Details of the Researcher

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Hirofumi Ueda
Section
Graduate School of Pharmaceutical Sciences
Job title
Associate Professor
Degree

  • 博士（薬学）（東北大学）

  • 修士（薬学）（東北大学）

Research History 5

  • 2023/05 - Present
    東北大学大学院薬学研究科　准教授

  • 2018/04 - 2023/04
    Tohoku University　Graduate School of Pharmaceutical Sciences

  • 2019/05 - 2019/12
    University of California, Berkeley　Chemistry　Visiting Researcher

  • 2010/04 - 2018/03
    Tohoku University　Graduate School of Pharmaceutical Sciences

  • 2007/04 - 2010/03
    日本学術振興会　特別研究員（DC1）

Education 4

  • University of California, Berkeley　Chemitry

    2019/05 - 2019/12

  • Tohoku University　Graduate School of Pharmaceutical Sciences

    - 2010/03

  • Tohoku University　Graduate School of Pharmaceutical Sciences

    - 2007/03

  • Tohoku University　Faculty of Pharmaceutical Sciences

    - 2005/03

Research Interests 5

  • カスケード反応

  • 酸化反応

  • アルカロイド

  • 有機合成化学

  • 天然物合成

Research Areas 1

  • Life sciences / Pharmaceuticals - chemistry and drug development /

Awards 8

  1. 第22回インテリジェント・コスモス奨励賞

    2023/05

  2. 平成30年度日本薬学会 奨励賞

    2018

  3. 平成29年度 天然物化学談話会奨励賞

    2017

  4. 2013年度 有機合成化学協会 富士フィルム研究企画賞

    2014

  5. 14th Tetrahedron Symposium Asia Edition 2013 ポスター賞

    2013

  6. 第27回 井上研究奨励賞

    2011

  7. The Reaxys PhD Prize 2010 Finalist

    2010

  8. 第51回 天然有機化合物討論会奨励賞

    2009

Show all ︎Show 5

Papers 40

  1. Concise Total Synthesis of (+)-Pleiocarpamine and Convergent Total Syntheses of (+)-Voacalgine A and (+)-Bipleiophylline via an Aerobic Oxidative Coupling Peer-reviewed

    Kosuke Okada, Ken-ichi Ojima, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    Journal of the American Chemical Society　145　2023/07/24

    Publisher: American Chemical Society (ACS)

    DOI： 10.1021/jacs.3c05811 　

    ISSN： 0002-7863

    eISSN： 1520-5126

  2. Iron‐Catalyzed Biomimetic Dimerization of Tryptophan‐Containing Peptides

    Hirofumi Ueda, Soichiro Sato, Kenta Noda, Hiroyuki Hakamata, Eunsang Kwon, Nagao Kobayashi, Hidetoshi Tokuyama

    Angewandte Chemie International Edition　2023/03/24

    Publisher: Wiley

    DOI： 10.1002/anie.202302404 　

    ISSN： 1433-7851

    eISSN： 1521-3773

  3. Efficient and Scalable Asymmetric Total Synthesis of (−)-Emetine with Pharmaceutical Grade Quality; First Multigram Scale Synthesis

    Masatoshi Yamada, Kazuki Azuma, Iori Takizawa, Yuki Ejima, Mitsuhisa Yamano, Kimio Satoh, Takayuki Doi, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    Organic Process Research & Development　2023/01/24

    Publisher: American Chemical Society (ACS)

    DOI： 10.1021/acs.oprd.2c00355 　

    ISSN： 1083-6160

    eISSN： 1520-586X

  4. Synthetic Studies on Cimiciduphytine Peer-reviewed

    Ken-ichi Ojima, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    Bulletin of the Chemical Society of Japan　96　2023

    DOI： 10.1246/bcsj.20230054 　

  5. Catalytic enantioselective 5-endo-bromocycloetherification of unactivated cyclic alkenes

    Haoran Xiong, Kei Yoshida, Kosuke Okada, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    Tetrahedron Letters　153906-153906　2022/05

    Publisher: Elsevier BV

    DOI： 10.1016/j.tetlet.2022.153906 　

    ISSN： 0040-4039

  6. Construction of Tetrahydroquinolines with Spirocyclic Structures at the 4-Position Peer-reviewed

    Yuko Wakahara, Takahiro Noro, Juri Sakata, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    Heterocycles　2022/03

    DOI： 10.3987/COM-22-S(R)16 　

  7. Total synthesis of (±)-vinoxine: construction of the bridged pyrido[1,2-a]indole skeleton via Tf2O-mediated Bischler–Napieralski reaction and stereoselective radical cyclization

    Kosuke Okada, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    Organic & Biomolecular Chemistry　20　(30)　5943-5947　2022

    Publisher: Royal Society of Chemistry (RSC)

    DOI： 10.1039/d2ob00274d 　

    ISSN： 1477-0520

    eISSN： 1477-0539

    More details Close

    The total synthesis of (±)-vinoxine was achieved featuring the assembly of a substituted tetrahydropyrido[1,2-a]indole skeleton through the Tf2O-mediated Bischler–Napieralski reaction.

  8. Synthesis of leuconoxine, leuconodine B, and rhazinilam by transformation of melodinine E via 6-hydro-21-dehydroxyleuconolam Peer-reviewed

    Atsushi Umehara, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    Tetrahedron　79　131809-131809　2021/01

    Publisher: Elsevier BV

    DOI： 10.1016/j.tet.2020.131809 　

    ISSN： 0040-4020

  9. Synthesis of substituted anilines via a gold-catalyzed three-component reaction Peer-reviewed

    Hirofumi Ueda, Ryota Yamamoto, Minami Yamaguchi, Hidetoshi Tokuyama

    Organic & Biomolecular Chemistry　19　(4)　765-769　2021

    Publisher: Royal Society of Chemistry (RSC)

    DOI： 10.1039/d0ob02018d 　

    ISSN： 1477-0520

    eISSN： 1477-0539

    More details Close

    <p>A three-component reaction for the synthesis of substituted anilines by a gold(<sc>i</sc>)-catalyzed domino reaction was developed.</p>

  10. A Concise Enantioselective Total Synthesis of (−)‐Deoxoapodine Peer-reviewed

    Kei Yoshida, Kosuke Okada, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    Angewandte Chemie International Edition　59　(51)　23089-23093　2020/12/14

    Publisher: Wiley

    DOI： 10.1002/anie.202010759 　

    ISSN： 1433-7851

    eISSN： 1521-3773

  11. Nitrile Synthesis by Aerobic Oxidation of Primary Amines and in situ Generated Imines from Aldehydes and Ammonium Salt with Grubbs Catalyst Peer-reviewed

    Tatsuki Utsumi, Kenta Noda, Daichi Kawauchi, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    Advanced Synthesis & Catalysis　2020/07/14

    Publisher: Wiley

    DOI： 10.1002/adsc.202000663 　

    ISSN： 1615-4150

    eISSN： 1615-4169

  12. Aerobic Dehydrogenation of N‐Heterocycles with Grubbs Catalyst: Its Application to Assisted‐Tandem Catalysis to Construct N‐Containing Fused Heteroarenes Peer-reviewed

    Daichi Kawauchi, Kenta Noda, Yoshiyuki Komatsu, Kei Yoshida, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    Chemistry – A European Journal　2020/06/02

    Publisher: Wiley

    DOI： 10.1002/chem.202001961 　

    ISSN： 0947-6539

    eISSN： 1521-3765

  13. Identification of Emetine as a Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension: Novel Effects of an Old Drug. International-journal Peer-reviewed

    Mohammad Abdul Hai Siddique, Kimio Satoh, Ryo Kurosawa, Nobuhiro Kikuchi, Md Elias-Al-Mamun, Junichi Omura, Taijyu Satoh, Masamichi Nogi, Shinichiro Sunamura, Satoshi Miyata, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama, Hiroaki Shimokawa

    Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology　39　(11)　2367-2385　2019/11

    DOI： 10.1161/ATVBAHA.119.313309 　

    More details Close

    OBJECTIVE: Excessive proliferation and apoptosis resistance are special characteristics of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) in pulmonary arterial hypertension (PAH). However, the drugs in clinical use for PAH target vascular dilatation, which do not exert adequate effects in patients with advanced PAH. Here, we report a novel therapeutic effect of emetine, a principal alkaloid extracted from the root of ipecac clinically used as an emetic and antiprotozoal drug. Approach and Results: We performed stepwise screenings for 5562 compounds from original library. First, we performed high-throughput screening with PASMCs from patients with PAH (PAH-PASMCs) and found 80 compounds that effectively inhibited proliferation. Second, we performed the repeatability and counter assay. Finally, we performed a concentration-dependent assay and found that emetine inhibits PAH-PASMC proliferation. Interestingly, emetine significantly reduced protein levels of HIFs (hypoxia-inducible factors; HIF-1α and HIF-2α) and downstream PDK1 (pyruvate dehydrogenase kinase 1). Moreover, emetine significantly reduced the protein levels of RhoA (Ras homolog gene family, member A), Rho-kinases (ROCK1 and ROCK2 [rho-associated coiled-coil containing protein kinases 1 and 2]), and their downstream CyPA (cyclophilin A), and Bsg (basigin) in PAH-PASMCs. Consistently, emetine treatment significantly reduced the secretion of cytokines/chemokines and growth factors from PAH-PASMCs. Interestingly, emetine reduced protein levels of BRD4 (bromodomain-containing protein 4) and downstream survivin, both of which are involved in many cellular functions, such as cell cycle, apoptosis, and inflammation. Finally, emetine treatment ameliorated pulmonary hypertension in 2 experimental rat models, accompanied by reduced inflammatory changes in the lungs and recovered right ventricular functions. CONCLUSIONS: Emetine is an old but novel drug for PAH that reduces excessive proliferation of PAH-PASMCs and improves right ventricular functions.

  14. Construction of Indole Structure on Pyrroloindolines via AgNTf2-Mediated Amination/Cyclization Cascade: Application to Total Synthesis of (+)-Pestalazine B Peer-reviewed

    H. Hakamata, H. Ueda, H. Tokuyama

    Org. Lett.　21　4205-4209　2019

  15. Synthesis of Propargylic Ethers by Gold-Mediated Reaction of Terminal Alkynes with Acetals Peer-reviewed

    M. Furuta, K. Sugiyama, M. Yamaguchi, H. Ueda, H. Tokuyama

    Chem. Pharm. Bull.　67　872-876　2019

  16. Double Functionalization of Styrenes by Cu-mediated Assisted Tandem Catalysis Peer-reviewed

    D. Kawauchi, H. Ueda, H. Tokuyama

    Eur. J. Org. Chem.　15　(10)　2056-2060　2019

    Publisher: Wiley

    DOI： 10.1002/ejoc.201900088 　

    ISSN： 1434-193X

  17. Novel Potent ABCB1 Modulator, Phenethylisoquinoline Alkaloid, Reverses Multidrug Resistance in Cancer Cell. International-journal Peer-reviewed

    Norihiko Sugisawa, Shinobu Ohnuma, Hirofumi Ueda, Megumi Murakami, Kyoko Sugiyama, Kosuke Ohsawa, Kuniyuki Kano, Hidetoshi Tokuyama, Takayuki Doi, Junken Aoki, Masaharu Ishida, Katsuyoshi Kudoh, Takeshi Naitoh, Suresh V Ambudkar, Michiaki Unno

    Molecular pharmaceutics　15　(9)　4021-4030　2018/09/04

    DOI： 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00457 　

    More details Close

    ATP-binding cassette (ABC) transporters, which are concerned with the efflux of anticancer drugs from cancer cells, have a pivotal role in multidrug resistance (MDR). In particular, ABCB1 is a well-known ABC transporter that develops MDR in many cancer cells. Some ABCB1 modulators can reverse ABCB1-mediated MDR; however, no modulators with clinical efficacy have been approved. The aim of this study was to identify novel ABCB1 modulators by using high-throughput screening. Of the 5861 compounds stored at Tohoku University, 13 compounds were selected after the primary screening via a fluorescent plate reader-based calcein acetoxymethylester (AM) efflux assay. These 13 compounds were validated in a flow cytometry-based calcein AM efflux assay. Two isoquinoline derivatives were identified as novel ABCB1 inhibitors, one of which was a phenethylisoquinoline alkaloid, (±)-7-benzyloxy-1-(3-benzyloxy-4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-2-methylisoquinoline oxalate. The compound, a phenethylisoquinoline alkaloid, was subsequently evaluated in the cytotoxicity assay and shown to significantly enhance the reversal of ABCB1-mediated MDR. In addition, the compound activated the ABCB1-mediated ATP hydrolysis and inhibited the photolabeling of ABCB1 with [125I]-iodoarylazidoprazosin. Furthermore, the compound also reversed the resistance to paclitaxel without increasing the toxicity in the ABCB1-overexpressing KB-V1 cell xenograft model. Overall, we concluded that the newly identified phenethylisoquinoline alkaloid reversed ABCB1-mediated MDR through direct interaction with the substrate-binding site of ABCB1. These findings may contribute to the development of more potent and less toxic ABCB1 modulators, which could overcome ABCB1-mediated MDR.

  18. Synthetic Studies Toward Isoschizogamine: Construction of Pentacyclic Core Structure Peer-reviewed

    K. Sugimoto, H. Fujiwara, A. Takada, D.-G. Kim, H. Ueda, H. Tokuyama

    Heterocycles　97　1028-1049　2018

  19. AgNTf2-Mediated Allylation with Allylsilanes at C3a-Position of Hexahydropyrroloindoles: Application to Total Syntheses of Amauromine Alkaloids Peer-reviewed

    Hiroyuki Hakamata, Soichiro Sato, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    ORGANIC LETTERS　19　(19)　5308-5311　2017/10

    DOI： 10.1021/acs.orglett.7b02602 　

    ISSN： 1523-7060

    eISSN： 1523-7052

  20. AgNTf2-MEDIATED ARYLATION OF BROMOPYRROLOINDOLINES Peer-reviewed

    Soichiro Sato, Azusa Hirayama, Tohma Adachi, Daichi Kawauchi, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    HETEROCYCLES　94　(10)　1940-1957　2017/10

    DOI： 10.3987/COM-17-13777 　

    ISSN： 0385-5414

    eISSN： 1881-0942

  21. Total Syntheses of (+)-T988 B and (+)-T988 C through the AgNTf2-Mediated Coupling of Bromopyrroloindoline with Indole Peer-reviewed

    Soichiro Sato, Azusa Hirayama, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    ASIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY　6　(1)　54-58　2017/01

    DOI： 10.1002/ajoc.201600474 　

    ISSN： 2193-5807

    eISSN： 2193-5815

  22. Bioinspired Total Synthesis of the Dimeric Indole Alkaloid (+)-Haplophytine by Direct Coupling and Late-Stage Oxidative Rearrangement Peer-reviewed

    Hitoshi Satoh, Ken-ichi Ojima, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION　55　(48)　15157-15161　2016/11

    DOI： 10.1002/anie.201609285 　

    ISSN： 1433-7851

    eISSN： 1521-3773

  23. Condensation of Carboxylic Acids with Non-Nucleophilic N-Heterocycles and Anilides Using Boc(2)O Peer-reviewed

    Atsushi Umehara, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY　81　(22)　11444-11453　2016/11

    DOI： 10.1021/acs.joc.6b02097 　

    ISSN： 0022-3263

  24. Convergent Synthesis of 2-Aryl-Substituted Quinolines by Gold-Catalyzed Cascade Reaction Peer-reviewed

    Hirofumi Ueda, Minami Yamaguchi, Hidetoshi Tokuyama

    CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN　64　(7)　824-829　2016/07

    DOI： 10.1248/cpb.c16-00193 　

    ISSN： 0009-2363

  25. Total syntheses of codonopsinine and 4-epi-codonopsinine via gold-mediated tandem-catalyzed pyrrole synthesis Peer-reviewed

    Minami Yamaguchi, Daichi Itagaki, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    JOURNAL OF ANTIBIOTICS　69　(4)　253-258　2016/04

    DOI： 10.1038/ja.2016.13 　

    ISSN： 0021-8820

  26. Structure and biological function of ENPP6, a choline-specific glycerophosphodiester-phosphodiesterase Peer-reviewed

    Junko Morita, Kuniyuki Kano, Kazuki Kato, Hiroyuki Takita, Hideki Sakagami, Yasuo Yamamoto, Emiko Mihara, Hirofumi Ueda, Takanao Sato, Hidetoshi Tokuyama, Hiroyuki Arai, Hiroaki Asou, Junichi Takagi, Ryuichiro Ishitani, Hiroshi Nishimasu, Osamu Nureki, Junken Aoki

    SCIENTIFIC REPORTS　6　20995　2016/02

    DOI： 10.1038/srep20995 　

    ISSN： 2045-2322

  27. Synthesis of Substituted Quinolizidines via a Gold-Catalyzed Double Cyclization Cascade Peer-reviewed

    Shiori Nonaka, Kenji Sugimoto, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS　358　(3)　380-385　2016/02

    DOI： 10.1002/adsc.201500907 　

    ISSN： 1615-4150

    eISSN： 1615-4169

  28. Total Synthesis of (-)-Isoschizogamine Peer-reviewed

    Akihiro Takada, Hiroaki Fujiwara, Kenji Sugimoto, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL　21　(46)　16400-16403　2015/11

    DOI： 10.1002/chem.201503606 　

    ISSN： 0947-6539

    eISSN： 1521-3765

  29. Autotandem Catalysis: Synthesis of Pyrroles by Gold-Catalyzed Cascade Reaction Peer-reviewed

    Hirofumi Ueda, Minami Yamaguchi, Hiroshi Kameya, Kenji Sugimoto, Hidetoshi Tokuyama

    ORGANIC LETTERS　16　(18)　4948-4951　2014/09

    DOI： 10.1021/ol5024695 　

    ISSN： 1523-7060

    eISSN： 1523-7052

  30. Acetic Acid Promoted Metal-Free Aerobic Carbon-Carbon Bond Forming Reactions at alpha-Position of Tertiary Amines Peer-reviewed

    Hirofumi Ueda, Kei Yoshida, Hidetoshi Tokuyama

    ORGANIC LETTERS　16　(16)　4194-4197　2014/08

    DOI： 10.1021/ol5018883 　

    ISSN： 1523-7060

    eISSN： 1523-7052

  31. Total Syntheses of Leuconoxine, Leuconodine B, and Melodinine E by Oxidative Cyclic Aminal Formation and Diastereoselective Ring-Closing Metathesis Peer-reviewed

    Atsushi Umehara, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    ORGANIC LETTERS　16　(9)　2526-2529　2014/05

    DOI： 10.1021/ol500903e 　

    ISSN： 1523-7060

    eISSN： 1523-7052

  32. Synthetic studies on lycopodine: construction of hexahydrojulolidine core by intramolecular Mannich reaction Peer-reviewed

    T. Sato, H. Ueda, H. Tokuyama

    Tetrahedron Letters　55　7177-7180　2014

    DOI： 10.1016/j.tetlet.2014.10.150 　

  33. Synthetic studies on lycopodine: construction of hexahydrojulolidine core by intramolecular Mannich reaction Peer-reviewed

    T. Sato, H. Ueda, H. Tokuyama

    Tetrahedron Lett.　25　2503-2507　2014

  34. Synthetic studies on isoschizogamine: construction of [3.3.1] bicyclic aminal core by using oxidative skeletal rearrangement Peer-reviewed

    Hirofumi Ueda, Akihiro Takada, Hidetoshi Tokuyama

    TETRAHEDRON LETTERS　54　(52)　7115-7118　2013/12

    DOI： 10.1016/j.tetlet.2013.10.083 　

    ISSN： 0040-4039

  35. Protecting-Group-Free Total Synthesis of (-)-Rhazinilam and (-)-Rhazinicine using a Gold-Catalyzed Cascade Cyclization Peer-reviewed

    Kenji Sugimoto, Kazuki Toyoshima, Shiori Nonaka, Kenta Kotaki, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION　52　(28)　7168-7171　2013/07

    DOI： 10.1002/anie.201303067 　

    ISSN： 1433-7851

    eISSN： 1521-3773

  36. Synthetic studies on strictamine: unexpected oxidation of tertiary amine in Ru-catalyzed ring-closing olefin metathesis Peer-reviewed

    Yoshiyuki Komatsu, Kei Yoshida, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    TETRAHEDRON LETTERS　54　(5)　377-380　2013/01

    DOI： 10.1016/j.tetlet.2012.10.129 　

    ISSN： 0040-4039

  37. Divergent total synthesis of (-)-aspidophytine and its congeners via Fischer indole synthesis Peer-reviewed

    Hitoshi Satoh, Hirofumi Ueda, Hidetoshi Tokuyama

    TETRAHEDRON　69　(1)　89-95　2013/01

    DOI： 10.1016/j.tet.2012.10.060 　

    ISSN： 0040-4020

  38. Total Synthesis of (+)-Haplophytine

    Ueda Hirofumi, Satoh Hitoshi, Matsumoto Koji, Sugimoto Kenji, Fukuyama Tohru, Tokuyama Hidetoshi

    Symposium on the Chemistry of Natural Products, symposium papers　(51)　139-144　2009/09/01

    Publisher: Symposium on the chemistry of natural products

    DOI： 10.24496/tennenyuki.51.0_139 　

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    Haplophytine (1) is the major dimeric indole alkaloid isolated from the Mexican plant Haplophyton cimicidum by Snyder in 1952. After two decades, Cava and Yates revealed the structure of 1 by X-ray crystallography. Compound 1 is composed of two segments, which are connected by forming a quaternary carbon center. The left-hand segment has a bicyclic-[3.3.1] structure including a bridged ketone and a cyclic aminal functionalities. The right-hand segment possesses a hexacyclic aspidosperma skeleton. While its unique structure has attracted considerable intersts from chemists, this compound has not yet been synthesized due to its complex structure. Recently, we have achieved the first total synthesis of 1 through our highly convergent route. Preparation of tricyclic ketone 3 was commenced with construction of the quaternary carbon center by the d'Angelo's asymmetric Michael reaction using ethyl thioacrylate. Tha Michael adduct was then conerted to the 11-membered secondary amine derivative via palladium mediated coupling of the thiolester moiety with organozinc reagent, and 11-membered ring formation by N-alkylation with Ns amide. The desired tricyclic ketone 3 was obtained by highly stereoselective intramolecular Mannich reaction of the 11-membered cyclic secondary amine derivative 14. The left-hand segment was synthesized via Friedel-Crafts alkylaton to construct the quaternary carbon center at the 4α position, and oxidative skeletal rearrangement of 1,2-diaminoethene derivative 23 to f orm the characteristic structure of the left segment. The union of these highly elaborated synthetic intermediates was carried out by Fischer indole synthesis to give the nanocyclic indolenine compound 28 and undesired indole compound 29. After extensive optimization, we found that careful control of the reaction temperature and the apropriate choice of acid and solvent were essential to obtain the desired indolenine 26 preferentially. Finally, indolenine 26 was converted to (+)-haplophytine (1) by a five-step sequence including reductive N-methylation and oxidative lactone formation.

  39. Total Synthesis of (+)-Haplophytine Peer-reviewed

    Hirofumi Ueda, Hitoshi Satoh, Koji Matsumoto, Kenji Sugimoto, Tohru Fukuyama, Hidetoshi Tokuyama

    ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION　48　(41)　7600-7603　2009

    DOI： 10.1002/anie.200902192 　

    ISSN： 1433-7851

  40. Palladium-catalyzed coupling reaction of propargylic oxiranes with arylboronic acids in aqueous media Peer-reviewed

    M Yoshida, H Ueda, M Ihara

    TETRAHEDRON LETTERS　46　(39)　6705-6708　2005/09

    DOI： 10.1016/j.tetlet.2005.07.134 　

    ISSN： 0040-4039

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Misc. 8

  1. 制御の難しいアミンの酸化をあえて有機合成に利用する

    植田浩史, 徳山英利

    化学と教育　65　(4)　190-191　2017

    Publisher: 公益社団法人 日本化学会

    DOI： 10.20665/kakyoshi.65.4_190 　

  2. 化学合成が老化現象を解明する！？グルコセパンの効率的全合成

    UEDA Hirofumi

    Chemistry (Kagaku)　71　61-62　2016

  3. 細胞外コリン特異ホスホジエステラーゼNPP6の機能解析

    滝田 浩之, 可野 邦行, 佐藤 敬直, 植田 浩史, 徳山 英利, 青木 淳賢

    脂質生化学研究　56　202-203　2014/05

    Publisher: 日本脂質生化学会

    ISSN： 0285-1520

  4. グリセロホスホコリン分解酵素NPP6の肝臓における生理的機能の解明

    滝田 浩之, 可野 邦之, 植田 浩史, 徳山 英利, 青木 淳賢

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　86回　2T10a-14　2013/09

    Publisher: (公社)日本生化学会

  5. Glycerophosphocholine分解酵素NPP6の肝臓における生理的機能の解明

    滝田 浩之, 可野 邦行, 植田 浩史, 徳山 英利, 青木 淳賢

    生化学　85　(8)　714-714　2013/08

    Publisher: (公社)日本生化学会

    ISSN： 0037-1017

    eISSN： 2189-0544

  6. Glycerophosphocholine分解酵素NPP6の肝臓における生理的機能の解明

    滝田 浩之, 可野 邦之, 植田 浩史, 徳山 英利, 青木 淳賢

    脂質生化学研究　55　140-143　2013/05

    Publisher: 日本脂質生化学会

    ISSN： 0285-1520

  7. ユズリハが産み出す高度縮環アルカロイド：ダフマニジンEの全合成

    UEDA Hirofumi

    Farumashia　48　(5)　434-434　2012

    Publisher: 公益社団法人 日本薬学会

    DOI： 10.14894/faruawpsj.48.5_434 　

    ISSN： 0014-8601

  8. 現在の有機合成化学をもってしても合成困難な天然物とは？二量体型アルカロイド(+)-Haplophytineの全合成

    48　(7)　450-453　2010

    Publisher: Japan Society for Bioscience, Biotechnology, and Agrochemistry

    DOI： 10.1271/kagakutoseibutsu.48.450 　

    ISSN： 0453-073X

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Research Projects 16

  1. 癌とよく似た細胞内代謝機構に着目した肺高血圧症の新規治療薬開発

    佐藤 公雄, 植田 浩史, 宮田 敏

    Offer Organization: 日本学術振興会

    System: 科学研究費助成事業

    Category: 基盤研究(B)

    Institution: 東北大学

    2022/04/01 - 2027/03/31

    More details Close

    肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、依然として内科的根治が難しい致死性疾患である。病態の基盤は肺動脈血管平滑筋細胞の癌類似の増殖性亢進にあり、増殖機序の解明と根治的治療薬の開発が求められている。これまで、肺移植での摘出肺由来の肺動脈血管平滑筋細胞のライブラリー化、網羅的オミックス解析や病因蛋白の大規模スクリーニングを行い、PAH病因蛋白群を発見した。さらに、それぞれの病因蛋白の阻害による全く新しい治療薬スクリーニングの技術を確立した。本研究では、以上の知見に基づき、全く新しいPAHの早期診断技術開発とアカデミア創薬の臨床応用を目指し研究を進めている。 研究１．PAH患者由来の肺動脈血管平滑筋細胞の代謝機構と増殖機構の解明：PAH患者由来の肺動脈血管平滑筋細胞は癌細胞に特徴的なWarburg効果による代謝性変化を示すことが判明した。過剰な糖取り込みと解糖系の亢進に加えて相対的なミトコンドリア機能低下を示すことを確認した。 研究２．個々の病因蛋白および治療薬候補に関する今後の具体的な研究計画：これまで見出してきた各種の病因蛋白および治療薬候補となる特許取得済みの低分子化合物群について、バイオマーカー開発および創薬スクリーニングを進めている。 研究３．データベース化とネットワーク統計解析：これまでライブラリー化したPAH患者由来サンプルを用い、オミックス解析による分子・蛋白網羅解析や全エクソーム解析を進めている。血清中サイトカイン・アレイデータ、カテーテルによる血行動態評価も含めた重症度や治療反応性等の臨床データの横断的解析を実施している。MOE, LSBIやChemotargets Clarity等の解析システムを用いることで蛋白-化合物結合性および副作用スクリーニングを進めている。

  2. 癌とよく似た細胞内代謝機構に着目した肺高血圧症の新規治療薬開発

    佐藤 公雄, 植田 浩史, 宮田 敏

    Offer Organization: 日本学術振興会

    System: 科学研究費助成事業

    Category: 基盤研究(B)

    Institution: 東北大学

    2022/04/01 - 2027/03/31

  3. Unified Synthesis of Complex Dimeric Natural Products Based on Development of Highly Active Catalysts for Aerobic Oxidation

    Offer Organization: Japan Society for the Promotion of Science

    System: Grants-in-Aid for Scientific Research

    Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    Institution: Tohoku University

    2023/04 - 2026/03

  4. 高活性酸素酸化触媒の開発を基盤とした二量体型高次構造アルカロイドの高収束的合成

    植田 浩史, 小林 長夫

    Offer Organization: 日本学術振興会

    System: 科学研究費助成事業

    Category: 基盤研究(C)

    Institution: 東北大学

    2020/04 - 2023/03

    More details Close

    本研究では、生体触媒を模倣した高活性酸素酸化触媒の開発を基盤とした二量体型高次構造アルカロイドの高収束的全合成の遂行を目的とする。近年の医薬リード化合物の枯渇問題を受け、多様な骨格を有する生物活性天然物に注目が集まっている。なかでも、天然化合物の約17%を占める二量体型天然物は、その多くが単量体と比べて優れた生物活性を示すため、特に注目されている。創薬を指向した二量体型化合物の効率的合成法の確立において、収束的合成を可能とするカップリング反応の開発が必須であるが、合成終盤における高度に官能基化した単量体同士のカップリングは容易ではない。このような背景のもと、鉄フタロシアニン触媒を用いた酸素酸化による汎用性に優れた新規カップリング反応の開発を基盤とし、二量体型高次構造アルカロイドの高収束的全合成に取り組んでいる。さらに、類縁化合物や誘導体の網羅的合成を通じて、医薬品候補化合物の創製を目指した。 1) アミノ酸由来二量体型生物活性アルカロイドの高収束的全合成のテーマに関しては、今年度は独自に開発したインドールの酸化的二量化反応をペプチドの二量化反応へと応用した。開発した酸化的二量化反応がトリプトファンを有する多様な生理活性ペプチドや環状ペプチドに適用可能であることを実証し、対象とする基質をこれまでのアルカロイドからペプチドまで拡大することに成功した。 2) モノテルペンインドール由来二量体型生物活性アルカロイドの高収束的全合成のテーマに関しては、今年度はビプレイオフィリンの単量体であるプレイオカルパミンの合成研究に取り組んだ。ラジカル環化を用いたジアザビシクロ[3.3.1]骨格の新規構築法を開発し、プレイオカルパミンの類縁化合物であるビノキシンの全合成を達成した。

  5. ハイブリッド型タンデム触媒反応の開発を基盤とした高次構造アルカロイドの革新的合成

    植田 浩史

    Offer Organization: 日本学術振興会

    System: 科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)

    Category: 新学術領域研究(研究領域提案型)

    Institution: 東北大学

    2020/04 - 2022/03

    More details Close

    近年の医薬リード化合物の枯渇問題を受け、特異かつ複雑な骨格を有する生物活性天然物に注目が集まっている。しかし、高度に官能基化された天然物の合成は、現代の精密有機合成化学をもってしても容易ではなく、満足のいく量的供給や構造活性相関研究を視野に入れた誘導体合成は困難である。このような背景のもと、本研究では、分子合成オンデマンドを実現するタンデム触媒の反応の開発と、確立した新たな方法論を基盤とする高次構造アルカロイドの迅速合成法の確立を目指し、研究に取り組んでいる。金触媒を用いたオートタンデム触媒反応を基軸とする多環性アルカロイドの迅速合成に関しては、独自に開発したドミノ型環化反応を基軸とし、海産グアニジンアルカロイドであるイソクランベシジン800のスピロ構造を含む４環性骨格の構築に成功した。銅触媒を用いたアシスト型タンデム触媒反応を基盤とした高次構造アルカロイドの迅速合成においては、本年度はシャルテリンCの合成研究に取り組んだ。本合成研究において、我々がデオキソアポディンの合成研究の過程で見出したインドールのC-Hアルキル化を適用することで、標的天然物の外枠の骨格を成す１２員環の構築に成功し、シャルテリンCの世界初の不斉全合成の足がかりを築いた。

  6. ハイブリッド型タンデム触媒反応の開発を基盤とした高次構造アルカロイドの迅速合成

    植田 浩史

    Offer Organization: 日本学術振興会

    System: 科学研究費助成事業

    Category: 新学術領域研究(研究領域提案型)

    Institution: 東北大学

    2018/04/01 - 2020/03/31

    More details Close

    近年の医薬リード化合物の枯渇問題を受け、特異かつ複雑な骨格を有する生物活性天然物に注目が集まっている。しかし、高度に官能基化された天然物の合成は、現代の精密有機化学をもってしても容易ではなく、満足のいく量的供給や構造活性相関研究を視野に入れた誘導体合成は困難であるのが現状である。このような背景のもと、本研究課題では、分子合成オンデマンドを実現するタンデム触媒の反応の開発と、確立した新たな方法論を基盤とする高次構造アルカロイドの迅速合成法の確立を目指し、研究に取り組んでいる。 遷移金属触媒の動的制御に基づいたアシスト型タンデム触媒反応の開発とその応用において、本年度は以下の成果を得た。グラブス触媒を用いたアミンの酸素酸化による含窒素複素芳香環化合物の新規合成法を確立した。さらに、確立した酸素酸化に基づくアシスト型タンデム触媒反応の開発に取り組み、オレフィンのクロスメタセシス反応と続くアミンの酸素酸化によるアミン縮環した含窒素複素芳香環化合物の迅速合成法を確立した。本手法では、アルゴンガスの酸素ガスへの置換といった単純な操作により、グラブス触媒の構造変化を惹起し、機構の異なる二つの触媒サイクルを容易に切り替えることが可能である。また、NMRやReact-IRなどの分光法を用い、酸素雰囲気下、加熱によりグラブス触媒がルテニウムCO錯体へと変換され、その生じたルテニウムCO錯体がアミンの酸素酸化の活性種であることを新たに見出した。確立した本手法は、高い官能基共存性を有しており、従来の方法では適用困難な電子豊富な芳香環や様々な官能基を有する天然物前駆体への適用も可能である。

  7. 遷移金属触媒の精密制御を基軸とする多環性高次構造アルカロイドの革新的合成 Competitive

    植田 浩史

    Offer Organization: 日本学術振興会

    System: 新学術領域研究（ハイブリッド触媒）

    2018/04 - 2020/03

  8. 遷移金属触媒の精密制御を基軸とする多環性高次構造アルカロイドの革新的合成 Competitive

    植田 浩史

    Offer Organization: 文部科学省

    System: 科学研究費補助金 (基盤研究(C))

    2017/04 - 2020/03

  9. 高活性酸素酸化の精密制御を駆使するアルカロイド合成 Competitive

    植田 浩史

    Offer Organization: 上原記念生命科学財団

    System: 研究奨励

    2018/04 - 2019/03

  10. カスケード型連続反応プロセスの開発を基盤とする多環性アルカロイドの合成研究 Competitive

    植田 浩史

    Offer Organization: 文部科学省

    System: 科学研究費補助金 (若手研究(B))

    2014/04 - 2017/03

  11. 鉄フタロシアニンが切り拓くアミンの新規酸化的修飾法の開発及びペプチド創薬への応用 Competitive

    植田 浩史

    Offer Organization: 住友財団

    System: 基礎科学研究助成

    2014/04 - 2016/03

  12. 環境調和を指向したアミンの酸化的修飾法の開発および含窒素化合物合成への応用 Competitive

    植田 浩史

    Offer Organization: 有機合成化学協会

    System: 研究企画賞

    2014/04 - 2016/03

  13. 有機合成を基盤とするエピゲノム創薬への挑戦 Competitive

    植田 浩史

    Offer Organization: アステラス病態代謝研究会

    System: 研究助成金

    2014/04 - 2016/03

  14. 酸化-骨格転位カスケードの精密制御を基盤としたアミナールアルカロイドの革新的合成 Competitive

    植田 浩史

    Offer Organization: 文部科学省

    System: 科学研究費補助金 (若手研究(B))

    2012/04 - 2014/03

  15. 酸化骨格転位反応を用いたスピロアミナール構造を基軸とするアルカロイドの合成研究 Competitive

    植田 浩史

    Offer Organization: 文部科学省

    System: 1. 研究活動スタート支援

    2010/04 - 2012/03

  16. 二核性アルカロイドHaplophytineの全合成研究

    植田 浩史

    Offer Organization: 日本学術振興会

    System: 科学研究費助成事業

    Category: 特別研究員奨励費

    Institution: 東北大学

    2007 - 2010

    More details Close

    抗がん剤であるビンブラスチンを代表格とする二核性インドールアルカロイドは興味深い生理活性を有する天然物が多く存在し、医薬品において重要な化合物群である。しかしながら、その多くが複雑かつ特異な構造を有していることから、現代の高度な精密有機合成化学をもってしても未解決な合成上の課題を多く含んでいる。その中でも、1950年代に中南米産の植物の葉から単離された(+)-haplophytineは、その特異な構造から合成標的化合物として広く注目を集め、世界中で活発に合成研究が行われている。しかし、その構造の複雑さゆえに、研究開始当初は全合成の報告例はなかった。そこで、私は本化合物を大きく2つのユニットに逆合成し、両ユニット間におけるFischerインドール合成法を用いることで収束的全合成を行えるのではないかと考え、本化合物の合成研究に着手した。 これまでに申請者は、Fischerインドール合成法を鍵行程として用い、世界初のhaplophytineの全合成を達成した。今年度は、より収束性の高い合成経路の開発を視野に入れ、第二世代合成研究に着手した。すなわち、βカルボリンと右部aspidophytineとの直接的カップリングを行うことで高い収束性が得られ、また生合成仮説の立証が行えるものと推察した。そこで、私は様々なアプローチにより直接的カップリングを試みたが、これまでに知られるように両ユニットのカップリングは困難を極めた。その後の詳細な検討により、私はFriedel-Craftsアルキル化の際、銀試薬としてAgNTf_2を用いることでβカルボリンと右部aspidophytine前駆体との直接的カップリングが進行することを見いだすことができた。このように、直接的カップリング反応に成功し、第二世代合成の達成への大きな足がかりを作ることができた。今後はより収束性の高い本第二世代合成の達成により、haplophytineの量的供給及び、多様な誘導体の供給が可能となることが期待される。

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