パートナーシップ・プロジェクト講座型学習活動（プランA)として宮城県宮城第一高等学校実施、東北大学高等教育開発推進センター連携のもと、実験講座「くすりの開発と遺伝子の働き」の副講師を受け持った。

その他 9

細胞極性に応じた局在オートファゴソームの形成と機能解析

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腸管上皮組織は経口摂取された病原体や化学物質による損傷に対する物理的バリアとして重要であり、その恒常性維持の破綻は炎症性疾患の原因となる。これまでに我々は、腸管上皮細胞におけるオートファジー不全がRef(2)Pタンパク質凝集体蓄積を介して組織恒常性の破綻をおこすことを示してきた。本研究では、腸内細菌に対して上皮細胞が産生する活性酸素種に応じて形成されるオートファゴソームが、上皮細胞内の極性に従い形成される分子機構を解明することを目的とする。そのため、腸内細菌叢の操作が容易、かつ腸管上皮細胞の遺伝学的、組織学的検討法が確立されているショウジョウバエをモデル生物として用い、細胞極性に応じて局在する選択的オートファゴソーム形成の分子機構を、活性酸素種刺激の受容、オートファゴソーム形成に必要な因子群の極性輸送の両面から検討する。
ショウジョウバエモデルによるクローン病発症の分子機構解明

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オートファジー不全は炎症性腸疾患であるクローン病の重要な発症原因であるが、その分子機構は多くが不明である。我々は、ショウジョウバエクローン病モデル系を確立し、腸管上皮細胞特異的オートファジー不全が上皮細胞極性異常と幹細胞異常分裂を引きおこすことを見いだしてきた。本研究では、オートファジー不全が腸管上皮細胞異常をもたらす分子機構の解明と、オートファジー不全による腸内細菌叢の腸管恒常性破綻における役割の解明を目的としている。平成２６年度では、ショウジョウバエクローン病モデルを用いて腸管上皮細胞におけるオートファジー不全が自然免疫において起こす異常を解析し、オートファジー不全がおこす腸管恒常性の破綻は異常な腸内細菌によるのではなく、常在菌に対する上皮細胞のシグナル応答の異常亢進によっているという新規な知見を得た。平成２７年度はこれらの結果に基づき、腸内細菌により活性化しオートファジーにより制御されるシグナル経路とその分子機構の解明を行った。その結果、腸内細菌常在菌に対して腸管上皮細胞から産生される活性酸素種は上皮細胞をも刺激し、それが選択的オートファジーのアダプターであるRef(2)P (p62ホモログ)タンパク質の凝集体形成を起こすこと、また、Ref(2)PはHippo経路上流で機能するDachs、JNK経路上流で機能するdTRAF2と共局在することによりシグナロソームとして機能すること、さらに、オートファジー不全による腸管上皮組織の異常は、Ref(2)P複合体の蓄積が原因であり、下流シグナルの異常活性化によるサイトカインupd3 (IL-6ホモログ)を介した幹細胞分裂の異常亢進をおこすことを明らかにした。この結果は、自然炎症の制御というオートファジーの新たな機能を明らかにしたのみならず、オートファジー不全に起因するクローン病の根治療法への新たな知見を提供するものである。
細胞内寄生細菌感染によるオートファジー誘導シグナルの解析

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自然免疫はほとんどすべての多細胞生物が有する免疫系であり、細菌等の感染に対する抵抗性に必須である。細胞内寄生細菌は体液中から細胞内に侵入して増殖するが、それらに対する宿主側の防御反応として、宿主の持つ病原体認識分子が細胞質に侵入した菌を認識し、その認識依存的にオートファジーが誘導されて菌の増殖が抑制されることが明らかとなっているが、この細胞内寄生細菌の侵入に対するオートファジー誘導の分子機構は多くが不明である。本研究では、細胞内寄生細菌であるリステリア菌に対する抵抗反応として機能するオートファジーがPGRP-LEにより誘導される機構の解明を目的としている。本年度は、認識分子依存的なオートファジー誘導の分子機構を解明するために、PGRP-LEにおける自然免疫活性化に必要なアミノ酸領域を詳細に検討した。内在性のPGRP-LEを発現していない細胞であるショウジョウバエ胚由来培養細胞S2細胞を用い、様々な欠損を有するPGRP-LEを発現させ、細胞内寄生細菌であるリステリア菌の感染を行うことにより、自然免疫応答であるオートファジー誘導と抗菌ペプチド産生誘導の各々に必要なアミノ酸領域の検討を行った。その結果、オートファジー誘導に必要であるが、抗菌ペプチド産生誘導には不必要な領域(78～93番目のアミノ酸)を同定し、この配列内に新たにRHIM like motifが存在するこどを示した。この結果は、今回存在が示唆されたN末端側のRHIM like相同モチーフは、抗菌ペプチド発現誘導に必要とされる既知のRHIMlikeモチーフとは異なる機能を持ち,選択的オートファジーの際に下流の因子と相互作用することにより、現在未向定である自然免疫経路を活性化することを示唆しており、病原体認識分子による選択的オートファジー誘導の分子機構解明に新たな情報を与えるものである
細胞内寄生細菌に対する自然免疫応答としてのオートファジーの空間的制御におけるmicroRNAの同定と機能解析

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細胞内寄生細菌は、宿主細胞の中に侵入して増殖する細菌で、リステリア菌、赤痢菌、結核菌等、ヒトに重篤な感染症を引き起こす例が多い。細胞内寄生細菌を宿主は細胞内に存在する異物認識分子によって認識し、自然免疫応答を誘導し病原体に対抗する。我々はこれまでにモデル生物であるショウジョウバエを用いて、異物認識分子PGRP-LEが細胞内に侵入したリステリア菌を認識し、その認識依存的にオートファジーが誘導されてリステリア菌が排除され、宿主に抵抗性をもたらすことを明らかにした。オートファジーは細胞内小器官や細胞成分の代謝回転に働く機構であり分解基質特異性の低い細胞内分解系であるが、基底状態に加え、細胞内寄生細菌、寄生虫、ウイルスなどの病原体の細胞内への侵入時に誘導される。この際、病原体の周辺に空間的に限定されて誘導され、病原体の消化が済み次第誘導が抑制される。しかし、病原体により誘導されるオートファジーの制御機構はこれまで全く明らかにされていない。microRNAはnon-cording RNAの一種であり、成熟して約22塩基のsmall RNAとなり遺伝子発現の調節に働く。我々はこれまでに、リステリア菌が感染したショウジョウバエ細胞において、細胞内に侵入したリステリア菌の周囲に限定的にオートファゴゾーム膜が取り囲みその分解に働くこと、また、microRNA生成の必須因子であるdcr-1の発現を抑制した細胞ではオートファゴゾームが菌の周辺に限定されずに細胞質中に拡大して形成されることを見いだしている。これは、オートファジーの菌周辺への空間的制御がmiRNA経路によっていることを示唆している。本研究では細胞内寄生細菌感染に応じて誘導されるオートファジーの制御をmicroRNAによる制御という新しい視点から解析を行い、自然免疫応答としてのオートファジーの空間的制御の分子基盤を明らかにする。
細胞内寄生細菌排除に働くオートファジーの空間制御機構の解析

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本研究では、リステリア菌感染によって誘導されるオートファジーの空間的制御に関与するmicroRNAの同定と機能解析を細胞レベル・個体レベルの双方で行うことにより、自然免疫応答としてのオートファジーの空間的制御の分子機構解明とmiRNAの関与の解明をめざす。
ショウジョウバエパターン認識分子PGRP-LEとオートファジーによるL. monocytogenesの細胞内増殖抑制機構

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本研究の目的は、細胞内寄生細菌であるListeria monocytogenes に対する異物認識分子 PGRP (Peptidoglycan Recognition Protein)-LEの機能と、PGRP-LEによって誘導される細胞内寄生細菌に対する生体防御反応の解析を行うことにより、いまだ不明な点の多い、細胞内寄生細菌の細胞内における認識と、細胞内寄生細菌に対する生体防御反応の全容理解のための分子的基盤を得ることにある。我々はこれまでに、ショウジョウバエ体液中でDAP-typeのペプチドグリカンを特異的に認識して自然免疫応答を活性化する因子PGRP-LEを同定し、これが大腸菌などのDAP-typeのペプチドグリカンを有する細菌に対する抵抗性に必須であり、体液性の自然免疫において認識分子として機能していることを示してきた。一方で我々は、PGRP-LEは上皮性組織などの一部の組織では細胞の中で機能しうること、ショウジョウバエ培養細胞であるS2細胞内に人為的に取り込ませたペプチドグリカンの部分構造を細胞内で認識して自然免疫応答を活性化することを示してきた。自然免疫においては、異物の認識とともに、感染に対する抵抗性、すなわち、感染してきた細菌とどのように戦うかが重要である。オートファジーは、ショウジョウバエからヒトにまで保存されている、細胞がその存続のために饑餓時に自らの成分を分解するためや、不要となった様々な分子を処理するという機構であるが、近年、哺乳類細胞において、これが細胞内に侵入してきた細菌に対する抵抗性に機能している場合があることが示されている。そこで本研究では、細胞内に侵入したLmが認識された後にどのような機構で排除されるのか、という、細胞内寄生細菌に対する生体防御反応をオートファジーに注目して解析する。細胞内寄生細菌には、リステリア菌、赤痢菌、結核菌、レジオネラ菌等、ヒトでの疾病が問題となっている細菌が多く含まれる。細胞内寄生細菌は細胞の中に潜んで、抗生物質の攻撃や、生体防御機構から逃れるという戦略をとる。したがって、細胞内寄生細菌にたいする生体防御の分子機構を解明する本研究は、こういった細菌に対する医薬品開発の知的基盤となると期待できる。
病原体センサーを介した炎症疾患の解明とその人為的制御

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同一のゲノムを持つ細胞集団より構成される多細胞生物にとって、自己とは異なる遺伝子を持つ病原体の排除は、多細胞生物が成立するための根本的なホメオスタシス機構である。ショウジョウバエからヒトまで保存されている病原体センサーは、病原体を特異的に認識し、防御反応を誘導する一方で、自己を含む非病原体は認識しないと考えられてきた。しかし、病原体センサーの解析が進むにつれ、非感染状態において病原体センサーが恒常的に自己由来成分に応答していること、さらに、そのシグナルによる炎症が多くの細胞の機能維持に重要であると同時に、その破綻がさまざまな非感染性疾患に関与することが示されつつある。感染では、病原体成分によって認識するセンサーも誘導される応答も異なるが、自己成分に対しても、病原体センサーと応答が複数の異なるものであることが容易に想像される。したがって、自己成分と病原体センサーの相互作用は、複数の機能の相反する相互作用が複雑なバランスをとることで恒常的な弱い炎症状態を維持しており、このバランスの破綻が慢性的、進行的炎症性疾患を起こすと考えられる。本研究では、複数の機能の異なる病原体センサーと、複数の自己成分との相互作用のバランスから成り立つ恒常性を、ショウジョウバエからヒトまで共通した基盤の上で理解することを目的とする
ショウジョウバエパターン認識分子PGRP-LEによる自然免疫応答活性化機構の解析

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自然免疫においては、侵入してきた病原菌等を異物として認識し、認識に応じて自然免疫応答を活性化することが重要である。我々はこれまでに、ショウジョウバエにおいてグラム陰性菌と一部のグラム陽性菌を認識するパターン認識分子Peptidoglycan Recognition Protein(PGRP)-LEを同定し、これが、ショウジョウバエ体液中に分泌され、侵入してきた菌の細胞壁構成成分であるペプチドグリカンを認識すると、体液中でフェノール酸化酵素系を活性化し、同時に脂肪体等において抗菌ペプチドの産生誘導を起こすことを明らかにしてきた。体液中でその存在が確認されている PGRP-LE の PGRP ドメインを含む C 末端側の蛋白質は、リガンドである TCT 依存に、S2 細胞表面に発現している PGRP-LC に結合し、感染防御反応を誘導すること、さらに、細胞内では PGRP-LE は、PGRP-LC に非依存的に TCT に反応して感染防御反応を誘導することを明らかにした。また、細胞内寄生細菌であるリステリア菌の感染に対する抵抗性に、体液細胞で発現している PGRP-LE が重要であることを示した。
パターン認識分子PGRP-LEによる自然免疫応答の解析

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自然免疫応答に関与する因子のゲノム網羅的探索において、ショウジョウバエにおける条件依存的な強制発現系を用いて、新規遺伝子を同定した。この探索法は、自然免疫のみならず体軸形成に関与する遺伝子の網羅的探索にも有効であり、遺伝子欠損変異体と組み合わせることにより、強制発現した因子に関連する因子をコードする遺伝子の単離にも有用な系である

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