TOHOKU UNIVERSITY Researchers

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Tamaki Yano

Section

Graduate School of Pharmaceutical Sciences

Job title

Associate Professor

Degree

Ph. D (The University of Tokyo)

researchmap

https://researchmap.jp/read0138617

J-GLOBAL ID

200901075019140359

Professional Memberships 4

日本RNA学会
日本発生生物学会
日本分子生物学会
日本生化学会

Research Interests 5

mucosal immunity
autophagy
translational regulation
cell polarity
innate immunity

Research Areas 3

Life sciences / Developmental biology /
Life sciences / Pharmaceuticals - health and biochemistry /
Life sciences / Cell biology /

Awards 1

日本比較免疫学会古田奨励賞

2008/08　日本比較免疫学会

Papers 26

Endocytosed dsRNAs induce lysosomal membrane permeabilization that allows cytosolic dsRNA translocation for Drosophila RNAi responses

Tsubasa Tanaka, Tamaki Yano, Shingo Usuki, Yoko Seo, Kento Mizuta, Maho Okaguchi, Maki Yamaguchi, Kazuko Hanyu-Nakamura, Noriko Toyama-Sorimachi, Katja Brückner, Akira Nakamura

Nature Communications　15　(1)　2024/08/14
Publisher: Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s41467-024-51343-4 　

eISSN： 2041-1723
Selective Autophagy Tolerates Symbiotic Bacteria in the Drosophila Intestine Peer-reviewed

Hiroki Nagai, Tamaki Yano

Autophagy　2021/03/18
Publisher: Informa UK Limited
DOI： 10.1080/15548627.2021.1904490 　

ISSN： 1554-8627

eISSN： 1554-8635
Homeostatic Regulation of ROS-Triggered Hippo-Yki Pathway via Autophagic Clearance of Ref(2)P/p62 in the Drosophila Intestine International-journal Peer-reviewed

Hiroki Nagai, Hiroshi Tatara, Kyoko Tanaka-Furuhashi, Shoichiro Kurata, Tamaki Yano

Developmental Cell　56　(1)　81-94.e10　2021/01
Publisher: Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.devcel.2020.12.007 　

ISSN： 1534-5807

More details Close

Autophagy is essential for maintaining homeostasis in the Drosophila intestine. The authors show that ROS secreted from epithelial cells in response to commensal bacteria continuously stimulate regeneration, which is suppressed by host autophagy. Autophagy defect causes Ref(2)P/p62-mediated Hippo pathway inactivation in enterocytes, resulting in accelerated age-related intestinal disorders.
Immunoglobulin superfamily beat‐Ib mediates intestinal regeneration induced by reactive oxygen species in Drosophila International-journal Peer-reviewed

Hiroki Nagai, Shoichiro Kurata, Tamaki Yano

Genes to Cells　25　(5)　343-349　2020/05
Publisher: Wiley
DOI： 10.1111/gtc.12762 　

ISSN： 1356-9597

eISSN： 1365-2443
An unexpected twist for autophagy in Crohn's disease Invited Peer-reviewed

Yano, T, Kurata, S

Nature Immunology　10　(2)　134-135　2009/02

DOI： 10.1038/ni0209-134 　
Induction of autophagy via innate bacterial recognition Invited Peer-reviewed

Yano, T, Kurata, S

Autophagy　4　(7)　958-960　2008/08/18
Autophagic control of listeria through intracellular innate immune recognition in drosophila Peer-reviewed

Tamaki Yano, Shizuka Mita, Hiroko Ohmori, Yoshiteru Oshima, Yukari Fujimoto, Ryu Ueda, Haruhiko Takada, William E. Goldman, Koichi Fukase, Neal Silverman, Tamotsu Yoshimori, Shoichiro Kurata

NATURE IMMUNOLOGY　9　(8)　908-916　2008/08

DOI： 10.1038/ni.1634 　

ISSN： 1529-2908
PGRP-LC and PGRP-LE have essential yet distinct functions in the drosophila immune response to monomeric DAP-type peptidoglycan Peer-reviewed

T Kaneko, T Yano, K Aggarwal, JH Lim, K Ueda, Y Oshima, C Peach, D Erturk-Hasdemir, WE Goldman, BH Oh, S Kurata, N Silverman

NATURE IMMUNOLOGY　7　(7)　715-723　2006/07

DOI： 10.1038/ni1356 　

ISSN： 1529-2908
Hrp48, a Drosophila hnRNPA/B homolog, binds and regulates translation of oskar mRNA Peer-reviewed

T Yano, S Lopez de Quinto, Y Matsui, A Shevchenko, A Shevchenko, A Ephrussi

DEVELOPMENTAL CELL　6　(5)　637-648　2004/05

DOI： 10.1016/S1534-5807(04)00132-7 　

ISSN： 1534-5807
Localization-dependent translation requires a functional interaction between the 5 ' and 3 ' ends of oskar mRNA Peer-reviewed

N Gunkel, T Yano, FH Markussen, LC Olsen, A Ephrussi

GENES & DEVELOPMENT　12　(11)　1652-1664　1998/06

ISSN： 0890-9369
A Receptor Guanylate Cyclase, Gyc76C, Mediates Humoral, and Cellular Responses in Distinct Ways in Drosophila Immunity. International-journal Peer-reviewed

Shinzo Iwashita, Hiroaki Suzuki, Akira Goto, Tomohito Oyama, Hirotaka Kanoh, Takayuki Kuraishi, Naoyuki Fuse, Tamaki Yano, Yoshiteru Oshima, Julian A T Dow, Shireen-Anne Davies, Shoichiro Kurata

Frontiers in immunology　11　35-35　2020

DOI： 10.3389/fimmu.2020.00035 　

More details Close

Innate immunity is an evolutionarily conserved host defense system against infections. The fruit fly Drosophila relies solely on innate immunity for infection defense, and the conservation of innate immunity makes Drosophila an ideal model for understanding the principles of innate immunity, which comprises both humoral and cellular responses. The mechanisms underlying the coordination of humoral and cellular responses, however, has remained unclear. Previously, we identified Gyc76C, a receptor-type guanylate cyclase that produces cyclic guanosine monophosphate (cGMP), as an immune receptor in Drosophila. Gyc76C mediates the induction of antimicrobial peptides for humoral responses by a novel cGMP pathway including a membrane-localized cGMP-dependent protein kinase, DG2, through downstream components of the Toll receptor such as dMyD88. Here we show that Gyc76C is also required for the proliferation of blood cells (hemocytes) for cellular responses to bacterial infections. In contrast to Gyc76C-dependent antimicrobial peptide induction, Gyc76C-dependent hemocyte proliferation is meditated by a small GTPase, Ras85D, and not by DG2 or dMyD88, indicating that Gyc76C mediates the cellular and humoral immune responses in distinct ways.
Organ identity specification factor WGE localizes to the histone locus body and regulates histone expression to ensure genomic stability in Drosophila Peer-reviewed

Nao Ozawa, Hirofumi Furuhashi, Keita Masuko, Eriko Numao, Takashi Makino, Tamaki Yano, Shoichiro Kurata

GENES TO CELLS　21　(5)　442-456　2016/05

DOI： 10.1111/gtc.12354 　

ISSN： 1356-9597

eISSN： 1365-2443
Role of autophagy in Drosophila innate immunity Peer-reviewed

H. Nagai, T. Yano, S. Kurata

ISJ-INVERTEBRATE SURVIVAL JOURNAL　12　155-157　2015

ISSN： 1824-307X
Innate Immunity and Autophagy in Intestinal Epithelium Homeostasis Invited

34　(6)　580-583　2015
Publisher:
ISSN： 0287-3796
炎症におけるオートファジー Invited

矢野環

化学と生物　53　(7)　468-472　2015

DOI： 10.1271/kagakutoseibutsu.53.468 　
Elimination of intracellular bacteria by autophagy Peer-reviewed

Tamaki Yano, Shoichiro Kurata

Academic Press ISBN: 978-0-12-405529-2　3　2014
細胞内寄生細菌と宿主のオートファジーを介した攻防 Invited Peer-reviewed

矢野環

生化学　85　92-97　2013
ショウジョウバエを用いたオートファジーと感染・免疫の解析 Invited

矢野環

炎症と免疫　20　163-169　2012
Intracellular recognition of pathogens and autophagy as an innate immune host defence. Peer-reviewed

Yano T, Kurata S

Journal of biochemistry　150　(2)　143-149　2011/08

DOI： 10.1093/jb/mvr083 　

ISSN： 0021-924X
Cooperative Regulation of the Induction of the Novel Antibacterial Listericin by Peptidoglycan Recognition Protein LE and the JAK-STAT Pathway Peer-reviewed

Akira Goto, Tamaki Yano, Jun Terashima, Shinzo Iwashita, Yoshiteru Oshima, Shoichiro Kurata

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　285　(21)　15731-15738　2010/05

DOI： 10.1074/jbc.M109.082115 　

ISSN： 0021-9258
Structural basis for preferential recognition of diaminopimelic acid-type peptidoglycan by a subset of peptidoglycan recognition proteins Peer-reviewed

JH Lim, MS Kim, HE Kim, T Yano, Y Oshima, K Aggarwal, WE Goldman, N Silverman, S Kurata, BH Oh

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　281　(12)　8286-8295　2006/03

DOI： 10.1074/jbc.M513030200 　

ISSN： 0021-9258
Peptidoglycan recognition protein (PGRP)-LE and PGRP-LC act synergistically in Drosophila immunity Peer-reviewed

A Takehana, T Yano, S Mita, A Kotani, Y Oshima, S Kurata

EMBO JOURNAL　23　(23)　4690-4700　2004/11

DOI： 10.1038/sj.emboj.7600466 　

ISSN： 0261-4189
Overexpression of a pattern-recognition receptor, peptidoglycan-recognition protein-LE, activates imd/relish-mediated antibacterial defense and the prophenoloxidase cascade in Drosophila larvae Peer-reviewed

A Takehana, T Katsuyama, T Yano, Y Oshima, H Takada, T Aigaki, S Kurata

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　99　(21)　13705-13710　2002/10

DOI： 10.1073/pnas.212301199 　

ISSN： 0027-8424
Purification and characterisation of cathepsin B mRNA 3'-untranslated-region-binding protein (CBBP), a protein that represses cathepsin B mRNA translation Peer-reviewed

T Yano, A Kobayashi, S Kurata, S Natori

EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　245　(2)　260-265　1997/04

DOI： 10.1111/j.1432-1033.1997.00260.x 　

ISSN： 0014-2956
REGULATION OF THE EXPRESSION OF CATHEPSIN-B IN SARCOPHAGA-PEREGRINA (FLESH FLY) AT THE TRANSLATIONAL LEVEL DURING METAMORPHOSIS Peer-reviewed

T YANO, N TAKAHASHI, S KURATA, S NATORI

EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　234　(1)　39-43　1995/11

ISSN： 0014-2956
CHARACTERIZATION OF DNA-SYNTHESIS AND DNA-DEPENDENT ATPASE ACTIVITY AT A RESTRICTIVE TEMPERATURE IN TEMPERATURE-SENSITIVE TSFT848 CELLS WITH THERMOLABILE DNA HELICASE-B Peer-reviewed

M SEKI, T KOHDA, T YANO, S TADA, J YANAGISAWA, T EKI, M UI, T ENOMOTO

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　15　(1)　165-172　1995/01

ISSN： 0270-7306

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Misc. 6

ショウジョウバエと共生細菌の相互作用

矢野環, 倉田祥一朗

化学同人　85-93　2016
オートファジーと自然免疫、獲得免疫 Peer-reviewed

矢野環

肝胆膵　73　163-168　2016
新規抗菌ペプチドDrosophila Listericinの同定

後藤彰, 矢野環, 寺島潤, 倉田祥一朗

生化学　82　(7)　667　2010/07/25

ISSN： 0037-1017
ショウジョウバエ卵母細胞の極性をつくりだす母性RNA局在とRNP複合体

矢野環

蛋白質核酸酵素　50　(3)　246-252　2005/03
Publisher: 共立出版
ISSN： 0039-9450
ショウジョウバエ母性RNAの時空間制御を支配するRNP複合体

矢野環, 中村輝

実験医学　22　206-212　2004/11
ショウジョウバエ卵母細胞における極性形成とRNA局在・翻訳調節

矢野環, 松居靖久

実験医学　20　107-112　2002/01

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Presentations 10

Autophagy-mediated intestinal homeostasis in Drosophila International-presentation

Tamaki Yano, Hiroki Nagai, Shoichiro Kurata

Gordon Research Conference　2018/03/18
Molecular mechanism of intestinal homeostasis maintained by autophagy in Drosophila International-presentation

Tamaki Yano, Hiroki Nagai, Shoichiro Kurata

EMBO meeting　2015/09/09
Autophagy as an innate immune response against intracellular microbes International-presentation Invited

YANO Tamaki

EMBO Global Exchange Lecture Course on Frontiers in innate Immunity and drug discovery　2015/07/06
Mechanism underlying autophagy-mediated intestinal homeostasis in Drosophila International-presentation Invited

Tamaki Yano, Hiroki Nagai, Shoichiro Kurata

1. Northeastern Asian Symposium on Autophagy　2014/12/19
細胞社会のオートファジーによる制御 Invited

矢野環

日本細胞性粘菌学会第４回例会　2014/10/11
自然免疫応答としてのオートファジーと疾患制御 Invited

矢野環

3. 弘前大学機器分析センターセミナー　2014/01/17
自然免疫応答としてのオートファジー：その誘導と機能 Invited

矢野環

第１７回学際ライフサイエンスシンポジウム　2012/11/06
ショウジョウバエPGRP-LEの細胞内寄生細菌の認識によるオートファジー誘導

第３１回日本生化学会・第８１回日本分子生物学会合同年会　2008/12/09
ショウジョウバエPGRP-LEの細胞内認識依存的なオートファジー誘導によるリステリア菌の増殖抑制

日本比較免疫学会　2008/08/25
miRNA経路による細胞内寄生細菌に対する自然免疫応答の制御

第１０回RNAミーティング　2008/07/23

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Research Projects 20

Mechanistic analyses of age-related disorder of intestinal barrier

Offer Organization: Japan Society for the Promotion of Science

System: Grants-in-Aid for Scientific Research

Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Institution: Tohoku University

2022/04/01 - 2025/03/31
Mechanistic Analysis of aging of intestinal epithelium

Offer Organization: Japan Society for the Promotion of Science

System: Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Institution: Tohoku University

2022/04 - 2025/03
Mechanism of p62 body formation by neighboring cell damage and its senescence-dependent change

Offer Organization: Japan Society for the Promotion of Science

System: Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Institution: Tohoku University

2022/04 - 2024/03
腸管上皮組織の細胞極性依存的な抗酸化ストレス応答とその制御機構 Competitive

矢野環

Offer Organization: 日本学術振興会

System: 科学研究費補助金基盤C

2019/04 - 2022/03
細胞極性に応じた局在オートファゴソームの形成と機能解析 Competitive

矢野環

System: 科学研究費補助金基盤Ｃ

2016/04 - 2019/03
ショウジョウバエモデルによるクローン病発症の分子機構解明 Competitive

矢野環

System: 科学研究費補助金新学術領域（公募研究

2014/04 - 2016/03
細胞内侵襲性病原体に対する自然免疫のmicroRNAによる制御 Competitive

矢野環

System: 科学研究費補助金挑戦的萌芽研究

2014/04 - 2016/03
自然免疫におけるオートファジー誘導と組織恒常性維持の分子機構解析 Competitive

矢野環

System: 先端研究助成基金助成金（最先端・次世代研究開発支援プログラム）

2010 - 2014/03
病原体センサーによる炎症反応恒常性機構の解明とその制御 Competitive

矢野環

Offer Organization: 東北大学学際科学国際高等研究センター

System: プログラム研究

2010/04 - 2013/03
病原体センサーシグナルによる炎症反応恒常性機構の解明とその制御 Competitive

矢野環

Offer Organization: 東北大学

System: 東北大学学際科学国際高等研究センター・プログラム研究

2010/04 - 2013/03
菌感染により誘導されるオートファジーのmicroRNAによる空間的制御機構の解明 Competitive

矢野環

Offer Organization: 日本学術振興会

System: 科学研究費補助金新学術領域研究（研究課題提案型）

Category: 新学術領域研究(研究課題提案型)

Institution: 東北大学

2009/04 - 2012/03

More details Close

自然免疫はほとんどすべての多細胞生物が有する免疫系である。細胞内寄生細菌は宿主の細胞に侵入することで、宿主の体液性自然免疫応答から逃れるが、宿主はこれに対しオートファジーにより対抗する。オートファジーは細胞内のタンパク質等の代謝回転に機能するときは非特異的な分解系であるが、病原体排除には病原体認識分子による認識依存的に、菌の周辺に空間的に限局されて誘導される。このオートファジーの誘導機構とその空間的制御は、宿主細胞にとって不要な分解を避け、病原体を効率よく排除するために重要である。我々はこれまでに、ショウジョウバエをモデル生物として、細胞内寄生細菌であるリステリア菌の感染に応じて、病原体認識分子であるPGRP-LEによる菌の認識依存的に菌の周辺にオートファジーが誘導されることを明らかにしてきた。本研究では、その空間的制御を解明する目的で、まず、オートファジー誘導シグナルの解明を行った。近年、ほ乳類細胞においては、ユビキチン結合ドメインと、オートファジー関連因子であるAtg8(LC3)結合ドメインを有するp62が細胞内寄生細菌周辺に存在するユビキチンと共局在し、オートファゴゾーム膜とのアダプターとして機能することが示されている。本研究では、ショウジョウバエp62ホモログであるRef(2)Pが細胞内に侵入したリステリア菌の周囲に認識分子PGRP-LEと共に局在し、リステリア菌の細胞内増殖抑制に必要であることを見いだした。さらに、ref(2)がRNAウイルスであるDrosophila C virus (DCV), vesicular stomatitis virus (VSV)に対する個体としての抵抗性に必須であることを示した。VSV感染はショウジョウバエ細胞においてオートファジーを誘導することが報告されており、これらの結果は異なる病原体の感染に対して異なる認識分子により誘導されるオートファジーにおいて、ref(2)Pが共通のアダプターとして機能していることを示唆している。
細胞内寄生細菌感染によるオートファジー誘導シグナルの解析 Competitive

矢野環

Offer Organization: 日本学術振興会

System: 科学研究費補助金基盤研究Ｃ

Category: 基盤研究(C)

Institution: 東北大学

2009/04 - 2012/03

More details Close

自然免疫はほとんどすべての多細胞生物が有する免疫系であり、細菌等の感染に対する抵抗性に必須である。細胞内寄生細菌は体液中から細胞内に侵入して増殖するが、それらに対する宿主側の防御反応として、宿主の持つ病原体認識分子が細胞質に侵入した菌を認識し、その認識依存的にオートファジーが誘導されて菌の増殖が抑制されることが明らかとなっているが、この細胞内寄生細菌の侵入に対するオートファジー誘導の分子機構は多くが不明である。本研究では、細胞内寄生細菌であるリステリア菌に対する抵抗反応として機能するオートファジーがPGRP-LEにより誘導される機構の解明を目的としている。本年度は、認識分子依存的なオートファジー誘導の分子機構を解明するために、PGRP-LEにおける自然免疫活性化に必要なアミノ酸領域を詳細に検討した。内在性のPGRP-LEを発現していない細胞であるショウジョウバエ胚由来培養細胞S2細胞を用い、様々な欠損を有するPGRP-LEを発現させ、細胞内寄生細菌であるリステリア菌の感染を行うことにより、自然免疫応答であるオートファジー誘導と抗菌ペプチド産生誘導の各々に必要なアミノ酸領域の検討を行った。その結果、オートファジー誘導に必要であるが、抗菌ペプチド産生誘導には不必要な領域(78～93番目のアミノ酸)を同定し、この配列内に新たにRHIM like motifが存在するこどを示した。この結果は、今回存在が示唆されたN末端側のRHIM like相同モチーフは、抗菌ペプチド発現誘導に必要とされる既知のRHIMlikeモチーフとは異なる機能を持ち,選択的オートファジーの際に下流の因子と相互作用することにより、現在未向定である自然免疫経路を活性化することを示唆しており、病原体認識分子による選択的オートファジー誘導の分子機構解明に新たな情報を与えるものである。
腸管恒常性におけるオートファジーと病原体認識分子の機能解析 Competitive

矢野環

System: 内藤記念科学奨励金（研究助成）

2010/04 - 2011/03
細胞内寄生細菌に対する自然免疫応答としてのオートファジーの空間的制御におけるmicroRNAの同定と機能解析 Competitive

矢野環

Offer Organization: 財団法人病態代謝研究会

System: 研究助成金（第４１回）

2009/04 - 2010/03
細胞内寄生細菌排除に働くオートファジーの空間的制御機構の解析 Competitive

矢野環

Offer Organization: 公益財団法人住友財団

System: 基礎科学研究助成

2009/04 - 2010/03
病原体センサーを介した炎症疾患の解明とその人為的制御 Competitive

矢野環

Offer Organization: 東北大学学際科学国際高等研究センター

System: 領域創成研究

2008/04 - 2009/03
細胞内寄生細菌に対する異物認識分子PGRP-LEの機能解析 Competitive

YANO Tamaki

Offer Organization: Japan Society for the Promotion of Science

System: Grant-in-Aid for Scientific Research

Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Institution: Tohoku University

2007/04 - 2009/03
ショウジョウバエ母性RNA局在・翻訳制御における核内RNP複合体の機能解析 Competitive

YANO Tamaki

Offer Organization: Japan Society for the Promotion of Science

System: Grant-in-Aid for Scientific Research

Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Institution: Tohoku University

2005/04 - 2007/03

More details Close

mRNA localization within cells and translational regulation that couples to the mRNA localization is an essential for the establishing of cell polarity. Drosophila oocyte is the ideal model for studying the mechanism of the mRNA localization and the translational control. Recent studies have revealed that splicing of RNA in the nucleus is important for the cytosolic mRNA localization. We have identified a Drosophila nuclear-cytoplasm shuttling protein, Hrp48, that is essential for the localization of oskar mRNA to the poaterior of the oocyte, and for the translational repression of oskar RNA. Hrp48 is a homologue of mammalian A/B type hnRNP, and is shown to'be essential for the inhibition of the splicing of p-element RNA. The purpose of this research is to clarify how splicing in nucleus affects the cytoplasmic mRNA localization and translational regulation by analyzing Hrp48 containing protein complex. We have analyzed these below : 1. Domain analysis of Hrp48 in vivo 2. Nuculear localization signal in Hrp48 3. Identification of factor(s) that makes a complex with Hrp48 in the nucleus By the analysis 1, we showed that glycin rich domainin of Hrp48 (which has no RNA binding domain) is important for the complex formation that is essential for the translational repression of oskar mRNNA. In addition, we suggested that this domain interacts with factor(s) that is critical for the cytoplasmic localization of gurken mRNA in anterior-dorsal part of the ocyte. By the analysis 2, we identified the nuclear localization signal in Hrp48, which is partly homologous to M9 sequence that act as a nuclear localization signal in hnRNP Al in mammals. By the analysis 3, we identified factors that make a complex with Hrp48 in the nucleus. These factors cannot make a complex with mutated Hrp48 that is impossible to go into the nucleus.
ショウジョウバエ母性RNA局在・翻訳制御の共役における細胞核・細胞質連携の解析

矢野環

Offer Organization: 日本学術振興会

System: 科学研究費助成事業

Category: 特定領域研究

Institution: 東北大学

2005 - 2006

More details Close

細胞質における因子の空間的制御に重要であるmRNAレベルでの制御、すなわちmRNA局在とそれに共役した翻訳制御には、核内におけるスプライシング等のイベントが重要であることが明らかになりつつあるが、その分子メカニズムはいまだ不明である。これまでに、核と細胞質をシャトルするRNA結合蛋白質の1つであるHrp48が、ショウジョウバエ卵母細胞の前後軸決定因子OskarのmRNAとRNP複合体を形成し、その細胞内局在と翻訳制御に必須であることを示してきた。本研究の目的は、Hrp48を含むRNP複合体構成因子の解析と、核内と細胞質でのOskar mRNA-Hrp48-RNP複合体の変化を解析することにより、mRNA局在・翻訳制御における細胞核-細胞質の連携メカニズムを明らかにすることである。本年度は、Oskar RNAにおいて翻訳領域の一部をコードする第1エキソン上へのHrp48の結合部位と、結合配列特異性の解析を行った。この部位は、Oskar mRNAの卵母細胞後極への局在に重要であることが示されているOskar RNA第1イントロンから数100ヌクレオチド以内の場所である。これまで、Hrp48は3'非翻訳領域の3カ所に特異的に結合することを示していたが、第1エキソン上の結合配列は、3'非翻訳領域における結合配列すべてと8塩基中5塩基一致していた。この結果を基に、Oskarタンパク質のアミノ酸配列を変化させない変異をこの結合領域に導入し、Hrp48結合をUVクロスリンク法とゲルシフト法で完全にノックアウトする変異をみつけ、in vivo解析に用いるために、この変異を持つOskar遺伝子導入ハエを作成した(国際シンポジウムRNA 2006 Izuにて報告)。
Establishment of functional germ cell precursor cell lines

MATSUI Yasuhisa

Offer Organization: Japan Society for the Promotion of Science

System: Grants-in-Aid for Scientific Research

Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Institution: Research Institute, Osaka Medical Center for Maternal and Child Health

1998 - 2000

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The aim of this research is to derive cell lines from mouse primordial germ cells (PGCs) and spermatogonia and to differentiate them into functional gametes. For this purpose, Ifirst examined whether PGC-derived pluripotential EG cells could redifferentiate into PGCs when culturing them with somatic cells from embryonic gonads. After culture, I stained them with PGC-specific vasa antibody, and found that EG cells differentiated to vasa-positive cells. In addition, EGF could also induced vasa-positive cells from EG cells without gonadal somatic cells. I also attempted to establish spermatogonial cell lines form a transgenic mice overexpressing bcl-2 in spermatogonia. Dissociated transgenic testicular cells were cultured on a feeder layer of STO cells and I found that TRA98-positive germ cells determined by imnmunostaining could be detected up to 45 days after culture, while wild type testicular cells survived up to only 30 days in culture. In addition, I found that the transgenic germ cells differentiated intoTRA369-positive spermatocytes and/or spermatid after 10 days in culture.

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Social Activities 1

コスモス理科実験講座

2008/07/12 -

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平成２０年度サイエンス・パートナーシップ・プロジェクト講座型学習活動（プランA)として宮城県宮城第一高等学校実施、東北大学高等教育開発推進センター連携のもと、実験講座「くすりの開発と遺伝子の働き」の副講師を受け持った。

Other 9

細胞極性に応じた局在オートファゴソームの形成と機能解析

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腸管上皮組織は経口摂取された病原体や化学物質による損傷に対する物理的バリアとして重要であり、その恒常性維持の破綻は炎症性疾患の原因となる。これまでに我々は、腸管上皮細胞におけるオートファジー不全がRef(2)Pタンパク質凝集体蓄積を介して組織恒常性の破綻をおこすことを示してきた。本研究では、腸内細菌に対して上皮細胞が産生する活性酸素種に応じて形成されるオートファゴソームが、上皮細胞内の極性に従い形成される分子機構を解明することを目的とする。そのため、腸内細菌叢の操作が容易、かつ腸管上皮細胞の遺伝学的、組織学的検討法が確立されているショウジョウバエをモデル生物として用い、細胞極性に応じて局在する選択的オートファゴソーム形成の分子機構を、活性酸素種刺激の受容、オートファゴソーム形成に必要な因子群の極性輸送の両面から検討する。
ショウジョウバエモデルによるクローン病発症の分子機構解明

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オートファジー不全は炎症性腸疾患であるクローン病の重要な発症原因であるが、その分子機構は多くが不明である。我々は、ショウジョウバエクローン病モデル系を確立し、腸管上皮細胞特異的オートファジー不全が上皮細胞極性異常と幹細胞異常分裂を引きおこすことを見いだしてきた。本研究では、オートファジー不全が腸管上皮細胞異常をもたらす分子機構の解明と、オートファジー不全による腸内細菌叢の腸管恒常性破綻における役割の解明を目的としている。平成２６年度では、ショウジョウバエクローン病モデルを用いて腸管上皮細胞におけるオートファジー不全が自然免疫において起こす異常を解析し、オートファジー不全がおこす腸管恒常性の破綻は異常な腸内細菌によるのではなく、常在菌に対する上皮細胞のシグナル応答の異常亢進によっているという新規な知見を得た。平成２７年度はこれらの結果に基づき、腸内細菌により活性化しオートファジーにより制御されるシグナル経路とその分子機構の解明を行った。その結果、腸内細菌常在菌に対して腸管上皮細胞から産生される活性酸素種は上皮細胞をも刺激し、それが選択的オートファジーのアダプターであるRef(2)P (p62ホモログ)タンパク質の凝集体形成を起こすこと、また、Ref(2)PはHippo経路上流で機能するDachs、JNK経路上流で機能するdTRAF2と共局在することによりシグナロソームとして機能すること、さらに、オートファジー不全による腸管上皮組織の異常は、Ref(2)P複合体の蓄積が原因であり、下流シグナルの異常活性化によるサイトカインupd3 (IL-6ホモログ)を介した幹細胞分裂の異常亢進をおこすことを明らかにした。この結果は、自然炎症の制御というオートファジーの新たな機能を明らかにしたのみならず、オートファジー不全に起因するクローン病の根治療法への新たな知見を提供するものである。
細胞内寄生細菌感染によるオートファジー誘導シグナルの解析

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自然免疫はほとんどすべての多細胞生物が有する免疫系であり、細菌等の感染に対する抵抗性に必須である。細胞内寄生細菌は体液中から細胞内に侵入して増殖するが、それらに対する宿主側の防御反応として、宿主の持つ病原体認識分子が細胞質に侵入した菌を認識し、その認識依存的にオートファジーが誘導されて菌の増殖が抑制されることが明らかとなっているが、この細胞内寄生細菌の侵入に対するオートファジー誘導の分子機構は多くが不明である。本研究では、細胞内寄生細菌であるリステリア菌に対する抵抗反応として機能するオートファジーがPGRP-LEにより誘導される機構の解明を目的としている。本年度は、認識分子依存的なオートファジー誘導の分子機構を解明するために、PGRP-LEにおける自然免疫活性化に必要なアミノ酸領域を詳細に検討した。内在性のPGRP-LEを発現していない細胞であるショウジョウバエ胚由来培養細胞S2細胞を用い、様々な欠損を有するPGRP-LEを発現させ、細胞内寄生細菌であるリステリア菌の感染を行うことにより、自然免疫応答であるオートファジー誘導と抗菌ペプチド産生誘導の各々に必要なアミノ酸領域の検討を行った。その結果、オートファジー誘導に必要であるが、抗菌ペプチド産生誘導には不必要な領域(78～93番目のアミノ酸)を同定し、この配列内に新たにRHIM like motifが存在するこどを示した。この結果は、今回存在が示唆されたN末端側のRHIM like相同モチーフは、抗菌ペプチド発現誘導に必要とされる既知のRHIMlikeモチーフとは異なる機能を持ち,選択的オートファジーの際に下流の因子と相互作用することにより、現在未向定である自然免疫経路を活性化することを示唆しており、病原体認識分子による選択的オートファジー誘導の分子機構解明に新たな情報を与えるものである
細胞内寄生細菌に対する自然免疫応答としてのオートファジーの空間的制御におけるmicroRNAの同定と機能解析

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細胞内寄生細菌は、宿主細胞の中に侵入して増殖する細菌で、リステリア菌、赤痢菌、結核菌等、ヒトに重篤な感染症を引き起こす例が多い。細胞内寄生細菌を宿主は細胞内に存在する異物認識分子によって認識し、自然免疫応答を誘導し病原体に対抗する。我々はこれまでにモデル生物であるショウジョウバエを用いて、異物認識分子PGRP-LEが細胞内に侵入したリステリア菌を認識し、その認識依存的にオートファジーが誘導されてリステリア菌が排除され、宿主に抵抗性をもたらすことを明らかにした。オートファジーは細胞内小器官や細胞成分の代謝回転に働く機構であり分解基質特異性の低い細胞内分解系であるが、基底状態に加え、細胞内寄生細菌、寄生虫、ウイルスなどの病原体の細胞内への侵入時に誘導される。この際、病原体の周辺に空間的に限定されて誘導され、病原体の消化が済み次第誘導が抑制される。しかし、病原体により誘導されるオートファジーの制御機構はこれまで全く明らかにされていない。microRNAはnon-cording RNAの一種であり、成熟して約22塩基のsmall RNAとなり遺伝子発現の調節に働く。我々はこれまでに、リステリア菌が感染したショウジョウバエ細胞において、細胞内に侵入したリステリア菌の周囲に限定的にオートファゴゾーム膜が取り囲みその分解に働くこと、また、microRNA生成の必須因子であるdcr-1の発現を抑制した細胞ではオートファゴゾームが菌の周辺に限定されずに細胞質中に拡大して形成されることを見いだしている。これは、オートファジーの菌周辺への空間的制御がmiRNA経路によっていることを示唆している。本研究では細胞内寄生細菌感染に応じて誘導されるオートファジーの制御をmicroRNAによる制御という新しい視点から解析を行い、自然免疫応答としてのオートファジーの空間的制御の分子基盤を明らかにする。
細胞内寄生細菌排除に働くオートファジーの空間制御機構の解析

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本研究では、リステリア菌感染によって誘導されるオートファジーの空間的制御に関与するmicroRNAの同定と機能解析を細胞レベル・個体レベルの双方で行うことにより、自然免疫応答としてのオートファジーの空間的制御の分子機構解明とmiRNAの関与の解明をめざす。
ショウジョウバエパターン認識分子PGRP-LEとオートファジーによるL. monocytogenesの細胞内増殖抑制機構

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本研究の目的は、細胞内寄生細菌であるListeria monocytogenes に対する異物認識分子 PGRP (Peptidoglycan Recognition Protein)-LEの機能と、PGRP-LEによって誘導される細胞内寄生細菌に対する生体防御反応の解析を行うことにより、いまだ不明な点の多い、細胞内寄生細菌の細胞内における認識と、細胞内寄生細菌に対する生体防御反応の全容理解のための分子的基盤を得ることにある。我々はこれまでに、ショウジョウバエ体液中でDAP-typeのペプチドグリカンを特異的に認識して自然免疫応答を活性化する因子PGRP-LEを同定し、これが大腸菌などのDAP-typeのペプチドグリカンを有する細菌に対する抵抗性に必須であり、体液性の自然免疫において認識分子として機能していることを示してきた。一方で我々は、PGRP-LEは上皮性組織などの一部の組織では細胞の中で機能しうること、ショウジョウバエ培養細胞であるS2細胞内に人為的に取り込ませたペプチドグリカンの部分構造を細胞内で認識して自然免疫応答を活性化することを示してきた。自然免疫においては、異物の認識とともに、感染に対する抵抗性、すなわち、感染してきた細菌とどのように戦うかが重要である。オートファジーは、ショウジョウバエからヒトにまで保存されている、細胞がその存続のために饑餓時に自らの成分を分解するためや、不要となった様々な分子を処理するという機構であるが、近年、哺乳類細胞において、これが細胞内に侵入してきた細菌に対する抵抗性に機能している場合があることが示されている。そこで本研究では、細胞内に侵入したLmが認識された後にどのような機構で排除されるのか、という、細胞内寄生細菌に対する生体防御反応をオートファジーに注目して解析する。細胞内寄生細菌には、リステリア菌、赤痢菌、結核菌、レジオネラ菌等、ヒトでの疾病が問題となっている細菌が多く含まれる。細胞内寄生細菌は細胞の中に潜んで、抗生物質の攻撃や、生体防御機構から逃れるという戦略をとる。したがって、細胞内寄生細菌にたいする生体防御の分子機構を解明する本研究は、こういった細菌に対する医薬品開発の知的基盤となると期待できる。
病原体センサーを介した炎症疾患の解明とその人為的制御

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同一のゲノムを持つ細胞集団より構成される多細胞生物にとって、自己とは異なる遺伝子を持つ病原体の排除は、多細胞生物が成立するための根本的なホメオスタシス機構である。ショウジョウバエからヒトまで保存されている病原体センサーは、病原体を特異的に認識し、防御反応を誘導する一方で、自己を含む非病原体は認識しないと考えられてきた。しかし、病原体センサーの解析が進むにつれ、非感染状態において病原体センサーが恒常的に自己由来成分に応答していること、さらに、そのシグナルによる炎症が多くの細胞の機能維持に重要であると同時に、その破綻がさまざまな非感染性疾患に関与することが示されつつある。感染では、病原体成分によって認識するセンサーも誘導される応答も異なるが、自己成分に対しても、病原体センサーと応答が複数の異なるものであることが容易に想像される。したがって、自己成分と病原体センサーの相互作用は、複数の機能の相反する相互作用が複雑なバランスをとることで恒常的な弱い炎症状態を維持しており、このバランスの破綻が慢性的、進行的炎症性疾患を起こすと考えられる。本研究では、複数の機能の異なる病原体センサーと、複数の自己成分との相互作用のバランスから成り立つ恒常性を、ショウジョウバエからヒトまで共通した基盤の上で理解することを目的とする
ショウジョウバエパターン認識分子PGRP-LEによる自然免疫応答活性化機構の解析

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自然免疫においては、侵入してきた病原菌等を異物として認識し、認識に応じて自然免疫応答を活性化することが重要である。我々はこれまでに、ショウジョウバエにおいてグラム陰性菌と一部のグラム陽性菌を認識するパターン認識分子Peptidoglycan Recognition Protein(PGRP)-LEを同定し、これが、ショウジョウバエ体液中に分泌され、侵入してきた菌の細胞壁構成成分であるペプチドグリカンを認識すると、体液中でフェノール酸化酵素系を活性化し、同時に脂肪体等において抗菌ペプチドの産生誘導を起こすことを明らかにしてきた。体液中でその存在が確認されている PGRP-LE の PGRP ドメインを含む C 末端側の蛋白質は、リガンドである TCT 依存に、S2 細胞表面に発現している PGRP-LC に結合し、感染防御反応を誘導すること、さらに、細胞内では PGRP-LE は、PGRP-LC に非依存的に TCT に反応して感染防御反応を誘導することを明らかにした。また、細胞内寄生細菌であるリステリア菌の感染に対する抵抗性に、体液細胞で発現している PGRP-LE が重要であることを示した。
パターン認識分子PGRP-LEによる自然免疫応答の解析

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自然免疫応答に関与する因子のゲノム網羅的探索において、ショウジョウバエにおける条件依存的な強制発現系を用いて、新規遺伝子を同定した。この探索法は、自然免疫のみならず体軸形成に関与する遺伝子の網羅的探索にも有効であり、遺伝子欠損変異体と組み合わせることにより、強制発現した因子に関連する因子をコードする遺伝子の単離にも有用な系である

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