東北大学研究者紹介

研究者詳細

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日本語 English

ヤマモト　マサユキ

山本　雅之

Masayuki Yamamoto

所属

東北メディカル・メガバンク機構　ゲノム解析部門

職名

特任研究員

学位

医学博士（東北大学）

researchmap

https://researchmap.jp/read0140726

J-GLOBAL ID

200901033039641562

e-Rad 研究者番号

50166823

経歴 4

2012年2月～継続中

東北大学　東北メディカル・メガバンク機構　機構長・教授
2007年1月～ 2023年3月

東北大学医学系研究科　教授
1995年4月～ 2006年12月

筑波大学　教授
1983年10月～ 1996年1月

Northwestern 大学　Research Associate

学歴 2

東北大学　大学院医学研究科

～ 1983年3月
東北大学　医学部

～ 1979年3月31日

委員歴 4

日本生化学会　会長

2017年12月～ 2019年11月
日本生化学会　理事

2011年12月～ 2019年11月
日本癌学会　評議員

2000年10月～ 2019年8月
日本生化学会　第89回日本生化学会大会会頭

2016年9月～ 2016年9月

所属学協会 14

日本分子生物学会(2001/10- 評議員)
日本癌学会(2000/10- 評議員)
特定研究（A)転写調節機構(1997/10-2000/10 統括幹事)
日本生化学会(2006/04- 理事)
日本生化学会(2000/10-2004/04 代議員)
日本生化学会(1996/10- 評議員)
アメリカ血液学会(ASH)(1998/10-)
アメリカ生化学・分子生物学会（ASBMB)(1998/10-)
日本発生生物学会(1993/10-)
日本癌学会(1990/01-)
日本血液学会(1990/10-)
日本分子生物学会(1989/10-)
マメリカ微生物学会(ASM)(1984/10-)
日本生化学会(1979/04-)

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研究キーワード 5

ゲノム・オミックス解析
バイオバンク
GATA 因子
エリスロポエチン
KEAP1-NRF2 制御系

研究分野 1

ライフサイエンス / 医化学 /

受賞 28

Highly Cited Researcher for 2023, Clarivate Analytics

2023年11月
Annual Research Award 2023

2023年6月　Society for Free Radical Research-Europe
安藤百福賞優秀賞

2023年3月　安藤スポーツ・食文化振興財団　植物栄養素ファイトケミカルによる抗酸化生体防御作用の分子メカニズム解明
Highly Cited Researcher for 2022

2022年11月　Clarivate Analytics
Honorary Doctorate

2022年6月　University of Eastern Finland
Highly Cited Researcher for 2021

2021年11月　Clarivate Analytics
ISS Research Award for Dr Masayuki Yamamoto and MHU-3 Mission Team

2021年8月　ISS Research Conference　“Compelling Results in Biology and Medicine for their work on Nrf2 and the ToMMo project“
Lester Packer Award

2021年3月　Society for Free Radical Research
河北文化賞「生体の酸化ストレス応答機構の解明」

2021年1月　河北文化事業団
Highly Cited Researcher for 2020

2020年11月　Clarivate Analytics
FAOBMB Research Excellence Award

2020年6月　Federation of Asia and Oceania Biochemists and Molecular Biologists (FAOBMB)
Highly Cited Researcher for 2019

2019年11月　Clarivate Analytics
Highly Cited Researcher for 2018

2018年11月　Clarivate Analytics
柿内三郎賞

2017年12月　日本生化学会　環境ストレス応答機構の発見とその生理的・病理的意義の解明
特別賞

2016年6月　日本毒性学会　Keap1-Nrf2制御システムの発見による毒性学への貢献
日本学士院賞

2014年7月　日本学士院　生体の環境ストレス応答の分子機構の解明
高峰記念第一三共賞

2013年7月1日　第一三共生命科学研究振興財団　環境ストレスに対する生体応答メカニズムの解明
日本腎臓財団学術賞

2013年6月7日　日本腎臓財団　エリスロポエチン産生の制御機構に関する研究
Oxygen Club of California and Jarrow Formulas Health Sciences Prize

2012年6月　Oxygen Club of California
紫綬褒章

2012年4月　日本国
上原賞

2012年3月　上原記念生命科学財団　酸素や食物が内包する毒性に対する生体の応答機構の解明
Leading Edge in Basic Science Award

2011年3月　Society of Toxicology
東レ科学技術賞

2011年3月　東レ科学振興会　生体の環境ストレス応答の分子機構の解明
日産科学賞

2008年5月21日　日産科学振興財団　環境適応・応答の分子機構の解明
つくば賞

2007年9月27日　茨城県科学振興財団・つくばアカデミー　環境応答の分子機構の解明
Thomson Scientific Research Front Award 2004

2004年11月　Thomson Scientific Co.
井上学術賞

1996年2月　井上科学振興財団　「転写因子群による赤血球特異的遺伝子発現制御機構の解析」
東北大学医学部奨学賞・金賞および坂田賞

1995年1月　東北大学医学部　「転写因子による細胞・組織特異的遺伝子発現調節機序の解明」

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論文 1208

Returning genetic risk information for hereditary cancers to participants in a population-based cohort study in Japan. 国際誌

Kinuko Ohneda, Yoichi Suzuki, Yohei Hamanaka, Shu Tadaka, Muneaki Shimada, Junko Hasegawa-Minato, Masanobu Takahashi, Nobuo Fuse, Fuji Nagami, Hiroshi Kawame, Tomoko Kobayashi, Yumi Yamaguchi-Kabata, Kengo Kinoshita, Tomohiro Nakamura, Soichi Ogishima, Kazuki Kumada, Hisaaki Kudo, Shin-Ichi Kuriyama, Yoko Izumi, Ritsuko Shimizu, Mikako Tochigi, Tokiwa Motonari, Hideki Tokunaga, Atsuo Kikuchi, Atsushi Masamune, Yoko Aoki, Chikashi Ishioka, Takanori Ishida, Masayuki Yamamoto

Journal of human genetics　2025年1月17日

DOI： 10.1038/s10038-024-01314-w 　

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Large-scale population cohort studies that collect genomic information are tasked with returning an assessment of genetic risk for hereditary cancers to participants. While several studies have applied to return identified genetic risks to participants, comprehensive surveys of participants' understanding, feelings, and behaviors toward cancer risk remain to be conducted. Here, we report our experience and surveys of returning genetic risks to 100 carriers of pathogenic variants for hereditary cancers identified through whole genome sequencing of 50 000 individuals from the Tohoku Medical Megabank project, a population cohort study. The participants were carriers of pathogenic variants associated with either hereditary breast and ovarian cancer (n = 79, median age=41) or Lynch syndrome (n = 21, median age=62). Of these, 28% and 38% had a history of cancer, respectively. We provided information on cancer risk, heritability, and clinical actionability to the participants in person. The comprehension assessment revealed that the information was better understood by younger (under 60 years) females than by older males. Scores on the cancer worry scale were positively related to cancer experiences and general psychological distress. Seventy-one participants were followed up at Tohoku University Hospital; six females underwent risk-reducing surgery triggered by study participation and three were newly diagnosed with cancer during surveillance. Among first-degree relatives of hereditary breast and ovarian cancer carriers, participants most commonly shared the information with daughters. This study showed the benefits of returning genetic risks to the general population and will provide insights into returning genetic risks to asymptomatic pathogenic variant carriers in both clinical and research settings.
Language Registration-Based Scoring System for Handwritten Logical Memory of Wechsler Memory Scale-Revised: Developed and Validated in the Tohoku Medical Megabank Project.

Naoko Mori, Shunji Mugikura, Atsushi Hozawa, Makiko Taira, Hiroaki Hashizume, Atsushi Sekiguchi, Mitsunari Abe, Michiyo Kasai, Tomo Saito, Kengo Kinoshita, Nobuo Fuse, Shinichi Kuriyama, Masayuki Yamamoto

The Tohoku journal of experimental medicine　2025年1月16日

DOI： 10.1620/tjem.2025.J006 　
Prevalence and Associations of Epiretinal Membrane by OCT in a Japanese Population-Based Cohort: Tohoku Medical Megabank Organization Eye Study. 国際誌

Akihiko Shiraki, Atsushi Hirayama, Nobuo Fuse, Ryo Kawasaki, Satoko Fujimoto, Tomoyuki Okazaki, Susumu Sakimoto, Takatoshi Maeno, Makiko Taira, Tomo Saito, Tomohiro Nakamura, Soichi Ogishima, Atsushi Hozawa, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Kohji Nishida

Ophthalmology science　5　(4)　100752-100752　2025年

DOI： 10.1016/j.xops.2025.100752 　

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PURPOSE: To examine the prevalence of epiretinal membrane (ERM) according to the OCT-based severity scales, and to describe associations focusing on the impact of smoking and axial length of the globe. DESIGN: Cross-sectional study. PARTICIPANTS: The baseline examination cohort comprised participants from the Tohoku Medical Megabank community cohort recruited from 2013 to 2017. METHODS: In total, 38 118 eyes of 19 486 participants were classified with ERM staging. The characteristics of ERM severity were analyzed, and the association between the prevalence of ERM and ocular and systemic parameters was investigated using logistic regression models. Cubic spline models were constructed to visualize the relationships with lifetime smoking exposure and axial lengths. Regarding ERM severity, the associations between stage 1 and stage 2 or more were analyzed with multivariate analysis. MAIN OUTCOME MEASURES: Epiretinal membrane prevalence at each stage determined via OCT and factors associated with ERM presence and severity. RESULTS: The prevalence of ERM was 2.3% per eye (3.6% per person), with a predominance at stage 1. The presence of severe ERM stages was higher in older individuals. The multivariate logistic analysis revealed that older age, female sex, and long axial length were associated with a higher prevalence of ERM. In a multivariate analysis stratified by sex, glaucoma was also identified as a significant factor associated with the prevalence of ERM in women. In the cubic spline model, no consistent trend was observed between smoking and ERM prevalence. However, a U-shaped relationship was indicated between axial length and ERM prevalence. Epiretinal membrane severity highlighted older age, alcohol consumption, and very long axial length as significantly associated compared with stage 1. CONCLUSIONS: Epiretinal membrane prevalence was significantly associated with older age, female sex, and long axial length. FINANCIAL DISCLOSURES: Proprietary or commercial disclosure may be found in the Footnotes and Disclosures at the end of this article.
Validity of a self-administered food frequency questionnaire for genomic and omics research among pregnant women: the Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study.

Keiko Murakami, Misako Nakadate, Taku Obara, Misato Aizawa, Ippei Takahashi, Mami Ishikuro, Aoi Noda, Hisashi Ohseto, Noriyuki Iwama, Masatoshi Saito, Ribeka Takachi, Shiori Sugawara, Yudai Yonezawa, Takahiro Yamashita, Shigenori Suzuki, Junko Ishihara, Masayuki Yamamoto, Shinichi Kuriyama

Journal of epidemiology　2024年12月21日

DOI： 10.2188/jea.JE20240293 　

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BACKGROUND: The Tohoku Medical Megabank Project has initiated the Birth and Three-Generation Cohort Study (TMM BirThree Cohort Study) including genomic and omics investigations, and conducted a self-administered food frequency questionnaire with the response option "constitutionally unable to eat or drink it" for individual food items (TMM-FFQ) for pregnant women. This study evaluated the validity of the TMM-FFQ among pregnant women. METHODS: Participants comprised 122 pregnant women aged ≥20 years residing in Miyagi Prefecture who completed weighed food records (WFRs) for 3 days as reference intake and the TMM-FFQ during mid-pregnancy. Correlations between nutrient or food group intakes based on the WFR and the TMM-FFQ were calculated using Spearman's rank correlation coefficients (CCs), adjusting for energy intake and correcting for random within-individual variation of WFR. Cross-classification was also conducted according to quintiles using the WFR and TMM-FFQ data. RESULTS: The percentages of participants who chose the "constitutionally unable to eat or drink it" option were >3% for seven food and drink items. CCs were >0.30 for 31 nutrients; the median across energy and 44 nutrients was 0.41. CCs were >0.30 for 14 food groups; the median across 20 food groups was 0.35. The median percentages of cross-classification into exact plus adjacent quintiles and extreme quintiles were 63.1% and 3.3% for energy and nutrients and 61.9% and 4.1% for food groups, respectively. CONCLUSIONS: The validity of the TMM-FFQ compared with the WFR was reasonable for certain nutrients and food groups among pregnant women in the TMM BirThree Cohort Study.
Basic Science and Pathogenesis. 国際誌

Makiko Taira, Nobuo Fuse, Andrew J Saykin, Fuji Nagami, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association　20 Suppl 1　e093405　2024年12月

DOI： 10.1002/alz.093405 　

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BACKGROUND: Dementia is age-related with a significant genetic contribution, yet genome-wide association studies have not fully accounted for heritability. This discrepancy may in part be due to reliance on SNPs and small indels. Whole-genome sequencing (WGS) data in the Japanese population may reveal population-specific susceptibility loci for dementia. Retinal imaging with optical coherence tomography (OCT) is noninvasive, reproducible, and can detect thinning associated with progressive neurodegeneration. Association of population-specific genetic susceptibility loci with retinal thinning and cognitive decline may reveal novel aspects of dementia risk and pathophysiology. METHOD: Among participants with WGS data from the Tohoku Medical Megabank Organization (ToMMo) Ophthalmology Study ("ToMMo Eye Study"), individuals with adequate quality data on retinal nerve fiber layer and ganglion cell layer thickness from spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT) scans were selected. Since retinal thinning also occurs in glaucoma, we performed a GWAS using age, sex, and 10 principal components as covariates using SAGE1.2 to obtain a set of genes responsible for glaucoma and confirm that the genotyping was successful. We then attempted to identify susceptibility loci for cognitive decline by using (1) the Mini-Mental State Examination, Japanese version (MMSE-J), (2) the Montreal Cognitive Assessment, Japanese version (MoCA-J), and (3) the Mini-COG© (a simple screening for early detection of dementia, Japanese version) scores as associated factors, respectively. Furthermore, these validation results were also compared with those obtained from GWAS using imputation data performed on custom arrays (Japonica ArrayTM, v2 or NEO) for Japanese. RESULT: 84 significant (p < 5.0E-8) genome-wide susceptibility loci (hg38) of RNFL were detected on 14K WGS-based study (the top hit locus: Chr14, SIX6 gene, P = 4.50E-46). There were many genetic loci that have already been reported to be associated with glaucoma susceptibility, including the above locus. Among the results of GWAS for cognitive decline combining the three cognitive scores after normalization to z-scores, several loci have shown significant susceptibility in both of RNFL and cognitive rating scale. Some loci suggested more than a high or moderate effect of altering protein efficacy. CONCLUSION: We present an initial WGS-based genetic study of retinal thickness and cognitive decline in the Japanese population.
Sensor systems of KEAP1 uniquely detecting oxidative and electrophilic stresses separately In vivo 査読有り

Miu Sato, Nahoko Yaguchi, Takuya Iijima, Aki Muramatsu, Liam Baird, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto

Redox Biology　2024年11月

DOI： 10.1016/j.redox.2024.103355 　

ISSN：2213-2317
Specific cancer types and prognosis in patients with variations in the <scp>KEAP1</scp>‐<scp>NRF2</scp> system: A retrospective cohort study 査読有り

Tomoyuki Iwasaki, Hidekazu Shirota, Keiju Sasaki, Kota Ouchi, Yuki Nakayama, Hiroyuki Oshikiri, Akihito Otsuki, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto, Chikashi Ishioka

Cancer Science　2024年9月26日

DOI： 10.1111/cas.16355 　

ISSN：1347-9032 1349-7006

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<jats:title>Abstract</jats:title><jats:p>The KEAP1–NRF2 system induces the expression of antioxidant genes in response to various types of oxidative stress. Some cancer cells activate this system, which increases their malignancy through genetic mutations. We performed a retrospective cohort study using the C‐CAT database, which contains the gene‐panel sequence data from 60,056 cases of diagnosed solid tumors. We analyzed somatic mutations in <jats:italic>NRF2</jats:italic> and <jats:italic>KEAP1</jats:italic> genes and their associations with clinical outcomes. Variants in the <jats:italic>NRF2</jats:italic> gene were clustered in exon 2, which encodes the DLG and ETGE motifs essential for KEAP1 interaction. The <jats:italic>NRF2</jats:italic> variants were frequently observed in esophageal and lung squamous cell carcinoma with frequencies of 35.9% and 19.6%, respectively. Among these mutations, the <jats:italic>NRF2</jats:italic> variants in the ETGE motif were indicators of a worse prognosis. <jats:italic>KEAP1</jats:italic> variants were found in 2.5% of all cases. The variants were frequent in lung cancer and showed a worse prognosis in lung and other types of adenocarcinomas. We then conducted gene expression analysis using TCGA data. While cancers with DLG and ETGE variants were similar in terms of gene expression profiles, there were significant differences between cancers with <jats:italic>KEAP1</jats:italic> and <jats:italic>NRF2</jats:italic> variants. Our results indicate that genetic alteration of the KEAP1–NRF2 pathway is a major factor in patient prognosis for each cancer type and its genetic variant. Variants in <jats:italic>NRF2</jats:italic> and <jats:italic>KEAP1</jats:italic> genes can characterize the biological basis of each cancer type and are involved in carcinogenesis, resistance to therapy, and other biological differences.</jats:p>
Estrogen, via ESR2 receptor, prevents oxidative stress-induced Müller cell death and stimulates FGF2 production independently of NRF2, attenuating retinal degeneration. 国際誌

Hiroshi Tawarayama, Keiko Uchida, Hirokazu Hasegawa, Masaaki Yoshida, Maki Inoue-Yanagimachi, Wataru Sato, Noriko Himori, Masayuki Yamamoto, Toru Nakazawa

Experimental eye research　248　110103-110103　2024年9月18日

DOI： 10.1016/j.exer.2024.110103 　

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In this study, we aimed to investigate the effects of the deficient antioxidative gene, nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), on 17β-estradiol (E2)-mediated oxidative stress response, with a specific focus on growth factor production and cell death in Müller cells and retinal tissue. Administration of hydrogen peroxide (H2O2) reduced the viability of Müller cells derived from Nrf2 wild-type (WT) and knockout (KO) mice. However, this effect was more significant in the KO cells than in the WT cells. Pretreatment with E2 inhibited H2O2-induced cell death in both Nrf2 WT and KO Müller cell genotypes. Small interfering RNA-mediated gene silencing of estrogen receptor 2 (Esr2) attenuated the cell survival-promoting activity of E2 in Nrf2 KO Müller cells, while other identified estrogen receptors, Esr1 or G protein-coupled estrogen receptor 1 (Gper1), had no effect. Western blotting revealed higher ESR2 expression levels in Nrf2 KO cells than in WT Müller cells. Conditioned media from E2-and H2O2-treated Nrf2 WT or KO Müller cells enhanced the dissociated retinal cell viability compared with H2O2-treated cells. Both quantitative reverse-transcription polymerase chain reaction assay (qRT-PCR) and enzyme-linked immunosorbent assay exhibited a significant increase in fibroblast growth factor 2 (FGF2) expression levels in E2-and H2O2-treated Nrf2 WT and KO Müller cells compared to those in E2-treated cells. In vivo, administration of N-methyl-N-nitrosourea (MNU) reduced the thickness and cell density of the outer nuclear layer (ONL) in Nrf2 KO mice and enhanced the number of terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end labeling-positive cells in the ONL. However, E2 administration attenuated these defects in MNU-treated mice. Concomitant administration of MNU and E2 enhanced FGF2 protein levels in retinal lysates of Nrf2 KO mice. In conclusion, E2 demonstrated a significant role in preventing oxidative stress-induced retinal cell death by stimulating FGF2 production in Müller cells, independent of the Nrf2 gene. Based on these findings, we anticipate that exogenous administration of estrogens or ESR2-selective agonists could aid in treating patients with oxidative stress-related retinal degenerative diseases such as age-related macular degeneration and retinitis pigmentosa.
Genetic Risk, Lifestyle Adherence, and Risk of Developing Hyperuricaemia in a Japanese Population. 国際誌

Masato Takase, Naoki Nakaya, Tomohiro Nakamura, Mana Kogure, Rieko Hatanaka, Kumi Nakaya, Ippei Chiba, Sayuri Tokioka, Ikumi Kanno, Kotaro Nochioka, Naho Tsuchiya, Takumi Hirata, Akira Narita, Taku Obara, Mami Ishikuro, Hisashi Ohseto, Akira Uruno, Tomoko Kobayashi, Eiichi N Kodama, Yohei Hamanaka, Masatsugu Orui, Soichi Ogishima, Satoshi Nagaie, Nobuo Fuse, Junichi Sugawara, Shinichi Kuriyama, Biobank Japan Project Koichi Matsuda, Yoko Izumi, Kengo Kinoshita, Gen Tamiya, Atsushi Hozawa, Masayuki Yamamoto

Rheumatology (Oxford, England)　2024年9月13日

DOI： 10.1093/rheumatology/keae492 　

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OBJECTIVE: To investigate the inter-relationships among genetic risk, healthy lifestyle adherence, and hyperuricaemia susceptibility. METHODS: This prospective cohort study was conducted with 7,241 hyperuricaemia-free individuals aged ≥ 20 years from the Tohoku Medical Megabank Community-based cohort study. A comprehensive lifestyle score included body mass index, smoking, drinking, and physical activity, and a polygenic risk score (PRS) was constructed based on uric acid loci from a previous genome-wide association study meta-analysis. A multiple logistic regression model was used to estimate the association between genetic risk, healthy lifestyle, and hyperuricaemia incidence and calculate the area under the receiver operating characteristic curve (AUROC). Hyperuricaemia was defined as a uric acid level ≥7.0 mg/dl or a self-reported history of hyperuricaemia. RESULTS: Of the 7,241 adults (80.7% females; mean [SD] age: 57.7 [12.6] years), 217 (3.0%) developed hyperuricaemia during 3.5 years of follow-up. Genetic risk correlated with hyperuricaemia development (P for interaction = 0.287), and lifestyle risks were independently associated. Those with a high genetic risk and poor lifestyle had the highest risk (odds ratio: 5.34; 95% confidence interval [CI]: 2.61-12.10). Although not statistically significant, incorporating the PRS in the model with lifestyle information improved predictive ability (AUROC = 0.771, 95% CI: 0.736-0.806 for lifestyle; AUROC = 0.785, 95% CI: 0.751-0.819 for lifestyle and PRS; p = 0.07). CONCLUSION: : A healthy lifestyle to prevent hyperuricaemia, irrespective of genetic risk, may mitigate the genetic risk. Genetic risk may complement lifestyle factors in identifying individuals at a heightened hyperuricaemia risk.
The NRF2 inducer CDDO-2P-Im provokes a reduction in amyloid β levels in Alzheimer's disease model mice. 国際誌

Akira Uruno, Shiori Kadoguchi-Igarashi, Ritsumi Saito, Shohei Koiso, Daisuke Saigusa, Ching-Tung Chu, Takafumi Suzuki, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Antonio Cuadrado, Masayuki Yamamoto

Journal of biochemistry　2024年9月11日

DOI： 10.1093/jb/mvae060 　

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Alzheimer's disease (AD) is the most common etiology of dementia. The transcription factor NF-E2-related factor 2 (NRF2) induces the expression of genes encoding phase II detoxification and antioxidant genes. NRF2 is regulated by Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), and the KEAP1-NRF2 system is the key regulatory system involved in cytoprotection. To examine whether pharmacological induction of NRF2 expression alleviates AD phenotypes in vivo, we employed two AD mouse models, i.e., App NL-G-F/NL-G-F (AppNLGF) and APPV717I::TAUP301L (APP/TAU) mice. As the synthetic oleanane triterpenoid 1-[2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11-dien-28-oyl)] (CDDO)-4(-pyridin-2-yl)-imidazole (CDDO-2P-Im) exhibits strong NRF2-inducing activity, we treated AD model mice with CDDO-2P-Im. We found that Aβ42 levels were markedly greater in the brains of AppNLGF mice than in those of APP/TAU mice. CDDO-2P-Im treatment significantly decreased Aβ42 levels, but not Aβ40 levels, in APP/TAU mice. Consequently, CDDO-2P-Im also decreased the ratio of Aβ42/Aβ40, a vital marker of amyloid plaque formation. LC-MS/MS analyses revealed that CDDO-2P-Im was delivered to the brains of the APP/TAU mice. CDDO-2P-Im induced the expression of detoxification and antioxidant gene targets of NRF2 and elevated reduced glutathione (GSH) levels in the mouse brain. These results support the notion that CDDO-2P-Im ameliorates AD-related pathologic changes.
Mutations of CYP1B1 and FOXC1 genes for childhood glaucoma in Japanese individuals.

Nobuo Fuse, Masae Kimura, Ai Shimizu, Seizo Koshiba, Teruhiko Hamanaka, Makoto Nakamura, Nobuo Ishida, Hiroshi Sakai, Yoko Ikeda, Kazuhiko Mori, Atsushi Endo, Masao Nagasaki, Fumiki Katsuoka, Jun Yasuda, Yoichi Matsubara, Toru Nakazawa, Masayuki Yamamoto

Japanese journal of ophthalmology　2024年8月19日

DOI： 10.1007/s10384-024-01103-0 　

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PURPOSE: To explore the frequency and positions of genetic mutations in CYP1B1 and FOXC1 in a Japanese population. STUDY DESIGN: Molecular genetic analysis. METHODS: Genomic DNA was extracted from 31 Japanese patients with childhood glaucoma (CG) from 29 families. We examined the CYP1B, FOXC1, and MYOC genes using Sanger sequencing and whole-exome sequencing (WES). RESULTS: For CYP1B1, we identified 9 families that harbored novel mutations, p.A202T, p.D274E, p.Q340*, and p.V420G; the remaining mutations had been previously reported. When mapped to the CYP1B1 protein structure, all mutations appeared to influence the enzymatic activity of CYP1B1 by provoking structural deformity. Five patients were homozygotes or compound heterozygotes, supporting the recessive inheritance of the CYP1B1 mutations in CG. In contrast, four patients were heterozygous for the CYP1B1 mutation, suggesting the presence of regulatory region mutations or strong modifiers. For the FOXC1 gene, we identified 3 novel mutations, p.Q23fs, p.Q70R, and p.E163*, all of which were identified in a heterozygous state. No mutation was found in the MYOC gene in these CG patients. All individuals with CYP1B1 and FOXC1 mutations were severely affected by early-onset CG. In the CYP1B1-, FOXC1-, and MYOC-negative families, we also searched for variants in the other candidate genes reported for CG through WES, but could not find any mutations in these genes. CONCLUSIONS: Our analyses of 29 CG families revealed 9 families with point mutations in the CYP1B1 gene, and four of those patients appeared to be heterozygotes, suggesting the presence of complex pathogenic mechanisms. FOXC1 appears to be another major causal gene of CG, indicating that panel sequencing of CYP1B1 and FOXC1 will be useful for diagnosis of CG in Japanese individuals.
How Healthy Lifestyle Habits Have Interacted with SARS-CoV-2 Infection and the Effectiveness of COVID-19 Vaccinations: Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study.

Masatsugu Orui, Taku Obara, Mami Ishikuro, Aoi Noda, Genki Shinoda, Keiko Murakami, Tomohiro Nakamura, Hirohito Metoki, Soichi Ogishima, Yoko Izumi, Naoki Nakaya, Atsushi Hozawa, Tadashi Ishii, Fuji Nagami, Masayuki Yamamoto, Shinichi Kuriyama

JMA journal　7　(3)　353-363　2024年7月16日

DOI： 10.31662/jmaj.2024-0043 　

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INTRODUCTION: To examine the interaction between lifestyle habits and the COVID-19 vaccinations for preventing SARS-CoV-2 infection, we analyzed 11,016 adult participants registered in the Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study. METHODS: Lifestyle variables, including regular exercise, smoking and drinking habits, sleep status, body mass index, and daily breakfast consumption, were assessed from 2014 to 2019 using baseline questionnaires. Information on SARS-CoV-2 infection and the COVID-19 vaccination were also collected from March 2020 to May 2023. The study period was divided into two in the postvaccination phase: the first period (the beginning of the vaccination program) and the second period (the fourth shot onward). RESULTS: In the Cox proportional-hazards model analysis, the five-time vaccinations group showed a significantly lower risk of SARS-CoV-2 infection adjusted age, sex, underlying health condition, and lifestyle variables (hazard ratio [HR] 0.81, 95% confidence interval [CI] 0.76-0.86). Logistic regression analysis revealed that a higher number of vaccinations was significantly associated with a low risk of SARS-CoV-2 infection regardless of lifestyle habits (three times in the first period: odds ratio [OR] 0.19, 95% CI 0.15-0.24; five times in the second period: OR 0.07, 95% CI 0.05-0.11 vs. none). Regarding lifestyle habits, the risk reduction in those who had sleep satisfaction (OR 0.12, 95% CI 0.08-0.18) was slightly larger than in those who had sleep dissatisfaction (OR 0.23, 95% CI 0.17-0.32) in the group with the highest number of vaccinations in the first period; however, this interaction was hardly confirmed in the second period when the number of infected cases significantly increased. CONCLUSIONS: Our findings indicated that a higher number of COVID-19 vaccinations was associated with reduced risk of SARS-CoV-2 infection; otherwise, we may need to understand the advantages and limitations of a healthy lifestyle for preventing infection depending on the situation with vaccinations and infection spreading.
Urgent Notification Intervention of Home Blood Pressure in Cohort Studies of the Tohoku Medical Megabank Project.

Eiichi N Kodama, Makiko Taira, Hideyasu Kiyomoto, Tomohiro Nakamura, Satoshi Nagaie, Shinichi Kuriyama, Atsushi Hozawa, Junichi Sugawara, Fuji Nagami, Akira Uruno, Jun Nakaya, Hirohito Metoki, Masaki Sakaida, Masahiro Kikuya, Yoichi Suzuki, Kiyoshi Ito, Yohei Hamanaka, Kichiya Suzuki, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Nobuo Fuse, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

JMA journal　7　(3)　342-352　2024年7月16日

DOI： 10.31662/jmaj.2023-0215 　

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INTRODUCTION: The Tohoku Medical Megabank (TMM) was established for creative reconstruction from the Great East Japan Earthquake and tsunami in 2011. Two prospective genome cohort studies in Miyagi prefecture have successfully recruited approximately 127,000 participants. The health status of these individuals was evaluated at the initial recruitment, and follow-up health checkups have been conducted every 5 years. During these health checkups, unexpected critical values were encountered, which prompted us to develop an urgent notification system. METHODS: We analyzed the frequency of critical values observed in home blood pressure (HBP) test in an urgent notification office (UNO). We returned the critical values by urgent notification before the notifications of regular results. In addition, the impact of the TMM urgent notification on the participants was evaluated. RESULTS: We issued urgent notifications of the critical values of extremely high HBP. Of the 21,061 participants who underwent HBP measurements, 256 (1.2%) met the criteria for urgent notification. It was found that abnormalities in blood sugar levels, renal function, and lipid values were frequently concurrent with the abnormal HBP readings. Annual questionnaires administered after the urgent notification, approximately 60% of those went to hospitals or clinics. CONCLUSIONS: The urgent notification system for hypertensive emergency with HBP in the TMM was well accepted by the participants and encouraged them to seek medical care. The system has been useful in addressing the prolonged healthcare problems and in promoting health care in large-scale disaster damaged areas.
Identifying critical age and gender-based metabolomic shifts in a Japanese population of the Tohoku Medical Megabank cohort. 国際誌

Miyuki Sakurai, Ikuko N Motoike, Eiji Hishinuma, Yuichi Aoki, Shu Tadaka, Mana Kogure, Masatsugu Orui, Mami Ishikuro, Taku Obara, Naoki Nakaya, Kazuki Kumada, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Masayuki Yamamoto, Seizo Koshiba, Kengo Kinoshita

Scientific reports　14　(1)　15681-15681　2024年7月8日

DOI： 10.1038/s41598-024-66180-0 　

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Understanding the physiological changes associated with aging and the associated disease risks is essential to establish biomarkers as indicators of biological aging. This study used the NMR-measured plasma metabolome to calculate age-specific metabolite indices. In doing so, the scope of the study was deliberately simplified to capture general trends and insights into age-related changes in metabolic patterns. In addition, changes in metabolite concentrations with age were examined in detail, with the period from 55-59 to 60-64 years being a period of significant metabolic change, particularly in men, and from 45-49 to 50-54 years in females. These results illustrate the different variations in metabolite concentrations by sex and provide new insights into the relationship between age and metabolic diseases.
Associations of combined genetic and lifestyle risks with hypertension and home hypertension. 国際誌

Masato Takase, Takumi Hirata, Naoki Nakaya, Tomohiro Nakamura, Mana Kogure, Rieko Hatanaka, Kumi Nakaya, Ippei Chiba, Ikumi Kanno, Kotaro Nochioka, Naho Tsuchiya, Akira Narita, Hirohito Metoki, Michihiro Satoh, Taku Obara, Mami Ishikuro, Hisashi Ohseto, Akira Uruno, Tomoko Kobayashi, Eiichi N Kodama, Yohei Hamanaka, Masatsugu Orui, Soichi Ogishima, Satoshi Nagaie, Nobuo Fuse, Junichi Sugawara, Shinichi Kuriyama, Gen Tamiya, Atsushi Hozawa, Masayuki Yamamoto

Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension　2024年6月24日

DOI： 10.1038/s41440-024-01705-8 　

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No study, to our knowledge, has constructed a polygenic risk score based on clinical blood pressure and investigated the association of genetic and lifestyle risks with home hypertension. We examined the associations of combined genetic and lifestyle risks with hypertension and home hypertension. In a cross-sectional study of 7027 Japanese individuals aged ≥20 years, we developed a lifestyle score based on body mass index, alcohol consumption, physical activity, and sodium-to-potassium ratio, categorized into ideal, intermediate, and poor lifestyles. A polygenic risk score was constructed with the target data (n = 1405) using publicly available genome-wide association study summary statistics from BioBank Japan. Using the test data (n = 5622), we evaluated polygenic risk score performance and examined the associations of combined genetic and lifestyle risks with hypertension and home hypertension. Hypertension and home hypertension were defined as blood pressure measured at a community-support center ≥140/90 mmHg or at home ≥135/85 mmHg, respectively, or self-reported treatment for hypertension. In the test data, 2294 and 2322 participants had hypertension and home hypertension, respectively. Both polygenic risk and lifestyle scores were independently associated with hypertension and home hypertension. Compared with those of participants with low genetic risk and an ideal lifestyle, the odds ratios for hypertension and home hypertension in the low genetic risk and poor lifestyle group were 1.94 (95% confidence interval, 1.34-2.80) and 2.15 (1.60-2.90), respectively. In summary, lifestyle is important to prevent hypertension; nevertheless, participants with high genetic risk should carefully monitor their blood pressure despite a healthy lifestyle.
Genetic Risk, Healthy Lifestyle Adherence, and Risk of Developing Diabetes in the Japanese Population.

Masato Takase, Naoki Nakaya, Tomohiro Nakamura, Mana Kogure, Rieko Hatanaka, Kumi Nakaya, Ippei Chiba, Ikumi Kanno, Kotaro Nochioka, Naho Tsuchiya, Takumi Hirata, Akira Narita, Taku Obara, Mami Ishikuro, Akira Uruno, Tomoko Kobayashi, Eiichi N Kodama, Yohei Hamanaka, Masatsugu Orui, Soichi Ogishima, Satoshi Nagaie, Nobuo Fuse, Junichi Sugawara, Shinichi Kuriyama, Koichi Matsuda, Yoko Izumi, Kengo Kinoshita, Gen Tamiya, Atsushi Hozawa, Masayuki Yamamoto

Journal of atherosclerosis and thrombosis　2024年6月22日

DOI： 10.5551/jat.64906 　

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AIM: This study examined the relationship between genetic risk, healthy lifestyle, and risk of developing diabetes. METHODS: This prospective cohort study included 11,014 diabetes-free individuals ≥ 20 years old from the Tohoku Medical Megabank Community-based cohort study. Lifestyle scores, including the body mass index, smoking, physical activity, and gamma-glutamyl transferase (marker of alcohol consumption), were assigned, and participants were categorized into ideal, intermediate, and poor lifestyles. A polygenic risk score (PRS) was constructed based on the type 2 diabetes loci from the BioBank Japan study. A multiple logistic regression model was used to estimate the association between genetic risk, healthy lifestyle, and diabetes incidence and to calculate the area under the receiver operating characteristic curve (AUROC). RESULT: Of the 11,014 adults included (67.8% women; mean age [standard deviation], 59.1 [11.3] years old), 297 (2.7%) developed diabetes during a mean 4.3 (0.8) years of follow-up. Genetic and lifestyle score is independently associated with the development of diabetes. Compared with the low genetic risk and ideal lifestyle groups, the odds ratio was 3.31 for the low genetic risk and poor lifestyle group. When the PRS was integrated into a model including the lifestyle and family history, the AUROC significantly improved to 0.719 (95% confidence interval [95% CI]: 0.692-0.747) compared to a model including only the lifestyle and family history (0.703 [95% CI, 0.674-0.732]). CONCLUSION: Our findings indicate that adherence to a healthy lifestyle is important for preventing diabetes, regardless of genetic risk. In addition, genetic risk might provide information beyond lifestyle and family history to stratify individuals at high risk of developing diabetes.
Body mass index stratification optimizes polygenic prediction of type 2 diabetes in cross-biobank analyses 査読有り

Takafumi Ojima, Shinichi Namba, Ken Suzuki, Kenichi Yamamoto, Kyuto Sonehara, Akira Narita, Yoichiro Kamatani, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Toshimasa Yamauchi, Takashi Kadowaki, Yukinori Okada

Nature Genetics　2024年6月11日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s41588-024-01782-y 　

ISSN：1061-4036

eISSN：1546-1718
Bag1 protein loss sensitizes mouse embryonic fibroblasts to glutathione depletion. 国際誌

Atsushi Inose-Maruyama, Hayato Irokawa, Kouki Takeda, Keiko Taguchi, Masanobu Morita, Masayuki Yamamoto, Masato Sasaki, Shusuke Kuge

Cell stress & chaperones　29　(3)　497-509　2024年6月

DOI： 10.1016/j.cstres.2024.05.003 　

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Bcl2-associated athanogene-1 protein (Bag1) acts as a co-chaperone of heat shock protein 70 and heat shock cognate 70 and regulates multiple cellular processes, including cell proliferation, apoptosis, environmental stress response, and drug resistance. Since Bag1 knockout mice exhibited fetal lethality, the in vivo function of Bag1 remains unclear. In this study, we established a mouse line expressing Bag1 gene missing exon 5, which corresponds to an encoding region for the interface of heat shock protein 70/heat shock cognate 70. Despite mice carrying homoalleles of the Bag1 mutant (Bag1Δex5) expressing undetectable levels of Bag1, Bag1Δex5 homozygous mice developed without abnormalities. Bag1Δex5 protein was found to be highly unstable in cells and in vitro. We found that the growth of mouse embryonic fibroblasts derived from Bag1Δex5-homo mice was attenuated by doxorubicin and a glutathione (GSH) synthesis inhibitor, buthionine sulfoximine. In response to buthionine sulfoximine, Bag1Δex5-mouse embryonic fibroblasts exhibited a higher dropping rate of GSH relative to the oxidized glutathione level. In addition, Bag1 might mitigate cellular hydrogen peroxide levels. Taken together, our results demonstrate that the loss of Bag1 did not affect mouse development and that Bag1 is involved in intracellular GSH homeostasis, namely redox homeostasis.
The drug-specific properties of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors in mice reveal a significant contribution of the kidney compared to the liver to erythropoietin induction

Taku Nakai, Daisuke Saigusa, Koichiro Kato, Tomoko Fukuuchi, Seizo Koshiba, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki

Life Sciences　346　122641-122641　2024年6月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.lfs.2024.122641 　

ISSN：0024-3205
PNPO–PLP axis senses prolonged hypoxia in macrophages by regulating lysosomal activity

Hiroki Sekine, Haruna Takeda, Norihiko Takeda, Akihiro Kishino, Hayato Anzawa, Takayuki Isagawa, Nao Ohta, Shohei Murakami, Hideya Iwaki, Nobufumi Kato, Shu Kimura, Zun Liu, Koichiro Kato, Fumiki Katsuoka, Masayuki Yamamoto, Fumihito Miura, Takashi Ito, Masatomo Takahashi, Yoshihiro Izumi, Hiroyuki Fujita, Hitoshi Yamagata, Takeshi Bamba, Takaaki Akaike, Norio Suzuki, Kengo Kinoshita, Hozumi Motohashi

Nature Metabolism　2024年5月31日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s42255-024-01053-4 　

eISSN：2522-5812
A fine-scale genetic map of the Japanese population. 国際誌

Jun Takayama, Satoshi Makino, Takamitsu Funayama, Masao Ueki, Akira Narita, Keiko Murakami, Masatsugu Orui, Mami Ishikuro, Taku Obara, Shinichi Kuriyama, Masayuki Yamamoto, Gen Tamiya

Clinical genetics　2024年5月8日

DOI： 10.1111/cge.14536 　

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Genetic maps are fundamental resources for linkage and association studies. A fine-scale genetic map can be constructed by inferring historical recombination events from the genome-wide structure of linkage disequilibrium-a non-random association of alleles among loci-by using population-scale sequencing data. We constructed a fine-scale genetic map and identified recombination hotspots from 10 092 551 bi-allelic high-quality autosomal markers segregating among 150 unrelated Japanese individuals whose genotypes were determined by high-coverage (30×) whole-genome sequencing, and the genotype quality was carefully controlled by using their parents' and offspring's genotypes. The pedigree information was also utilized for haplotype phasing. The resulting genome-wide recombination rate profiles were concordant with those of the worldwide population on a broad scale, and the resolution was much improved. We identified 9487 recombination hotspots and confirmed the enrichment of previously known motifs in the hotspots. Moreover, we demonstrated that the Japanese genetic map improved the haplotype phasing and genotype imputation accuracy for the Japanese population. The construction of a population-specific genetic map will help make genetics research more accurate.
GWAS meta-analysis of kidney function traits in Japanese populations.

Asahi Hishida, Masahiro Nakatochi, Yoichi Sutoh, Shiori Nakano, Yukihide Momozawa, Akira Narita, Kozo Tanno, Atsushi Shimizu, Atsushi Hozawa, Kengo Kinoshita, Taiki Yamaji, Atsushi Goto, Mitsuhiko Noda, Norie Sawada, Hiroaki Ikezaki, Mako Nagayoshi, Megumi Hara, Sadao Suzuki, Teruhide Koyama, Chihaya Koriyama, Sakurako Katsuura-Kamano, Aya Kadota, Kiyonori Kuriki, Masayuki Yamamoto, Makoto Sasaki, Motoki Iwasaki, Keitaro Matsuo, Kenji Wakai

Journal of epidemiology　2024年4月6日

DOI： 10.2188/jea.JE20230281 　

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BACKGROUND: Genetic epidemiological evidence for the kidney function traits in East Asian population including Japanese remain still relatively unclarified. Especially, the number of GWASs for kidney traits reported still remains limited, and the sample size of each independent study is relatively small. Given the genetic variability between ancestries/ethnicities, implementation of GWAS with sufficiently large sample sizes in specific population of Japanese is considered meaningful. METHODS: We conducted the GWAS meta-analyses of kidney traits by leveraging the GWAS summary data of the representative large genome cohort studies with about 200,000 Japanese participants (n = 202,406 for estimated glomerular filtration rate [eGFR] and n = 200,845 for serum creatinine [SCr]). RESULTS: In the present GWAS meta-analysis, we identified 110 loci with 169 variants significantly associated with eGFR (on chromosomes 1-13 and 15-22; p < 5×10-8), whereas we also identified 112 loci with 176 variants significantly associated with SCr (on chromosomes 1-22; p < 5×10-8), of which one locus (more than 1Mb distant from known loci) with one variant (CD36 rs146148222 on chromosome 7) for SCr was considered as the truly novel finding. CONCLUSIONS: The present GWAS meta-analysis of largest genome cohort studies in Japanese provided some original genomic loci associated with kidney function in Japanese, which may contribute to the possible development of personalized prevention of kidney diseases based on genomic information in the near future.
Differential squamous cell fates elicited by NRF2 gain of function versus KEAP1 loss of function 査読有り

Jun Takahashi, Takafumi Suzuki, Miu Sato, Shuji Nitta, Nahoko Yaguchi, Tatsuki Muta, Kouhei Tsuchida, Hiromi Suda, Masanobu Morita, Shin Hamada, Atsushi Masamune, Satoru Takahashi, Takashi Kamei, Masayuki Yamamoto

Cell Reports　2024年4月

DOI： 10.1016/j.celrep.2024.114104 　
The Health History of First-Degree Relatives’ Dyslipidemia Can Affect Preferences and Intentions following the Return of Genomic Results for Monogenic Familial Hypercholesterolemia 査読有り

Tomoharu Tokutomi, Akiko Yoshida, Akimune Fukushima, Kayono Yamamoto, Yasushi Ishigaki, HIROSHI KAWAME, Nobuo Fuse, Fuji Nagami, Yoichi Suzuki, Mika Sakurai-Yageta, Akira Uruno, Kichiya Suzuki, Kozo Tanno, Hideki Ohmomo, Atsushi Shimizu, Masayuki Yamamoto, Makoto Sasaki

Genes　2024年3月21日

DOI： 10.3390/genes15030384 　
Development of phenotyping algorithms for hypertensive disorders of pregnancy (HDP) and their application in more than 22,000 pregnant women. 国際誌

Satoshi Mizuno, Maiko Wagata, Satoshi Nagaie, Mami Ishikuro, Taku Obara, Gen Tamiya, Shinichi Kuriyama, Hiroshi Tanaka, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto, Junichi Sugawara, Soichi Ogishima

Scientific reports　14　(1)　6292-6292　2024年3月15日

DOI： 10.1038/s41598-024-55914-9 　

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Recently, many phenotyping algorithms for high-throughput cohort identification have been developed. Prospective genome cohort studies are critical resources for precision medicine, but there are many hurdles in the precise cohort identification. Consequently, it is important to develop phenotyping algorithms for cohort data collection. Hypertensive disorders of pregnancy (HDP) is a leading cause of maternal morbidity and mortality. In this study, we developed, applied, and validated rule-based phenotyping algorithms of HDP. Two phenotyping algorithms, algorithms 1 and 2, were developed according to American and Japanese guidelines, and applied into 22,452 pregnant women in the Birth and Three-Generation Cohort Study of the Tohoku Medical Megabank project. To precise cohort identification, we analyzed both structured data (e.g., laboratory and physiological tests) and unstructured clinical notes. The identified subtypes of HDP were validated against reference standards. Algorithms 1 and 2 identified 7.93% and 8.08% of the subjects as having HDP, respectively, along with their HDP subtypes. Our algorithms were high performing with high positive predictive values (0.96 and 0.90 for algorithms 1 and 2, respectively). Overcoming the hurdle of precise cohort identification from large-scale cohort data collection, we achieved both developed and implemented phenotyping algorithms, and precisely identified HDP patients and their subtypes from large-scale cohort data collection.
Dietary habits and plasma lipid concentrations in a general Japanese population. 国際誌

Mitsuharu Sato, Eiji Hishinuma, Naomi Matsukawa, Yoshiko Shima, Daisuke Saigusa, Ikuko N Motoike, Mana Kogure, Naoki Nakaya, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Masayuki Yamamoto, Seizo Koshiba, Kengo Kinoshita

Metabolomics : Official journal of the Metabolomic Society　20　(2)　34-34　2024年3月5日

DOI： 10.1007/s11306-024-02087-1 　

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INTRODUCTION: Accumulating data on the associations between food consumption and lipid composition in the body is essential for understanding the effects of dietary habits on health. OBJECTIVES: As part of omics research in the Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study, this study sought to reveal the dietary impact on plasma lipid concentration in a Japanese population. METHODS: We conducted a correlation analysis of food consumption and plasma lipid concentrations measured using mass spectrometry, for 4032 participants in Miyagi Prefecture, Japan. RESULTS: Our analysis revealed 83 marked correlations between six food categories and the concentrations of plasma lipids in nine subclasses. Previously reported associations, including those between seafood consumption and omega-3 fatty acids, were validated, while those between dairy product consumption and odd-carbon-number fatty acids (odd-FAs) were validated for the first time in an Asian population. Further analysis suggested that dairy product consumption is associated with odd-FAs via sphingomyelin (SM), which suggests that SM is a carrier of odd-FAs. These results are important for understanding odd-FA metabolism with regards to dairy product consumption. CONCLUSION: This study provides insight into the dietary impact on plasma lipid concentration in a Japanese population.
Strain-dependent modifiers exacerbate familial leukemia caused by GATA1-deficiency. 国際誌

Ikuo Hirano, Kanako Abe, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto, Ritsuko Shimizu

Experimental hematology & oncology　13　(1)　23-23　2024年2月26日

DOI： 10.1186/s40164-024-00491-w 　

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GATA1 plays a critical role in differentiation, proliferation, and apoptosis during erythropoiesis. We developed a Gata1 knock-down allele (Gata1.05) that results in GATA1 expression at 5% of endogenous level. In female mice heterozygous for both the Gata1.05 and wild-type alleles, we observed a predisposition to erythroblastic leukemia three to six months after birth. Since no male Gata1.05 progeny survive gestation, we originally maintained heterozygous females in a mixed genetic background of C57BL/6J and DBA/2 strains. Around 30% of these mice reproducibly develop leukemia, but the other subset did not develop leukemia, even though they harbor a high number of preleukemic erythroblasts. These observations prompted us to hypothesize that there may be potential influence of genetic determinants on the progression of Gata1.05-driven hematopoietic precursors to full-blown leukemia. In an initial examination of Gata1.05/X mice backcrossed into C3H/He, BALB/c, DBA/2, C57BL/6J and 129X1/SvJ strains, we discerned that the backgrounds of C57BL/6J and 129X1/SvJ significantly expedited leukemia onset in Gata1.05/X mice. Conversely, backgrounds of C3H/He, BALB/c and DBA/2 did not substantially modify the effect of the Gata1 mutation. This indicates the existence of genetic modifiers that accentuate Gata1.05 leukemogenesis. Subsequent cohort studies evaluated Gata1.05/X mice within mix backgrounds of BALB/c:129X1/SvJ and BALB/c:C57BL/6J. In these settings, Gata1.05-driven leukemia manifested in autosomal dominant patterns within the 129X1/SvJ background and in autosomal recessive patterns within C57BL/6J background. To the best of our knowledge, this study provides the inaugural evidence of genetic modifiers that can reshape the outcome based on leukemia-associated gene signatures.
The abundance of the short GATA1 isoform affects megakaryocyte differentiation and leukemic predisposition in mice. 国際誌

Daishi Ishihara, Atsushi Hasegawa, Ikuo Hirano, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto, Ritsuko Shimizu

Experimental hematology & oncology　13　(1)　24-24　2024年2月26日

DOI： 10.1186/s40164-024-00492-9 　

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Transcription factor GATA1 controls the delicate balance between proliferation, differentiation and apoptosis in both the erythroid and megakaryocytic lineages. In addition to full-length GATA1, there is an GATA1 isoform, GATA1s, that lacks the amino-terminal transactivation domain. Somatic GATA1 mutations that lead to the exclusive production of GATA1s appear to be necessary and sufficient for the development of a preleukemic condition called transient myeloproliferative disorder (TMD) in Down syndrome newborns. Subsequent clonal evolution among latent TMD blasts leads to the development of acute megakaryoblastic leukemia (AMKL). We originally established transgenic mice that express only GATA1s, which exhibit hyperproliferation of immature megakaryocytes, thus mimicking human TMD; however, these mice never developed AMKL. Here, we report that transgenic mice expressing moderate levels of GATA1s, i.e., roughly comparable levels to endogenous GATA1, were prone to develop AMKL in young adults. However, when GATA1s is expressed at levels significantly exceeding that of endogenous GATA1, the development of leukemia was restrained in a dose dependent manner. If the transgenic increase of GATA1s in progenitors remains small, GATA1s supports the terminal maturation of megakaryocyte progenitors insufficiently, and consequently the progenitors persisted, leading to an increased probability for acquisition of additional genetic modifications. In contrast, more abundant GATA1s expression compensates for this maturation block, enabling megakaryocytic progenitors to fully differentiate. This study provides evidence for the clinical observation that the abundance of GATA1s correlates well with the progression to AMKL in Down syndrome.
Progress report of the Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study: Study profile of the repeated center-based survey during second period in Miyagi Prefecture.

Atsushi Hozawa, Kumi Nakaya, Naoki Nakaya, Tomohiro Nakamura, Mana Kogure, Rieko Hatanaka, Ippei Chiba, Ikumi Kanno, Junichi Sugawara, Eiichi Kodama, Yohei Hamanaka, Tomoko Kobayashi, Akira Uruno, Naho Tsuchiya, Takumi Hirata, Akira Narita, Akito Tsuboi, Toru Tamahara, Akihito Otsuki, Maki Goto, Makiko Taira, Ritsuko Shimizu, Kichiya Suzuki, Taku Obara, Masahiro Kikuya, Hirohito Metoki, Mami Ishikuro, Inaho Danjoh, Soichi Ogishima, Satoshi Nagaie, Naoko Minegishi, Masahiro Hiratsuka, Kazuki Kumada, Ichiko Nishijima, Takahiro Nobukuni, Yumi Yamaguchi-Kabata, Fuji Nagami, Shigeo Kure, Nobuo Fuse, Kengo Kinoshita, Yoko Izumi, Shinichi Kuriyama, Masayuki Yamamoto

Journal of epidemiology　2024年2月24日

DOI： 10.2188/jea.JE20230241 　

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BACKGROUND: The purpose of this study was to report the basic profile of the Miyagi Prefecture part of a repeated center-based survey during the second period (2nd period survey) of the Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study (TMM CommCohort Study), as well as the participants' characteristics based on their participation type in the baseline survey. METHODS: The 2nd period survey, conducted from June 2017 to March 2021, included participants of the TMM CommCohort Study (May 2013 to March 2016). In addition to the questionnaire, blood, urine, and physiological function tests were performed during the 2nd period survey. There were three main ways of participation in the baseline survey: Type 1, Type 1 additional, or Type 2 survey. The 2nd period survey was conducted in the same manner as the Type 2 survey, which was based on the community support center (CSC). RESULTS: In Miyagi Prefecture, 29,383 (57.7%) of 50,967 participants participated in the 2nd period survey. The participation rate among individuals who had visited the CSC was approximately 80%. Although some factors differed depending on the participation type in the baseline survey, the 2nd period survey respondents in the Type 1 and Type 2 survey groups at baseline had similar traits. CONCLUSIONS: The 2nd period survey of the TMM CommCohort Study provided detailed follow-up information. Following up on the health conditions of the participants will clarify the long-term effects of disasters and contribute to personalized prevention.
Whole blood transcriptome analysis for age- and gender-specific gene expression profiling in Japanese individuals. 国際誌

Yu-Ichi Aoki, Keiko Taguchi, Hayato Anzawa, Junko Kawashima, Noriko Ishida, Akihito Otuki, Atsushi Hasegawa, Liam Baird, Takafumi Suzuki, Ikuko N Motoike, Kinuko Ohneda, Kazuki Kumada, Fumiki Katsuoka, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

Journal of biochemistry　2024年1月24日

DOI： 10.1093/jb/mvae008 　

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Whole blood transcriptome analysis is a valuable approach in medical research, primarily due to the ease of sample collection and the richness of the information obtained. Since the expression profile of individual genes in the analysis is influenced by medical traits and demographic attributes such as age and gender, there has been a growing demand for a comprehensive database for blood transcriptome analysis. Here, we performed whole blood RNA sequencing (RNA-seq) analysis on 576 participants stratified by age (20-30s and 60-70s) and gender from cohorts of the Tohoku Medical Megabank (TMM). A part of female segment included pregnant women. We did not exclude the globin gene family in our RNA-seq study, which enabled us to identify instances of hereditary persistence of fetal hemoglobin based on the HBG1 and HBG2 expression information. Comparing stratified populations allowed us to identify groups of genes associated with age-related changes and gender differences. We also found that the immune response status, particularly measured by neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), strongly influences the diversity of individual gene expression profiles in whole blood transcriptome analysis. This stratification has resulted in a dataset that will be highly beneficial for future whole blood transcriptome analysis in the Japanese population.
Author Correction: Reduced glutathione level in the aqueous humor of patients with primary open-angle glaucoma and normal-tension glaucoma. 国際誌

Kota Sato, Daisuke Saigusa, Taiki Kokubun, Amane Fujioka, Qiwei Feng, Ritsumi Saito, Akira Uruno, Naomi Matsukawa, Michiko Ohno-Oishi, Hiroshi Kunikata, Yu Yokoyama, Masayuki Yasuda, Noriko Himori, Kazuko Omodaka, Satoru Tsuda, Shigeto Maekawa, Masayuki Yamamoto, Toru Nakazawa

npj aging　10　(1)　8-8　2024年1月20日

DOI： 10.1038/s41514-024-00137-5 　
Next-generation sequencing analysis with a population-specific human reference genome

Tomohisa Suzuki, Kota Ninomiya, Takamitsu Funayama, Yasunobu Okamura, Shu Tadaka, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Shigeo Kure, Atsuo Kikuchi, Gen Tamiya, Jun Takayama

Genes & Genetic Systems　2024年
出版者・発行元： Genetics Society of Japan
DOI： 10.1266/ggs.24-00112 　

ISSN：1341-7568

eISSN：1880-5779
Detection and Correction of Sample Misidentifications in a Biobank Using the MassARRAY System and Genomic Information. 国際誌

Hisaaki Kudo, Noriko Ishida, Takahiro Nobukuni, Yuichi Aoki, Sakae Saito, Ichiko Nishijima, Takahiro Terakawa, Masayuki Yamamoto, Naoko Minegishi, Riu Yamashita, Kazuki Kumada

Biopreservation and biobanking　2023年12月11日

DOI： 10.1089/bio.2022.0211 　

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With the number of samples increasing in many biobanks, one of the most pressing tasks is recording the correct relationships between information and the specimens. Genomic information is useful in determining the identity of these specimens. The Tohoku Medical Megabank Organization is running one of the largest biobanks in Japan. Here, we introduce a management system, which includes the development of a new probe set for the MassARRAY system for use during the production of proliferating T cells (T cells) and lymphoblastoid cell lines (LCLs). We selected single nucleotide variants that could be detected by next-generation sequencing and showed high resolution with ∼0.5 minor allele frequencies. After checking the set of probes against 96 samples from 48 people, we obtained no contradictory results in comparison with our genome sequence information. When we applied the set to our 3035 LCLs and 2256 T cells, the result showed 98.93% consistency with the corresponding genomic information. We surveyed the handling records of the 1.07% of samples that showed inconsistencies, and found that most had resulted from human errors (ID swapping between samples) during manual operations. After improving a few error-prone protocols, the error rate dropped to 0.47% for LCLs and 0% for T cells. Overall, the system that we developed shows high accuracy with easy and fast operability, and provides a good opportunity to improve the validation procedure to facilitate high-quality banking, especially in cases involving genomic information.
Reduced glutathione level in the aqueous humor of patients with primary open-angle glaucoma and normal-tension glaucoma. 国際誌

Kota Sato, Daisuke Saigusa, Taiki Kokubun, Amane Fujioka, Qiwei Feng, Ritsumi Saito, Akira Uruno, Naomi Matsukawa, Michiko Ohno-Oishi, Hiroshi Kunikata, Yu Yokoyama, Masayuki Yasuda, Noriko Himori, Kazuko Omodaka, Satoru Tsuda, Shigeto Maekawa, Masayuki Yamamoto, Toru Nakazawa

npj aging　9　(1)　28-28　2023年11月21日

DOI： 10.1038/s41514-023-00124-2 　

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Glaucoma is a leading cause of blindness worldwide in older people. Profiling the aqueous humor, including the metabolites it contains, is useful to understand physiological and pathological conditions in the eye. In the current study, we used mass spectrometry (MS) to characterize the aqueous humor metabolomic profile and biological features of patients with glaucoma. Aqueous humor samples were collected during trabeculectomy surgery or cataract surgery and analyzed with global metabolomics. We included 40 patients with glaucoma (32 with POAG, 8 with NTG) and 37 control subjects in a discovery study. VIP analysis revealed five metabolites that were elevated and three metabolites that were reduced in the glaucoma patients. The identified metabolomic profile had an area under the receiver operating characteristic curve of 0.953. Among eight selected metabolites, the glutathione level was significantly decreased in association with visual field defects. Moreover, in a validation study to confirm the reproducibility of our findings, the glutathione level was reduced in NTG and POAG patients compared with a cataract control group. Our findings demonstrate that aqueous humor profiling can help to diagnose glaucoma and that various aqueous humor metabolites are correlated with clinical parameters in glaucoma patients. In addition, glutathione is clearly reduced in the aqueous humor of glaucoma patients with both IOP-dependent and IOP-independent disease subtypes. These findings indicate that antioxidant agents in the aqueous humor reflect glaucomatous optic nerve damage and that excessive oxidative stress may be involved in the pathogenesis of glaucoma.
Effects of NRF2 polymorphisms on safety and efficacy of bardoxolone methyl: subanalysis of TSUBAKI study 査読有り

Kazuaki Ikejiri, Takafumi Suzuki, Satsuki Muto, Hirotaka Takama, Kengo Yamawaki, Tatsuya Miyazawa, Itaru Urakawa, Yuichi Aoki, Akihito Otsuki, Fumiki Katsuoka, Kengo Kinoshita, Masaomi Nangaku, Tadao Akizawa, Masayuki Yamamoto

Clinical and Experimental Nephrology　2023年11月14日

DOI： 10.1007/s10157-023-02427-w 　
未発症のBRCA1/2病的バリアント保持者に対するサーベイランスの課題

濱中洋平, 多田寛, 原田成美, 宮下穣, 江幡明子, 佐藤未来, 柳垣美歌, 本成登貴和, 川目裕, 鈴木洋一, 長神風二, 布施昇男, 大根田絹子, 山本雅之, 石田孝宣

日本乳癌検診学会学術総会プログラム抄録集　33回　148-148　2023年11月
出版者・発行元： (NPO)日本乳癌検診学会
未発症のBRCA1/2病的バリアント保持者に対するサーベイランスの課題

濱中洋平, 多田寛, 原田成美, 宮下穣, 江幡明子, 佐藤未来, 柳垣美歌, 本成登貴和, 川目裕, 鈴木洋一, 長神風二, 布施昇男, 大根田絹子, 山本雅之, 石田孝宣

日本乳癌検診学会学術総会プログラム抄録集　33回　148-148　2023年11月
出版者・発行元： (NPO)日本乳癌検診学会
jMorp: Japanese Multi-Omics Reference Panel update report 2023. 国際誌

Shu Tadaka, Junko Kawashima, Eiji Hishinuma, Sakae Saito, Yasunobu Okamura, Akihito Otsuki, Kaname Kojima, Shohei Komaki, Yuichi Aoki, Takanari Kanno, Daisuke Saigusa, Jin Inoue, Matsuyuki Shirota, Jun Takayama, Fumiki Katsuoka, Atsushi Shimizu, Gen Tamiya, Ritsuko Shimizu, Masahiro Hiratsuka, Ikuko N Motoike, Seizo Koshiba, Makoto Sasaki, Masayuki Yamamoto, Kengo Kinoshita

Nucleic acids research　2023年11月1日

DOI： 10.1093/nar/gkad978 　

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Modern medicine is increasingly focused on personalized medicine, and multi-omics data is crucial in understanding biological phenomena and disease mechanisms. Each ethnic group has its unique genetic background with specific genomic variations influencing disease risk and drug response. Therefore, multi-omics data from specific ethnic populations are essential for the effective implementation of personalized medicine. Various prospective cohort studies, such as the UK Biobank, All of Us and Lifelines, have been conducted worldwide. The Tohoku Medical Megabank project was initiated after the Great East Japan Earthquake in 2011. It collects biological specimens and conducts genome and omics analyses to build a basis for personalized medicine. Summary statistical data from these analyses are available in the jMorp web database (https://jmorp.megabank.tohoku.ac.jp), which provides a multidimensional approach to the diversity of the Japanese population. jMorp was launched in 2015 as a public database for plasma metabolome and proteome analyses and has been continuously updated. The current update will significantly expand the scale of the data (metabolome, genome, transcriptome, and metagenome). In addition, the user interface and backend server implementations were rewritten to improve the connectivity between the items stored in jMorp. This paper provides an overview of the new version of the jMorp.
Immunoediting of KEAP1-NRF2 mutant tumours is required to circumvent NRF2-mediated immune surveillance

Liam Baird, Masayuki Yamamoto

Redox Biology　67　102904-102904　2023年11月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.redox.2023.102904 　

ISSN：2213-2317
Sulforaphane decreases serum selenoprotein P levels through enhancement of lysosomal degradation independent of Nrf2

Xinying Ye, Takashi Toyama, Keiko Taguchi, Kotoko Arisawa, Takayuki Kaneko, Ryouhei Tsutsumi, Masayuki Yamamoto, Yoshiro Saito

Communications Biology　6　(1)　2023年10月19日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s42003-023-05449-y 　

eISSN：2399-3642

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Abstract Selenoprotein P (SeP) is a major selenoprotein in serum predominantly produced in the liver. Excess SeP impairs insulin secretion from the pancreas and insulin sensitivity in skeletal muscle, thus inhibition of SeP could be a therapeutic strategy for type 2 diabetes. In this study, we examine the effect of sulforaphane (SFN), a phytochemical of broccoli sprouts and an Nrf2 activator, on SeP expression in vitro and in vivo. Treatment of HepG2 cells with SFN decreases inter- and intra-cellular SeP levels. SFN enhances lysosomal acidification and expression of V-ATPase, and inhibition of this process cancels the decrease of SeP by SFN. SFN activates Nrf2 in the cells, while Nrf2 siRNA does not affect the decrease of SeP by SFN or lysosomal acidification. These results indicate that SFN decreases SeP by enhancing lysosomal degradation, independent of Nrf2. Injection of SFN to mice results in induction of cathepsin and a decrease of SeP in serum. The findings from this study are expected to contribute to developing SeP inhibitors in the future, thereby contributing to treating and preventing diseases related to increased SeP.
Influence of Diabetes Family History on the Associations of Combined Genetic and Lifestyle Risks with Diabetes in the Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study.

Masato Takase, Naoki Nakaya, Tomohiro Nakamura, Mana Kogure, Rieko Hatanaka, Kumi Nakaya, Ippei Chiba, Ikumi Kanno, Kotaro Nochioka, Naho Tsuchiya, Takumi Hirata, Akira Narita, Taku Obara, Mami Ishikuro, Akira Uruno, Tomoko Kobayashi, Eiichi N Kodama, Yohei Hamanaka, Masatsugu Orui, Soichi Ogishima, Satoshi Nagaie, Nobuo Fuse, Junichi Sugawara, Shinichi Kuriyama, Ichiro Tsuji, Gen Tamiya, Atsushi Hozawa, Masayuki Yamamoto

Journal of atherosclerosis and thrombosis　2023年10月6日

DOI： 10.5551/jat.64425 　

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AIM: The influence of family history of diabetes, probably reflecting genetic and lifestyle factors, on the association of combined genetic and lifestyle risks with diabetes is unknown. We examined these associations. METHODS: This cross-sectional study included 9,681 participants in the Tohoku Medical Megabank Community-based Cohort Study. A lifestyle score, which was categorized into ideal, intermediate, and poor lifestyles, was given. Family history was obtained through a self-reported questionnaire. A polygenic risk score (PRS) was constructed in the target data (n=1,936) using publicly available genome-wide association study summary statistics from BioBank Japan. For test data (n=7,745), we evaluated PRS performance and examined the associations of combined family history and genetic and lifestyle risks with diabetes. Diabetes was defined as non-fasting blood glucose ≥ 200 mmHg, HbA1c ≥ 6.5%, and/or self-reported diabetes treatment. RESULTS: In test data, 467 (6.0%) participants had diabetes. Compared with a low genetic risk and an ideal lifestyle without a family history, the odds ratio (OR) was 3.73 (95% confidence interval [CI], 1.92-7.00) for a lower genetic risk and a poor lifestyle without a family history. Family history was significantly associated with diabetes (OR, 3.58 [95% CI, 1.73-6.98]), even in those with a low genetic risk and an ideal lifestyle. Even among participants who had an ideal lifestyle without a family history, a high genetic risk was associated with diabetes (OR, 2.49 [95% CI, 1.65-3.85]). Adding PRS to family history and conventional lifestyle risk factors improved the prediction ability for diabetes. CONCLUSIONS: Our findings support the notion that a healthy lifestyle is important to prevent diabetes regardless of genetic risk.
Nrf2 activation improves experimental rheumatoid arthritis 査読有り

Anqi Zhang, Takafumi Suzuki, Saki Adachi, Eiki Yoshida, Shimon Sakaguchi, Masayuki Yamamoto

Free Radical Biology and Medicine　2023年10月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2023.07.016 　
A NRF2-induced secretory phenotype activates immune surveillance to remove irreparably damaged cells

Liam Baird, Keiko Taguchi, Anqi Zhang, Yushi Takahashi, Takafumi Suzuki, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto

Redox Biology　66　102845-102845　2023年10月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.redox.2023.102845 　

ISSN：2213-2317
Establishment of the early prediction models of low-birth-weight reveals influential genetic and environmental factors: a prospective cohort study. 国際誌

Satoshi Mizuno, Satoshi Nagaie, Gen Tamiya, Shinichi Kuriyama, Taku Obara, Mami Ishikuro, Hiroshi Tanaka, Kengo Kinoshita, Junichi Sugawara, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Soichi Ogishima

BMC pregnancy and childbirth　23　(1)　628-628　2023年8月31日

DOI： 10.1186/s12884-023-05919-5 　

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BACKGROUND: Low birth weight (LBW) is a leading cause of neonatal morbidity and mortality, and increases various disease risks across life stages. Prediction models of LBW have been developed before, but have limitations including small sample sizes, absence of genetic factors and no stratification of neonate into preterm and term birth groups. In this study, we challenged the development of early prediction models of LBW based on environmental and genetic factors in preterm and term birth groups, and clarified influential variables for LBW prediction. METHODS: We selected 22,711 neonates, their 21,581 mothers and 8,593 fathers from the Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation cohort study. To establish early prediction models of LBW for preterm birth and term birth groups, we trained AI-based models using genetic and environmental factors of lifestyles. We then clarified influential environmental and genetic factors for predicting LBW in the term and preterm groups. RESULTS: We identified 2,327 (10.22%) LBW neonates consisting of 1,077 preterm births and 1,248 term births. Our early prediction models archived the area under curve 0.96 and 0.95 for term LBW and preterm LBW models, respectively. We revealed that environmental factors regarding eating habits and genetic features related to fetal growth were influential for predicting LBW in the term LBW model. On the other hand, we identified that genomic features related to toll-like receptor regulations and infection reactions are influential genetic factors for prediction in the preterm LBW model. CONCLUSIONS: We developed precise early prediction models of LBW based on lifestyle factors in the term birth group and genetic factors in the preterm birth group. Because of its accuracy and generalisability, our prediction model could contribute to risk assessment of LBW in the early stage of pregnancy and control LBW risk in the term birth group. Our prediction model could also contribute to precise prediction of LBW based on genetic factors in the preterm birth group. We then identified parental genetic and maternal environmental factors during pregnancy influencing LBW prediction, which are major targets for understanding the LBW to address serious burdens on newborns' health throughout life.
Metabolic reprogramming in Nrf2-driven proliferation of normal rat hepatocytes. 国際誌

Marta Anna Kowalik, Keiko Taguchi, Marina Serra, Andrea Caddeo, Elisabetta Puliga, Marina Bacci, Seizo Koshiba, Jin Inoue, Eiji Hishinuma, Andrea Morandi, Silvia Giordano, Andrea Perra, Masayuki Yamamoto, Amedeo Columbano

Hepatology (Baltimore, Md.)　2023年8月21日

DOI： 10.1097/HEP.0000000000000568 　

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BACKGROUND AIMS: Cancer cells reprogram their metabolic pathways to support bioenergetic and biosynthetic needs and to maintain their redox balance. In several human tumors the Keap1-Nrf2 system controls proliferation and metabolic reprogramming by regulating the pentose phosphate pathway (PPP). However, whether this metabolic reprogramming also occurs in normal proliferating cells is unclear. APPROACH AND RESULTS: To define the metabolic phenotype in normal proliferating hepatocytes, we induced cell proliferation in the liver by three distinct stimuli: liver regeneration by partial hepatectomy (PH) and hepatic hyperplasia induced by two direct mitogens, lead nitrate (LN) or triiodothyronine (T3). Following LN treatment, well-established features of cancer metabolic reprogramming including enhanced glycolysis, oxidative PPP, nucleic acid synthesis, NAD+/NADH synthesis and altered amino acid content as well as downregulated oxidative phosphorylation (OXPHOS) occurred in normal proliferating hepatocytes displaying Nrf2 activation. Genetic deletion of Nrf2 blunted LN-induced PPP activation and suppressed hepatocyte proliferation. Moreover, Nrf2 activation and following metabolic reprogramming did not occur when hepatocyte proliferation was induced by PH or T3. CONCLUSION: Many metabolic changes in cancer cells are shared by proliferating normal hepatocytes in response to a hostile environment. Nrf2 activation is essential for bridging metabolic changes with crucial components of cancer metabolic reprogramming including the activation of oxidative PPP. Our study demonstrates that matured hepatocytes exposed to LN undergo a cancer-like metabolic reprogramming and offers a rapid and useful in vivo model to study the molecular alterations underpinning the differences/similarities of metabolic changes in normal and neoplastic hepatocytes.
Nrf2 alleviates spaceflight-induced immunosuppression and thrombotic microangiopathy in mice 査読有り

Shimizu R, Hirano I, Hasegawa A, Suzuki M, Otsuki A, Taguchi K, Katsuoka F, Uruno A, Suzuki N, Yumoto A, Okada R, Shrakawa M, Shiba D, Takahashi S, Suzuki T, Yamamoto M

Commun Biol　6　2023年8月

DOI： 10.1038/s42003-022-03316-w 　
Associations between birth weight and lung function in a Japanese adult population: The tohoku medical megabank community-based cohort study. 国際誌

Takashi Ohe, Mitsuhiro Yamada, Atsushi Hozawa, Naoki Nakaya, Tomohiro Nakamura, Naho Tsuchiya, Akira Narita, Mana Kogure, Nobuo Fuse, Shinichi Kuriyama, Ayumi Mitsune, Ayumi Suzuki, Shuichiro Matsumoto, Tetsuya Hatakeyama, Chikashi Iwasaki, Manami Suzuki, Naoya Fujino, Tadahisa Numakura, Tomohiro Ichikawa, Akira Koarai, Tsutomu Tamada, Masayuki Yamamoto, Masakazu Ichinose, Hisatoshi Sugiura

Respiratory investigation　61　(5)　588-600　2023年7月8日

DOI： 10.1016/j.resinv.2023.06.004 　

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BACKGROUND: Birth weight, as a measure of intrauterine growth, is commonly used in epidemiological studies and is reported to be associated with adult lung function. However, findings regarding this association in previous studies have been inconsistent. Furthermore, no studies have reported associations stratified by age or smoking status, or adjusted for eosinophil count or other parameters related to type 2 airway inflammation. METHODS: This cross-sectional study included 2632 men and 7237 women aged ≥20 years living in Miyagi Prefecture, Japan. Lung function was assessed based on spirometry. Birth weight data were obtained through a questionnaire survey. Analysis of covariance was used to evaluate the associations between birth weight and lung function, adjusting for potential confounders. Stratified analyses by age and smoking status were also conducted, together with a sub-analysis for low birth-weight participants. RESULTS: Birth weight was positively associated with forced expiratory volume in 1 s (FEV1) for both sexes and with vital capacity in women, after adjusting for height, age, smoking status, and parameters related to type 2 airway inflammation. The stratified analysis for smoking status revealed associations in never-smokers and ex-smokers. When stratified by age, the associations were confirmed in middle-aged participants. The effect of smoking status on the FEV1 of low birth-weight participants was not significant. CONCLUSIONS: Our analysis of a large, Japanese adult population showed that birth weight was independently and positively associated with adult lung function, even after adjustment for age, height, smoking status, and parameters related to type 2 airway inflammation.
Tohoku Medical Megabank Brain Magnetic Resonance Imaging Study: Rationale, Design, and Background 査読有り

JMA Journal　6　(3)　246-264　2023年7月
出版者・発行元：
DOI： 10.31662/jmaj.2022-0220 　

ISSN：2433-328X

eISSN：2433-3298
Role of Nrf2 in 1,2-dichloropropane-induced cell proliferation and DNA damage in the mouse liver. 国際誌

Yusuke Kimura, Frederick Adams Ekuban, Cai Zong, Shigeyuki Sugie, Xiao Zhang, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Sahoko Ichihara, Seiichiro Ohsako, Gaku Ichihara

Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology　2023年6月16日

DOI： 10.1093/toxsci/kfad059 　

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1,2-Dichloropropane (1,2-DCP) is recognized as the causative chemical of occupational cholangiocarcinoma in printing workers in Japan. However, the cellular and molecular mechanisms of 1,2-DCP-induced carcinogenesis remains elusive. The present study investigated cellular proliferation, DNA damage, apoptosis and expression of antioxidant and proinflammatory genes in the liver of mice exposed daily to 1,2-DCP for 5 weeks, and the role of Nrf2 in these responses. Wild-type and Nrf2-knockout (Nrf2-/-) mice were administered 1,2-DCP by gastric gavage, and then the livers were collected for analysis. Immunohistochemistry for BrdU or KI67 and TUNEL assay revealed that exposure to 1,2-DCP dose-dependently increased proliferative cholangiocytes, while decreased apoptotic cholangiocytes in wild-type mice but not in Nrf2-/- mice. Western blot and quantitative real time PCR showed that exposure to 1,2-DCP increased the levels of DNA double-strand break marker γ-H2AX and mRNA expression levels of NQO1, xCT, GSTM1, and G6PD in the livers of wild-type mice in a dose-dependent manner, but no such changes were noted in Nrf2-/- mice. 1,2-DCP increased glutathione levels in the liver of both the wild-type and Nrf2-/- mice, suggesting that a Nrf2-independent mechanism contributes to 1,2-DCP-induced increase in glutathione level. In conclusion, the study demonstrated that exposure to 1,2-DCP induced proliferation but reduced apoptosis in cholangiocytes, and induced double-strand DNA breaks and upregulation of antioxidant genes in the liver in an Nrf2-dependent manner. The study suggests a role of Nrf2 in 1,2-DCP-induced cell proliferation, antiapoptotic effect and DNA damage which are recognized as key characteristics of carcinogens.
Comprehensive evaluation of machine learning algorithms for predicting sleep–wake conditions and differentiating between the wake conditions before and after sleep during pregnancy based on heart rate variability

Xue Li, Chiaki Ono, Noriko Warita, Tomoka Shoji, Takashi Nakagawa, Hitomi Usukura, Zhiqian Yu, Yuta Takahashi, Kei Ichiji, Norihiro Sugita, Natsuko Kobayashi, Saya Kikuchi, Ryoko Kimura, Yumiko Hamaie, Mizuki Hino, Yasuto Kunii, Keiko Murakami, Mami Ishikuro, Taku Obara, Tomohiro Nakamura, Fuji Nagami, Takako Takai, Soichi Ogishima, Junichi Sugawara, Tetsuro Hoshiai, Masatoshi Saito, Gen Tamiya, Nobuo Fuse, Susumu Fujii, Masaharu Nakayama, Shinichi Kuriyama, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Noriyasu Homma, Hiroaki Tomita

Frontiers in Psychiatry　14　2023年6月6日
出版者・発行元： Frontiers Media SA
DOI： 10.3389/fpsyt.2023.1104222 　

eISSN：1664-0640

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Introduction Perinatal women tend to have difficulties with sleep along with autonomic characteristics. This study aimed to identify a machine learning algorithm capable of achieving high accuracy in predicting sleep–wake conditions and differentiating between the wake conditions before and after sleep during pregnancy based on heart rate variability (HRV). Methods Nine HRV indicators (features) and sleep–wake conditions of 154 pregnant women were measured for 1 week, from the 23rd to the 32nd weeks of pregnancy. Ten machine learning and three deep learning methods were applied to predict three types of sleep–wake conditions (wake, shallow sleep, and deep sleep). In addition, the prediction of four conditions, in which the wake conditions before and after sleep were differentiated—shallow sleep, deep sleep, and the two types of wake conditions—was also tested. Results and Discussion In the test for predicting three types of sleep–wake conditions, most of the algorithms, except for Naïve Bayes, showed higher areas under the curve (AUCs; 0.82–0.88) and accuracy (0.78–0.81). The test using four types of sleep–wake conditions with differentiation between the wake conditions before and after sleep also resulted in successful prediction by the gated recurrent unit with the highest AUC (0.86) and accuracy (0.79). Among the nine features, seven made major contributions to predicting sleep–wake conditions. Among the seven features, “the number of interval differences of successive RR intervals greater than 50 ms (NN50)” and “the proportion dividing NN50 by the total number of RR intervals (pNN50)” were useful to predict sleep–wake conditions unique to pregnancy. These findings suggest alterations in the vagal tone system specific to pregnancy.
Insights into the regulation of glomerular filtration rate by the Keap1-Nrf2 pathway.

Kidokoro K, Kadoya H, Cherney DZI, Kondo M, Wada Y, Umeno R, Kishi S, Nagasu H, Nagai K, Suzuki T, Sasaki T, Yamamoto M, Kanwar YS, Kashihara N

Kidney360　2023年6月2日

DOI： 10.34067/kid.0000000000000171 　 10.34067/KID.0000000000000171 　

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<h4>Background</h4>Literature data suggest that the activation of the Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)-nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) pathway increases glomerular filtration rate (GFR) in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. However, the mechanisms whereby the Keap1-Nrf2 pathway regulates GFR are unknown. Methods: Various renal physiological parameters were assessed in C57BL/6 mice (WT), Nrf2-deficient mice, and Nrf2-activated Keap1-knockdown mice. Also, these parameters were assessed following the administration of RTA dh404 (CDDO-dhTFEA), a Nrf2 activator.<h4>Results</h4>Pharmacological and genetic Keap1-Nrf2 activation increased renal blood flow (p <0.05), glomerular volume (p <0.05) and GFR (p <0.05), but did not alter the afferent-to-efferent arteriolar diameter ratio or glomerular permeability. Calcium influx into the podocytes through TRPC channels in response to H2O2 was suppressed by Keap1-Nrf2 activation and TRPCs inhibition. Treatment with a TRPC6 and TRPC5 inhibitors increased single-nephron GFR in WT mice.<h4>Conclusion</h4>In conclusion, the Keap1-Nrf2 pathway regulates GFR through changes in ultrafiltration by modulating redox-sensitive intracellular calcium signaling and cellular contractility, mediated through TRPC activity, in glomerular cells, in particular the podocytes.
ゲノムコホート研究参加者5万人を対象としたBRCA1/2遺伝情報の回付と医療への連携

濱中洋平, 大根田絹子, 川目裕, 布施昇男, 長神風二, 鈴木洋一, 山口由美, 多田寛, 原田成美, 宮下穣, 江幡明子, 佐藤未来, 柳垣美歌, 山本雅之, 石田孝宣

日本乳癌学会総会プログラム抄録集　31回　89-89　2023年6月
出版者・発行元： (一社)日本乳癌学会
Author Correction: The power of genetic diversity in genome-wide association studies of lipids. 国際誌

Sarah E Graham, Shoa L Clarke, Kuan-Han H Wu, Stavroula Kanoni, Greg J M Zajac, Shweta Ramdas, Ida Surakka, Ioanna Ntalla, Sailaja Vedantam, Thomas W Winkler, Adam E Locke, Eirini Marouli, Mi Yeong Hwang, Sohee Han, Akira Narita, Ananyo Choudhury, Amy R Bentley, Kenneth Ekoru, Anurag Verma, Bhavi Trivedi, Hilary C Martin, Karen A Hunt, Qin Hui, Derek Klarin, Xiang Zhu, Gudmar Thorleifsson, Anna Helgadottir, Daniel F Gudbjartsson, Hilma Holm, Isleifur Olafsson, Masato Akiyama, Saori Sakaue, Chikashi Terao, Masahiro Kanai, Wei Zhou, Ben M Brumpton, Humaira Rasheed, Sanni E Ruotsalainen, Aki S Havulinna, Yogasudha Veturi, QiPing Feng, Elisabeth A Rosenthal, Todd Lingren, Jennifer Allen Pacheco, Sarah A Pendergrass, Jeffrey Haessler, Franco Giulianini, Yuki Bradford, Jason E Miller, Archie Campbell, Kuang Lin, Iona Y Millwood, George Hindy, Asif Rasheed, Jessica D Faul, Wei Zhao, David R Weir, Constance Turman, Hongyan Huang, Mariaelisa Graff, Anubha Mahajan, Michael R Brown, Weihua Zhang, Ketian Yu, Ellen M Schmidt, Anita Pandit, Stefan Gustafsson, Xianyong Yin, Jian'an Luan, Jing-Hua Zhao, Fumihiko Matsuda, Hye-Mi Jang, Kyungheon Yoon, Carolina Medina-Gomez, Achilleas Pitsillides, Jouke Jan Hottenga, Gonneke Willemsen, Andrew R Wood, Yingji Ji, Zishan Gao, Simon Haworth, Ruth E Mitchell, Jin Fang Chai, Mette Aadahl, Jie Yao, Ani Manichaikul, Helen R Warren, Julia Ramirez, Jette Bork-Jensen, Line L Kårhus, Anuj Goel, Maria Sabater-Lleal, Raymond Noordam, Carlo Sidore, Edoardo Fiorillo, Aaron F McDaid, Pedro Marques-Vidal, Matthias Wielscher, Stella Trompet, Naveed Sattar, Line T Møllehave, Betina H Thuesen, Matthias Munz, Lingyao Zeng, Jianfeng Huang, Bin Yang, Alaitz Poveda, Azra Kurbasic, Claudia Lamina, Lukas Forer, Markus Scholz, Tessel E Galesloot, Jonathan P Bradfield, E Warwick Daw, Joseph M Zmuda, Jonathan S Mitchell, Christian Fuchsberger, Henry Christensen, Jennifer A Brody, Mary F Feitosa, Mary K Wojczynski, Michael Preuss, Massimo Mangino, Paraskevi Christofidou, Niek Verweij, Jan W Benjamins, Jorgen Engmann, Rachel L Kember, Roderick C Slieker, Ken Sin Lo, Nuno R Zilhao, Phuong Le, Marcus E Kleber, Graciela E Delgado, Shaofeng Huo, Daisuke D Ikeda, Hiroyuki Iha, Jian Yang, Jun Liu, Hampton L Leonard, Jonathan Marten, Börge Schmidt, Marina Arendt, Laura J Smyth, Marisa Cañadas-Garre, Chaolong Wang, Masahiro Nakatochi, Andrew Wong, Nina Hutri-Kähönen, Xueling Sim, Rui Xia, Alicia Huerta-Chagoya, Juan Carlos Fernandez-Lopez, Valeriya Lyssenko, Meraj Ahmed, Anne U Jackson, Noha A Yousri, Marguerite R Irvin, Christopher Oldmeadow, Han-Na Kim, Seungho Ryu, Paul R H J Timmers, Liubov Arbeeva, Rajkumar Dorajoo, Leslie A Lange, Xiaoran Chai, Gauri Prasad, Laura Lorés-Motta, Marc Pauper, Jirong Long, Xiaohui Li, Elizabeth Theusch, Fumihiko Takeuchi, Cassandra N Spracklen, Anu Loukola, Sailalitha Bollepalli, Sophie C Warner, Ya Xing Wang, Wen B Wei, Teresa Nutile, Daniela Ruggiero, Yun Ju Sung, Yi-Jen Hung, Shufeng Chen, Fangchao Liu, Jingyun Yang, Katherine A Kentistou, Mathias Gorski, Marco Brumat, Karina Meidtner, Lawrence F Bielak, Jennifer A Smith, Prashantha Hebbar, Aliki-Eleni Farmaki, Edith Hofer, Maoxuan Lin, Chao Xue, Jifeng Zhang, Maria Pina Concas, Simona Vaccargiu, Peter J van der Most, Niina Pitkänen, Brian E Cade, Jiwon Lee, Sander W van der Laan, Kumaraswamy Naidu Chitrala, Stefan Weiss, Martina E Zimmermann, Jong Young Lee, Hyeok Sun Choi, Maria Nethander, Sandra Freitag-Wolf, Lorraine Southam, Nigel W Rayner, Carol A Wang, Shih-Yi Lin, Jun-Sing Wang, Christian Couture, Leo-Pekka Lyytikäinen, Kjell Nikus, Gabriel Cuellar-Partida, Henrik Vestergaard, Bertha Hildalgo, Olga Giannakopoulou, Qiuyin Cai, Morgan O Obura, Jessica van Setten, Xiaoyin Li, Karen Schwander, Natalie Terzikhan, Jae Hun Shin, Rebecca D Jackson, Alexander P Reiner, Lisa Warsinger Martin, Zhengming Chen, Liming Li, Heather M Highland, Kristin L Young, Takahisa Kawaguchi, Joachim Thiery, Joshua C Bis, Girish N Nadkarni, Lenore J Launer, Huaixing Li, Mike A Nalls, Olli T Raitakari, Sahoko Ichihara, Sarah H Wild, Christopher P Nelson, Harry Campbell, Susanne Jäger, Toru Nabika, Fahd Al-Mulla, Harri Niinikoski, Peter S Braund, Ivana Kolcic, Peter Kovacs, Tota Giardoglou, Tomohiro Katsuya, Konain Fatima Bhatti, Dominique de Kleijn, Gert J de Borst, Eung Kweon Kim, Hieab H H Adams, M Arfan Ikram, Xiaofeng Zhu, Folkert W Asselbergs, Adriaan O Kraaijeveld, Joline W J Beulens, Xiao-Ou Shu, Loukianos S Rallidis, Oluf Pedersen, Torben Hansen, Paul Mitchell, Alex W Hewitt, Mika Kähönen, Louis Pérusse, Claude Bouchard, Anke Tönjes, Yii-Der Ida Chen, Craig E Pennell, Trevor A Mori, Wolfgang Lieb, Andre Franke, Claes Ohlsson, Dan Mellström, Yoon Shin Cho, Hyejin Lee, Jian-Min Yuan, Woon-Puay Koh, Sang Youl Rhee, Jeong-Taek Woo, Iris M Heid, Klaus J Stark, Henry Völzke, Georg Homuth, Michele K Evans, Alan B Zonderman, Ozren Polasek, Gerard Pasterkamp, Imo E Hoefer, Susan Redline, Katja Pahkala, Albertine J Oldehinkel, Harold Snieder, Ginevra Biino, Reinhold Schmidt, Helena Schmidt, Y Eugene Chen, Stefania Bandinelli, George Dedoussis, Thangavel Alphonse Thanaraj, Sharon L R Kardia, Norihiro Kato, Matthias B Schulze, Giorgia Girotto, Bettina Jung, Carsten A Böger, Peter K Joshi, David A Bennett, Philip L De Jager, Xiangfeng Lu, Vasiliki Mamakou, Morris Brown, Mark J Caulfield, Patricia B Munroe, Xiuqing Guo, Marina Ciullo, Jost B Jonas, Nilesh J Samani, Jaakko Kaprio, Päivi Pajukanta, Linda S Adair, Sonny Augustin Bechayda, H Janaka de Silva, Ananda R Wickremasinghe, Ronald M Krauss, Jer-Yuarn Wu, Wei Zheng, Anneke I den Hollander, Dwaipayan Bharadwaj, Adolfo Correa, James G Wilson, Lars Lind, Chew-Kiat Heng, Amanda E Nelson, Yvonne M Golightly, James F Wilson, Brenda Penninx, Hyung-Lae Kim, John Attia, Rodney J Scott, D C Rao, Donna K Arnett, Steven C Hunt, Mark Walker, Heikki A Koistinen, Giriraj R Chandak, Chittaranjan S Yajnik, Josep M Mercader, Teresa Tusié-Luna, Carlos A Aguilar-Salinas, Clicerio Gonzalez Villalpando, Lorena Orozco, Myriam Fornage, E Shyong Tai, Rob M van Dam, Terho Lehtimäki, Nish Chaturvedi, Mitsuhiro Yokota, Jianjun Liu, Dermot F Reilly, Amy Jayne McKnight, Frank Kee, Karl-Heinz Jöckel, Mark I McCarthy, Colin N A Palmer, Veronique Vitart, Caroline Hayward, Eleanor Simonsick, Cornelia M van Duijn, Fan Lu, Jia Qu, Haretsugu Hishigaki, Xu Lin, Winfried März, Esteban J Parra, Miguel Cruz, Vilmundur Gudnason, Jean-Claude Tardif, Guillaume Lettre, Leen M 't Hart, Petra J M Elders, Scott M Damrauer, Meena Kumari, Mika Kivimaki, Pim van der Harst, Tim D Spector, Ruth J F Loos, Michael A Province, Bruce M Psaty, Ivan Brandslund, Peter P Pramstaller, Kaare Christensen, Samuli Ripatti, Elisabeth Widén, Hakon Hakonarson, Struan F A Grant, Lambertus A L M Kiemeney, Jacqueline de Graaf, Markus Loeffler, Florian Kronenberg, Dongfeng Gu, Jeanette Erdmann, Heribert Schunkert, Paul W Franks, Allan Linneberg, J Wouter Jukema, Amit V Khera, Minna Männikkö, Marjo-Riitta Jarvelin, Zoltan Kutalik, Francesco Cucca, Dennis O Mook-Kanamori, Ko Willems van Dijk, Hugh Watkins, David P Strachan, Niels Grarup, Peter Sever, Neil Poulter, Jerome I Rotter, Thomas M Dantoft, Fredrik Karpe, Matt J Neville, Nicholas J Timpson, Ching-Yu Cheng, Tien-Yin Wong, Chiea Chuen Khor, Charumathi Sabanayagam, Annette Peters, Christian Gieger, Andrew T Hattersley, Nancy L Pedersen, Patrik K E Magnusson, Dorret I Boomsma, Eco J C de Geus, L Adrienne Cupples, Joyce B J van Meurs, Mohsen Ghanbari, Penny Gordon-Larsen, Wei Huang, Young Jin Kim, Yasuharu Tabara, Nicholas J Wareham, Claudia Langenberg, Eleftheria Zeggini, Johanna Kuusisto, Markku Laakso, Erik Ingelsson, Goncalo Abecasis, John C Chambers, Jaspal S Kooner, Paul S de Vries, Alanna C Morrison, Kari E North, Martha Daviglus, Peter Kraft, Nicholas G Martin, John B Whitfield, Shahid Abbas, Danish Saleheen, Robin G Walters, Michael V Holmes, Corri Black, Blair H Smith, Anne E Justice, Aris Baras, Julie E Buring, Paul M Ridker, Daniel I Chasman, Charles Kooperberg, Wei-Qi Wei, Gail P Jarvik, Bahram Namjou, M Geoffrey Hayes, Marylyn D Ritchie, Pekka Jousilahti, Veikko Salomaa, Kristian Hveem, Bjørn Olav Åsvold, Michiaki Kubo, Yoichiro Kamatani, Yukinori Okada, Yoshinori Murakami, Unnur Thorsteinsdottir, Kari Stefansson, Yuk-Lam Ho, Julie A Lynch, Daniel J Rader, Philip S Tsao, Kyong-Mi Chang, Kelly Cho, Christopher J O'Donnell, John M Gaziano, Peter Wilson, Charles N Rotimi, Scott Hazelhurst, Michèle Ramsay, Richard C Trembath, David A van Heel, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Bong-Jo Kim, Karen L Mohlke, Timothy M Frayling, Joel N Hirschhorn, Sekar Kathiresan, Michael Boehnke, Pradeep Natarajan, Gina M Peloso, Christopher D Brown, Andrew P Morris, Themistocles L Assimes, Panos Deloukas, Yan V Sun, Cristen J Willer

Nature　618　(7965)　E19-E20　2023年5月26日

DOI： 10.1038/s41586-023-06194-2 　
A Point Mutation at C151 of Keap1 of Mice Abrogates NRF2 Signaling, Cytoprotection in Vitro, and Hepatoprotection in Vivo by Bardoxolone Methyl (CDDO-Me).

Gatbonton-Schwager T, Yagishita Y, Joshi T, Nobunao Wakabayashi, Srinivasan H, Suzuki T, Yamamoto M, Thomas Kensler

Molecular pharmacology　2023年5月15日

DOI： 10.1124/molpharm.123.000671 　

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Bardoxolone methyl (CDDO-Me) is an oleanane triterpenoid in late-stage clinical development for the treatment of patients with diabetic kidney disease. Preclinical studies in rodents demonstrate the efficacy of triterpenoids against carcinogenesis and other diseases, including renal ischemia-reperfusion injury, hyperoxia-induced acute lung injury, and immune hepatitis. Genetic disruption of Nrf2 abrogates protection by triterpenoids, suggesting that induction of the NRF2 pathway may drive this protection. Herein, we examined the effect of a point mutation (C151S) in KEAP1, a repressor of NRF2 signaling, at cysteine 151 in mouse embryo fibroblasts and mouse liver. Induction of target gene transcripts and enzyme activity by CDDO-Me was lost in C151S mutant fibroblasts compared with wild-type. Protection against menadione toxicity was also nullified in the mutant fibroblasts. In mouse liver, CDDO-Me evoked the nuclear translocation of NRF2, followed by increased transcript and activity levels of a prototypic target gene, Nqo1, in wild-type, but not C151S mutant, mice. To test the role of KEAP1 Cys151 in governing the broader pharmacodynamic action of CDDO-Me, wild-type and C151S mutant mice were challenged with concanavalin A to induce immune hepatitis. Strong protection was seen in wild-type but not C151S mutant mice. RNA-seq analysis of mouse liver from wild-type, C151S mutant, and Nrf2-knockout mice revealed a vigorous response of the NRF2 transcriptome in wild-type, but in neither C151S mutant nor Nrf2-knockout, mice. Activation of "off-target" pathways by CDDO were not observed. These data highlight the singular importance of the KEAP1 cysteine 151 sensor for activation of NRF2 signaling by CDDO-Me. SIGNIFICANCE STATEMENT: KEAP1 serves as a key sensor for induction of the cytoprotective signaling pathway driven by the transcription factor NRF2. Mutation of a single cysteine (C151) in KEAP1 abrogates the induction of NRF2 signaling and its downstream cytoprotective actions in vitro and in vivo by bardoxolone methyl (CDDO-Me), a drug in late-stage clinical development. Further, at these bioeffective concentrations/doses, activation of "off-target" pathways by CDDO-Me are not observed, highlighting the singular importance of NRF2 in its mode of action.
Association between low levels of anti-inflammatory cytokines during pregnancy and postpartum depression. 国際誌

Chiaki T Ono, Zhiqian Yu, Taku Obara, Mami Ishikuro, Keiko Murakami, Masahiro Kikuya, Saya Kikuchi, Natsuko Kobayashi, Hisaaki Kudo, Soichi Ogishima, Naoko Minegishi, Junichi Sugawara, Shinichi Kuriyama, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Hiroaki Tomita

Psychiatry and clinical neurosciences　77　(8)　434-441　2023年5月13日

DOI： 10.1111/pcn.13566 　

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AIM: Previous studies based on a relatively limited number of subjects have indicated potential associations between plasma cytokine concentrations in perinatal women and postpartum depression (PPD). This report aimed to examine alterations in cytokine levels during pregnancy and after delivery by measuring nine cytokines in prenatal and postnatal plasma samples in a large cohort. METHODS: A nested, case-control study was conducted using plasma samples from 247 women with PPD (Edinburgh Postnatal Depression Scale: EPDS ≥9) and 243 age-matched control (EPDS ≤2) women from among perinatal women who participated in the Tohoku Medical Megabank three-generation cohort. Concentrations of nine plasma cytokines (IFN-γ, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, IL-13, and TNF-α) in plasma collected at the time of enrollment during pregnancy and one month after delivery were determined using an immunoassay kit. RESULTS: Cross-sectional comparisons of cytokine levels during pregnancy and after delivery indicated that the PPD group maintained significantly lower plasma IL-4 levels during pregnancy and after delivery than the control group, and that plasma IL-4 levels decreased significantly during pregnancy regardless of PPD status. Plasma IL-10 levels were significantly higher during pregnancy than after delivery only among healthy controls, and plasma IL-10 levels were significantly higher in the control group than in the PPD group. Moreover, IFN-γ, IL-6, IL-12p40, and TNF-α levels were significantly lower during pregnancy compared with after delivery regardless of PPD status. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: These results suggest a potential protective effect of the anti-inflammatory cytokines IL-4 and IL-10 during pregnancy against the development of PPD. This article is protected by copyright. All rights reserved.
Drugs activating hypoxia-inducible factors correct erythropoiesis and hepcidin levels via renal EPO induction in mice. 国際誌

Taku Nakai, Yuma Iwamura, Koichiro Kato, Ikuo Hirano, Yotaro Matsumoto, Yoshihisa Tomioka, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki

Blood advances　2023年5月5日

DOI： 10.1182/bloodadvances.2023009798 　

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The erythroid growth factor erythropoietin (EPO) is mainly produced by the kidneys in adult mammals and induces expansion of erythroid cells and iron use for hemoglobin synthesis. The liver also produces EPO at a lower level than the kidneys. Renal and hepatic EPO production is fundamentally regulated by hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) in a hypoxia/anemia-inducible manner. Recently, small compounds that activate HIFs and EPO production in the kidneys by inhibiting HIF-prolyl hydroxylases (HIF-PHIs) have been launched to treat EPO-deficiency anemia in patients suffering from kidney disease. However, the roles of the liver in the HIF-PHI-mediated induction of erythropoiesis and iron mobilization remain controversial. Here, to elucidate the liver contributions to the therapeutic effects of HIF-PHIs, genetically modified mouse lines lacking renal EPO-production ability were analyzed. In the mutant mice, HIF-PHI administration marginally increased plasma EPO concentrations and peripheral erythrocytes by inducing hepatic EPO production. The effects of HIF-PHIs on the mobilization of stored iron and on the suppression of hepatic hepcidin, an inhibitory molecule for iron release from iron-storage cells, were not observed in the mutant mice. These findings demonstrate that adequate induction of EPO mainly in the kidney is essential for achieving the full therapeutic effects of HIF-PHIs, which include hepcidin suppression. The data also show that HIF-PHIs directly induce the expression of duodenal genes related to dietary iron intake. Additionally, hepatic EPO induction is considered to partially contribute to the erythropoietic effects of HIF-PHIs but to be insufficient to compensate for the abundant EPO induction by the kidneys.
Recent progress in analyses of GATA1 in hematopoietic disorders: a mini-review

Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

Frontiers in Hematology　2　2023年5月3日
出版者・発行元： Frontiers Media SA
DOI： 10.3389/frhem.2023.1181216 　

eISSN：2813-3935

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GATA1 is an essential master regulator of erythropoiesis and megakaryopoiesis. Accumulating lines of evidence have shown that dynamic changes in GATA1 gene expression levels during erythropoiesis are crucial for proper erythroid differentiation. Since GATA1 is an X-chromosome gene, GATA1 knockout leads to embryonic lethal dyserythropoiesis in male mice, while heterozygous female mice can survive. In the past decade, it has become clear that germline GATA1 gene mutations leading to structural changes in the GATA1 protein are involved in congenital dyserythropoiesis in males. In contrast, decreased GATA1 expression levels, which cause embryonic lethal dyserythropoiesis in male mice, increase the risk of erythroleukemia development in female mice, while female GATA1-knockout mice do not show substantial phenotypic alterations in erythroid or megakaryocyte lineages. In this review, we summarize the recent progress in elucidating the roles of GATA1 in normal and pathogenetic erythropoiesis and discuss the possible mechanisms of pathogenesis of dyserythropoiesis and erythroleukemia.
Relationship between age-related hearing loss and consumption of coffee and tea.

Gosuke Watarai, Jun Suzuki, Ikuko N Motoike, Miyuki Sakurai, Ryoukichi Ikeda, Tetsuaki Kawase, Kengo Kinoshita, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Nobuo Fuse, Masayuki Yamamoto, Yukio Katori

Geriatrics & gerontology international　2023年5月3日

DOI： 10.1111/ggi.14589 　
The KEAP1-NRF2 System and Neurodegenerative Diseases

Akira Uruno, Masayuki Yamamoto

Antioxidants & Redox Signaling　2023年5月1日

DOI： 10.1089/ars.2023.0234 　
Investigating the association between glycaemic traits and colorectal cancer in the Japanese population using Mendelian randomisation. 国際誌

Akiko Hanyuda, Atsushi Goto, Ryoko Katagiri, Yuriko N Koyanagi, Masahiro Nakatochi, Yoichi Sutoh, Shiori Nakano, Isao Oze, Hidemi Ito, Taiki Yamaji, Norie Sawada, Masao Iwagami, Aya Kadota, Teruhide Koyama, Sakurako Katsuura-Kamano, Hiroaki Ikezaki, Keitaro Tanaka, Toshiro Takezaki, Issei Imoto, Midori Suzuki, Yukihide Momozawa, Kenji Takeuchi, Akira Narita, Atsushi Hozawa, Kengo Kinoshita, Atsushi Shimizu, Kozo Tanno, Keitaro Matsuo, Shoichiro Tsugane, Kenji Wakai, Makoto Sasaki, Masayuki Yamamoto, Motoki Iwasaki

Scientific reports　13　(1)　7052-7052　2023年4月29日

DOI： 10.1038/s41598-023-33966-7 　

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Observational studies suggest that abnormal glucose metabolism and insulin resistance contribute to colorectal cancer; however, the causal association remains unknown, particularly in Asian populations. A two-sample Mendelian randomisation analysis was performed to determine the causal association between genetic variants associated with elevated fasting glucose, haemoglobin A1c (HbA1c), and fasting C-peptide and colorectal cancer risk. In the single nucleotide polymorphism (SNP)-exposure analysis, we meta-analysed study-level genome-wide associations of fasting glucose (~ 17,289 individuals), HbA1c (~ 52,802 individuals), and fasting C-peptide (1,666 individuals) levels from the Japanese Consortium of Genetic Epidemiology studies. The odds ratios of colorectal cancer were 1.01 (95% confidence interval [CI], 0.99-1.04, P = 0.34) for fasting glucose (per 1 mg/dL increment), 1.02 (95% CI, 0.60-1.73, P = 0.95) for HbA1c (per 1% increment), and 1.47 (95% CI, 0.97-2.24, P = 0.06) for fasting C-peptide (per 1 log increment). Sensitivity analyses, including Mendelian randomisation-Egger and weighted-median approaches, revealed no significant association between glycaemic characteristics and colorectal cancer (P > 0.20). In this study, genetically predicted glycaemic characteristics were not significantly related to colorectal cancer risk. The potential association between insulin resistance and colorectal cancer should be validated in further studies.
Prevalence, Associated Factors, and Inter-Eye Differences of Refractive Errors in a Population-Based Japanese Cohort: The Tohoku Medical Megabank Eye Study. 国際誌

Atsuya Miki, Nobuo Fuse, Satoko Fujimoto, Makiko Taira, Tomo Saito, Tomoyuki Okazaki, Akihiko Shiraki, Shigeru Sato, Ryo Kawasaki, Tomohiro Nakamura, Kengo Kinoshita, Kohji Nishida, Masayuki Yamamoto

Ophthalmic epidemiology　1-9　2023年4月24日

DOI： 10.1080/09286586.2023.2203226 　

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PURPOSE: To investigate the prevalence, associated factors, and inter-eye differences of myopia and astigmatism in an adult Japanese population-based cohort. METHODS: A total of 4282 participants from the Tohoku Medical Megabank Organization Eye Study (ToMMo Eye Study) underwent comprehensive ocular examinations as well as extensive physiological tests and a lifestyle questionnaire. The spherical equivalent (SE) and cylinder power were obtained as refractive parameters. The age- and gender-stratified prevalences of high myopia (SE < -5D), myopia (SE < -0.5D), hyperopia (SE > 0.5D), astigmatism (cylinder power < -0.5D), and anisometropia (SE difference >1D) were calculated. Multivariable analyses were performed to identify associated factors for refractive error (RE). Distribution and associated factors of the inter-eye difference in RE were also investigated. RESULTS: The age-adjusted prevalence of high myopia, myopia, hyperopia, astigmatism, and anisometropia was 15.9%, 63.5%, 14.7%, 51.1%, and 14.7%, respectively. Both myopia and high myopia were more prevalent in the younger age group, while astigmatism was more prevalent in the older age group. Age, education, blood pressure, intraocular pressure, and corneal thickness are significantly associated with myopic refraction. Age, gender, intraocular pressure, and corneal thickness are correlated with astigmatism. Older age was associated with against-the-rule astigmatism. Older age, myopia, and longer education showed a significant correlation with large inter-eye differences in SERE. CONCLUSIONS: This study demonstrated the high prevalence of myopia in young Japanese, which may be caused by a generational shift. This study also confirmed the influence of age and education on both the prevalence and inter-eye differences of RE.
Molecular Basis of the KEAP1-NRF2 Signaling Pathway

Takafumi Suzuki, Jun Takahashi, Masayuki Yamamoto

Molecules and Cells　2023年3月31日

DOI： 10.14348/molcells.2023.0028 　
CFH-CFHR1 hybrid genes in two cases of atypical hemolytic uremic syndrome

Yuka Sugawara, Hideki Kato, Masao Nagasaki, Yoko Yoshida, Madoka Fujisawa, Naoko Minegishi, Masayuki Yamamoto, Masaomi Nangaku

Journal of Human Genetics　2023年2月9日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s10038-023-01129-1 　

ISSN：1434-5161

eISSN：1435-232X

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Abstract Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is a rare complement-mediated disease that manifests as the triad of thrombotic microangiopathy. We identified two aHUS patients with neither anti-complement factor H (CFH) antibodies nor causative variants of seven aHUS-related genes (CFH, CFI, CFB, C3, MCP, THBD, and DGKE); however, their plasma showed increased levels of hemolysis by hemolytic assay, which strongly suggests CFH-related abnormalities. Using a copy number variation (CNV) analysis of the CFH/CFHR gene cluster, we identified CFH-CFHR1 hybrid genes in these patients. We verified the absence of aHUS-related abnormal CNVs of the CFH gene in control genomes of 2036 individuals in the general population, which suggests that pathogenicity is related to these hybrid genes. Our study emphasizes that, for patients suspected of having aHUS, it is important to perform an integrated analysis based on a clinical examination, functional analysis, and detailed genetic investigation.
Improving the Signal Intensity of Cryosections Using a Conductive Adhesive Film in Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry Imaging

Daisuke Saigusa, Ritsumi Saito, Komei Kawamoto, Akira Uruno, Kuniyuki Kano, Shuichi Shimma, Junken Aoki, Masayuki Yamamoto, Tadafumi Kawamoto

Mass Spectrometry　2023年
出版者・発行元： The Mass Spectrometry Society of Japan
DOI： 10.5702/massspectrometry.a0137 　

ISSN：2187-137X

eISSN：2186-5116
Toxicity manifestations and sex differences due to MARTA olanzapine.

Natsumi Hattori-Usami, Asuka Kaizaki-Mitsumoto, Takashi Ashino, Masayuki Yamamoto, Satoshi Numazawa

The Journal of toxicological sciences　48　(4)　191-202　2023年

DOI： 10.2131/jts.48.191 　

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Olanzapine is widely used as a treatment for schizophrenia and other psychiatric disorders. Its metabolic side effects, including weight gain and hyperglycemia, are a clinical problem; however, their full mechanism is not yet clearly understood. Recently, it was reported that the accumulation of oxidative stress in the hypothalamus may cause obesity and diabetes mellitus. Epidemiologically, metabolic side effects are known to be more likely to occur in women. In the present study, we investigated and tested the hypothesis that olanzapine induces oxidative stress in the hypothalamus and induces metabolic side effects. We also examined its association with sex differences. Olanzapine was administered intraperitoneally to male and female C57BL/6 mice, and the expression levels of oxidative stress-responsible genes in the hypothalamus and cerebral cortex were measured by qRT-PCR. In addition, olanzapine was administered intraperitoneally to C57BL/6 and Nrf2 KO mice, and the expression level of total glutathione was measured. Gene expressions induced by the Keap1-Nrf2-regulated system showed different responses to olanzapine for each gene. Under the conditions of this experiment, cystine-glutamate transporter was decreased although heme oxygenase-1 and γ-glutamylcysteine synthetase were increased. It was also clear that these responses were not hypothalamus-specific. Long-term feeding with olanzapine suppressed weight gain in males but not females. No glucose intolerance was observed at 13 weeks of administration. Furthermore, deaths occurred only in females. In conclusion, this study failed to provide evidence that olanzapine induces oxidative stress in a hypothalamic-specific manner. Instead, sex differences were observed in response to long-term and high-dose olanzapine administration, suggesting that individual susceptibility to olanzapine toxicity occurred in female mice.
A knowledge representation model for family relationship to three generation 査読有り

Kazuro Shimokawa, Mami Ishikuro, Taku Obara, Hirohito Metoki, Satoshi Mizuno, Satoshi Nagaie, Masato Nagai, Chizuru Yamanaka, Hiroko Matsubara, Mayumi Kato, Yuki Sato, Soichi Ogishima, Takako Takai, Masahiro Kikuya, Atsushi Hozawa, Fuji Nagami, Shinichi Kuriyama, Takashi Suzuki, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Hiroshi Tanaka

Bioinformation　18　(12)　1166-1172　2022年12月31日
出版者・発行元： Biomedical Informatics
DOI： 10.6026/973206300181166 　

ISSN：0973-8894

eISSN：0973-2063

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A system for inputting and storing family information, named “BirThree Enrollment,” was developed to promote a birth and three-generation cohort study (BirThree Cohort Study). In this cohort study, it was necessary to satisfy many operational demands while constantly overwriting and changing input information. Complex kinship information must be quickly and accurately inputed and corrected, and information on those families not yet recruited must be retrieved. For these purposes, many devices are needed, from an input interface to the internal data structure. In the field of genetic statistics, a simple standard expressive form (describe father-child relation and mother-child relation) is used for describing family structure. However, this form doesn't have sufficient information. So we developed a new form in conducting the BirThree Cohort Study. Hence, we expanded the data structure, and constructed the Input control system. Family pedigree information is stored along with initial clinical information, and this enabled the input of all self-reported information to the data base. Operators are able to input this family information before the day is out. As a result, when recruitment is completed, family information will be completed concurrently. Therefore, operators can immediately know certain person's family structure. In this model data correction was improved dramatically, and the system was operated successfully. This study is the first report of the method for storing three generations of family data.
Implicating genes, pleiotropy, and sexual dimorphism at blood lipid loci through multi-ancestry meta-analysis

Stavroula Kanoni, Sarah E. Graham, Yuxuan Wang, Ida Surakka, Shweta Ramdas, Xiang Zhu, Shoa L. Clarke, Konain Fatima Bhatti, Sailaja Vedantam, Thomas W. Winkler, Adam E. Locke, Eirini Marouli, Greg J. M. Zajac, Kuan-Han H. Wu, Ioanna Ntalla, Qin Hui, Derek Klarin, Austin T. Hilliard, Zeyuan Wang, Chao Xue, Gudmar Thorleifsson, Anna Helgadottir, Daniel F. Gudbjartsson, Hilma Holm, Isleifur Olafsson, Mi Yeong Hwang, Sohee Han, Masato Akiyama, Saori Sakaue, Chikashi Terao, Masahiro Kanai, Wei Zhou, Ben M. Brumpton, Humaira Rasheed, Aki S. Havulinna, Yogasudha Veturi, Jennifer Allen Pacheco, Elisabeth A. Rosenthal, Todd Lingren, QiPing Feng, Iftikhar J. Kullo, Akira Narita, Jun Takayama, Hilary C. Martin, Karen A. Hunt, Bhavi Trivedi, Jeffrey Haessler, Franco Giulianini, Yuki Bradford, Jason E. Miller, Archie Campbell, Kuang Lin, Iona Y. Millwood, Asif Rasheed, George Hindy, Jessica D. Faul, Wei Zhao, David R. Weir, Constance Turman, Hongyan Huang, Mariaelisa Graff, Ananyo Choudhury, Dhriti Sengupta, Anubha Mahajan, Michael R. Brown, Weihua Zhang, Ketian Yu, Ellen M. Schmidt, Anita Pandit, Stefan Gustafsson, Xianyong Yin, Jian’an Luan, Jing-Hua Zhao, Fumihiko Matsuda, Hye-Mi Jang, Kyungheon Yoon, Carolina Medina-Gomez, Achilleas Pitsillides, Jouke Jan Hottenga, Andrew R. Wood, Yingji Ji, Zishan Gao, Simon Haworth, Noha A. Yousri, Ruth E. Mitchell, Jin Fang Chai, Mette Aadahl, Anne A. Bjerregaard, Jie Yao, Ani Manichaikul, Chii-Min Hwu, Yi-Jen Hung, Helen R. Warren, Julia Ramirez, Jette Bork-Jensen, Line L. Kårhus, Anuj Goel, Maria Sabater-Lleal, Raymond Noordam, Pala Mauro, Floris Matteo, Aaron F. McDaid, Pedro Marques-Vidal, Matthias Wielscher, Stella Trompet, Naveed Sattar, Line T. Møllehave, Matthias Munz, Lingyao Zeng, Jianfeng Huang, Bin Yang, Alaitz Poveda, Azra Kurbasic, Claudia Lamina, Lukas Forer, Markus Scholz, Tessel E. Galesloot, Jonathan P. Bradfield, Sanni E. Ruotsalainen, EWarwick Daw, Joseph M. Zmuda, Jonathan S. Mitchell, Christian Fuchsberger, Henry Christensen, Jennifer A. Brody, Miguel Vazquez-Moreno, Mary F. Feitosa, Mary K. Wojczynski, Zhe Wang, Michael H. Preuss, Massimo Mangino, Paraskevi Christofidou, Niek Verweij, Jan W. Benjamins, Jorgen Engmann, Noah L. Tsao, Anurag Verma, Roderick C. Slieker, Ken Sin Lo, Nuno R. Zilhao, Phuong Le, Marcus E. Kleber, Graciela E. Delgado, Shaofeng Huo, Daisuke D. Ikeda, Hiroyuki Iha, Jian Yang, Jun Liu, Ayşe Demirkan, Hampton L. Leonard, Jonathan Marten, Mirjam Frank, Börge Schmidt, Laura J. Smyth, Marisa Cañadas-Garre, Chaolong Wang, Masahiro Nakatochi, Andrew Wong, Nina Hutri-Kähönen, Xueling Sim, Rui Xia, Alicia Huerta-Chagoya, Juan Carlos Fernandez-Lopez, Valeriya Lyssenko, Suraj S. Nongmaithem, Swati Bayyana, Heather M. Stringham, Marguerite R. Irvin, Christopher Oldmeadow, Han-Na Kim, Seungho Ryu, Paul R. H. J. Timmers, Liubov Arbeeva, Rajkumar Dorajoo, Leslie A. Lange, Gauri Prasad, Laura Lorés-Motta, Marc Pauper, Jirong Long, Xiaohui Li, Elizabeth Theusch, Fumihiko Takeuchi, Cassandra N. Spracklen, Anu Loukola, Sailalitha Bollepalli, Sophie C. Warner, Ya Xing Wang, Wen B. Wei, Teresa Nutile, Daniela Ruggiero, Yun Ju Sung, Shufeng Chen, Fangchao Liu, Jingyun Yang, Katherine A. Kentistou, Bernhard Banas, Giuseppe Giovanni Nardone, Karina Meidtner, Lawrence F. Bielak, Jennifer A. Smith, Prashantha Hebbar, Aliki-Eleni Farmaki, Edith Hofer, Maoxuan Lin, Maria Pina Concas, Simona Vaccargiu, Peter J. van der Most, Niina Pitkänen, Brian E. Cade, Sander W. van der Laan, Kumaraswamy Naidu Chitrala, Stefan Weiss, Amy R. Bentley, Ayo P. Doumatey, Adebowale A. Adeyemo, Jong Young Lee, Eva R. B. Petersen, Aneta A. Nielsen, Hyeok Sun Choi, Maria Nethander, Sandra Freitag-Wolf, Lorraine Southam, Nigel W. Rayner, Carol A. Wang, Shih-Yi Lin, Jun-Sing Wang, Christian Couture, Leo-Pekka Lyytikäinen, Kjell Nikus, Gabriel Cuellar-Partida, Henrik Vestergaard, Bertha Hidalgo, Olga Giannakopoulou, Qiuyin Cai, Morgan O. Obura, Jessica van Setten, Xiaoyin Li, Jingjing Liang, Hua Tang, Natalie Terzikhan, Jae Hun Shin, Rebecca D. Jackson, Alexander P. Reiner, Lisa Warsinger Martin, Zhengming Chen, Liming Li, Takahisa Kawaguchi, Joachim Thiery, Joshua C. Bis, Lenore J. Launer, Huaixing Li, Mike A. Nalls, Olli T. Raitakari, Sahoko Ichihara, Sarah H. Wild, Christopher P. Nelson, Harry Campbell, Susanne Jäger, Toru Nabika, Fahd Al-Mulla, Harri Niinikoski, Peter S. Braund, Ivana Kolcic, Peter Kovacs, Tota Giardoglou, Tomohiro Katsuya, Dominique de Kleijn, Gert J. de Borst, Eung Kweon Kim, Hieab H. H. Adams, M. Arfan Ikram, Xiaofeng Zhu, Folkert W. Asselbergs, Adriaan O. Kraaijeveld, Joline W. J. Beulens, Xiao-Ou Shu, Loukianos S. Rallidis, Oluf Pedersen, Torben Hansen, Paul Mitchell, Alex W. Hewitt, Mika Kähönen, Louis Pérusse, Claude Bouchard, Anke Tönjes, Yii-Der Ida Chen, Craig E. Pennell, Trevor A. Mori, Wolfgang Lieb, Andre Franke, Claes Ohlsson, Dan Mellström, Yoon Shin Cho, Hyejin Lee, Jian-Min Yuan, Woon-Puay Koh, Sang Youl Rhee, Jeong-Taek Woo, Iris M. Heid, Klaus J. Stark, Martina E. Zimmermann, Henry Völzke, Georg Homuth, Michele K. Evans, Alan B. Zonderman, Ozren Polasek, Gerard Pasterkamp, Imo E. Hoefer, Susan Redline, Katja Pahkala, Albertine J. Oldehinkel, Harold Snieder, Ginevra Biino, Reinhold Schmidt, Helena Schmidt, Stefania Bandinelli, George Dedoussis, Thangavel Alphonse Thanaraj, Sharon L. R. Kardia, Patricia A. Peyser, Norihiro Kato, Matthias B. Schulze, Giorgia Girotto, Carsten A. Böger, Bettina Jung, Peter K. Joshi, David A. Bennett, Philip L. De Jager, Xiangfeng Lu, Vasiliki Mamakou, Morris Brown, Mark J. Caulfield, Patricia B. Munroe, Xiuqing Guo, Marina Ciullo, Jost B. Jonas, Nilesh J. Samani, Jaakko Kaprio, Päivi Pajukanta, Teresa Tusié-Luna, Carlos A. Aguilar-Salinas, Linda S. Adair, Sonny Augustin Bechayda, H. Janaka de Silva, Ananda R. Wickremasinghe, Ronald M. Krauss, Jer-Yuarn Wu, Wei Zheng, Anneke Iden Hollander, Dwaipayan Bharadwaj, Adolfo Correa, James G. Wilson, Lars Lind, Chew-Kiat Heng, Amanda E. Nelson, Yvonne M. Golightly, James F. Wilson, Brenda Penninx, Hyung-Lae Kim, John Attia, Rodney J. Scott, D. C. Rao, Donna K. Arnett, Steven C. Hunt, Mark Walker, Heikki A. Koistinen, Giriraj R. Chandak, Josep M. Mercader, Maria C. Costanzo, Dongkeun Jang, Noël P. Burtt, Clicerio Gonzalez Villalpando, Lorena Orozco, Myriam Fornage, EShyong Tai, Rob M. van Dam, Terho Lehtimäki, Nish Chaturvedi, Mitsuhiro Yokota, Jianjun Liu, Dermot F. Reilly, Amy Jayne McKnight, Frank Kee, Karl-Heinz Jöckel, Mark I. McCarthy, Colin N. A. Palmer, Veronique Vitart, Caroline Hayward, Eleanor Simonsick, Cornelia M. van Duijn, Zi-Bing Jin, Jia Qu, Haretsugu Hishigaki, Xu Lin, Winfried März, Vilmundur Gudnason, Jean-Claude Tardif, Guillaume Lettre, Leen M.‘t Hart, Petra J. M. Elders, Scott M. Damrauer, Meena Kumari, Mika Kivimaki, Pim van der Harst, Tim D. Spector, Ruth J. F. Loos, Michael A. Province, Esteban J. Parra, Miguel Cruz, Bruce M. Psaty, Ivan Brandslund, Peter P. Pramstaller, Charles N. Rotimi, Kaare Christensen, Samuli Ripatti, Elisabeth Widén, Hakon Hakonarson, Struan F. A. Grant, Lambertus A. L. M. Kiemeney, Jacqueline de Graaf, Markus Loeffler, Florian Kronenberg, Dongfeng Gu, Jeanette Erdmann, Heribert Schunkert, Paul W. Franks, Allan Linneberg, J. Wouter Jukema, Amit V. Khera, Minna Männikkö, Marjo-Riitta Jarvelin, Zoltan Kutalik, Cucca Francesco, Dennis O. Mook-Kanamori, Ko Willems van Dijk, Hugh Watkins, David P. Strachan, Niels Grarup, Peter Sever, Neil Poulter, Lee-Ming Chuang, Jerome I. Rotter, Thomas M. Dantoft, Fredrik Karpe, Matt J. Neville, Nicholas J. Timpson, Ching-Yu Cheng, Tien-Yin Wong, Chiea Chuen Khor, Hengtong Li, Charumathi Sabanayagam, Annette Peters, Christian Gieger, Andrew T. Hattersley, Nancy L. Pedersen, Patrik K. E. Magnusson, Dorret I. Boomsma, Allegonda H. M. Willemsen, LAdrienne Cupples, Joyce B. J. van Meurs, Mohsen Ghanbari, Penny Gordon-Larsen, Wei Huang, Young Jin Kim, Yasuharu Tabara, Nicholas J. Wareham, Claudia Langenberg, Eleftheria Zeggini, Johanna Kuusisto, Markku Laakso, Erik Ingelsson, Goncalo Abecasis, John C. Chambers, Jaspal S. Kooner, Paul S. de Vries, Alanna C. Morrison, Scott Hazelhurst, Michèle Ramsay, Kari E. North, Martha Daviglus, Peter Kraft, Nicholas G. Martin, John B. Whitfield, Shahid Abbas, Danish Saleheen, Robin G. Walters, Michael V. Holmes, Corri Black, Blair H. Smith, Aris Baras, Anne E. Justice, Julie E. Buring, Paul M. Ridker, Daniel I. Chasman, Charles Kooperberg, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, David A. van Heel, Richard C. Trembath, Wei-Qi Wei, Gail P. Jarvik, Bahram Namjou, M. Geoffrey Hayes, Marylyn D. Ritchie, Pekka Jousilahti, Veikko Salomaa, Kristian Hveem, Bjørn Olav Åsvold, Michiaki Kubo, Yoichiro Kamatani, Yukinori Okada, Yoshinori Murakami, Bong-Jo Kim, Unnur Thorsteinsdottir, Kari Stefansson, Jifeng Zhang, YEugene Chen, Yuk-Lam Ho, Julie A. Lynch, Daniel J. Rader, Philip S. Tsao, Kyong-Mi Chang, Kelly Cho, Christopher J. O’Donnell, John M. Gaziano, Peter W. F. Wilson, Timothy M. Frayling, Joel N. Hirschhorn, Sekar Kathiresan, Karen L. Mohlke, Yan V. Sun, Andrew P. Morris, Michael Boehnke, Christopher D. Brown, Pradeep Natarajan, Panos Deloukas, Cristen J. Willer, Themistocles L. Assimes, Gina M. Peloso

Genome Biology　23　(1)　2022年12月27日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1186/s13059-022-02837-1 　

eISSN：1474-760X

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Abstract Background Genetic variants within nearly 1000 loci are known to contribute to modulation of blood lipid levels. However, the biological pathways underlying these associations are frequently unknown, limiting understanding of these findings and hindering downstream translational efforts such as drug target discovery. Results To expand our understanding of the underlying biological pathways and mechanisms controlling blood lipid levels, we leverage a large multi-ancestry meta-analysis (N = 1,654,960) of blood lipids to prioritize putative causal genes for 2286 lipid associations using six gene prediction approaches. Using phenome-wide association (PheWAS) scans, we identify relationships of genetically predicted lipid levels to other diseases and conditions. We confirm known pleiotropic associations with cardiovascular phenotypes and determine novel associations, notably with cholelithiasis risk. We perform sex-stratified GWAS meta-analysis of lipid levels and show that 3–5% of autosomal lipid-associated loci demonstrate sex-biased effects. Finally, we report 21 novel lipid loci identified on the X chromosome. Many of the sex-biased autosomal and X chromosome lipid loci show pleiotropic associations with sex hormones, emphasizing the role of hormone regulation in lipid metabolism. Conclusions Taken together, our findings provide insights into the biological mechanisms through which associated variants lead to altered lipid levels and potentially cardiovascular disease risk.
Familial Paget's disease of bone with ocular manifestations and a novel TNFRSF11A duplication variant (72dup27).

Akiko Saito-Hakoda, Atsuo Kikuchi, Tadahisa Takahashi, Yu Yokoyama, Noriko Himori, Mika Adachi, Ryoukichi Ikeda, Yuri Nomura, Jun Takayama, Junko Kawashima, Fumiki Katsuoka, Fumiyoshi Fujishima, Takehiko Yamaguchi, Akiyo Ito, Takushi Hanita, Junko Kanno, Toshimi Aizawa, Toru Nakazawa, Tetsuaki Kawase, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Ikuma Fujiwara, Shigeo Kure

Journal of bone and mineral metabolism　41　(2)　193-202　2022年12月15日

DOI： 10.1007/s00774-022-01392-w 　

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INTRODUCTION: Paget's disease of bone (PDB) is a skeletal disorder characterized by disorganized bone remodeling due to abnormal osteoclasts. Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11A (TNFRSF11A) gene encodes the receptor activator of nuclear factor kappa B (RANK), which has a critical role in osteoclast function. There are five types of rare PDB and related osteolytic disorders due to TNFRSF11A tandem duplication variants so far, including familial expansile osteolysis (84dup18), expansile skeletal hyperphosphatasia (84dup15), early-onset familial PDB (77dup27), juvenile PDB (87dup15), and panostotic expansile bone disease (90dup12). MATERIALS AND METHODS: We reviewed a Japanese family with PDB, and performed whole-genome sequencing to identify a causative variant. RESULTS: This family had bone symptoms, hyperphosphatasia, hearing loss, tooth loss, and ocular manifestations such as angioid streaks or early-onset glaucoma. We identified a novel duplication variant of TNFRSF11A (72dup27). Angioid streaks were recognized in Juvenile Paget's disease due to loss-of-function variants in the gene TNFRSF11B, and thought to be specific for this disease. However, the novel recognition of angioid streaks in our family raised the possibility of occurrence even in bone disorders due to TNFRSF11A duplication variants and the association of RANKL-RANK signal pathway as the pathogenesis. Glaucoma has conversely not been reported in any case of Paget's disease. It is not certain whether glaucoma is coincidental or specific for PDB with 72dup27. CONCLUSION: Our new findings might suggest a broad spectrum of phenotypes in bone disorders with TNFRSF11A duplication variants.
Structural basis of transcription regulation by CNC family transcription factor, Nrf2 査読有り

Toru Sengoku, Masaaki Shiina, Kae Suzuki, Keisuke Hamada, Ko Sato, Akiko Uchiyama, Shunsuke Kobayashi, Asako Oguni, Hayato Itaya, Kota Kasahara, Hirotomo Moriwaki, Chiduru Watanabe, Teruki Honma, Chikako Okada, Shiho Baba, Tsutomu Ohta, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Kazuhiro Ogata

Nucleic Acids Research　50　(21)　12543-12557　2022年12月1日
出版者・発行元： Oxford University Press (OUP)
DOI： 10.1093/nar/gkac1102 　

ISSN：0305-1048

eISSN：1362-4962

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Abstract Several basic leucine zipper (bZIP) transcription factors have accessory motifs in their DNA-binding domains, such as the CNC motif of CNC family or the EHR motif of small Maf (sMaf) proteins. CNC family proteins heterodimerize with sMaf proteins to recognize CNC–sMaf binding DNA elements (CsMBEs) in competition with sMaf homodimers, but the functional role of the CNC motif remains elusive. In this study, we report the crystal structures of Nrf2/NFE2L2, a CNC family protein regulating anti-stress transcriptional responses, in a complex with MafG and CsMBE. The CNC motif restricts the conformations of crucial Arg residues in the basic region, which form extensive contact with the DNA backbone phosphates. Accordingly, the Nrf2–MafG heterodimer has approximately a 200-fold stronger affinity for CsMBE than canonical bZIP proteins, such as AP-1 proteins. The high DNA affinity of the CNC–sMaf heterodimer may allow it to compete with the sMaf homodimer on target genes without being perturbed by other low-affinity bZIP proteins with similar sequence specificity.
Plasma metabolic disturbances during pregnancy and postpartum in women with depression 査読有り

Zhiqian Yu, Naomi Matsukawa, Daisuke Saigusa, Ikuko N. Motoike, Chiaki Ono, Yasunobu Okamura, Tomomi Onuma, Yuta Takahashi, Mai Sakai, Hisaaki Kudo, Taku Obara, Keiko Murakami, Matusyuki Shirota, Saya Kikuchi, Natsuko Kobayashi, Yoshie Kikuchi, Junichi Sugawara, Naoko Minegishi, Soichi Ogishima, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Shinichi Kuriyama, Seizo Koshiba, Hiroaki Tomita

iScience　25　(12)　105666-105666　2022年12月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.isci.2022.105666 　

ISSN：2589-0042
Design and Progress of Child Health Assessments at Community Support Centers in the Birth and Three-Generation Cohort Study of the Tohoku Medical Megabank Project.

Tomoko Kobayashi, Mika Kobayashi, Naoko Minegishi, Masahiro Kikuya, Taku Obara, Mami Ishikuro, Chizuru Yamanaka, Tomomi Onuma, Keiko Murakami, Fumihiko Ueno, Aoi Noda, Akira Uruno, Junichi Sugawara, Kichiya Suzuki, Eiichi N Kodama, Yohei Hamanaka, Naho Tsuchiya, Mana Kogure, Naoki Nakaya, Makiko Taira, Mika Sakurai-Yageta, Toru Tamahara, Junko Kawashima, Maki Goto, Akihito Otsuki, Ritsuko Shimizu, Soichi Ogishima, Hiroaki Hashizume, Fuji Nagami, Tomohiro Nakamura, Atsushi Hozawa, Tadao Kobayashi, Nobuo Fuse, Shinichi Kuriyama, Shigeo Kure, Masayuki Yamamoto

The Tohoku journal of experimental medicine　259　(2)　93-105　2022年12月1日

DOI： 10.1620/tjem.2022.J103 　

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The Tohoku Medical Megabank Project (TMM) has been conducting a birth and three-generation cohort study (the BirThree Cohort Study). We recruited 73,529 pregnant women and their family members for this cohort study, which included 23,143 newborns and 9,459 of their siblings. We designed and are in the process of conducting three-step health assessments for each newborn at approximately ages of 5, 10 and 16. These health assessments are administered at seven community support centers. Trained genome medical research coordinators conduct physical examinations of and collect biological specimens from each participant. The Sendai Children's Health Square has been established as the headquarters for these child health assessments and is utilized to accumulate knowledge that can facilitate the proper practice of child health assessments. We designed all the relevant health assessments facilities to allow parents and their children to participate in the health assessments concomitantly. Our centers serve as places where child participants and their parents can feel at ease as a result of the implementation of safety measures and child hospitality measures. The TMM BirThree Cohort Study is in the process of conducting strategically detailed health assessments and genome analysis, which can facilitate studies concerning the gene-environment interactions relevant to noncommunicable diseases. Through these operations, our study allows for a significant depth of data to be collected in terms of the number of biospecimens under study and the comprehensiveness of both basic and clinical data alongside relevant family information.
Genome-wide association study of the risk of chronic kidney disease and kidney-related traits in the Japanese population: J-Kidney-Biobank. 国際誌

Yuka Sugawara, Yosuke Hirakawa, Hajime Nagasu, Akira Narita, Akihiro Katayama, Jun Wada, Miho Shimizu, Takashi Wada, Hiromasa Kitamura, Toshiaki Nakano, Hideki Yokoi, Motoko Yanagita, Shin Goto, Ichiei Narita, Seizo Koshiba, Gen Tamiya, Masaomi Nangaku, Masayuki Yamamoto, Naoki Kashihara

Journal of human genetics　68　(2)　55-64　2022年11月21日

DOI： 10.1038/s10038-022-01094-1 　

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Chronic kidney disease (CKD) is a syndrome characterized by a gradual loss of kidney function with decreased estimated glomerular filtration rate (eGFR), which may be accompanied by an increase in the urine albumin-to-creatinine ratio (UACR). Although trans-ethnic genome-wide association studies (GWASs) have been conducted for kidney-related traits, there have been few analyses in the Japanese population, especially for the UACR trait. In this study, we conducted a GWAS to identify loci related to multiple kidney-related traits in Japanese individuals. First, to detect loci associated with CKD, eGFR, and UACR, we performed separate GWASs with the following two datasets: 475 cases of CKD diagnosed at seven university hospitals and 3471 healthy subjects (dataset 1) and 3664 cases of CKD-suspected individuals with eGFR <60 ml/min/1.73 m2 or urinary protein ≥ 1+ and 5952 healthy subjects (dataset 2). Second, we performed a meta-analysis between these two datasets and detected the following associated loci: 10 loci for CKD, 9 loci for eGFR, and 22 loci for UACR. Among the loci detected, 22 have never been reported previously. Half of the significant loci for CKD were shared with those for eGFR, whereas most of the loci associated with UACR were different from those associated with CKD or eGFR. The GWAS of the Japanese population identified novel genetic components that were not previously detected. The results also suggest that the group primarily characterized by increased UACR possessed genetically different features from the group characterized by decreased eGFR.
Changes in glial cells and neurotrophic factors due to rotenone-induced oxidative stress in Nrf2 knockout mice. 国際誌

Maki Inoue-Yanagimachi, Noriko Himori, Keiko Uchida, Hiroshi Tawarayama, Kota Sato, Masayuki Yamamoto, Kazuhiko Namekata, Takayuki Harada, Toru Nakazawa

Experimental eye research　226　109314-109314　2022年11月15日

DOI： 10.1016/j.exer.2022.109314 　

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Glaucoma is one of the most common causes of blindness worldwide. It is thought to be a multifactorial disease with underlying mechanisms that include mitochondrial dysfunction and oxidative stress. Here, we used NF-E2 related factor 2 (Nrf2) knockout (KO) mice, which are vulnerable to oxidative stress, to examine a neuroprotective effect against oxidative stress due to rotenone, a mitochondrial complex I inhibitor. Wild-type (WT) and Nrf2 KO mice received an oral solution of rotenone for 30 days. We then extracted the retinas and performed immunohistochemistry and quantitative RT-PCR. We also prepared a primary Müller cell culture of samples from each mouse, added 30 μM rotenone, and then measured cell viability, cytotoxicity and CellRox absorbance. We also examined gene expression. We found a significant increase in the number of 8-OHdG-positive retinal ganglion cells (RGCs) after rotenone administration in both the WT and Nrf2 KO mice. There was no difference in the number of RNA-binding protein with multiple splicing (RBPMS)-positive RGCs in the WT and Nrf2 KO mice, but Nrf2 KO mice that were given rotenone had significantly less retinal gene expression of RBPMS than Nrf2 KO mice given a control. Moreover, there was significantly higher mRNA gene expression of vimentin and glial fibrillary acidic protein (GFAP) in Nrf2 KO mice that received rotenone than WT mice that received rotenone. A statistical analysis of the in vitro experiment showed that cell viability was lower, cytotoxicity was higher, and oxidative stress was higher in the Müller cells of the Nrf2 KO mice than the WT mice. Finally, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and basic fibroblast growth factor (bFGF) were significantly higher in the Müller cells of the Nrf2 KO mice than the WT mice. These findings suggest that in Nrf2 KO mice under oxidative stress caused by rotenone, temporary neurotrophic factors are secreted from the Müller cells, conferring neuroprotection in these cells.
Establishment of Neh2-Cre:tdTomato reporter mouse for monitoring the exposure history to electrophilic stress. 国際誌

Hiroshi Kitamura, Tetsuya Oishi, Shohei Murakami, Tomoe Yamada-Kato, Isao Okunishi, Masayuki Yamamoto, Yukio Katori, Hozumi Motohashi

Free radical biology & medicine　193　(Pt 2)　610-619　2022年11月9日

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2022.11.004 　

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Cells are often exposed to exogenous and endogenous redox disturbances and exert their protective mechanisms in response to stimuli. The KEAP1-NRF2 system plays pivotal roles in counteracting oxidative damage. Due to the transient nature of NRF2 activation, the identification of cells in which NRF2 is activated in response to systemic stimuli is sometimes not easy. To examine the electrophilic stress response at a single-cell resolution, we aimed to develop a new reporter mouse in this study. A cell-tracing strategy exploiting Cre recombinase-mediated activation of a reporter gene was chosen for stable detection of reporter expression instead of real-time monitoring of the cellular response. We established a transgenic mouse line expressing the Neh2-Cre recombinase fusion protein. As Neh2 is an amino-terminal domain of NRF2 that serves as a degron and mediates KEAP1-dependent degradation and electrophile-inducible stabilization, Neh2-Cre was expected to be activated in response to electrophiles. The Neh2-Cre transgenic mouse was crossed with the ROSA26-loxP-stop-loxP-tdTomato reporter mouse (ROSA-LSL-tdTomato mouse). The compound mutant reporter mice exhibited accumulation of tdTomato-positive cells in various organs after repeated administration of CDDO-Im, one of the NRF2-inducing electrophiles. The mice were also successfully used for the detection of cells that experienced a cisplatin-induced electrophilic stress response.
遺伝・生活習慣が日本人の血中代謝プロファイルに与える影響の解析

小柴生造, 元池育子, 井上仁, 菱沼英史, 青木裕一, 櫻井美由紀, 佐藤允治, 七谷圭, 田高周, 城田松之, 木下賢吾, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　95回　1T17e-02　2022年11月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Protective role of Nrf2 in zinc oxide nanoparticles-induced lung inflammation in female mice and sexual dimorphism in susceptibility. 国際誌

Radwa Sehsah, Wenting Wu, Sahoko Ichihara, Naozumi Hashimoto, Cai Zong, Kyoka Yamazaki, Harue Sato, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Ahmed Ali Elsayed, Soheir El-Bestar, Emily Kamel, Gaku Ichihara

Toxicology letters　370　24-34　2022年11月1日

DOI： 10.1016/j.toxlet.2022.09.004 　

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BACKGROUND: Zinc oxide nanoparticles (ZnO-NPs) are currently employed in various products such as rubber, paint, and cosmetics. Our group reported recently that Nrf2 protein provides protection against pulmonary inflammation induced by ZnO-NPs in male mice. The current study investigated the effect of Nrf2 deletion on the lung inflammatory response in female mice exposed to ZnO-NPs. METHODS: An equal number of female Nrf2-/- mice and female Nrf2+/+ mice (24 each) were allocated into three equal groups, and each was exposed to ZnO-NPs at either 0, 10 or 30 µg ZnO-NPs/mouse through pharyngeal aspiration. Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and lungs were examined 14 days later to determine the number of inflammatory cells, the protein level, and for scoring inflammation histopathologically. The mRNA levels of Nrf2-dependent antioxidant enzymes and proinflammatory cytokine in lung tissue were also measured. RESULTS: Exposure to ZnO-NPs increased all types of BALF cells and lung inflammation scores in both of female Nrf2-null (Nrf2-/-) and wild-type (Nrf2+/+) mice, and Nrf2 deletion enhanced ZnO-NPs-induced increase in the number of eosinophils in BALF. Exposure to ZnO-NPs dose-dependently increased the level of oxidized glutathione (GSSG), and mRNA levels of proinflammatory cytokines/chemokines; KC, MIP-2, IL-6, IL-1β and MCP-1 only in wild-type mice. Nrf2 deletion decreased total glutathione levels and basal mRNA levels of SOD1 and NQO1, and increased the basal mRNA level of above proinflammatory cytokines/chemokines. Nrf2 deletion enhanced ZnO-NPs-induced downregulation of GcLc, GR and TGF-β and upregulation of HO-1 and TNF-α. Taken together with our previous results in male mice, our results showed a lower susceptibility of females to lung tissue inflammation, relative to males, irrespective of Nrf2 deletion, and that enhancement of ZnO-NPs-induced upregulation of HO-1 and TNF-α and downregulation of GcLc, GR and TGF-β by deletion of Nrf2 is specific to female mice. CONCLUSION: We conclude that Nrf2 provides protection in female mice against increase in BALF eosinophils, probably through down-regulation of proinflammatory cytokines/chemokines and upregulation of oxidative stress-related genes. The study also suggests lower susceptibility to lung tissue inflammation in female mice relative to their male counterparts and the synergistic effects of Nrf2 and exposure to ZnO-NPs on mRNA expression of GcLc, GR, HO-1, TGF-β or TNF-α in female mice.
Nrf2 deficiency deteriorates diabetic kidney disease in Akita model mice. 国際誌

Yexin Liu, Akira Uruno, Ritsumi Saito, Naomi Matsukawa, Eiji Hishinuma, Daisuke Saigusa, Hong Liu, Masayuki Yamamoto

Redox biology　58　102525-102525　2022年10月28日

DOI： 10.1016/j.redox.2022.102525 　

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Oxidative stress is an essential component in the progression of diabetic kidney disease (DKD), and the transcription factor NF-E2-related factor-2 (Nrf2) plays critical roles in protecting the body against oxidative stress. To clarify the roles of Nrf2 in protecting against DKD, in this study we prepared compound mutant mice with diabetes and loss of antioxidative defense. Specifically, we prepared compound Ins2Akita/+ (Akita) and Nrf2 knockout (Akita::Nrf2-/-) or Akita and Nrf2 induction (Akita::Keap1FA/FA) mutant mice. Eighteen-week-old Akita::Nrf2-/- mice showed more severe diabetic symptoms than Akita mice. In the Akita::Nrf2-/- mouse kidneys, the glomeruli showed distended capillary loops, suggesting enhanced mesangiolysis. Distal tubules showed dilation and an increase in 8-hydroxydeoxyguanosine-positive staining. In the Akita::Nrf2-/- mouse kidneys, the expression of glutathione (GSH) synthesis-related genes was decreased, and the actual GSH level was decreased in matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging analysis. Akita::Nrf2-/- mice exhibited severe inflammation and enhancement of infiltrated macrophages in the kidney. To further examine the progression of DKD, we compared forty-week-old Akita mouse kidney compounds with Nrf2-knockout or Nrf2 mildly induced (Akita::Keap1FA/FA) mice. Nrf2-knockout Akita (Akita::Nrf2-/-) mice displayed severe medullary cast formation, but the formation was ameliorated in Akita::Keap1FA/FA mice. Moreover, in Akita::Keap1FA/FA mice, tubule injury and inflammation-related gene expression were significantly suppressed, which was evident in Akita::Nrf2-/- mouse kidneys. These results demonstrate that Nrf2 contributes to the protection of the kidneys against DKD by suppressing oxidative stress and inflammation.
Novel NRF2-activated cancer treatments utilizing synthetic lethality. 国際誌

Liam Baird, Thomas W Kensler, Masayuki Yamamoto

IUBMB life　2022年10月5日

DOI： 10.1002/iub.2680 　

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The KEAP1-NRF2 pathway regulates the main inducible cellular response to oxidative and electrophilic stresses. Activating mutations in the KEAP1-NRF2 pathway occur commonly in human cancer, where they contribute to the formation of aggressive tumours that are associated with a poor prognosis for patients. An important clinical feature of these tumours is their defiance to all current anti-cancer treatment regimens, highlighting the need for the development of new therapeutic strategies to target NRF2-activated cancers. In this review, we discuss the mechanisms through which acquired NRF2 hyperactivation can result in resistance of tumours to immune checkpoint inhibitor therapies in addition to classical chemotherapeutics, and propose with examples that using a synthetic lethal strategy mediated by NRF2-target gene-dependent bioactivation of prodrugs represents a promising strategy to specifically enhance toxicity to heretofore untreatable NRF2-hyperactivated human tumours.
Multiomics and artificial intelligence enabled peripheral blood-based prediction of amnestic mild cognitive impairment

Yota Tatara, Hiromi Yamazaki, Fumiki Katsuoka, Mitsuru Chiba, Daisuke Saigusa, Shuya Kasai, Tomohiro Nakamura, Jin Inoue, Yuichi Aoki, Miho Shoji, Ikuko Motoike, Yoshinori Tamada, Katsuhito Hashizume, Mikio Shoji, Kengo Kinoshita, Koichi Murashita, Shigeyuki Nakaji, Masayuki Yamamoto, Ken Itoh

Current Research in Translational Medicine　71　(1)　103367-103367　2022年10月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.retram.2022.103367 　

ISSN：2452-3186
Pathological variants in genes associated with disorders of sex development and central causes of hypogonadism in a whole-genome reference panel of 8380 Japanese individuals. 国際誌

Naomi Shiga, Yumi Yamaguchi-Kabata, Saori Igeta, Jun Yasuda, Shu Tadaka, Takamichi Minato, Zen Watanabe, Junko Kanno, Gen Tamiya, Nobuo Fuse, Kengo Kinoshita, Shigeo Kure, Akiko Kondo, Masahito Tachibana, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Junichi Sugawara

Human genome variation　9　(1)　34-34　2022年9月28日

DOI： 10.1038/s41439-022-00213-w 　

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Disorders of sex development (DSD) comprises a congenital condition in which chromosomal, gonadal, or anatomical sex development is atypical. In this study, we screened for pathogenic variants in 32 genes associated with DSDs and central causes of hypogonadism (CHG) in a whole-genome reference panel including 8380 Japanese individuals constructed by Tohoku Medical Megabank Organization. Candidate pathogenic (P) or likely pathogenic (LP) variants were extracted from the ClinVar, InterVar, and Human Gene Mutation databases. Ninety-one candidate pathological variants were found in 25 genes; 28 novel candidate variants were identified. Nearly 1 in 40 (either ClinVar or InterVar P or LP) to 157 (both ClinVar and InterVar P or LP) individuals were found to be carriers of recessive DSD and CHG alleles. In these data, genes implicated in gonadal dysfunction did not show loss-of-function variants, with a relatively high tendency of intolerance for haploinsufficiency based on pLI and Episcore, both of which can be used for estimating haploinsufficiency. We report the types and frequencies of causative variants for DSD and CHG in the general Japanese population. This study furthers our understanding of the genetic causes and helps to refine genetic counseling of DSD and CHG.
The KEAP1-NRF2 System and Esophageal Cancer. 国際誌

Wataru Hirose, Hiroyuki Oshikiri, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto

Cancers　14　(19)　2022年9月27日

DOI： 10.3390/cancers14194702 　

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NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) is a transcription factor that regulates the expression of many cytoprotective genes. NRF2 activation is mainly regulated by KEAP1 (kelch-like ECH-associated protein 1) through ubiquitination and proteasome degradation. Esophageal cancer is classified histologically into two major types: esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and esophageal adenocarcinoma (EAC). ESCC harbors more genetic alterations in the KEAP-NRF2 system than EAC does, which results in NRF2 activation in these cancers. NRF2-addicted ESCC exhibits increased malignancy and acquisition of resistance to chemoradiotherapy. Therefore, it has been recognized that the development of drugs targeting the KEAP1-NRF2 system based on the molecular dissection of NRF2 function is important and urgent for the treatment of ESCC, along with efficient clinical screening for NRF2-addicted ESCC patients. Recently, the fate of NRF2-activated cells in esophageal tissues, which was under the influence of strong cell competition, and its relationship to the pathogenesis of ESCC, was clarified. In this review, we will summarize the current knowledge of the KEAP1-NRF2 system and the treatment of ESCC. We propose three main strategies for the treatment of NRF2-addicted cancer: (1) NRF2 inhibitors, (2) synthetic lethal drugs for NRF2-addicted cancers, and (3) NRF2 inducers of the host defense system.
Returning individual genomic results to population-based cohort study participants with BRCA1/2 pathogenic variants.

Kinuko Ohneda, Yohei Hamanaka, Hiroshi Kawame, Nobuo Fuse, Fuji Nagami, Yoichi Suzuki, Yumi Yamaguchi-Kabata, Muneaki Shimada, Atsushi Masamune, Yoko Aoki, Takanori Ishida, Masayuki Yamamoto

Breast cancer (Tokyo, Japan)　30　(1)　110-120　2022年9月26日

DOI： 10.1007/s12282-022-01404-7 　

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BACKGROUND: Recent advances in human genome research have provided evidence for genotype-phenotype associations, pathogenicity, and clinical actionability of variants and genomic risk prediction of disease. However, the return of individual genomic results to healthy individuals is fraught with ethical and practical complexity. METHODS: Individual genomic results were returned to BRCA1/2 pathogenic variant (PV) carriers of the Tohoku Medical Megabank cohort study participants with an information on hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC). One hundred and eighty participants, including 9 BRCA1/2 PV carriers, were asked about their willingness to receive individual genomic results, without revealing the gene name and related disorders, prior to the study. Of the 142 participants who responded, 103 showed willingness to know their genomic information. Each of the six BRCA1/2 PV carriers who consented to participate in the study received information about HBOC in person and underwent validation testing with blood resampling. RESULTS: All participants were in their 60s or 70s; of the four females and two males, two had a history of breast cancer and five had a family history of HBOC-related cancers. All participants appreciated the information, without remarkable negative psychological impact of the return, and intended to undergo clinical risk surveillance. Five participants were accompanied by family members while receiving the results, and three first-degree female relatives wished to undergo genomic testing at the hospital. CONCLUSIONS: Our results suggest that returning actionable genomic information to participants in a population-based genome cohort study is beneficial for preventing or providing early-stage intervention for associated diseases.
Association Between Glycemic Traits and Primary Open-Angle Glaucoma: A Mendelian Randomization Study in the Japanese Population. 国際誌

Akiko Hanyuda, Atsushi Goto, Masahiro Nakatochi, Yoichi Sutoh, Akira Narita, Shiori Nakano, Ryoko Katagiri, Kenji Wakai, Naoyuki Takashima, Teruhide Koyama, Kokichi Arisawa, Issei Imoto, Yukihide Momozawa, Kozo Tanno, Atsushi Shimizu, Atsushi Hozawa, Kengo Kinoshita, Taiki Yamaji, Norie Sawada, Masao Iwagami, Kenya Yuki, Kazuo Tsubota, Kazuno Negishi, Keitaro Matsuo, Masayuki Yamamoto, Makoto Sasaki, Shoichiro Tsugane, Motoki Iwasaki

American journal of ophthalmology　245　193-201　2022年9月23日

DOI： 10.1016/j.ajo.2022.09.004 　

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PURPOSE: A meta-analysis suggests a relationship between abnormal glucose metabolism and primary open-angle glaucoma (POAG); however, the causal association between them remains controversial. We therefore conducted a Mendelian randomization (MR) study to assess the causal association between genetically predicted glycemic traits and the risk of POAG. DESIGN: Two-sample MR design. METHODS: We examined the genetically predicted measures of fasting glucose, hemoglobin A1c (HbA1c), and fasting C-peptide, in relation to POAG. For the single nucleotide polymorphism (SNP)-exposure analyses, we meta-analyzed the study-level genome-wide associations of fasting glucose levels (n = 17,289; n of SNPs = 34), HbA1c (n = 52,802; n of SNPs = 43), and fasting C-peptide levels (n=1666; n of SNPs = 17) from the Japanese Consortium of Genetic Epidemiology studies. We used summary statistics from the BioBank Japan projects (n = 3980 POAG cases and 18,815 controls) for the SNP-outcome association. RESULTS: We observed no association of genetically predicted HbA1c and fasting C-peptide with POAG. The MR inverse-variance-weighted (IVW) odds ratios (ORs) were 1.44 (95% confidence interval [CI], 0.78-2.65; P = .25) for HbA1c (per 1% increment) and 0.92 (95% CI, 0.56-1.53; P = .76) for fasting C-peptide (per 2-fold increment). A significant association between fasting glucose (per 10 mg/dL-increment) and POAG was observed according to the MR IVW analysis (OR = 1.48 [95% CI, 1.10-1.79, P = .009]); however, sensitivity analyses, including MR-Egger and weighted-median methods, did not support this association (P > .10). CONCLUSIONS: We did not observe strong evidence to support the association between genetically predicted glycemic traits and POAG in the Japanese population.
Construction of a trio-based structural variation panel utilizing activated T lymphocytes and long-read sequencing technology. 国際誌

Akihito Otsuki, Yasunobu Okamura, Noriko Ishida, Shu Tadaka, Jun Takayama, Kazuki Kumada, Junko Kawashima, Keiko Taguchi, Naoko Minegishi, Shinichi Kuriyama, Gen Tamiya, Kengo Kinoshita, Fumiki Katsuoka, Masayuki Yamamoto

Communications biology　5　(1)　991-991　2022年9月20日

DOI： 10.1038/s42003-022-03953-1 　

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Long-read sequencing technology enable better characterization of structural variants (SVs). To adapt the technology to population-scale analyses, one critical issue is to obtain sufficient amount of high-molecular-weight genomic DNA. Here, we propose utilizing activated T lymphocytes, which can be established efficiently in a biobank to stably supply high-grade genomic DNA sufficiently. We conducted nanopore sequencing of 333 individuals constituting 111 trios with high-coverage long-read sequencing data (depth 22.2x, N50 of 25.8 kb) and identified 74,201 SVs. Our trio-based analysis revealed that more than 95% of the SVs were concordant with Mendelian inheritance. We also identified SVs associated with clinical phenotypes, all of which appear to be stably transmitted from parents to offspring. Our data provide a catalog of SVs in the general Japanese population, and the applied approach using the activated T-lymphocyte resource will contribute to biobank-based human genetic studies focusing on SVs at the population scale.
Selective Elimination of NRF2-Activated Cells by Competition With Neighboring Cells in the Esophageal Epithelium. 国際誌

Wataru Hirose, Makoto Horiuchi, Donghan Li, Ikuko N Motoike, Lin Zhang, Hafumi Nishi, Yusuke Taniyama, Takashi Kamei, Mikiko Suzuki, Kengo Kinoshita, Fumiki Katsuoka, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto

Cellular and molecular gastroenterology and hepatology　15　(1)　153-178　2022年9月15日

DOI： 10.1016/j.jcmgh.2022.09.004 　

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BACKGROUND & AIMS: NF-E2-related factor 2 (NRF2) is a transcription factor that regulates cytoprotective gene expression in response to oxidative and electrophilic stresses. NRF2 activity is mainly controlled by Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1). Constitutive NRF2 activation by NRF2 mutations or KEAP1 dysfunction results in a poor prognosis for esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) through the activation of cytoprotective functions. However, the detailed contributions of NRF2 to ESCC initiation or promotion have not been clarified. Here, we investigated the fate of NRF2-activated cells in the esophageal epithelium. METHODS: We generated tamoxifen-inducible, squamous epithelium-specific Keap1 conditional knockout (Keap1-cKO) mice in which NRF2 was inducibly activated in a subset of cells at the adult stage. Histological, quantitative reverse-transcription polymerase chain reaction (qRT‒PCR), single-cell RNA-sequencing (RNA-seq) and carcinogen experiments were conducted to analyze the Keap1-cKO esophagus. RESULTS: KEAP1-deleted/NRF2-activated cells and cells with normal NRF2 expression (KEAP1-normal cells) coexisted in the Keap1-cKO esophageal epithelium in approximately equal numbers, and NRF2-activated cells formed dysplastic lesions. NRF2-activated cells exhibited weaker attachment to the basement membrane and gradually disappeared from the epithelium. In contrast, neighboring KEAP1-normal cells exhibited accelerated proliferation and started dominating the epithelium but accumulated DNA damage that triggered carcinogenesis upon carcinogen exposure. CONCLUSIONS: Constitutive NRF2 activation promotes the selective elimination of epithelial cells via cell competition, but this competition induces DNA damage in neighboring KEAP1-normal cells, which predisposes them to chemical-induced ESCC.
全ゲノム/全エキソーム解析による生殖細胞系列多型の探索一般住民コホートにおけるBRCA遺伝子バリアントの探索及び結果の回付事業について(Exploration of BRCA1/2 gene variants in a general population cohort and return of genomic results to the participants)

徳永英樹, 安田純, 島田宗昭, 濱中洋平, 重田昌吾, 布施昇男, 勝岡史城, 荻島創一, 山口由美, 寳澤篤, 川目裕, 大根田絹子, 青木洋子, 山本雅之, 八重樫伸生

日本癌学会総会記事　81回　S8-1　2022年9月
出版者・発行元： (一社)日本癌学会
ISSN：0546-0476
Blood lipids and the risk of colorectal cancer: Mendelian randomization analyses in the Japanese Consortium of Genetic Epidemiology studies. 国際誌

Masao Iwagami, Atsushi Goto, Ryoko Katagiri, Yoichi Sutoh, Yuriko N Koyanagi, Masahiro Nakatochi, Shiori Nakano, Akiko Hanyuda, Akira Narita, Atsushi Shimizu, Kozo Tanno, Atsushi Hozawa, Kengo Kinoshita, Isao Oze, Hidemi Ito, Taiki Yamaji, Norie Sawada, Yohko Nakamura, Sho Nakamura, Kiyonori Kuriki, Sadao Suzuki, Asahi Hishida, Yumiko Kasugai, Issei Imoto, Midori Suzuki, Yukihide Momozawa, Kenji Takeuchi, Masayuki Yamamoto, Makoto Sasaki, Keitaro Matsuo, Shoichiro Tsugane, Kenji Wakai, Motoki Iwasaki

Cancer prevention research (Philadelphia, Pa.)　15　(12)　827-836　2022年8月30日

DOI： 10.1158/1940-6207.CAPR-22-0146 　

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The associations between blood lipids, including total cholesterol (TC), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), triglycerides, and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and colorectal cancer risk are controversial. We evaluated potential causal relationships between blood lipids and colorectal cancer risk. Using the baseline data from the Japanese Consortium of Genetic Epidemiology studies, we estimated the single-nucleotide polymorphism (SNP)-exposure associations (n=34,546 for TC, n=50,290 for HDL-C, n=51,307 for triglycerides, and n=30,305 for LDL-C). We also estimated the SNP-outcome associations in another Japanese dataset (n=7,936 colorectal cancer cases and n=38,042 controls). We conducted Mendelian randomization analyses for the association between each blood lipid type and the risk of colorectal cancer using an inverse variance-weighted method. The total variances explained by the selected SNPs in TC (68 SNPs), HDL-C (50 SNPs), log-transformed triglycerides (26 SNPs), and LDL-C (35 SNPs) were 7.0%, 10.0%, 6.2%, and 5.7%, respectively. The odds ratios for colorectal cancer were 1.15 (95% confidence interval 1.01-1.32) per 1 standard deviation (SD) (33.3 mg/dL) increase in TC, 1.11 (0.98-1.26) per 1 SD (15.4 mg/dL) increase in HDL-C, 1.06 (0.90-1.26) per 1 SD (0.5 log-mg/dL) increase in log-transformed triglycerides, and 1.17 (0.91-1.50) per 1 SD (29.6 mg/dL) increase in LDL-C. Sensitivity analyses consistently suggested the positive association between TC and colorectal cancer, whereas results of each lipid component were inconsistent. In conclusion, this large Mendelian randomization study of a Japanese population showed a potentially causal association between high TC and colorectal cancer risk, although the association between each lipid component and colorectal cancer remained inconclusive.
Genomic landscape of chemical-induced lung tumors under Nrf2 different expression levels. 国際誌

Hironori Satoh, Yasuhito Arai, Eisaku Furukawa, Takashi Moriguchi, Natsuko Hama, Tomoko Urushidate, Yasushi Totoki, Mamoru Kato, Yuichiro Ohe, Masayuki Yamamoto, Tatsuhiro Shibata

Carcinogenesis　43　(7)　613-623　2022年8月30日

DOI： 10.1093/carcin/bgac041 　

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The transcription factor Nrf2 plays a crucial role in the anti-oxidative stress response, protection of DNA from injury, and DNA repair mechanisms. Nrf2 activity reduces cancer initiation, but how Nrf2 affects whole-genome alterations upon carcinogenic stimulus remains unexplored. Although recent genome-wide analysis using next-generation sequencing revealed landscapes of nucleotide mutations and copy number alterations in various human cancers, genomic changes in murine cancer models have not been thoroughly examined. We elucidated the relationship between Nrf2 expression levels and whole exon mutation patterns using an ethyl-carbamate (urethane)-induced lung carcinogenesis model employing Nrf2-deficient and Keap1-kd mice, the latter of which express high levels of Nrf2. Exome analysis demonstrated that single nucleotide and trinucleotide mutation patterns and the Kras mutational signature differed significantly and were dependent on the expression level of Nrf2. The Nrf2-deficient tumors exhibited fewer copy number alterations relative to the Nrf2-wt and Keap1-kd tumors. The observed trend in genomic alterations likely prevented the Nrf2-deficient tumors from progressing into malignancy. For the first time, we present whole-exome sequencing results for chemically-induced lung tumors in the Nrf2 gain or loss of function mouse models. Our results demonstrate that different Nrf2 expression levels lead to distinct gene mutation patterns that underly different oncogenic mechanisms in each tumor genotype.
A multi-layer functional genomic analysis to understand noncoding genetic variation in lipids. 国際誌

Shweta Ramdas, Jonathan Judd, Sarah E Graham, Stavroula Kanoni, Yuxuan Wang, Ida Surakka, Brandon Wenz, Shoa L Clarke, Alessandra Chesi, Andrew Wells, Konain Fatima Bhatti, Sailaja Vedantam, Thomas W Winkler, Adam E Locke, Eirini Marouli, Greg J M Zajac, Kuan-Han H Wu, Ioanna Ntalla, Qin Hui, Derek Klarin, Austin T Hilliard, Zeyuan Wang, Chao Xue, Gudmar Thorleifsson, Anna Helgadottir, Daniel F Gudbjartsson, Hilma Holm, Isleifur Olafsson, Mi Yeong Hwang, Sohee Han, Masato Akiyama, Saori Sakaue, Chikashi Terao, Masahiro Kanai, Wei Zhou, Ben M Brumpton, Humaira Rasheed, Aki S Havulinna, Yogasudha Veturi, Jennifer Allen Pacheco, Elisabeth A Rosenthal, Todd Lingren, QiPing Feng, Iftikhar J Kullo, Akira Narita, Jun Takayama, Hilary C Martin, Karen A Hunt, Bhavi Trivedi, Jeffrey Haessler, Franco Giulianini, Yuki Bradford, Jason E Miller, Archie Campbell, Kuang Lin, Iona Y Millwood, Asif Rasheed, George Hindy, Jessica D Faul, Wei Zhao, David R Weir, Constance Turman, Hongyan Huang, Mariaelisa Graff, Ananyo Choudhury, Dhriti Sengupta, Anubha Mahajan, Michael R Brown, Weihua Zhang, Ketian Yu, Ellen M Schmidt, Anita Pandit, Stefan Gustafsson, Xianyong Yin, Jian'an Luan, Jing-Hua Zhao, Fumihiko Matsuda, Hye-Mi Jang, Kyungheon Yoon, Carolina Medina-Gomez, Achilleas Pitsillides, Jouke Jan Hottenga, Andrew R Wood, Yingji Ji, Zishan Gao, Simon Haworth, Ruth E Mitchell, Jin Fang Chai, Mette Aadahl, Anne A Bjerregaard, Jie Yao, Ani Manichaikul, Wen-Jane Lee, Chao Agnes Hsiung, Helen R Warren, Julia Ramirez, Jette Bork-Jensen, Line L Kårhus, Anuj Goel, Maria Sabater-Lleal, Raymond Noordam, Pala Mauro, Floris Matteo, Aaron F McDaid, Pedro Marques-Vidal, Matthias Wielscher, Stella Trompet, Naveed Sattar, Line T Møllehave, Matthias Munz, Lingyao Zeng, Jianfeng Huang, Bin Yang, Alaitz Poveda, Azra Kurbasic, Sebastian Schönherr, Lukas Forer, Markus Scholz, Tessel E Galesloot, Jonathan P Bradfield, Sanni E Ruotsalainen, E Warwick Daw, Joseph M Zmuda, Jonathan S Mitchell, Christian Fuchsberger, Henry Christensen, Jennifer A Brody, Phuong Le, Mary F Feitosa, Mary K Wojczynski, Daiane Hemerich, Michael Preuss, Massimo Mangino, Paraskevi Christofidou, Niek Verweij, Jan W Benjamins, Jorgen Engmann, Tsao L Noah, Anurag Verma, Roderick C Slieker, Ken Sin Lo, Nuno R Zilhao, Marcus E Kleber, Graciela E Delgado, Shaofeng Huo, Daisuke D Ikeda, Hiroyuki Iha, Jian Yang, Jun Liu, Ayşe Demirkan, Hampton L Leonard, Jonathan Marten, Carina Emmel, Börge Schmidt, Laura J Smyth, Marisa Cañadas-Garre, Chaolong Wang, Masahiro Nakatochi, Andrew Wong, Nina Hutri-Kähönen, Xueling Sim, Rui Xia, Alicia Huerta-Chagoya, Juan Carlos Fernandez-Lopez, Valeriya Lyssenko, Suraj S Nongmaithem, Alagu Sankareswaran, Marguerite R Irvin, Christopher Oldmeadow, Han-Na Kim, Seungho Ryu, Paul R H J Timmers, Liubov Arbeeva, Rajkumar Dorajoo, Leslie A Lange, Gauri Prasad, Laura Lorés-Motta, Marc Pauper, Jirong Long, Xiaohui Li, Elizabeth Theusch, Fumihiko Takeuchi, Cassandra N Spracklen, Anu Loukola, Sailalitha Bollepalli, Sophie C Warner, Ya Xing Wang, Wen B Wei, Teresa Nutile, Daniela Ruggiero, Yun Ju Sung, Shufeng Chen, Fangchao Liu, Jingyun Yang, Katherine A Kentistou, Bernhard Banas, Anna Morgan, Karina Meidtner, Lawrence F Bielak, Jennifer A Smith, Prashantha Hebbar, Aliki-Eleni Farmaki, Edith Hofer, Maoxuan Lin, Maria Pina Concas, Simona Vaccargiu, Peter J van der Most, Niina Pitkänen, Brian E Cade, Sander W van der Laan, Kumaraswamy Naidu Chitrala, Stefan Weiss, Amy R Bentley, Ayo P Doumatey, Adebowale A Adeyemo, Jong Young Lee, Eva R B Petersen, Aneta A Nielsen, Hyeok Sun Choi, Maria Nethander, Sandra Freitag-Wolf, Lorraine Southam, Nigel W Rayner, Carol A Wang, Shih-Yi Lin, Jun-Sing Wang, Christian Couture, Leo-Pekka Lyytikäinen, Kjell Nikus, Gabriel Cuellar-Partida, Henrik Vestergaard, Bertha Hidalgo, Olga Giannakopoulou, Qiuyin Cai, Morgan O Obura, Jessica van Setten, Karen Y He, Hua Tang, Natalie Terzikhan, Jae Hun Shin, Rebecca D Jackson, Alexander P Reiner, Lisa Warsinger Martin, Zhengming Chen, Liming Li, Takahisa Kawaguchi, Joachim Thiery, Joshua C Bis, Lenore J Launer, Huaixing Li, Mike A Nalls, Olli T Raitakari, Sahoko Ichihara, Sarah H Wild, Christopher P Nelson, Harry Campbell, Susanne Jäger, Toru Nabika, Fahd Al-Mulla, Harri Niinikoski, Peter S Braund, Ivana Kolcic, Peter Kovacs, Tota Giardoglou, Tomohiro Katsuya, Dominique de Kleijn, Gert J de Borst, Eung Kweon Kim, Hieab H H Adams, M Arfan Ikram, Xiaofeng Zhu, Folkert W Asselbergs, Adriaan O Kraaijeveld, Joline W J Beulens, Xiao-Ou Shu, Loukianos S Rallidis, Oluf Pedersen, Torben Hansen, Paul Mitchell, Alex W Hewitt, Mika Kähönen, Louis Pérusse, Claude Bouchard, Anke Tönjes, Yii-Der Ida Chen, Craig E Pennell, Trevor A Mori, Wolfgang Lieb, Andre Franke, Claes Ohlsson, Dan Mellström, Yoon Shin Cho, Hyejin Lee, Jian-Min Yuan, Woon-Puay Koh, Sang Youl Rhee, Jeong-Taek Woo, Iris M Heid, Klaus J Stark, Martina E Zimmermann, Henry Völzke, Georg Homuth, Michele K Evans, Alan B Zonderman, Ozren Polasek, Gerard Pasterkamp, Imo E Hoefer, Susan Redline, Katja Pahkala, Albertine J Oldehinkel, Harold Snieder, Ginevra Biino, Reinhold Schmidt, Helena Schmidt, Stefania Bandinelli, George Dedoussis, Thangavel Alphonse Thanaraj, Patricia A Peyser, Norihiro Kato, Matthias B Schulze, Giorgia Girotto, Carsten A Böger, Bettina Jung, Peter K Joshi, David A Bennett, Philip L De Jager, Xiangfeng Lu, Vasiliki Mamakou, Morris Brown, Mark J Caulfield, Patricia B Munroe, Xiuqing Guo, Marina Ciullo, Jost B Jonas, Nilesh J Samani, Jaakko Kaprio, Päivi Pajukanta, Teresa Tusié-Luna, Carlos A Aguilar-Salinas, Linda S Adair, Sonny Augustin Bechayda, H Janaka de Silva, Ananda R Wickremasinghe, Ronald M Krauss, Jer-Yuarn Wu, Wei Zheng, Anneke I den Hollander, Dwaipayan Bharadwaj, Adolfo Correa, James G Wilson, Lars Lind, Chew-Kiat Heng, Amanda E Nelson, Yvonne M Golightly, James F Wilson, Brenda Penninx, Hyung-Lae Kim, John Attia, Rodney J Scott, D C Rao, Donna K Arnett, Mark Walker, Laura J Scott, Heikki A Koistinen, Giriraj R Chandak, Josep M Mercader, Clicerio Gonzalez Villalpando, Lorena Orozco, Myriam Fornage, E Shyong Tai, Rob M van Dam, Terho Lehtimäki, Nish Chaturvedi, Mitsuhiro Yokota, Jianjun Liu, Dermot F Reilly, Amy Jayne McKnight, Frank Kee, Karl-Heinz Jöckel, Mark I McCarthy, Colin N A Palmer, Veronique Vitart, Caroline Hayward, Eleanor Simonsick, Cornelia M van Duijn, Zi-Bing Jin, Fan Lu, Haretsugu Hishigaki, Xu Lin, Winfried März, Vilmundur Gudnason, Jean-Claude Tardif, Guillaume Lettre, Leen M T Hart, Petra J M Elders, Daniel J Rader, Scott M Damrauer, Meena Kumari, Mika Kivimaki, Pim van der Harst, Tim D Spector, Ruth J F Loos, Michael A Province, Esteban J Parra, Miguel Cruz, Bruce M Psaty, Ivan Brandslund, Peter P Pramstaller, Charles N Rotimi, Kaare Christensen, Samuli Ripatti, Elisabeth Widén, Hakon Hakonarson, Struan F A Grant, Lambertus Kiemeney, Jacqueline de Graaf, Markus Loeffler, Florian Kronenberg, Dongfeng Gu, Jeanette Erdmann, Heribert Schunkert, Paul W Franks, Allan Linneberg, J Wouter Jukema, Amit V Khera, Minna Männikkö, Marjo-Riitta Jarvelin, Zoltan Kutalik, Cucca Francesco, Dennis O Mook-Kanamori, Ko Willems van Dijk, Hugh Watkins, David P Strachan, Niels Grarup, Peter Sever, Neil Poulter, Wayne Huey-Herng Sheu, Jerome I Rotter, Thomas M Dantoft, Fredrik Karpe, Matt J Neville, Nicholas J Timpson, Ching-Yu Cheng, Tien-Yin Wong, Chiea Chuen Khor, Hengtong Li, Charumathi Sabanayagam, Annette Peters, Christian Gieger, Andrew T Hattersley, Nancy L Pedersen, Patrik K E Magnusson, Dorret I Boomsma, Eco J C de Geus, L Adrienne Cupples, Joyce B J van Meurs, Arfan Ikram, Mohsen Ghanbari, Penny Gordon-Larsen, Wei Huang, Young Jin Kim, Yasuharu Tabara, Nicholas J Wareham, Claudia Langenberg, Eleftheria Zeggini, Jaakko Tuomilehto, Johanna Kuusisto, Markku Laakso, Erik Ingelsson, Goncalo Abecasis, John C Chambers, Jaspal S Kooner, Paul S de Vries, Alanna C Morrison, Scott Hazelhurst, Michèle Ramsay, Kari E North, Martha Daviglus, Peter Kraft, Nicholas G Martin, John B Whitfield, Shahid Abbas, Danish Saleheen, Robin G Walters, Michael V Holmes, Corri Black, Blair H Smith, Aris Baras, Anne E Justice, Julie E Buring, Paul M Ridker, Daniel I Chasman, Charles Kooperberg, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, David A van Heel, Richard C Trembath, Wei-Qi Wei, Gail P Jarvik, Bahram Namjou, M Geoffrey Hayes, Marylyn D Ritchie, Pekka Jousilahti, Veikko Salomaa, Kristian Hveem, Bjørn Olav Åsvold, Michiaki Kubo, Yoichiro Kamatani, Yukinori Okada, Yoshinori Murakami, Bong-Jo Kim, Unnur Thorsteinsdottir, Kari Stefansson, Jifeng Zhang, Y Eugene Chen, Yuk-Lam Ho, Julie A Lynch, Philip S Tsao, Kyong-Mi Chang, Kelly Cho, Christopher J O'Donnell, John M Gaziano, Peter Wilson, Karen L Mohlke, Timothy M Frayling, Joel N Hirschhorn, Sekar Kathiresan, Michael Boehnke, Struan Grant, Pradeep Natarajan, Yan V Sun, Andrew P Morris, Panos Deloukas, Gina Peloso, Themistocles L Assimes, Cristen J Willer, Xiang Zhu, Christopher D Brown

American journal of human genetics　109　(8)　1366-1387　2022年8月4日

DOI： 10.1016/j.ajhg.2022.06.012 　

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A major challenge of genome-wide association studies (GWASs) is to translate phenotypic associations into biological insights. Here, we integrate a large GWAS on blood lipids involving 1.6 million individuals from five ancestries with a wide array of functional genomic datasets to discover regulatory mechanisms underlying lipid associations. We first prioritize lipid-associated genes with expression quantitative trait locus (eQTL) colocalizations and then add chromatin interaction data to narrow the search for functional genes. Polygenic enrichment analysis across 697 annotations from a host of tissues and cell types confirms the central role of the liver in lipid levels and highlights the selective enrichment of adipose-specific chromatin marks in high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides. Overlapping transcription factor (TF) binding sites with lipid-associated loci identifies TFs relevant in lipid biology. In addition, we present an integrative framework to prioritize causal variants at GWAS loci, producing a comprehensive list of candidate causal genes and variants with multiple layers of functional evidence. We highlight two of the prioritized genes, CREBRF and RRBP1, which show convergent evidence across functional datasets supporting their roles in lipid biology.
Nrf2 protects against radiation-induced oral mucositis via antioxidation and keratin layer thickening. 国際誌

Shun Wakamori, Keiko Taguchi, Yuki Nakayama, Akira Ohkoshi, Michael B Sporn, Takenori Ogawa, Yukio Katori, Masayuki Yamamoto

Free radical biology & medicine　188　206-220　2022年8月1日

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.239 　

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Radiation-induced oral mucositis is one of the most common adverse events in radiation therapy for head and neck cancers, but treatments for oral mucositis are limited to palliative and supportive care. New approaches are required to prevent radiation-induced mucositis and to improve treatments. The Keap1-Nrf2 system regulates cytoprotection against oxidative and electrophilic stresses. Nrf2 also regulates keratin layer thickness in mouse tongues. Therefore, we hypothesized that Nrf2 may protect the tongue epithelium against radiation-induced mucositis via elimination of reactive oxygen species and induction of keratin layer thickening. To test this hypothesis, we prepared a system for γ-ray exposure of restricted areas and irradiated the tongues of model mice with Nrf2 and Keap1 loss-of-function. We discovered that loss of Nrf2 expression indeed sensitized the tongue epithelium to radiation-induced ulcer formation with inflammation. Constitutive Nrf2 activation by genetic Keap1 knockdown alleviated radiation-induced DNA damage by increasing antioxidation. In agreement with the genetic Nrf2 activation model, the Nrf2 inducer CDDO-Im prevented irradiation damage to the tongue epithelium. These results demonstrate that Nrf2 activation has the potential to prevent the development of radiation-induced mucositis and that Nrf2 inducers are an important therapeutic drug for protection of the upper aerodigestive tract from radiation-induced mucositis.
The β-TrCP-Mediated Pathway Cooperates with the Keap1-Mediated Pathway in Nrf2 Degradation In Vivo. 国際誌

Ayumi Kuga, Kouhei Tsuchida, Harit Panda, Makoto Horiuchi, Akihito Otsuki, Keiko Taguchi, Fumiki Katsuoka, Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　42　(7)　e0056321　2022年7月21日

DOI： 10.1128/mcb.00563-21 　

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Nrf2 activates cytoprotective gene expression, and Nrf2 activity is regulated through at least two protein degradation pathways: the Keap1-mediated and β-TrCP-mediated pathways. To address the relative contributions of these pathways, we generated knock-in mouse lines expressing an Nrf2SA mutant that harbored two substitution mutations of serine residues interacting with β-TrCP. The homozygous (Nrf2SA/SA) mice grew normally, with Nrf2 levels comparable to those of wild-type (WT) mice under unstressed conditions. However, when Keap1 activity was suppressed, high levels of Nrf2 accumulated in Nrf2SA/SA macrophages compared with that in WT macrophages. We crossed Nrf2SA/SA mice with mice in which Keap1 was knocked down to two different levels. We found that the Nrf2SA/SA mutation induced higher Nrf2 activity when the Keap1 level was strongly reduced, and these mice showed severe growth retardation. However, activation and growth retardation were not evident when Keap1 was moderately suppressed. These increases in Nrf2 activity induced by the Nrf2SA mutation caused severe hyperplasia and hyperkeratosis in the esophageal epithelium but did not cause abnormalities in the other tissues/organs examined. These results indicate that the β-TrCP-mediated pathway cooperates with the Keap1-mediated pathway to regulate Nrf2 activity, which is apparent when the Keap1-mediated pathway is profoundly suppressed.
Halofuginone micelle nanoparticles eradicate Nrf2-activated lung adenocarcinoma without systemic toxicity. 国際誌

Harit Panda, Mikiko Suzuki, Mitsuru Naito, Ritsumi Saito, Huaichun Wen, Liam Baird, Akira Uruno, Kanjiro Miyata, Masayuki Yamamoto

Free radical biology & medicine　187　92-104　2022年7月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2022.05.017 　

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The Keap1-Nrf2 system is the master regulator of the cellular response against oxidative and xenobiotic stresses. Constitutive activation of Nrf2 is frequently observed in various types of cancers. Nrf2 hyperactivation induces metabolic reprogramming in cancer cells, which supports the increased energy demand required for rapid proliferation and confers high-level resistance against anticancer radio/chemotherapy. Hence, Nrf2 inhibition has emerged as an attractive therapeutic strategy to counter such acquired resistance in Nrf2-activated tumors. We previously identified Halofuginone (HF) as a promising Nrf2 inhibitor. In this study, we pursued preclinical characterization of HF and found that while HF markedly reduced the viability of cancer cells, it also caused severe hematopoietic and immune cell suppression in a dose-dependent manner. Hence, to overcome this toxicity, we decided to employ a nanomedicine approach to HF. We found that encapsulation of HF into a polymeric micelle (HF micelle; HFm) largely relieved the systemic toxicity exhibited by free HF while maintaining the tumor-suppressive properties of HF. LC-MS/MS analysis revealed that the reduction in the magnitude of adverse effects was the result of the ability to release HF from the HFm core in a slow and sustained manner. These results thus support the contention that HFm will potentially counteract Nrf2-activated cancers in the clinical settings.
Cyclobutane Pyrimidine Dimers Produced with Narrowband UVB Are on Average More Mutagenic than Those with Broadband UVB in Mouse Skin. 国際誌

Hironobu Ikehata, Masayuki Yamamoto

Photochemistry and photobiology　98　(4)　916-924　2022年7月

DOI： 10.1111/php.13568 　

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Although narrowband UVB (NB-UVB) has replaced broadband UVB (BB-UVB) because of its greater effectiveness in dermatological phototherapy, it is twice as carcinogenic as BB-UVB at an equivalent inflammatory dose. To clarify the basis of the different genotoxicities, we comparatively evaluated the mutagenicities in mouse skin of the two UVB types along with their efficiencies in the formation of cyclobutane pyrimidine dimer (CPD), which is a major mutagenic DNA photolesion specifically produced by UVR. We found that the mutagenicity averaged per single molecule of CPD was 2.5- and 1.8-fold higher in NB-UVB-exposed epidermis and dermis, respectively, which indicates that NB-UVB is more mutagenic for the skin than BB-UVB at doses producing an equimolar amount of CPD. Analysis of effective wavelengths for UV photolesion formation with each UVB source revealed a remarkable difference in the peak effective wavelengths for CPD formation: 15 nm longer for NB-UVB in the epidermis. Although the analysis of mutation profiles showed largely similar UV-specific signatures between the two UVB types, a relatively stronger preference for UVA-specific mutations was observed for NB-UVB. These results suggest that the difference in the effective wavelengths for CPD formation leads to the different mutagenicities and carcinogenicities between the UVB sources.
Defining roles of specific reactive oxygen species (ROS) in cell biology and physiology. 国際誌

Helmut Sies, Vsevolod V Belousov, Navdeep S Chandel, Michael J Davies, Dean P Jones, Giovanni E Mann, Michael P Murphy, Masayuki Yamamoto, Christine Winterbourn

Nature reviews. Molecular cell biology　23　(7)　499-515　2022年7月

DOI： 10.1038/s41580-022-00456-z 　

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'Reactive oxygen species' (ROS) is a generic term that defines a wide variety of oxidant molecules with vastly different properties and biological functions that range from signalling to causing cell damage. Consequently, the description of oxidants needs to be chemically precise to translate research on their biological effects into therapeutic benefit in redox medicine. This Expert Recommendation article pinpoints key issues associated with identifying the physiological roles of oxidants, focusing on H2O2 and O2.-. The generic term ROS should not be used to describe specific molecular agents. We also advocate for greater precision in measurement of H2O2, O2.- and other oxidants, along with more specific identification of their signalling targets. Future work should also consider inter-organellar communication and the interactions of redox-sensitive signalling targets within organs and whole organisms, including the contribution of environmental exposures. To achieve these goals, development of tools that enable site-specific and real-time detection and quantification of individual oxidants in cells and model organisms are needed. We also stress that physiological O2 levels should be maintained in cell culture to better mimic in vivo redox reactions associated with specific cell types. Use of precise definitions and analytical tools will help harmonize research among the many scientific disciplines working on the common goal of understanding redox biology.
Corrigendum to "Protracted rosiglitazone treatment exacerbates inflammation in white adipose tissues of adipocyte-specific Nfe2l1 knockout mice" [Food Chem. Toxicol. 146 (2020) 111836]. 国際誌

Suping Ren, Yongyong Hou, Zhuo Zuo, Zhiyuan Liu, Huihui Wang, Yuanyuan Xu, Masayuki Yamamoto, Qiang Zhang, Jingqi Fu, Jingbo Pi

Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association　164　113063-113063　2022年6月

DOI： 10.1016/j.fct.2022.113063 　
Heterozygous variants in GATA2 contribute to DCML deficiency in mice by disrupting tandem protein binding. 国際誌

Atsushi Hasegawa, Yuki Hayasaka, Masanobu Morita, Yuta Takenaka, Yuna Hosaka, Ikuo Hirano, Masayuki Yamamoto, Ritsuko Shimizu

Communications biology　5　(1)　376-376　2022年4月19日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s42003-022-03316-w 　

eISSN：2399-3642

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Abstract Accumulating lines of clinical evidence support the emerging hypothesis that loss-of-function mutations of GATA2 cause inherited hematopoietic diseases, including Emberger syndrome; dendritic cell, monocyte B and NK lymphoid (DCML) deficiency; and MonoMAC syndrome. Here, we show that mice heterozygous for an arginine-to-tryptophan substitution mutation in GATA2 (G2^R398W/+), which was found in a patient with DCML deficiency, substantially phenocopy human DCML deficiency. Mice heterozygous for the GATA2-null mutation (G2^-/+) do not show such phenotypes. The G2^R398W protein possesses a decreased DNA-binding affinity but obstructs the function of coexpressed wild-type GATA2 through specific cis-regulatory regions, which contain two GATA motifs in direct-repeat arrangements. In contrast, G2^R398W is innocuous in mice containing single GATA motifs. We conclude that the dominant-negative effect of mutant GATA2 on wild-type GATA2 through specific enhancer/silencer of GATA2 target genes perturbs the GATA2 transcriptional network, leading to the development of the DCML-like phenotype. The present mouse model provides an avenue for the understanding of molecular mechanisms underlying the pathogenesis of GATA2-related hematopoietic diseases.
A Pilot Study for Return of Individual Pharmacogenomic Results to Population-Based Cohort Study Participants.

Kinuko Ohneda, Masahiro Hiratsuka, Hiroshi Kawame, Fuji Nagami, Yoichi Suzuki, Kichiya Suzuki, Akira Uruno, Mika Sakurai-Yageta, Yohei Hamanaka, Makiko Taira, Soichi Ogishima, Shinichi Kuriyama, Atsushi Hozawa, Hiroaki Tomita, Naoko Minegishi, Junichi Sugawara, Inaho Danjoh, Tomohiro Nakamura, Tomoko Kobayashi, Yumi Yamaguchi-Kabata, Shu Tadaka, Taku Obara, Eiji Hishimuma, Nariyasu Mano, Masaki Matsuura, Yuji Sato, Masateru Nakasone, Yohei Honkura, Jun Suzuki, Yukio Katori, Yoichi Kakuta, Atsushi Masamune, Yoko Aoki, Masaharu Nakayama, Shigeo Kure, Kengo Kinoshita, Nobuo Fuse, Masayuki Yamamoto

JMA journal　5　(2)　177-189　2022年4月15日

DOI： 10.31662/jmaj.2021-0156 　

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Introduction: Pharmacogenomic (PGx) testing results provide valuable information on drug selection and appropriate dosing, maximization of efficacy, and minimization of adverse effects. Although the number of large-scale, next-generation-sequencing-based PGx studies has recently increased, little is known about the risks and benefits of returning PGx results to ostensibly healthy individuals in research settings. Methods: Single-nucleotide variants of three actionable PGx genes, namely, MT-RNR1, CYP2C19, and NUDT15, were returned to 161 participants in a population-based Tohoku Medical Megabank project. Informed consent was obtained from the participants after a seminar on the outline of this study. The results were sent by mail alongside sealed information letter intended for clinicians. As an exception, genetic counseling was performed for the MT-RNR1 m.1555A > G variant carriers by a medical geneticist, and consultation with an otolaryngologist was encouraged. Questionnaire surveys (QSs) were conducted five times to evaluate the participants' understanding of the topic, psychological impact, and attitude toward the study. Results: Whereas the majority of participants were unfamiliar with the term PGx, and none had undergone PGx testing before the study, more than 80% of the participants felt that they could acquire basic PGx knowledge sufficient to understand their genomic results and were satisfied with their potential benefit and use in future prescriptions. On the other hand, some felt that the PGx concepts or terminology was difficult to fully understand and suggested that in-person return of the results was desirable. Conclusions: These results collectively suggest possible benefits of returning preemptive PGx information to ostensibly healthy cohort participants in a research setting.
日本人成人GWASによる肺機能・FeNO関連遺伝子の同定

山田充啓, 元池育子, 小島要, 光根歩, 大江崇, 一ノ瀬正和, 山本雅之, 杉浦久敏

日本呼吸器学会誌　11　(増刊)　129-129　2022年4月
出版者・発行元： (一社)日本呼吸器学会
ISSN：2186-5876

eISSN：2186-5884
Target Gene Diversity of the Nrf1-MafG Transcription Factor Revealed by a Tethered Heterodimer. 国際誌

Fumiki Katsuoka, Akihito Otsuki, Nozomi Hatanaka, Haruna Okuyama, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　42　(3)　e0052021　2022年3月17日

DOI： 10.1128/mcb.00520-21 　

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Members of the cap'n'collar (CNC) family of transcription factors, including Nrf1 and Nrf2, heterodimerize with small Maf (sMaf) proteins (MafF, MafG, and MafK) and regulate target gene expression through CNC-sMaf-binding elements (CsMBEs). We recently developed a unique tethered dimer assessment system combined with small Maf triple-knockout fibroblasts, which enabled the characterization of specific CNC-sMaf heterodimer functions. In this study, we evaluated the molecular function of the tethered Nrf1-MafG (T-N1G) heterodimer. We found that T-N1G activates the expression of proteasome subunit genes, well-known Nrf1 target genes, and binds specifically to CsMBEs in the proximity of these genes. T-N1G was also found to activate genes involved in proteostasis-related pathways, including endoplasmic reticulum-associated degradation, chaperone, and ubiquitin-mediated degradation pathways, indicating that the Nrf1-MafG heterodimer regulates a wide range of proteostatic stress response genes. By taking advantage of this assessment system, we found that Nrf1 has the potential to activate canonical Nrf2 target cytoprotective genes when strongly induced. Our results also revealed that transposable SINE B2 repeats harbor CsMBEs with high frequency and contribute to the target gene diversity of CNC-sMaf transcription factors.
Multifaceted Roles of the KEAP1-NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. 国際誌

Harit Panda, Huaichun Wen, Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto

Antioxidants (Basel, Switzerland)　11　(3)　2022年3月11日

DOI： 10.3390/antiox11030538 　

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In a multicellular environment, many different types of cells interact with each other. The KEAP1-NRF2 system defends against electrophilic and oxidative stresses in various types of cells. However, the KEAP1-NRF2 system also regulates the expression of genes involved in cell proliferation and inflammation, indicating that the system plays cell type-specific roles. In this review, we introduce the multifarious roles of the KEAP1-NRF2 system in various types of cells, especially focusing on cancer and inflammatory diseases. Cancer cells frequently hijack the KEAP1-NRF2 system, and NRF2 activation confers cancer cells with a proliferative advantage and therapeutic resistance. In contrast, the activation of NRF2 in immune cells, especially in myeloid cells, suppresses tumor development. In chronic inflammatory diseases, such as sickle cell disease, NRF2 activation in myeloid and endothelial cells represses the expression of proinflammatory cytokine and adherent molecule genes, mitigating inflammation and organ damage. Based on these cell-specific roles played by the KEAP1-NRF2 system, NRF2 inducers have been utilized for the treatment of inflammatory diseases. In addition, the use of NRF2 inducers and/or inhibitors with canonical antineoplastic drugs is an emerging approach to cancer treatment.
Genome-wide Association Study of Axial Length in Population-based Cohorts in Japan: The Tohoku Medical Megabank Organization Eye Study. 国際誌

Nobuo Fuse, Miyuki Sakurai, Ikuko N Motoike, Kaname Kojima, Takako Takai-Igarashi, Naoki Nakaya, Naho Tsuchiya, Tomohiro Nakamura, Mami Ishikuro, Taku Obara, Akiko Miyazawa, Kei Homma, Keisuke Ido, Makiko Taira, Tomoko Kobayashi, Ritsuko Shimizu, Akira Uruno, Eiichi N Kodama, Kichiya Suzuki, Yohei Hamanaka, Hiroaki Tomita, Junichi Sugawara, Yoichi Suzuki, Fuji Nagami, Soichi Ogishima, Fumiki Katsuoka, Naoko Minegishi, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Nobuo Yaegashi, Shigeo Kure, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

Ophthalmology science　2　(1)　100113-100113　2022年3月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.xops.2022.100113 　

ISSN：2666-9145

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PURPOSE: To elucidate the differences in ocular biometric parameters by generation and gender and to identify axial length (AL)-associated genetic variants in Japanese individuals, we analyzed Tohoku Medical Megabank Organization (ToMMo) Eye Study data. DESIGN: We designed the ToMMo Eye Study, examined AL variations, and conducted genome-wide association studies (GWASs). PARTICIPANTS: In total, 33 483 participants aged > 18 years who were recruited into the community-based cohort (CommCohort) and the birth and three-generation cohort (BirThree Cohort) of the ToMMo Eye Study were examined. METHODS: Each participant was screened with an interview, ophthalmic examinations, and a microarray analysis. The GWASs were performed in 22 379 participants in the CommCohort (discovery stage) and 11 104 participants in the BirThree Cohort (replication stage). We evaluated the associations of single nucleotide polymorphisms (SNPs) with AL using a genome-wide significance threshold (5 × 10-8) in each stage of the study and in the subsequent meta-analysis. MAIN OUTCOME MEASURES: We identified the association of SNPs with AL and distributions of AL in right and left eyes and individuals of different sexes and ages. RESULTS: In the discovery stage, the mean AL of the right eye (23.99 mm) was significantly greater than that of the left eye (23.95 mm). This difference was reproducible across sexes and ages. The GWASs revealed 703 and 215 AL-associated SNPs with genome-wide significance in the discovery and validation stages, respectively, and many of the SNPs in the discovery stage were replicated in the validation stage. Validated SNPs and their associated loci were meta-analyzed for statistical significance (P < 5 × 10-8). This study identified 1478 SNPs spread over 31 loci. Of the 31 loci, 5 are known AL loci, 15 are known refractive-error loci, 4 are known corneal-curvature loci, and 7 loci are newly identified loci that are not known to be associated with AL. Of note, some of them shared functional relationships with previously identified loci. CONCLUSIONS: Our large-scale GWASs exploiting ToMMo Eye Study data identified 31 loci linked to variations in AL, 7 of which are newly reported in this article. The results revealed genetic heterogeneity and similarity in SNPs related to ethnic variations in AL.
Esterification promotes the intracellular accumulation of roxadustat, an activator of hypoxia-inducible factors, to extend its effective duration. 国際誌

Taku Nakai, Daisuke Saigusa, Yuma Iwamura, Yotaro Matsumoto, Keiko Umeda, Koichiro Kato, Hayato Yamaki, Yoshihisa Tomioka, Ikuo Hirano, Seizo Koshiba, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki

Biochemical pharmacology　197　114939-114939　2022年3月

DOI： 10.1016/j.bcp.2022.114939 　

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Kidney injury often causes anemia due to a lack of production of the erythroid growth factor erythropoietin (EPO) in the kidneys. Roxadustat is one of the first oral medicines inducing EPO production in patients with renal anemia by activating hypoxia-inducible factors (HIFs), which are activators of EPO gene expression. In this study, to develop prodrugs of roxadustat with improved permeability through cell membrane, we investigated the effects of 8 types of esterification on the pharmacokinetics and bioactivity of roxadustat using Hep3B hepatoma cells that HIF-dependently produce EPO. Mass spectrometry of cells incubated with the esterified roxadustat derivatives revealed that the designed compounds were deesterified after being taken up by cells and showed low cytotoxicity compared to the original compound. Esterification prolonged the effective duration of roxadustat with respect to EPO gene induction and HIF activation in cells transiently exposed to the compounds. In the kidneys and livers of mice, both of which are unique sites of EPO production, a majority of the methyl-esterified roxadustat was deesterified within 6 h after drug administration. The deesterified roxadustat derivative was continuously detectable in plasma and urine for at least 48 h after administration, while the administered compound became undetectable 24 h after administration. Additionally, we confirmed that methyl-esterified roxadustat activated erythropoiesis in mice by inducing Epo mRNA expression exclusively in renal interstitial cells, which have intrinsic EPO-producing potential. These data suggest that esterification could lead to the development of roxadustat prodrugs with improvements in cell membrane permeability, effective duration and cytotoxicity.
AHR and NRF2 in Skin Homeostasis and Atopic Dermatitis. 国際誌

Tomohiro Edamitsu, Keiko Taguchi, Ryuhei Okuyama, Masayuki Yamamoto

Antioxidants (Basel, Switzerland)　11　(2)　2022年1月25日

DOI： 10.3390/antiox11020227 　

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Skin is constantly exposed to environmental insults, including toxic chemicals and oxidative stress. These insults often provoke perturbation of epidermal homeostasis and lead to characteristic skin diseases. AHR (aryl hydrocarbon receptor) and NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) are transcription factors that induce a battery of cytoprotective genes encoding detoxication and antioxidant enzymes in response to environmental insults. In addition to their basic functions as key regulators of xenobiotic and oxidant detoxification, recent investigations revealed that AHR and NRF2 also play critical roles in the maintenance of skin homeostasis. In fact, specific disruption of AHR function in the skin has been found to be associated with the pathogenesis of various skin diseases, most prevalently atopic dermatitis (AD). In this review, current knowledge on the roles that AHR and NRF2 play in epidermal homeostasis was summarized. Functional annotations of genetic variants, both regulatory and nonsynonymous SNPs, identified in the AHR and NRF2 loci in the human genome were also summarized. Finally, the possibility that AHR and NRF2 serve as therapeutic targets of AD was assessed.
The isoquinoline PRL-295 increases the thermostability of Keap1 and disrupts its interaction with Nrf2. 国際誌

Sharadha Dayalan Naidu, Takafumi Suzuki, Dina Dikovskaya, Elena V Knatko, Maureen Higgins, Miu Sato, Miroslav Novak, José A Villegas, Terry W Moore, Masayuki Yamamoto, Albena T Dinkova-Kostova

iScience　25　(1)　103703-103703　2022年1月21日

DOI： 10.1016/j.isci.2021.103703 　

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Transcription factor Nrf2 and its negative regulator Keap1 orchestrate a cytoprotective response against oxidative, metabolic, and inflammatory stress. Keap1 is a drug target, with several small molecules in drug development. Here, we show that the isoquinoline PRL-295 increased Keap1 thermostability in lysates from cells expressing fluorescently tagged Keap1. The thermostability of endogenous Keap1 also increased in intact cells and murine liver following PRL-295 treatment. Fluorescence Lifetime Imaging-Förster Resonance Energy Transfer (FLIM-FRET) experiments in cells co-expressing sfGFP-Nrf2 and Keap1-mCherry further showed that PRL-295 prolonged the donor fluorescence lifetime, indicating disruption of the Keap1-Nrf2 protein complex. Orally administered PRL-295 to mice activated the Nrf2transcriptional target NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) in liver and decreased the levels of plasma alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase upon acetaminophen-induced hepatic injury. Thus, PRL-295 engages the Keap1 protein target in cells and in vivo, disrupting its interaction with Nrf2, leading to activation of Nrf2-dependent transcription and hepatocellular protection.
Corrigendum to "Nrf2 deficiency aggravates the increase in osteoclastogenesis and bone loss induced by inorganic arsenic" [Toxicology and applied pharmacology 367 (2019) 62-70]. 国際誌

Zhiyuan Liu, Yongyong Hou, Lu Li, Yang Yang, Jingkun Jia, Zhixuan Hong, Tingfeng Li, Yuanyuan Xu, Jingqi Fu, Yongxin Sun, Masayuki Yamamoto, Huihui Wang, Jingbo Pi

Toxicology and applied pharmacology　435　115801-115801　2022年1月15日

DOI： 10.1016/j.taap.2021.115801 　
Trans-ethnic Mendelian-randomization study reveals causal relationships between cardiometabolic factors and chronic kidney disease. 国際誌

Jie Zheng, Yuemiao Zhang, Humaira Rasheed, Venexia Walker, Yuka Sugawara, Jiachen Li, Yue Leng, Benjamin Elsworth, Robyn E Wootton, Si Fang, Qian Yang, Stephen Burgess, Philip C Haycock, Maria Carolina Borges, Yoonsu Cho, Rebecca Carnegie, Amy Howell, Jamie Robinson, Laurent F Thomas, Ben Michael Brumpton, Kristian Hveem, Stein Hallan, Nora Franceschini, Andrew P Morris, Anna Köttgen, Cristian Pattaro, Matthias Wuttke, Masayuki Yamamoto, Naoki Kashihara, Masato Akiyama, Masahiro Kanai, Koichi Matsuda, Yoichiro Kamatani, Yukinori Okada, Robin Walters, Iona Y Millwood, Zhengming Chen, George Davey Smith, Sean Barbour, Canqing Yu, Bjørn Olav Åsvold, Hong Zhang, Tom R Gaunt

International journal of epidemiology　50　(6)　1995-2010　2022年1月6日

DOI： 10.1093/ije/dyab203 　

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BACKGROUND: This study was to systematically test whether previously reported risk factors for chronic kidney disease (CKD) are causally related to CKD in European and East Asian ancestries using Mendelian randomization. METHODS: A total of 45 risk factors with genetic data in European ancestry and 17 risk factors in East Asian participants were identified as exposures from PubMed. We defined the CKD by clinical diagnosis or by estimated glomerular filtration rate of <60 ml/min/1.73 m2. Ultimately, 51 672 CKD cases and 958 102 controls of European ancestry from CKDGen, UK Biobank and HUNT, and 13 093 CKD cases and 238 118 controls of East Asian ancestry from Biobank Japan, China Kadoorie Biobank and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo were included. RESULTS: Eight risk factors showed reliable evidence of causal effects on CKD in Europeans, including genetically predicted body mass index (BMI), hypertension, systolic blood pressure, high-density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A-I, lipoprotein(a), type 2 diabetes (T2D) and nephrolithiasis. In East Asians, BMI, T2D and nephrolithiasis showed evidence of causality on CKD. In two independent replication analyses, we observed that increased hypertension risk showed reliable evidence of a causal effect on increasing CKD risk in Europeans but in contrast showed a null effect in East Asians. Although liability to T2D showed consistent effects on CKD, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/m2. CONCLUSIONS: Eight cardiometabolic risk factors showed causal effects on CKD in Europeans and three of them showed causality in East Asians, providing insights into the design of future interventions to reduce the burden of CKD.
Deficiency of the bZIP transcription factors Mafg and Mafk causes misexpression of genes in distinct pathways and results in lens embryonic developmental defects. 国際誌

Shaili D Patel, Deepti Anand, Hozumi Motohashi, Fumiki Katsuoka, Masayuki Yamamoto, Salil A Lachke

Frontiers in cell and developmental biology　10　981893-981893　2022年

DOI： 10.3389/fcell.2022.981893 　

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Deficiency of the small Maf proteins Mafg and Mafk cause multiple defects, namely, progressive neuronal degeneration, cataract, thrombocytopenia and mid-gestational/perinatal lethality. Previous data shows Mafg -/-:Mafk +/- compound knockout (KO) mice exhibit cataracts age 4-months onward. Strikingly, Mafg -/-:Mafk -/- double KO mice develop lens defects significantly early in life, during embryogenesis, but the pathobiology of these defects is unknown, and is addressed here. At embryonic day (E)16.5, the epithelium of lens in Mafg -/-:Mafk -/- animals appears abnormally multilayered as demonstrated by E-cadherin and nuclear staining. Additionally, Mafg -/-:Mafk -/- lenses exhibit abnormal distribution of F-actin near the "fulcrum" region where epithelial cells undergo apical constriction prior to elongation and reorientation as early differentiating fiber cells. To identify the underlying molecular changes, we performed high-throughput RNA-sequencing of E16.5 Mafg -/-:Mafk -/- lenses and identified a cohort of differentially expressed genes that were further prioritized using stringent filtering criteria and validated by RT-qPCR. Several key factors associated with the cytoskeleton, cell cycle or extracellular matrix (e.g., Cdk1, Cdkn1c, Camsap1, Col3a1, Map3k12, Sipa1l1) were mis-expressed in Mafg -/-:Mafk -/- lenses. Further, the congenital cataract-linked extracellular matrix peroxidase Pxdn was significantly overexpressed in Mafg -/-:Mafk -/- lenses, which may cause abnormal cell morphology. These data also identified the ephrin signaling receptor Epha5 to be reduced in Mafg -/-:Mafk -/- lenses. This likely contributes to the Mafg -/-:Mafk -/- multilayered lens epithelium pathology, as loss of an ephrin ligand, Efna5 (ephrin-A5), causes similar lens defects. Together, these findings uncover a novel early function of Mafg and Mafk in lens development and identify their new downstream regulatory relationships with key cellular factors.
Gene expression changes related to bone mineralization, blood pressure and lipid metabolism in mouse kidneys after space travel. 国際誌

Norio Suzuki, Yuma Iwamura, Taku Nakai, Koichiro Kato, Akihito Otsuki, Akira Uruno, Daisuke Saigusa, Keiko Taguchi, Mikiko Suzuki, Ritsuko Shimizu, Akane Yumoto, Risa Okada, Masaki Shirakawa, Dai Shiba, Satoru Takahashi, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto

Kidney international　101　(1)　92-105　2022年1月

DOI： 10.1016/j.kint.2021.09.031 　

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Space travel burdens health by imposing considerable environmental stress associated with radioactivity and microgravity. In particular, gravity change predominantly impacts blood pressure and bone homeostasis, both of which are controlled mainly by the kidneys. Nuclear factor erythroid-2-related transcription factor 2 (Nrf2) plays essential roles in protecting the kidneys from various environmental stresses and injuries. To elucidate the effects of space travel on mammals in preparation for the upcoming space era, our study investigated the contribution of Nrf2 to kidney function in mice two days after their return from a 31-day stay in the International Space Station using Nrf2 knockout mice. Meaningfully, expression levels of genes regulating bone mineralization, blood pressure and lipid metabolism were found to be significantly altered in the kidneys after space travel in an Nrf2-independent manner. In particular, uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A (Ugt1a) isoform genes were found to be expressed in an Nrf2-dependent manner and induced exclusively in the kidneys after return to Earth. Since spaceflight elevated the concentrations of fatty acids in the mouse plasma, we suggest that Ugt1a isoform expression in the kidneys was induced to promote glucuronidation of excessively accumulated lipids and excrete them into urine after the return from space. Thus, the kidneys were proven to play central roles in adaptation to gravity changes caused by going to and returning from space by controlling blood pressure and bone mineralization. Additionally, kidney Ugt1a isoform induction after space travel implies a significant role of the kidneys for space travelers in the excretion of excessive lipids.
dbTMM: an integrated database of large-scale cohort, genome and clinical data for the Tohoku Medical Megabank Project. 国際誌

Soichi Ogishima, Satoshi Nagaie, Satoshi Mizuno, Ryosuke Ishiwata, Keita Iida, Kazuro Shimokawa, Takako Takai-Igarashi, Naoki Nakamura, Sachiko Nagase, Tomohiro Nakamura, Naho Tsuchiya, Naoki Nakaya, Keiko Murakami, Fumihiko Ueno, Tomomi Onuma, Mami Ishikuro, Taku Obara, Shunji Mugikura, Hiroaki Tomita, Akira Uruno, Tomoko Kobayashi, Akito Tsuboi, Shu Tadaka, Fumiki Katsuoka, Akira Narita, Mika Sakurai, Satoshi Makino, Gen Tamiya, Yuichi Aoki, Ritsuko Shimizu, Ikuko N Motoike, Seizo Koshiba, Naoko Minegishi, Kazuki Kumada, Takahiro Nobukuni, Kichiya Suzuki, Inaho Danjoh, Fuji Nagami, Kozo Tanno, Hideki Ohmomo, Koichi Asahi, Atsushi Shimizu, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Nobuo Fuse, Teiji Tominaga, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Kengo Kinoshita, Makoto Sasaki, Hiroshi Tanaka, Masayuki Yamamoto

Human genome variation　8　(1)　44-44　2021年12月10日

DOI： 10.1038/s41439-021-00175-5 　

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To reveal gene-environment interactions underlying common diseases and estimate the risk for common diseases, the Tohoku Medical Megabank (TMM) project has conducted prospective cohort studies and genomic and multiomics analyses. To establish an integrated biobank, we developed an integrated database called "dbTMM" that incorporates both the individual cohort/clinical data and the genome/multiomics data of 157,191 participants in the Tohoku Medical Megabank project. To our knowledge, dbTMM is the first database to store individual whole-genome data on a variant-by-variant basis as well as cohort/clinical data for over one hundred thousand participants in a prospective cohort study. dbTMM enables us to stratify our cohort by both genome-wide genetic factors and environmental factors, and it provides a research and development platform that enables prospective analysis of large-scale data from genome cohorts.
Nrf2 plays a critical role in the metabolic response during and after spaceflight. 国際誌

Akira Uruno, Daisuke Saigusa, Takafumi Suzuki, Akane Yumoto, Tomohiro Nakamura, Naomi Matsukawa, Takahiro Yamazaki, Ristumi Saito, Keiko Taguchi, Mikiko Suzuki, Norio Suzuki, Akihito Otsuki, Fumiki Katsuoka, Eiji Hishinuma, Risa Okada, Seizo Koshiba, Yoshihisa Tomioka, Ritsuko Shimizu, Masaki Shirakawa, Thomas W Kensler, Dai Shiba, Masayuki Yamamoto

Communications biology　4　(1)　1381-1381　2021年12月9日

DOI： 10.1038/s42003-021-02904-6 　

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Space travel induces stresses that contribute to health problems, as well as inducing the expression of Nrf2 (NF-E2-related factor-2) target genes that mediate adaptive responses to oxidative and other stress responses. The volume of epididymal white adipose tissue (eWAT) in mice increases during spaceflight, a change that is attenuated by Nrf2 knockout. We conducted metabolome analyses of plasma from wild-type and Nrf2 knockout mice collected at pre-flight, in-flight and post-flight time points, as well as tissues collected post-flight to clarify the metabolic responses during and after spaceflight and the contribution of Nrf2 to these responses. Plasma glycerophospholipid and sphingolipid levels were elevated during spaceflight, whereas triacylglycerol levels were lower after spaceflight. In wild-type mouse eWAT, triacylglycerol levels were increased, but phosphatidylcholine levels were decreased, and these changes were attenuated in Nrf2 knockout mice. Transcriptome analyses revealed marked changes in the expression of lipid-related genes in the liver and eWAT after spaceflight and the effects of Nrf2 knockout on these changes. Based on these results, we concluded that space stress provokes significant responses in lipid metabolism during and after spaceflight; Nrf2 plays critical roles in these responses.
Osteoclasts adapt to physioxia perturbation through DNA demethylation. 国際誌

Keizo Nishikawa, Shigeto Seno, Toshitada Yoshihara, Ayako Narazaki, Yuki Sugiura, Reito Shimizu, Junichi Kikuta, Reiko Sakaguchi, Norio Suzuki, Norihiko Takeda, Hiroaki Semba, Masamichi Yamamoto, Daisuke Okuzaki, Daisuke Motooka, Yasuhiro Kobayashi, Makoto Suematsu, Haruhiko Koseki, Hideo Matsuda, Masayuki Yamamoto, Seiji Tobita, Yasuo Mori, Masaru Ishii

EMBO reports　22　(12)　e53035　2021年12月6日

DOI： 10.15252/embr.202153035 　

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Oxygen plays an important role in diverse biological processes. However, since quantitation of the partial pressure of cellular oxygen in vivo is challenging, the extent of oxygen perturbation in situ and its cellular response remains underexplored. Using two-photon phosphorescence lifetime imaging microscopy, we determine the physiological range of oxygen tension in osteoclasts of live mice. We find that oxygen tension ranges from 17.4 to 36.4 mmHg, under hypoxic and normoxic conditions, respectively. Physiological normoxia thus corresponds to 5% and hypoxia to 2% oxygen in osteoclasts. Hypoxia in this range severely limits osteoclastogenesis, independent of energy metabolism and hypoxia-inducible factor activity. We observe that hypoxia decreases ten-eleven translocation (TET) activity. Tet2/3 cooperatively induces Prdm1 expression via oxygen-dependent DNA demethylation, which in turn activates NFATc1 required for osteoclastogenesis. Taken together, our results reveal that TET enzymes, acting as functional oxygen sensors, regulate osteoclastogenesis within the physiological range of oxygen tension, thus opening new avenues for research on in vivo response to oxygen perturbation.
The power of genetic diversity in genome-wide association studies of lipids. 国際誌

Sarah E Graham, Shoa L Clarke, Kuan-Han H Wu, Stavroula Kanoni, Greg J M Zajac, Shweta Ramdas, Ida Surakka, Ioanna Ntalla, Sailaja Vedantam, Thomas W Winkler, Adam E Locke, Eirini Marouli, Mi Yeong Hwang, Sohee Han, Akira Narita, Ananyo Choudhury, Amy R Bentley, Kenneth Ekoru, Anurag Verma, Bhavi Trivedi, Hilary C Martin, Karen A Hunt, Qin Hui, Derek Klarin, Xiang Zhu, Gudmar Thorleifsson, Anna Helgadottir, Daniel F Gudbjartsson, Hilma Holm, Isleifur Olafsson, Masato Akiyama, Saori Sakaue, Chikashi Terao, Masahiro Kanai, Wei Zhou, Ben M Brumpton, Humaira Rasheed, Sanni E Ruotsalainen, Aki S Havulinna, Yogasudha Veturi, QiPing Feng, Elisabeth A Rosenthal, Todd Lingren, Jennifer Allen Pacheco, Sarah A Pendergrass, Jeffrey Haessler, Franco Giulianini, Yuki Bradford, Jason E Miller, Archie Campbell, Kuang Lin, Iona Y Millwood, George Hindy, Asif Rasheed, Jessica D Faul, Wei Zhao, David R Weir, Constance Turman, Hongyan Huang, Mariaelisa Graff, Anubha Mahajan, Michael R Brown, Weihua Zhang, Ketian Yu, Ellen M Schmidt, Anita Pandit, Stefan Gustafsson, Xianyong Yin, Jian'an Luan, Jing-Hua Zhao, Fumihiko Matsuda, Hye-Mi Jang, Kyungheon Yoon, Carolina Medina-Gomez, Achilleas Pitsillides, Jouke Jan Hottenga, Gonneke Willemsen, Andrew R Wood, Yingji Ji, Zishan Gao, Simon Haworth, Ruth E Mitchell, Jin Fang Chai, Mette Aadahl, Jie Yao, Ani Manichaikul, Helen R Warren, Julia Ramirez, Jette Bork-Jensen, Line L Kårhus, Anuj Goel, Maria Sabater-Lleal, Raymond Noordam, Carlo Sidore, Edoardo Fiorillo, Aaron F McDaid, Pedro Marques-Vidal, Matthias Wielscher, Stella Trompet, Naveed Sattar, Line T Møllehave, Betina H Thuesen, Matthias Munz, Lingyao Zeng, Jianfeng Huang, Bin Yang, Alaitz Poveda, Azra Kurbasic, Claudia Lamina, Lukas Forer, Markus Scholz, Tessel E Galesloot, Jonathan P Bradfield, E Warwick Daw, Joseph M Zmuda, Jonathan S Mitchell, Christian Fuchsberger, Henry Christensen, Jennifer A Brody, Mary F Feitosa, Mary K Wojczynski, Michael Preuss, Massimo Mangino, Paraskevi Christofidou, Niek Verweij, Jan W Benjamins, Jorgen Engmann, Rachel L Kember, Roderick C Slieker, Ken Sin Lo, Nuno R Zilhao, Phuong Le, Marcus E Kleber, Graciela E Delgado, Shaofeng Huo, Daisuke D Ikeda, Hiroyuki Iha, Jian Yang, Jun Liu, Hampton L Leonard, Jonathan Marten, Börge Schmidt, Marina Arendt, Laura J Smyth, Marisa Cañadas-Garre, Chaolong Wang, Masahiro Nakatochi, Andrew Wong, Nina Hutri-Kähönen, Xueling Sim, Rui Xia, Alicia Huerta-Chagoya, Juan Carlos Fernandez-Lopez, Valeriya Lyssenko, Meraj Ahmed, Anne U Jackson, Marguerite R Irvin, Christopher Oldmeadow, Han-Na Kim, Seungho Ryu, Paul R H J Timmers, Liubov Arbeeva, Rajkumar Dorajoo, Leslie A Lange, Xiaoran Chai, Gauri Prasad, Laura Lorés-Motta, Marc Pauper, Jirong Long, Xiaohui Li, Elizabeth Theusch, Fumihiko Takeuchi, Cassandra N Spracklen, Anu Loukola, Sailalitha Bollepalli, Sophie C Warner, Ya Xing Wang, Wen B Wei, Teresa Nutile, Daniela Ruggiero, Yun Ju Sung, Yi-Jen Hung, Shufeng Chen, Fangchao Liu, Jingyun Yang, Katherine A Kentistou, Mathias Gorski, Marco Brumat, Karina Meidtner, Lawrence F Bielak, Jennifer A Smith, Prashantha Hebbar, Aliki-Eleni Farmaki, Edith Hofer, Maoxuan Lin, Chao Xue, Jifeng Zhang, Maria Pina Concas, Simona Vaccargiu, Peter J van der Most, Niina Pitkänen, Brian E Cade, Jiwon Lee, Sander W van der Laan, Kumaraswamy Naidu Chitrala, Stefan Weiss, Martina E Zimmermann, Jong Young Lee, Hyeok Sun Choi, Maria Nethander, Sandra Freitag-Wolf, Lorraine Southam, Nigel W Rayner, Carol A Wang, Shih-Yi Lin, Jun-Sing Wang, Christian Couture, Leo-Pekka Lyytikäinen, Kjell Nikus, Gabriel Cuellar-Partida, Henrik Vestergaard, Bertha Hildalgo, Olga Giannakopoulou, Qiuyin Cai, Morgan O Obura, Jessica van Setten, Xiaoyin Li, Karen Schwander, Natalie Terzikhan, Jae Hun Shin, Rebecca D Jackson, Alexander P Reiner, Lisa Warsinger Martin, Zhengming Chen, Liming Li, Heather M Highland, Kristin L Young, Takahisa Kawaguchi, Joachim Thiery, Joshua C Bis, Girish N Nadkarni, Lenore J Launer, Huaixing Li, Mike A Nalls, Olli T Raitakari, Sahoko Ichihara, Sarah H Wild, Christopher P Nelson, Harry Campbell, Susanne Jäger, Toru Nabika, Fahd Al-Mulla, Harri Niinikoski, Peter S Braund, Ivana Kolcic, Peter Kovacs, Tota Giardoglou, Tomohiro Katsuya, Konain Fatima Bhatti, Dominique de Kleijn, Gert J de Borst, Eung Kweon Kim, Hieab H H Adams, M Arfan Ikram, Xiaofeng Zhu, Folkert W Asselbergs, Adriaan O Kraaijeveld, Joline W J Beulens, Xiao-Ou Shu, Loukianos S Rallidis, Oluf Pedersen, Torben Hansen, Paul Mitchell, Alex W Hewitt, Mika Kähönen, Louis Pérusse, Claude Bouchard, Anke Tönjes, Yii-Der Ida Chen, Craig E Pennell, Trevor A Mori, Wolfgang Lieb, Andre Franke, Claes Ohlsson, Dan Mellström, Yoon Shin Cho, Hyejin Lee, Jian-Min Yuan, Woon-Puay Koh, Sang Youl Rhee, Jeong-Taek Woo, Iris M Heid, Klaus J Stark, Henry Völzke, Georg Homuth, Michele K Evans, Alan B Zonderman, Ozren Polasek, Gerard Pasterkamp, Imo E Hoefer, Susan Redline, Katja Pahkala, Albertine J Oldehinkel, Harold Snieder, Ginevra Biino, Reinhold Schmidt, Helena Schmidt, Y Eugene Chen, Stefania Bandinelli, George Dedoussis, Thangavel Alphonse Thanaraj, Sharon L R Kardia, Norihiro Kato, Matthias B Schulze, Giorgia Girotto, Bettina Jung, Carsten A Böger, Peter K Joshi, David A Bennett, Philip L De Jager, Xiangfeng Lu, Vasiliki Mamakou, Morris Brown, Mark J Caulfield, Patricia B Munroe, Xiuqing Guo, Marina Ciullo, Jost B Jonas, Nilesh J Samani, Jaakko Kaprio, Päivi Pajukanta, Linda S Adair, Sonny Augustin Bechayda, H Janaka de Silva, Ananda R Wickremasinghe, Ronald M Krauss, Jer-Yuarn Wu, Wei Zheng, Anneke I den Hollander, Dwaipayan Bharadwaj, Adolfo Correa, James G Wilson, Lars Lind, Chew-Kiat Heng, Amanda E Nelson, Yvonne M Golightly, James F Wilson, Brenda Penninx, Hyung-Lae Kim, John Attia, Rodney J Scott, D C Rao, Donna K Arnett, Mark Walker, Heikki A Koistinen, Giriraj R Chandak, Chittaranjan S Yajnik, Josep M Mercader, Teresa Tusié-Luna, Carlos A Aguilar-Salinas, Clicerio Gonzalez Villalpando, Lorena Orozco, Myriam Fornage, E Shyong Tai, Rob M van Dam, Terho Lehtimäki, Nish Chaturvedi, Mitsuhiro Yokota, Jianjun Liu, Dermot F Reilly, Amy Jayne McKnight, Frank Kee, Karl-Heinz Jöckel, Mark I McCarthy, Colin N A Palmer, Veronique Vitart, Caroline Hayward, Eleanor Simonsick, Cornelia M van Duijn, Fan Lu, Jia Qu, Haretsugu Hishigaki, Xu Lin, Winfried März, Esteban J Parra, Miguel Cruz, Vilmundur Gudnason, Jean-Claude Tardif, Guillaume Lettre, Leen M 't Hart, Petra J M Elders, Scott M Damrauer, Meena Kumari, Mika Kivimaki, Pim van der Harst, Tim D Spector, Ruth J F Loos, Michael A Province, Bruce M Psaty, Ivan Brandslund, Peter P Pramstaller, Kaare Christensen, Samuli Ripatti, Elisabeth Widén, Hakon Hakonarson, Struan F A Grant, Lambertus A L M Kiemeney, Jacqueline de Graaf, Markus Loeffler, Florian Kronenberg, Dongfeng Gu, Jeanette Erdmann, Heribert Schunkert, Paul W Franks, Allan Linneberg, J Wouter Jukema, Amit V Khera, Minna Männikkö, Marjo-Riitta Jarvelin, Zoltan Kutalik, Francesco Cucca, Dennis O Mook-Kanamori, Ko Willems van Dijk, Hugh Watkins, David P Strachan, Niels Grarup, Peter Sever, Neil Poulter, Jerome I Rotter, Thomas M Dantoft, Fredrik Karpe, Matt J Neville, Nicholas J Timpson, Ching-Yu Cheng, Tien-Yin Wong, Chiea Chuen Khor, Charumathi Sabanayagam, Annette Peters, Christian Gieger, Andrew T Hattersley, Nancy L Pedersen, Patrik K E Magnusson, Dorret I Boomsma, Eco J C de Geus, L Adrienne Cupples, Joyce B J van Meurs, Mohsen Ghanbari, Penny Gordon-Larsen, Wei Huang, Young Jin Kim, Yasuharu Tabara, Nicholas J Wareham, Claudia Langenberg, Eleftheria Zeggini, Johanna Kuusisto, Markku Laakso, Erik Ingelsson, Goncalo Abecasis, John C Chambers, Jaspal S Kooner, Paul S de Vries, Alanna C Morrison, Kari E North, Martha Daviglus, Peter Kraft, Nicholas G Martin, John B Whitfield, Shahid Abbas, Danish Saleheen, Robin G Walters, Michael V Holmes, Corri Black, Blair H Smith, Anne E Justice, Aris Baras, Julie E Buring, Paul M Ridker, Daniel I Chasman, Charles Kooperberg, Wei-Qi Wei, Gail P Jarvik, Bahram Namjou, M Geoffrey Hayes, Marylyn D Ritchie, Pekka Jousilahti, Veikko Salomaa, Kristian Hveem, Bjørn Olav Åsvold, Michiaki Kubo, Yoichiro Kamatani, Yukinori Okada, Yoshinori Murakami, Unnur Thorsteinsdottir, Kari Stefansson, Yuk-Lam Ho, Julie A Lynch, Daniel J Rader, Philip S Tsao, Kyong-Mi Chang, Kelly Cho, Christopher J O'Donnell, John M Gaziano, Peter Wilson, Charles N Rotimi, Scott Hazelhurst, Michèle Ramsay, Richard C Trembath, David A van Heel, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Bong-Jo Kim, Karen L Mohlke, Timothy M Frayling, Joel N Hirschhorn, Sekar Kathiresan, Michael Boehnke, Pradeep Natarajan, Gina M Peloso, Christopher D Brown, Andrew P Morris, Themistocles L Assimes, Panos Deloukas, Yan V Sun, Cristen J Willer

Nature　600　(7890)　675-679　2021年12月

DOI： 10.1038/s41586-021-04064-3 　

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Increased blood lipid levels are heritable risk factors of cardiovascular disease with varied prevalence worldwide owing to different dietary patterns and medication use1. Despite advances in prevention and treatment, in particular through reducing low-density lipoprotein cholesterol levels2, heart disease remains the leading cause of death worldwide3. Genome-wideassociation studies (GWAS) of blood lipid levels have led to important biological and clinical insights, as well as new drug targets, for cardiovascular disease. However, most previous GWAS4-23 have been conducted in European ancestry populations and may have missed genetic variants that contribute to lipid-level variation in other ancestry groups. These include differences in allele frequencies, effect sizes and linkage-disequilibrium patterns24. Here we conduct a multi-ancestry, genome-wide genetic discovery meta-analysis of lipid levels in approximately 1.65 million individuals, including 350,000 of non-European ancestries. We quantify the gain in studying non-European ancestries and provide evidence to support the expansion of recruitment of additional ancestries, even with relatively small sample sizes. We find that increasing diversity rather than studying additional individuals of European ancestry results in substantial improvements in fine-mapping functional variants and portability of polygenic prediction (evaluated in approximately 295,000 individuals from 7 ancestry groupings). Modest gains in the number of discovered loci and ancestry-specific variants were also achieved. As GWAS expand emphasis beyond the identification of genes and fundamental biology towards the use of genetic variants for preventive and precision medicine25, we anticipate that increased diversity of participants will lead to more accurate and equitable26 application of polygenic scores in clinical practice.
One-year trajectories of postpartum depressive symptoms and associated psychosocial factors: findings from the Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study. 国際誌

Saya Kikuchi, Keiko Murakami, Taku Obara, Mami Ishikuro, Fumihiko Ueno, Aoi Noda, Tomomi Onuma, Natsuko Kobayashi, Junichi Sugawara, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Shinichi Kuriyama, Hiroaki Tomita

Journal of affective disorders　295　632-638　2021年12月1日

DOI： 10.1016/j.jad.2021.08.118 　

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BACKGROUND: Trajectories of postpartum depressive symptoms up to 1 year after childbirth and the related risk factors remain unclear. Accordingly, this study aimed to examine the 1-year trajectories of postpartum depressive symptoms and their associated risk factors. METHODS: A total of 22,493 pregnant women were recruited between July 2013 and September 2016 in the Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study in Japan. Among them, 11,668 women with no missing data were included in the analyses. Depressive symptoms were assessed at 1 month and 1 year postpartum using the Edinburgh Postnatal Depression Scale. Multinominal logistic regression analysis was conducted after adjusting for covariates. RESULTS: The prevalence of depression was 13.9% at 1 month and 12.9% at 1 year postpartum. We identified four depression trajectories, i.e., "persistent (depressed throughout the 1 year postpartum)" (6.0%), "recovered (depressed at 1 month postpartum and recovered within a year)" (7.9%), "late-onset (became depressed after 1 month postpartum)" (6.8%), and "resilient (not depressed throughout 1 year postpartum)" (79.2%). Psychological distress during pregnancy was significantly associated with all trajectories (persistent: odds ratio [OR]=10.24, 95% confidence interval (CI)=8.40-12.48; recovered: OR=3.78, 95%CI=3.28-4.36; and late-onset: OR=3.96, 95%CI=3.40-4.62). LIMITATIONS: Postpartum depression was evaluated only by a self-administered questionnaire and the dropout rate was not neglectable. CONCLUSIONS: This study highlighted the high prevalence of depressive symptoms at 1 year postpartum and found that half of the depressive symptoms at 1 year were late-onset. The findings suggest the necessity of long-term follow-up (up to 1 year) for perinatal mental health.
Fundamental Biological Features of Spaceflight: Advancing the Field to Enable Deep-Space Exploration. 国際誌

Ebrahim Afshinnekoo, Ryan T Scott, Matthew J MacKay, Eloise Pariset, Egle Cekanaviciute, Richard Barker, Simon Gilroy, Duane Hassane, Scott M Smith, Sara R Zwart, Mayra Nelman-Gonzalez, Brian E Crucian, Sergey A Ponomarev, Oleg I Orlov, Dai Shiba, Masafumi Muratani, Masayuki Yamamoto, Stephanie E Richards, Parag A Vaishampayan, Cem Meydan, Jonathan Foox, Jacqueline Myrrhe, Eric Istasse, Nitin Singh, Kasthuri Venkateswaran, Jessica A Keune, Hami E Ray, Mathias Basner, Jack Miller, Martha Hotz Vitaterna, Deanne M Taylor, Douglas Wallace, Kathleen Rubins, Susan M Bailey, Peter Grabham, Sylvain V Costes, Christopher E Mason, Afshin Beheshti

Cell　184　(24)　6002-6002　2021年11月24日

DOI： 10.1016/j.cell.2021.11.008 　
Genetic loci for lung function in Japanese adults with adjustment for exhaled nitric oxide levels as airway inflammation indicator. 国際誌

Mitsuhiro Yamada, Ikuko N Motoike, Kaname Kojima, Nobuo Fuse, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Fumiki Katsuoka, Shu Tadaka, Matsuyuki Shirota, Miyuki Sakurai, Tomohiro Nakamura, Yohei Hamanaka, Kichiya Suzuki, Junichi Sugawara, Soichi Ogishima, Akira Uruno, Eiichi N Kodama, Naoya Fujino, Tadahisa Numakura, Tomohiro Ichikawa, Ayumi Mitsune, Takashi Ohe, Kengo Kinoshita, Masakazu Ichinose, Hisatoshi Sugiura, Masayuki Yamamoto

Communications biology　4　(1)　1288-1288　2021年11月15日

DOI： 10.1038/s42003-021-02813-8 　

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Lung function reflects the ability of the respiratory system and is utilized for the assessment of respiratory diseases. Because type 2 airway inflammation influences lung function, genome wide association studies (GWAS) for lung function would be improved by adjustment with an indicator of the inflammation. Here, we performed a GWAS for lung function with adjustment for exhaled nitric oxide (FeNO) levels in two independent Japanese populations. Our GWAS with genotype imputations revealed that the RNF5/AGER locus including AGER rs2070600 SNP, which introduces a G82S substitution of AGER, was the most significantly associated with FEV1/FVC. Three other rare missense variants of AGER were further identified. We also found genetic loci with three candidate genes (NOS2, SPSB2 and RIPOR2) associated with FeNO levels. Analyses with the BioBank-Japan GWAS resource revealed genetic links of FeNO and asthma-related traits, and existence of common genetic background for allergic diseases and their biomarkers. Our study identified the genetic locus most strongly associated with airway obstruction in the Japanese population and three genetic loci associated with FeNO, an indicator of type 2 airway inflammation in adults.
Bach1 derepression is neuroprotective in a mouse model of Parkinson's disease. 国際誌

Manuj Ahuja, Navneet Ammal Kaidery, Otis C Attucks, Erin McDade, Dmitry M Hushpulian, Arsen Gaisin, Irina Gaisina, Young Hoon Ahn, Sergey Nikulin, Andrey Poloznikov, Irina Gazaryan, Masayuki Yamamoto, Mitsuyo Matsumoto, Kazuhiko Igarashi, Sudarshana M Sharma, Bobby Thomas

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　118　(45)　2021年11月9日

DOI： 10.1073/pnas.2111643118 　

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Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative movement disorder characterized by the loss of nigrostriatal dopaminergic neurons. Mounting evidence suggests that Nrf2 is a promising target for neuroprotective interventions in PD. However, electrophilic chemical properties of the canonical Nrf2-based drugs cause irreversible alkylation of cysteine residues on cellular proteins resulting in side effects. Bach1 is a known transcriptional repressor of the Nrf2 pathway. We report that Bach1 levels are up-regulated in PD postmortem brains and preclinical models. Bach1 knockout (KO) mice were protected against 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced dopaminergic neurotoxicity and associated oxidative damage and neuroinflammation. Functional genomic analysis demonstrated that the neuroprotective effects in Bach1 KO mice was due to up-regulation of Bach1-targeted pathways that are associated with both Nrf2-dependent antioxidant response element (ARE) and Nrf2-independent non-ARE genes. Using a proprietary translational technology platform, a drug library screen identified a substituted benzimidazole as a Bach1 inhibitor that was validated as a nonelectrophile. Oral administration of the Bach1 inhibitor attenuated MPTP neurotoxicity in pre- and posttreatment paradigms. Bach1 inhibitor-induced neuroprotection was associated with the up-regulation of Bach1-targeted pathways in concurrence with the results from Bach1 KO mice. Our results suggest that genetic deletion as well as pharmacologic inhibition of Bach1 by a nonelectrophilic inhibitor is a promising therapeutic approach for PD.
CNC-bZIP protein NFE2L1 regulates osteoclast differentiation in antioxidant-dependent and independent manners. 国際誌

Zhiyuan Liu, Huihui Wang, Yongyong Hou, Yang Yang, Jingkun Jia, Jinzhi Wu, Zhuo Zuo, Tianchang Gao, Suping Ren, Yiying Bian, Shengnan Liu, Jingqi Fu, Yongxin Sun, Jiliang Li, Masayuki Yamamoto, Qiang Zhang, Yuanyuan Xu, Jingbo Pi

Redox biology　48　102180-102180　2021年11月6日

DOI： 10.1016/j.redox.2021.102180 　

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Fine-tuning of osteoclast differentiation (OD) and bone remodeling is crucial for bone homeostasis. Dissecting the mechanisms regulating osteoclastogenesis is fundamental to understanding the pathogenesis of various bone disorders including osteoporosis and arthritis. Nuclear factor erythroid 2-related factor 1 (NFE2L1, also known as NRF1), which belongs to the CNC-bZIP family of transcription factors, orchestrates a variety of physiological processes and stress responses. While Nfe2l1 gene may be transcribed into multiple alternatively spliced isoforms, the biological function of the different isoforms of NFE2L1 in bone metabolism, osteoclastogenesis in particular, has not been reported. Here we demonstrate that knockout of all isoforms of Nfe2l1 transcripts specifically in the myeloid lineage in mice [Nfe2l1(M)-KO] results in increased activity of osteoclasts, decreased bone mass and worsening of osteoporosis induced by ovariectomy and aging. In comparison, LysM-Cre-mediated Nfe2l1 deletion has no significant effect on the osteoblast and osteocytes. Mechanistic investigations using bone marrow cells and RAW 264.7 cells revealed that deficiency of Nfe2l1 leads to accelerated and elevated OD, which is attributed, at least in part, to enhanced accumulation of ROS in the early stage of OD and expression of nuclear factor of activated T cells, cytoplasmic, calcineurin dependent 1α (Nfatc1/α). In addition, NFE2L1 regulates the transcription of multiple antioxidant genes and Nfatc1/α and OD in an isoform-specific manner. While long isoforms of NFE2L1 function as accelerators of induction of Nfatc1/α and antioxidant genes and OD, the short isoform NFE2L1-453 serves as a brake that keeps the long isoforms' accelerator effects in check. These findings provide a novel insight into the regulatory roles of NFE2L1 in osteoclastogenesis and highlight that NFE2L1 is essential in regulating bone remodeling and thus may be a valuable therapeutic target for bone disorders.
An erythroid-to-myeloid cell fate conversion is elicited by LSD1 inactivation. 国際誌

Lei Yu, Greggory Myers, Chia-Jui Ku, Emily Schneider, Yu Wang, Sharon A Singh, Natee Jearawiriyapaisarn, Andrew White, Takashi Moriguchi, Rami Khoriaty, Masayuki Yamamoto, Michael G Rosenfeld, Julien Pedron, John H Bushweller, Kim-Chew Lim, James Douglas Engel

Blood　138　(18)　1691-1704　2021年11月4日

DOI： 10.1182/blood.2021011682 　

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Histone H3 lysine 4 methylation (H3K4Me) is most often associated with chromatin activation, and removing H3K4 methyl groups has been shown to be coincident with gene repression. H3K4Me demethylase KDM1a/LSD1 is a therapeutic target for multiple diseases, including for the potential treatment of β-globinopathies (sickle cell disease and β-thalassemia), because it is a component of γ-globin repressor complexes, and LSD1 inactivation leads to robust induction of the fetal globin genes. The effects of LSD1 inhibition in definitive erythropoiesis are not well characterized, so we examined the consequences of conditional inactivation of Lsd1 in adult red blood cells using a new Gata1creERT2 bacterial artificial chromosome transgene. Erythroid-specific loss of Lsd1 activity in mice led to a block in erythroid progenitor differentiation and to the expansion of granulocyte-monocyte progenitor-like cells, converting hematopoietic differentiation potential from an erythroid fate to a myeloid fate. The analogous phenotype was also observed in human hematopoietic stem and progenitor cells, coincident with the induction of myeloid transcription factors (eg, PU.1 and CEBPα). Finally, blocking the activity of the transcription factor PU.1 or RUNX1 at the same time as LSD1 inhibition rescued myeloid lineage conversion to an erythroid phenotype. These data show that LSD1 promotes erythropoiesis by repressing myeloid cell fate in adult erythroid progenitors and that inhibition of the myeloid-differentiation pathway reverses the lineage switch induced by LSD1 inactivation.
代謝プロファイルに影響を与える遺伝要因の網羅的解析

小柴生造, 元池育子, 三枝大輔, 井上仁, 菱沼英史, 青木裕一, 田高周, 城田松之, 木下賢吾, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　94回　[P-837]　2021年11月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
温故知新;古くて新しいGATA転写因子研究の最前線炎症制御因子としてのGATA2

高井淳, 大森慎也, 大根田絹子, 上村聡志, 山本雅之, 森口尚

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　94回　[2S12m-02]　2021年11月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
温故知新;古くて新しいGATA転写因子研究の最前線炎症制御因子としてのGATA2

高井淳, 大森慎也, 大根田絹子, 上村聡志, 山本雅之, 森口尚

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　94回　[2S12m-02]　2021年11月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Distinct Regulations of HO-1 Gene Expression for Stress Response and Substrate Induction. 国際誌

Anqi Zhang, Takafumi Suzuki, Saki Adachi, Eriko Naganuma, Norio Suzuki, Tomonori Hosoya, Ken Itoh, Michael B Sporn, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　41　(11)　e0023621　2021年10月26日

DOI： 10.1128/MCB.00236-21 　

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Heme oxygenase 1 (HO-1) is the key enzyme for heme catabolism and cytoprotection. Whereas HO-1 gene expression in response to various stresses has been investigated extensively, the precise mechanisms by which HO-1 gene expression is regulated by the HO-1 substrate heme remain elusive. To systematically examine whether stress-mediated induction and substrate-mediated induction of HO-1 utilize similar or distinct regulatory pathways, we developed an HO-1-DsRed-knock-in reporter mouse in which the HO-1 gene is floxed by loxP sites and the DsRed gene has been inserted. Myeloid lineage-specific recombination of the floxed locus led to fluorescence derived from expression of the HO-1-DsRed fusion protein in peritoneal macrophages. We also challenged general recombination of the locus and generated mice harboring heterozygous recombinant alleles, which enabled us to monitor HO-1-DsRed expression in the whole body in vivo and ex vivo. HO-1 inducers upregulated HO-1-DsRed expression in myeloid lineage cells isolated from the mice. Notably, analyses of peritoneal macrophages from HO-1-DsRed mice lacking NRF2, a major regulator of the oxidative/electrophilic stress response, led us to identify NRF2-dependent stress response-mediated HO-1 induction and NRF2-independent substrate-mediated HO-1 induction. Thus, the HO-1 gene is subjected to at least two distinct levels of regulation, and the available lines of evidence suggest that substrate induction in peritoneal macrophages is independent of CNC family-based regulation.
NRF3 upregulates gene expression in SREBP2-dependent mevalonate pathway with cholesterol uptake and lipogenesis inhibition. 国際誌

Tsuyoshi Waku, Toru Hagiwara, Natsuko Tamura, Yuri Atsumi, Yasuomi Urano, Mikiko Suzuki, Takuya Iwami, Katsuya Sato, Masayuki Yamamoto, Noriko Noguchi, Akira Kobayashi

iScience　24　(10)　103180-103180　2021年10月22日

DOI： 10.1016/j.isci.2021.103180 　

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Lipids, such as cholesterol and fatty acids, influence cell signaling, energy storage, and membrane formation. Cholesterol is biosynthesized through the mevalonate pathway, and aberrant metabolism causes metabolic diseases. The genetic association of a transcription factor NRF3 with obesity has been suggested, although the molecular mechanisms remain unknown. Here, we show that NRF3 upregulates gene expression in SREBP2-dependent mevalonate pathway. We further reveal that NRF3 overexpression not only reduces lanosterol, a cholesterol precursor, but also induces the expression of the GGPS1 gene encoding an enzyme in the production of GGPP from farnesyl pyrophosphate (FPP), a lanosterol precursor. NRF3 overexpression also enhances cholesterol uptake through RAB5-mediated macropinocytosis process, a bulk and fluid-phase endocytosis pathway. Moreover, we find that GGPP treatment abolishes NRF3 knockdown-mediated increase of neutral lipids. These results reveal the potential roles of NRF3 in the SREBP2-dependent mevalonate pathway for cholesterol uptake through macropinocytosis induction and for lipogenesis inhibition through GGPP production.
Trans-ethnic Mendelian-randomization study reveals causal relationships between cardiometabolic factors and chronic kidney disease. 国際誌

Jie Zheng, Yuemiao Zhang, Humaira Rasheed, Venexia Walker, Yuka Sugawara, Jiachen Li, Yue Leng, Benjamin Elsworth, Robyn E Wootton, Si Fang, Qian Yang, Stephen Burgess, Philip C Haycock, Maria Carolina Borges, Yoonsu Cho, Rebecca Carnegie, Amy Howell, Jamie Robinson, Laurent F Thomas, Ben Michael Brumpton, Kristian Hveem, Stein Hallan, Nora Franceschini, Andrew P Morris, Anna Köttgen, Cristian Pattaro, Matthias Wuttke, Masayuki Yamamoto, Naoki Kashihara, Masato Akiyama, Masahiro Kanai, Koichi Matsuda, Yoichiro Kamatani, Yukinori Okada, Robin Walters, Iona Y Millwood, Zhengming Chen, George Davey Smith, Sean Barbour, Canqing Yu, Bjørn Olav Åsvold, Hong Zhang, Tom R Gaunt

International journal of epidemiology　2021年10月20日

DOI： 10.1093/ije/dyab203 　

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BACKGROUND: This study was to systematically test whether previously reported risk factors for chronic kidney disease (CKD) are causally related to CKD in European and East Asian ancestries using Mendelian randomization. METHODS: A total of 45 risk factors with genetic data in European ancestry and 17 risk factors in East Asian participants were identified as exposures from PubMed. We defined the CKD by clinical diagnosis or by estimated glomerular filtration rate of <60 ml/min/1.73 m2. Ultimately, 51 672 CKD cases and 958 102 controls of European ancestry from CKDGen, UK Biobank and HUNT, and 13 093 CKD cases and 238 118 controls of East Asian ancestry from Biobank Japan, China Kadoorie Biobank and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo were included. RESULTS: Eight risk factors showed reliable evidence of causal effects on CKD in Europeans, including genetically predicted body mass index (BMI), hypertension, systolic blood pressure, high-density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A-I, lipoprotein(a), type 2 diabetes (T2D) and nephrolithiasis. In East Asians, BMI, T2D and nephrolithiasis showed evidence of causality on CKD. In two independent replication analyses, we observed that increased hypertension risk showed reliable evidence of a causal effect on increasing CKD risk in Europeans but in contrast showed a null effect in East Asians. Although liability to T2D showed consistent effects on CKD, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/m2. CONCLUSIONS: Eight cardiometabolic risk factors showed causal effects on CKD in Europeans and three of them showed causality in East Asians, providing insights into the design of future interventions to reduce the burden of CKD.
Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 Depletion Sensitizes Pancreatic Cancer Cells to Gemcitabine via Aldehyde Dehydrogenase 3a1 Repression. 国際誌

Ryotaro Matsumoto, Shin Hamada, Yu Tanaka, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Atsushi Masamune

The Journal of pharmacology and experimental therapeutics　379　(1)　33-40　2021年10月

DOI： 10.1124/jpet.121.000744 　

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As the central regulator of the oxidative stress response, nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is attracting great interest as a therapeutic target for various cancers, and the possible clinical applications of novel Nrf2 inhibitors have been explored in Nrf2-activated cancers. In the present study, we specifically investigated halofuginone, which is derived from a natural plant alkaloid. We found that halofuginone administration decreased the number of pancreatic intraepithelial neoplasias in pancreas-specific Kras and p53 mutant (KPC) mice. In Nrf2-activated pancreatic cancer cell lines established from KPC mice, halofuginone rapidly depleted Nrf2 in Nrf2-activated cancer cells. Both in vitro and in vivo, it sensitized Nrf2-activated pancreatic cancer cells to gemcitabine, which is the first-line chemotherapy in clinical practice. In our mechanistic study, we found that halofuginone downregulated aldehyde dehydrogenase 3a1 (ALDH3A1) in mouse pancreatic cancer cells. The Nrf2 inducer diethyl maleate upregulated ALDH3A1, and knockdown of Aldh3a1 sensitized Nrf2-activated cancer cells to gemcitabine, strongly suggesting that ALDH3A1 is regulated by Nrf2 and that it contributes to gemcitabine resistance. The current study demonstrated the therapeutic benefits of halofuginone in Nrf2-activated pancreatic cancers. SIGNIFICANCE STATEMENT: We identified nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) and its downstream target aldehyde dehydrogenase 3a1 (ALDH3A1) as novel therapeutic targets in pancreatic cancer. They negatively affect the efficacy of a conventional chemotherapeutic agent, gemcitabine. We confirmed that Nrf2 plays a pivotal role in the induction of ALDH3A1.
Nrf2 expression in pancreatic stellate cells promotes progression of cancer. 国際誌

Yu Tanaka, Shin Hamada, Ryotaro Matsumoto, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Atsushi Masamune

American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology　321　(4)　G378-G388　2021年10月1日

DOI： 10.1152/ajpgi.00120.2021 　

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It was previously identified that systemic Nrf2 deletion attenuates pancreatic cancer progression in a mutant K-ras/p53-expressing mouse model (KPC mouse). In this study, the type of cell that is responsible for the retarded cancer progression was elucidated. Human pancreatic cancers were first examined, and elevated expression of NRF2-target gene products in α-smooth muscle actin-positive cells was found, suggesting that pancreatic stellate cells (PSCs) are involved in this process. Closer examination of primary cultured PSCs from Nrf2-deleted mice revealed that the cells were less proliferative and retained a lower migration capacity. The conditioned medium of Nrf2-deleted PSCs exhibited reduced growth-stimulating effects in pancreatic cancer cells. KPC mouse-derived pancreatic cancer cells coinjected with wild-type PSCs developed significantly larger subcutaneous tumors in immunodeficient mice than those coinjected with Nrf2-deleted PSCs. These results demonstrate that Nrf2 actively contributes to the function of PSCs to sustain KPC cancer progression, thus, suggesting that Nrf2 inhibition in PSCs may be therapeutically important in pancreatic cancer.NEW & NOTEWORTHY This study identified that Nrf2 contributes to PSC activation. Nrf2 deletion in PSCs resulted in attenuation of cancer-promoting role. Nrf2 in PSCs could be an attractive therapeutic target in pancreatic cancer.
A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. 国際誌

Saori Sakaue, Masahiro Kanai, Yosuke Tanigawa, Juha Karjalainen, Mitja Kurki, Seizo Koshiba, Akira Narita, Takahiro Konuma, Kenichi Yamamoto, Masato Akiyama, Kazuyoshi Ishigaki, Akari Suzuki, Ken Suzuki, Wataru Obara, Ken Yamaji, Kazuhisa Takahashi, Satoshi Asai, Yasuo Takahashi, Takao Suzuki, Nobuaki Shinozaki, Hiroki Yamaguchi, Shiro Minami, Shigeo Murayama, Kozo Yoshimori, Satoshi Nagayama, Daisuke Obata, Masahiko Higashiyama, Akihide Masumoto, Yukihiro Koretsune, Kaoru Ito, Chikashi Terao, Toshimasa Yamauchi, Issei Komuro, Takashi Kadowaki, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Yusuke Nakamura, Michiaki Kubo, Yoshinori Murakami, Kazuhiko Yamamoto, Yoichiro Kamatani, Aarno Palotie, Manuel A Rivas, Mark J Daly, Koichi Matsuda, Yukinori Okada

Nature genetics　53　(10)　1415-1424　2021年10月

DOI： 10.1038/s41588-021-00931-x 　

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Current genome-wide association studies do not yet capture sufficient diversity in populations and scope of phenotypes. To expand an atlas of genetic associations in non-European populations, we conducted 220 deep-phenotype genome-wide association studies (diseases, biomarkers and medication usage) in BioBank Japan (n = 179,000), by incorporating past medical history and text-mining of electronic medical records. Meta-analyses with the UK Biobank and FinnGen (ntotal = 628,000) identified ~5,000 new loci, which improved the resolution of the genomic map of human traits. This atlas elucidated the landscape of pleiotropy as represented by the major histocompatibility complex locus, where we conducted HLA fine-mapping. Finally, we performed statistical decomposition of matrices of phenome-wide summary statistics, and identified latent genetic components, which pinpointed responsible variants and biological mechanisms underlying current disease classifications across populations. The decomposed components enabled genetically informed subtyping of similar diseases (for example, allergic diseases). Our study suggests a potential avenue for hypothesis-free re-investigation of human diseases through genetics.
Comparison of Kit-Based Metabolomics with Other Methodologies in a Large Cohort, towards Establishing Reference Values 国際誌

Daisuke Saigusa, Eiji Hishinuma, Naomi Matsukawa, Masatomo Takahashi, Jin Inoue, Shu Tadaka, Ikuko N. Motoike, Atsushi Hozawa, Yoshihiro Izumi, Takeshi Bamba, Kengo Kinoshita, Kim Ekroos, Seizo Koshiba, Masayuki Yamamoto

Metabolites　11　(10)　652-652　2021年9月24日
出版者・発行元： MDPI AG
DOI： 10.3390/metabo11100652 　

eISSN：2218-1989

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Metabolic profiling is an omics approach that can be used to observe phenotypic changes, making it particularly attractive for biomarker discovery. Although several candidate metabolites biomarkers for disease expression have been identified in recent clinical studies, the reference values of healthy subjects have not been established. In particular, the accuracy of concentrations measured by mass spectrometry (MS) is unclear. Therefore, comprehensive metabolic profiling in large-scale cohorts by MS to create a database with reference ranges is essential for evaluating the quality of the discovered biomarkers. In this study, we tested 8700 plasma samples by commercial kit-based metabolomics and separated them into two groups of 6159 and 2541 analyses based on the different ultra-high-performance tandem mass spectrometry (UHPLC-MS/MS) systems. We evaluated the quality of the quantified values of the detected metabolites from the reference materials in the group of 2541 compared with the quantified values from other platforms, such as nuclear magnetic resonance (NMR), supercritical fluid chromatography tandem mass spectrometry (SFC-MS/MS) and UHPLC-Fourier transform mass spectrometry (FTMS). The values of the amino acids were highly correlated with the NMR results, and lipid species such as phosphatidylcholines and ceramides showed good correlation, while the values of triglycerides and cholesterol esters correlated less to the lipidomics analyses performed using SFC-MS/MS and UHPLC-FTMS. The evaluation of the quantified values by MS-based techniques is essential for metabolic profiling in a large-scale cohort.
Potential of NRF2 Pathway in Preventing Developmental and Reproductive Toxicity of Fine Particles 国際誌

Ying-Ji Li, Ken Takeda, Masayuki Yamamoto, Tomoyuki Kawada

Frontiers in Toxicology　3　710225-710225　2021年9月13日
出版者・発行元： Frontiers Media SA
DOI： 10.3389/ftox.2021.710225 　

eISSN：2673-3080

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Air pollution is associated with significant adverse health effects. Recent studies support the idea that inhalation of fine particles can instigate extrapulmonary effects on the cardiovascular system through several pathways. The systemic transfer of ultrafine particles (UFPs) or soluble particle components (organic compounds and metals) is of particular concern. An integral role of reactive oxygen species (ROS)-dependent pathways has been suggested in systemic inflammatory responses and vascular dysfunction at the molecular level. Accumulating lines of evidence suggest that fine particles affect fetal development, giving rise to low birth weight and a reduction in fetal growth, and also affect the immune, cardiovascular, and central nervous systems. Oxidative stress plays an important role in fine particles toxicity; pre-treatment with antioxidants partially suppresses the developmental toxicity of fine particles. On the other hand, Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 (Nfe2l2), also known as NRF2, is a transcription factor essential for inducible and/or constitutive expression of phase II and antioxidant enzymes. Studies using <italic>Nrf2</italic>-knockout mice revealed that NRF2 dysfunction is intimately involved in the pathogenesis of various human diseases. Multiple single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been detected in human <italic>NRF2</italic> locus. An <italic>NRF2</italic> gene SNP (−617C &gt; A; rs6721961), located in the upstream promoter region, affects the transcriptional level of NRF2 and thereby the protein level and downstream gene expression. It has been reported that the SNP-617 is associated with various diseases. The onset and exacerbation of the diseases are regulated by genetic predisposition and environmental factors; some people live in the air-polluted environment but are not affected and remain healthy, suggesting the presence of individual differences in the susceptibility to air pollutants. NRF2 polymorphisms may also be associated with the fetal effects of fine particles exposure. Screening high-risk pregnant women genetically susceptible to oxidative stress and prevention by antioxidant interventions to protect fetal development in air-polluted areas should be considered. This article reviews the recent advances in our understanding of the fetal health effects of fine particles and describes potential chemoprevention <italic>via</italic> the NRF2 pathway to prevent the developmental and reproductive toxicity of fine particles.
Machine learning approaches to predict gestational age in normal and complicated pregnancies via urinary metabolomics analysis. 国際誌

Takafumi Yamauchi, Daisuke Ochi, Naomi Matsukawa, Daisuke Saigusa, Mami Ishikuro, Taku Obara, Yoshiki Tsunemoto, Satsuki Kumatani, Riu Yamashita, Osamu Tanabe, Naoko Minegishi, Seizo Koshiba, Hirohito Metoki, Shinichi Kuriyama, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto, Masao Nagasaki, Satoshi Hiyama, Junichi Sugawara

Scientific reports　11　(1)　17777-17777　2021年9月7日

DOI： 10.1038/s41598-021-97342-z 　

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The elucidation of dynamic metabolomic changes during gestation is particularly important for the development of methods to evaluate pregnancy status or achieve earlier detection of pregnancy-related complications. Some studies have constructed models to evaluate pregnancy status and predict gestational age using omics data from blood biospecimens; however, less invasive methods are desired. Here we propose a model to predict gestational age, using urinary metabolite information. In our prospective cohort study, we collected 2741 urine samples from 187 healthy pregnant women, 23 patients with hypertensive disorders of pregnancy, and 14 patients with spontaneous preterm birth. Using gas chromatography-tandem mass spectrometry, we identified 184 urinary metabolites that showed dynamic systematic changes in healthy pregnant women according to gestational age. A model to predict gestational age during normal pregnancy progression was constructed; the correlation coefficient between actual and predicted weeks of gestation was 0.86. The predicted gestational ages of cases with hypertensive disorders of pregnancy exhibited significant progression, compared with actual gestational ages. This is the first study to predict gestational age in normal and complicated pregnancies by using urinary metabolite information. Minimally invasive urinary metabolomics might facilitate changes in the prediction of gestational age in various clinical settings.
幹細胞から赤血球への通り道 GATA転写因子群と赤血球分化(GATA transcription factors and erythroid differentiation)

山本雅之, 清水律子

日本血液学会学術集会　83回　PSY-3　2021年9月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会
Glycyrrhizic acid suppresses early stage of adipogenesis through repression of MEK/ERK-mediated C/EBPβ and C/EBPδ expression in 3T3-L1 cells. 国際誌

Masayuki Yamamoto, Yasuna Nagasawa, Ko Fujimori

Chemico-biological interactions　346　109595-109595　2021年9月1日

DOI： 10.1016/j.cbi.2021.109595 　

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Glycyrrhizic acid (GA), a major constituent of the root of licorice (Glycyrrhiza glabra), and has various biological activities, including anti-obesity property. However, the molecular mechanism of anti-adipogenic effect of GA is still unclear. In this study, we investigated the anti-adipogenic effects of GA in mouse adipocytic 3T3-L1 cells and elucidated its underlying molecular mechanism. GA decreased the intracellular triglyceride level. The expression levels of the adipogenic and lipogenic genes were lowered by treatment with GA in a concertation-dependent manner. In contrast, GA did not affect the lipolytic gene expression and the released glycerol level. GA suppressed the early stage of adipogenesis when it was added for 0-3 h after initiation of adipogenesis. Moreover, GA reduced the mRNA levels of CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP) β and C/EBPδ, both of which activate the early stage of adipogenesis. Furthermore, GA decreased phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase [ERK: p44/42 mitogen-activated protein kinase (MAPK)] in the early stage of adipogenesis. In addition, a MAPK kinase (MEK) inhibitor, PD98059 reduced the C/EBPβ and C/EBPδ gene expression. These results indicate that GA suppressed the early stage of adipogenesis through repressing the MEK/ERK-mediated C/EBPβ and C/EBPδ expression in 3T3-L1 cells. Thus, GA has an anti-adipogenic ability and a possible agent for treatment of obesity.
Blockade of the interaction between BMP9 and endoglin on erythroid progenitors promotes erythropoiesis in mice 国際誌

Ayami Yamaguchi, Ikuo Hirano, Shiho Narusawa, Kiyoshi Shimizu, Hiroyuki Ariyama, Kengo Yamawaki, Kenji Nagao, Masayuki Yamamoto, Ritsuko Shimizu

Genes to Cells　26　(10)　782-797　2021年8月12日
出版者・発行元： Wiley
DOI： 10.1111/gtc.12887 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443

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Bone morphogenetic protein-9 (BMP9), a member of the transforming growth factor β (TGFβ) superfamily, plays important roles in the development and maintenance of various cell lineages via complexes of type I and type II TGFβ receptors. Endoglin is a coreceptor for several TGFβ family members, including BMP9, which is highly expressed in a particular stage of differentiation in erythroid cells as well as in endothelial cells. Although the importance of the interaction between BMP9 and endoglin for endothelial development has been reported, the contribution of BMP9 to endoglin-expressing erythroid cells remains to be clarified. To address this point, we prepared an anti-BMP9 antibody that blocks the BMP9-endoglin interaction. Of note, challenge with the antibody promotes erythropoiesis in wild-type mice but not in a mouse model of renal anemia in which erythropoietin (EPO) production in the kidneys is genetically ablated. While endoglin-positive erythroid progenitors are mainly maintained as progenitors when bone marrow-derived lineage-negative and cKit-positive cells are cultured in the presence of EPO and stem cell factor, the erythroid-biased accumulation of progenitors is impeded by the presence of BMP9. Our findings uncover an unrecognized role for BMP9 in attenuating erythroid differentiation via its interaction with endoglin on erythroid progenitors.
Renal NG2-expressing cells have a macrophage-like phenotype and facilitate renal recovery after ischemic injury. 国際誌

Wararat Kittikulsuth, Daisuke Nakano, Kento Kitada, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto, Akira Nishiyama

American journal of physiology. Renal physiology　321　(2)　F170-F178　2021年8月1日

DOI： 10.1152/ajprenal.00011.2021 　

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Pericytes play an important role in the recovery process after ischemic injury of many tissues. Brain pericytes in the peri-infarct area express macrophage markers in response to injury stimuli and are involved in neovascularization. In the kidney, nerve/glial antigen 2 (NG2)+ pericytes have been found to accumulate after renal injury. These accumulated NG2+ cells are not involved in scar formation. However, the role of accumulated NG2+ cells in injured kidneys remains unknown. Here, using a reversible ischemia-reperfusion (I/R) model, we found that renal NG2+ cells were increased in injured kidneys and expressed macrophage markers (CD11b or F4/80) on day 3 after reperfusion. Isolated NG2+ cells from I/R kidneys also had phagocytic activity and expressed anti-inflammatory cytokine genes, including mannose receptor and IL-10. These macrophage-like NG2+ cells did not likely differentiate into myofibroblasts because they did not increase α-smooth muscle actin expression. Intravenous transfusion of renal NG2+ cells isolated from donor mice on day 3 after reperfusion into recipient mice on day 1 after I/R surgery revealed that NG2+ cell-injected mice had lower plasma blood urea nitrogen, reduced kidney injury molecule-1 mRNA expression, ameliorated renal damage, and reduced cellular debris accumulation compared with PBS-injected mice on day 5 after reperfusion. In conclusion, these data suggest that renal NG2+ cells have an M2 macrophage-like ability and play a novel role in facilitating the recovery process after renal I/R injury.NEW & NOTEWORTHY Brain pericytes have macrophage-like activities after injury. However, such properties of pericytes in peripheral tissues have not been investigated. Here, we provide evidence that nerve/glial antigen 2-positive cells increase after renal injury. The population of nerve/glial antigen 2-positive cells, which does not increase expression of myofibroblast-associated gene, express macrophage markers and anti-inflammatory cytokine genes, have phagocytic activity, and play a role in renal recovery after kidney injury.
The return of individual genomic results to research participants: design and pilot study of Tohoku Medical Megabank Project. 国際誌

Hiroshi Kawame, Akimune Fukushima, Nobuo Fuse, Fuji Nagami, Yoichi Suzuki, Mika Sakurai-Yageta, Jun Yasuda, Yumi Yamaguchi-Kabata, Kengo Kinoshita, Soichi Ogishima, Takako Takai, Shinichi Kuriyama, Atsushi Hozawa, Naoki Nakaya, Tomohiro Nakamura, Naoko Minegishi, Junichi Sugawara, Kichiya Suzuki, Hiroaki Tomita, Akira Uruno, Tomoko Kobayashi, Yayoi Aizawa, Tomoharu Tokutomi, Kayono Yamamoto, Kinuko Ohneda, Shigeo Kure, Yoko Aoki, Hideki Katagiri, Yasushi Ishigaki, Shojiro Sawada, Makoto Sasaki, Masayuki Yamamoto

Journal of human genetics　67　(1)　9-17　2021年7月8日

DOI： 10.1038/s10038-021-00952-8 　

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Certain large genome cohort studies attempt to return the individual genomic results to the participants; however, the implementation process and psychosocial impacts remain largely unknown. The Tohoku Medical Megabank Project has conducted large genome cohort studies of general residents. To implement the disclosure of individual genomic results, we extracted the potential challenges and obstacles. Major challenges include the determination of genes/disorders based on the current medical system in Japan, the storage of results, prevention of misunderstanding, and collaboration of medical professionals. To overcome these challenges, we plan to conduct multilayer pilot studies, which deal with different disorders/genes. We finally chose familial hypercholesterolemia (FH) as a target disease for the first pilot study. Of the 665 eligible candidates, 33.5% were interested in the pilot study and provided consent after an educational "genetics workshop" on the basic genetics and medical facts of FH. The genetics professionals disclosed the results to the participants. All positive participants were referred to medical care, and a serial questionnaire revealed no significant psychosocial distress after the disclosure. Return of genomic results to research participants was implemented using a well-prepared protocol. To further elucidate the impact of different disorders, we will perform multilayer pilot studies with different disorders, including actionable pharmacogenomics and hereditary tumor syndromes.
ゲノムコホート研究におけるBRCA1/2遺伝情報返却とその後の医療機関との連携の取組み

濱中洋平, 多田寛, 宮下穣, 原田成美, 佐藤章子, 江幡明子, 大根田絹子, 布施昇男, 川目裕, 鈴木洋一, 長神風二, 鈴木吉也, 佐藤政文, 平塚真弘, 櫻井美佳, 宇留野晃, 山口由美, 平良摩紀子, 山本雅之, 石田孝宣

日本乳癌学会総会プログラム抄録集　29回　21-21　2021年7月
出版者・発行元： (一社)日本乳癌学会
ゲノムコホート研究におけるBRCA1/2遺伝情報返却とその後の医療機関との連携の取組み

濱中洋平, 多田寛, 宮下穣, 原田成美, 佐藤章子, 江幡明子, 大根田絹子, 布施昇男, 川目裕, 鈴木洋一, 長神風二, 鈴木吉也, 佐藤政文, 平塚真弘, 櫻井美佳, 宇留野晃, 山口由美, 平良摩紀子, 山本雅之, 石田孝宣

日本乳癌学会総会プログラム抄録集　29回　21-21　2021年7月
出版者・発行元： (一社)日本乳癌学会
Wide-Targeted Metabolome Analysis Identifies Potential Biomarkers for Prognosis Prediction of Epithelial Ovarian Cancer. 国際誌

Eiji Hishinuma, Muneaki Shimada, Naomi Matsukawa, Daisuke Saigusa, Bin Li, Kei Kudo, Keita Tsuji, Shogo Shigeta, Hideki Tokunaga, Kazuki Kumada, Keigo Komine, Hidekazu Shirota, Yuichi Aoki, Ikuko N Motoike, Jun Yasuda, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Seizo Koshiba, Nobuo Yaegashi

Toxins　13　(7)　2021年6月30日

DOI： 10.3390/toxins13070461 　

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Epithelial ovarian cancer (EOC) is a fatal gynecologic cancer, and its poor prognosis is mainly due to delayed diagnosis. Therefore, biomarker identification and prognosis prediction are crucial in EOC. Altered cell metabolism is a characteristic feature of cancers, and metabolomics reflects an individual's current phenotype. In particular, plasma metabolome analyses can be useful for biomarker identification. In this study, we analyzed 624 metabolites, including uremic toxins (UTx) in plasma derived from 80 patients with EOC using ultra-high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UHPLC-MS/MS). Compared with the healthy control, we detected 77 significantly increased metabolites and 114 significantly decreased metabolites in EOC patients. Especially, decreased concentrations of lysophosphatidylcholines and phosphatidylcholines and increased concentrations of triglycerides were observed, indicating a metabolic profile characteristic of EOC patients. After calculating the parameters of each metabolic index, we found that higher ratios of kynurenine to tryptophan correlates with worse prognosis in EOC patients. Kynurenine, one of the UTx, can affect the prognosis of EOC. Our results demonstrated that plasma metabolome analysis is useful not only for the diagnosis of EOC, but also for predicting prognosis with the variation of UTx and evaluating response to chemotherapy.
Nuclear factor E2-related factor 2 (NRF2) deficiency accelerates fast fibre type transition in soleus muscle during space flight. 国際誌

Takuto Hayashi, Takashi Kudo, Ryo Fujita, Shin-Ichiro Fujita, Hirona Tsubouchi, Sayaka Fuseya, Riku Suzuki, Michito Hamada, Risa Okada, Masafumi Muratani, Dai Shiba, Takafumi Suzuki, Eiji Warabi, Masayuki Yamamoto, Satoru Takahashi

Communications biology　4　(1)　787-787　2021年6月24日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s42003-021-02334-4 　

eISSN：2399-3642

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<title>Abstract</title>Microgravity induces skeletal muscle atrophy, particularly in the soleus muscle, which is predominantly composed of slow-twitch myofibre (type I) and is sensitive to disuse. Muscle atrophy is commonly known to be associated with increased production of reactive oxygen species. However, the role of NRF2, a master regulator of antioxidative response, in skeletal muscle plasticity during microgravity-induced atrophy, is not known. To investigate the role of NRF2 in skeletal muscle within a microgravity environment, wild-type and <italic>Nrf2-</italic>knockout (KO) mice were housed in the International Space Station for 31 days. Gene expression and histological analyses demonstrated that, under microgravity conditions, the transition of type I (oxidative) muscle fibres to type IIa (glycolytic) was accelerated in <italic>Nrf2</italic>-KO mice without affecting skeletal muscle mass. Therefore, our results suggest that NRF2 affects myofibre type transition during space flight.
Molecular basis for the disruption of Keap1-Nrf2 interaction via Hinge & Latch mechanism. 国際誌

Yuta Horie, Takafumi Suzuki, Jin Inoue, Tatsuro Iso, Geoffrey Wells, Terry W Moore, Tsunehiro Mizushima, Albena T Dinkova-Kostova, Takuma Kasai, Takashi Kamei, Seizo Koshiba, Masayuki Yamamoto

Communications biology　4　(1)　576-576　2021年5月14日

DOI： 10.1038/s42003-021-02100-6 　

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The Keap1-Nrf2 system is central for mammalian cytoprotection against various stresses and a drug target for disease prevention and treatment. One model for the molecular mechanisms leading to Nrf2 activation is the Hinge-Latch model, where the DLGex-binding motif of Nrf2 dissociates from Keap1 as a latch, while the ETGE motif remains attached to Keap1 as a hinge. To overcome the technical difficulties in examining the binding status of the two motifs during protein-protein interaction (PPI) simultaneously, we utilized NMR spectroscopy titration experiments. Our results revealed that latch dissociation is triggered by low-molecular-weight Keap1-Nrf2 PPI inhibitors and occurs during p62-mediated Nrf2 activation, but not by electrophilic Nrf2 inducers. This study demonstrates that Keap1 utilizes a unique Hinge-Latch mechanism for Nrf2 activation upon challenge by non-electrophilic PPI-inhibiting stimuli, and provides critical insight for the pharmacological development of next-generation Nrf2 activators targeting the Keap1-Nrf2 PPI.
Japonica Array NEO with increased genome-wide coverage and abundant disease risk SNPs 国際誌

Mika Sakurai-Yageta, Kazuki Kumada, Chinatsu Gocho, Satoshi Makino, Akira Uruno, Shu Tadaka, Ikuko N Motoike, Masae Kimura, Shin Ito, Akihito Otsuki, Akira Narita, Hisaaki Kudo, Yuichi Aoki, Inaho Danjoh, Jun Yasuda, Hiroshi Kawame, Naoko Minegishi, Seizo Koshiba, Nobuo Fuse, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Kengo Kinoshita

The Journal of Biochemistry　170　(3)　399-410　2021年5月13日
出版者・発行元： Oxford University Press (OUP)
DOI： 10.1093/jb/mvab060 　

ISSN：0021-924X

eISSN：1756-2651

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<title>Abstract</title> Ethnic-specific SNP arrays are becoming more important to increase the power of genome-wide association studies in diverse population. In the Tohoku Medical Megabank Project, we have been developing a series of Japonica Arrays (JPA) for genotyping participants based on reference panels constructed from whole-genome sequence data of the Japanese population. Here, we designed a novel version of the SNP array for the Japanese population, called Japonica Array NEO (JPA NEO), comprising a total of 666,883 markers. Among them, 654,246 tag SNPs of autosomes and X chromosome were selected from an expanded reference panel of 3,552 Japanese, 3.5KJPNv2, using pairwise r2 of linkage disequilibrium measures. Additionally, 28,298 markers were included for the evaluation of previously identified disease risk markers from the literature and databases, and those present in the Japanese population were extracted using the reference panel. Through genotyping 286 Japanese samples, we found that the imputation quality r2 and INFO score in the minor allele frequency bin &gt;2.5–5% were &gt;0.9 and &gt;0.8, respectively, and &gt;12 million markers were imputed with an INFO score &gt;0.8. From these results, JPA NEO is a promising tool for genotyping the Japanese population with genome-wide coverage, contributing to the development of genetic risk scores.
Novel method for evaluating the health condition of mice in space through a video downlink.

Akane Yumoto, Toshiaki Kokubo, Ryutaro Izumi, Michihiko Shimomura, Osamu Funatsu, Motoki N Tada, Naoko Ota-Murakami, Kayoko Iino, Masaki Shirakawa, Hiroyasu Mizuno, Takashi Kudo, Satoru Takahashi, Takafumi Suzuki, Akira Uruno, Masayuki Yamamoto, Dai Shiba

Experimental animals　70　(2)　236-244　2021年5月13日

DOI： 10.1538/expanim.20-0102 　

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Clarification of the criteria for managing animal health is essential to increase the reliability of experiments and ensure transparency in animal welfare. For experiments performed in space, there is no consensus on how to care for animals owing to technical issues, launch mass limitation, and human resources. Some biological processes in mammals, such as musculoskeletal or immune processes, are altered in the space environment, and mice in space can be used to simulate morbid states, such as senescence acceleration. Thus, there is a need to establish a novel evaluation method and evaluation criteria to monitor animal health. Here, we report a novel method to evaluate the health of mice in space through a video downlink in a series of space experiments using the Multiple Artificial-gravity Research System (MARS). This method was found to be more useful in evaluating animal health in space than observations and body weight changes of the same live mice following their return to Earth. We also developed criteria to evaluate health status via a video downlink. These criteria, with "Fur condition" and "Respiratory" as key items, provided information on the daily changes in the health status of mice and helped to identify malfunctions at an early stage. Our method and criteria led to the success of our missions, and they will help establish appropriate rules for space experiments in the future.
Transcription Factor MAFF (MAF Basic Leucine Zipper Transcription Factor F) Regulates an Atherosclerosis Relevant Network Connecting Inflammation and Cholesterol Metabolism. 国際誌

Moritz von Scheidt, Yuqi Zhao, Thomas Q de Aguiar Vallim, Nam Che, Michael Wierer, Marcus M Seldin, Oscar Franzén, Zeyneb Kurt, Shichao Pang, Dario Bongiovanni, Masayuki Yamamoto, Peter A Edwards, Arno Ruusalepp, Jason C Kovacic, Matthias Mann, Johan L M Björkegren, Aldons J Lusis, Xia Yang, Heribert Schunkert

Circulation　143　(18)　1809-1823　2021年5月4日

DOI： 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050186 　

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BACKGROUND: Coronary artery disease (CAD) is a multifactorial condition with both genetic and exogenous causes. The contribution of tissue-specific functional networks to the development of atherosclerosis remains largely unclear. The aim of this study was to identify and characterize central regulators and networks leading to atherosclerosis. METHODS: Based on several hundred genes known to affect atherosclerosis risk in mouse (as demonstrated in knockout models) and human (as shown by genome-wide association studies), liver gene regulatory networks were modeled. The hierarchical order and regulatory directions of genes within the network were based on Bayesian prediction models, as well as experimental studies including chromatin immunoprecipitation DNA-sequencing, chromatin immunoprecipitation mass spectrometry, overexpression, small interfering RNA knockdown in mouse and human liver cells, and knockout mouse experiments. Bioinformatics and correlation analyses were used to clarify associations between central genes and CAD phenotypes in both human and mouse. RESULTS: The transcription factor MAFF (MAF basic leucine zipper transcription factor F) interacted as a key driver of a liver network with 3 human genes at CAD genome-wide association studies loci and 11 atherosclerotic murine genes. Most importantly, expression levels of the low-density lipoprotein receptor (LDLR) gene correlated with MAFF in 600 CAD patients undergoing bypass surgery (STARNET [Stockholm-Tartu Atherosclerosis Reverse Network Engineering Task]) and a hybrid mouse diversity panel involving 105 different inbred mouse strains. Molecular mechanisms of MAFF were tested in noninflammatory conditions and showed positive correlation between MAFF and LDLR in vitro and in vivo. Interestingly, after lipopolysaccharide stimulation (inflammatory conditions), an inverse correlation between MAFF and LDLR in vitro and in vivo was observed. Chromatin immunoprecipitation mass spectrometry revealed that the human CAD genome-wide association studies candidate BACH1 (BTB domain and CNC homolog 1) assists MAFF in the presence of lipopolysaccharide stimulation with respective heterodimers binding at the MAF recognition element of the LDLR promoter to transcriptionally downregulate LDLR expression. CONCLUSIONS: The transcription factor MAFF was identified as a novel central regulator of an atherosclerosis/CAD-relevant liver network. MAFF triggered context-specific expression of LDLR and other genes known to affect CAD risk. Our results suggest that MAFF is a missing link between inflammation, lipid and lipoprotein metabolism, and a possible treatment target.
Correction to: Genome-wide association study identifies new loci for albuminuria in the Japanese population.

Hiroshi Okuda, Koji Okamoto, Michiaki Abe, Kota Ishizawa, Satoshi Makino, Osamu Tanabe, Junichi Sugawara, Atsushi Hozawa, Kozo Tanno, Makoto Sasaki, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Sadayoshi Ito, Tadashi Ishii

Clinical and experimental nephrology　25　(5)　565-565　2021年5月

DOI： 10.1007/s10157-021-02053-4 　
Genetic ablation of Nrf2 exacerbates neurotoxic effects of acrylamide in mice. 国際誌

Frederick Adams Ekuban, Cai Zong, Madoka Takikawa, Kota Morikawa, Toshihiro Sakurai, Sahoko Ichihara, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Seiichiroh Ohsako, Gaku Ichihara

Toxicology　456　152785-152785　2021年4月16日

DOI： 10.1016/j.tox.2021.152785 　

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Acrylamide (ACR), a recognized neurotoxicant in humans and experimental animals, is widely used in industry and in food generated through Maillard reaction. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a master regulator of the cellular defense system and activates antioxidants and cytoprotective genes. The exact roles of Nrf2 in environmental electrophile-induced neurotoxicity is poorly understood. The aim of this study was to determine the roles of Nrf2 in ACR-induced neurotoxicity including degeneration of monoaminergic axons and sensorimotor dysfunction. Male 10-week-old C57BL/6JJcl Nrf2-knockout mice and wild type (WT) counterparts were each divided into four groups of 12 and provided with drinking water containing acrylamide at 0, 67, 110 or 200 ppm for four weeks. The effects of acrylamide were examined by landing foot spread test, immunohistochemistry for noradrenaline (NA) and serotonin (5-HT)-containing axons and Iba1-positive microglia in the prefrontal cortex as well as quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) on antioxidant, proinflammatory and anti-inflammatory genes in the prefrontal cortex. Relative to the wild type, exposure of Nrf2-knockout mice to acrylamide increased hindlimb splay length, microglial area and process length as well as decreasing the density of NA and 5-HT-immunoreactive axons to a greater extent. Moreover, deletion of Nrf2 gene suppressed acrylamide-induced mRNA upregulation of Nrf2-antioxidants, NAD(P): quinone oxidoreductase 1 (NQO1), superoxide dismutase-1 (SOD-1) and heme oxygenase-1 (HO-1) as well as anti-inflammtory markers such as, arginase-1 (Arg1), found in the inflammatory zone-1 (Fizz1), chitinase-like 3 (Chi3l3), interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα), cluster of differentiation  206 (CD206) and tranforming growth factor beta-1 (TGFβ1) while enhancing acrylamide-induced upregulation of pro-inflammatory cytokines, interleukin-1 beta (IL-1β), tumor necrosis-alpha (TNF-α) and iducible nitric oxide synthase (iNOS) in the prefrontal cortex. The results demonstrate susceptibility of mice lacking the Nrf2 gene to acrylamide-induced neurotoxicity and neuroinflammation with the activation of microglia. Moreover, the results suggest the role of Nrf2 not only in induction of antioxidant gene expression, but also in suppression of proinflammatory cytokine gene expression.
GWAS Identified IL4R and the Major Histocompatibility Complex Region as the Associated Loci of Total Serum IgE Levels in 9,260 Japanese Individuals. 国際誌

Kosuke Shido, Kaname Kojima, Matsuyuki Shirota, Kenshi Yamasaki, Ikuko N Motoike, Atsushi Hozawa, Soichi Ogishima, Naoko Minegishi, Kozo Tanno, Fumiki Katsuoka, Gen Tamiya, Setsuya Aiba, Masayuki Yamamoto, Kengo Kinoshita

The Journal of investigative dermatology　141　(11)　2749-2752　2021年4月14日

DOI： 10.1016/j.jid.2021.02.762 　
Body mass index and colorectal cancer risk: A Mendelian randomization study. 国際誌

Shiori Suzuki, Atsushi Goto, Masahiro Nakatochi, Akira Narita, Taiki Yamaji, Norie Sawada, Ryoko Katagiri, Masao Iwagami, Akiko Hanyuda, Tsuyoshi Hachiya, Yoichi Sutoh, Isao Oze, Yuriko N Koyanagi, Yumiko Kasugai, Yukari Taniyama, Hidemi Ito, Hiroaki Ikezaki, Yuichiro Nishida, Takashi Tamura, Haruo Mikami, Toshiro Takezaki, Sadao Suzuki, Etsuko Ozaki, Kiyonori Kuriki, Naoyuki Takashima, Kokichi Arisawa, Kenji Takeuchi, Kozo Tanno, Atsushi Shimizu, Gen Tamiya, Atsushi Hozawa, Kengo Kinoshita, Kenji Wakai, Makoto Sasaki, Masayuki Yamamoto, Keitaro Matsuo, Shoichiro Tsugane, Motoki Iwasaki

Cancer science　112　(4)　1579-1588　2021年4月

DOI： 10.1111/cas.14824 　

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Traditional observational studies have reported a positive association between higher body mass index (BMI) and the risk of colorectal cancer (CRC). However, evidence from other approaches to pursue the causal relationship between BMI and CRC is sparse. A two-sample Mendelian randomization (MR) study was undertaken using 68 single nucleotide polymorphisms (SNPs) from the Japanese genome-wide association study (GWAS) and 654 SNPs from the GWAS catalogue for BMI as sets of instrumental variables. For the analysis of SNP-BMI associations, we undertook a meta-analysis with 36 303 participants in the Japanese Consortium of Genetic Epidemiology studies (J-CGE), comprising normal populations. For the analysis of SNP-CRC associations, we utilized 7636 CRC cases and 37 141 controls from five studies in Japan, and undertook a meta-analysis. Mendelian randomization analysis of inverse-variance weighted method indicated that a one-unit (kg/m2 ) increase in genetically predicted BMI was associated with an odds ratio of 1.13 (95% confidence interval, 1.06-1.20; P value <.001) for CRC using the set of 68 SNPs, and an odds ratio of 1.07 (1.03-1.11, 0.001) for CRC using the set of 654 SNPs. Sensitivity analyses robustly showed increased odds ratios for CRC for every one-unit increase in genetically predicted BMI. Our MR analyses strongly support the evidence that higher BMI influences the risk of CRC. Although Asians are generally leaner than Europeans and North Americans, avoiding higher BMI seems to be important for the prevention of CRC in Asian populations.
転写因子Nrf2の活性化が引き起こす食道異形成と発がんにおける細胞選択性

堀内真, 谷山裕亮, 田口恵子, 鈴木未来子, 山本雅之, 亀井尚

日本外科学会定期学術集会抄録集　121回　PS-5　2021年4月
出版者・発行元： (一社)日本外科学会
Rapid-acting and long-lasting antidepressant-like action of (R)-ketamine in Nrf2 knock-out mice: a role of TrkB signaling. 国際誌

Youge Qu, Jiajing Shan, Siming Wang, Lijia Chang, Yaoyu Pu, Xingming Wang, Yunfei Tan, Masayuki Yamamoto, Kenji Hashimoto

European archives of psychiatry and clinical neuroscience　271　(3)　439-446　2021年4月

DOI： 10.1007/s00406-020-01208-w 　

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The transcription nuclear factor-erythroid factor 2-related factor 2 (Nrf2) plays a key role in inflammation that is involved in depression. We previously reported that Nrf2 knock-out (KO) mice exhibit depression-like phenotypes through systemic inflammation. (R)-ketamine, an enantiomer of ketamine, has rapid-acting and long-lasting antidepressant-like effects in rodents. We investigated whether (R)-ketamine can produce antidepressant-like effects in Nrf2 KO mice. Effects of (R)-ketamine on the depression-like phenotypes in Nrf2 KO mice were examined. Furthermore, the role of TrkB in the antidepressant-like actions of (R)-ketamine was also examined. In the tail-suspension test (TST) and forced swimming test (FST), (R)-ketamine (10 mg/kg) significantly attenuated the increased immobility times of TST and FST in the Nrf2 KO mice. In the sucrose preference test (SPT), (R)-ketamine significantly ameliorated the reduced preference of SPT in Nrf2 KO mice. Decreased expression of synaptic proteins (i.e., GluA1 and PSD-95) in the medial prefrontal cortex (mPFC) of Nrf2 KO mice was significantly ameliorated after a single injection of (R)-ketamine. Furthermore, the pre-treatment with the TrkB antagonist ANA-12 (0.5 mg/kg) significantly blocked the rapid and long-lasting antidepressant-like effects of (R)-ketamine in Nrf2 KO mice. Furthermore, ANA-12 significantly antagonized the beneficial effects of (R)-ketamine on decreased expression of synaptic proteins in the mPFC of Nrf2 KO mice. These findings suggest that (R)-ketamine can produce rapid and long-lasting antidepressant-like actions in Nrf2 KO mice via TrkB signaling.
Defining the functionally sufficient regulatory region and liver-specific roles of the erythropoietin gene by transgene complementation. 国際誌

Shun Yamazaki, Ikuo Hirano, Koichiro Kato, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki

Life sciences　269　119075-119075　2021年3月15日

DOI： 10.1016/j.lfs.2021.119075 　

ISSN：0024-3205

eISSN：1879-0631
Loss of Ftsj1 perturbs codon-specific translation efficiency in the brain and is associated with X-linked intellectual disability. 査読有り

Nagayoshi Y, Chujo T, Hirata S, Nakatsuka H, Chen CW, Takakura M, Miyauchi K, Ikeuchi Y, Carlyle BC, Kitchen RR, Suzuki T, Katsuoka F, Yamamoto M, Goto Y, Tanaka M, Natsume K, Nairn AC, Suzuki T, Tomizawa K, Wei FY

Science Advances　7　(13)　eabf3072-eabf3072　2021年3月
出版者・発行元： American Association for the Advancement of Science (AAAS)
DOI： 10.1126/sciadv.abf3072 　

eISSN：2375-2548

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<italic>FtsJ RNA 2′-O-methyltransferase 1</italic>(<italic>FTSJ1</italic>) gene has been implicated in X-linked intellectual disability (XLID), but the molecular pathogenesis is unknown. We show that Ftsj1 is responsible for 2′-<italic>O</italic>-methylation of 11 species of cytosolic transfer RNAs (tRNAs) at the anticodon region, and these modifications are abolished in Ftsj1 knockout (KO) mice and XLID patient–derived cells. Loss of 2′-<italic>O</italic>-methylation in Ftsj1 KO mouse selectively reduced the steady-state level of tRNA^Phein the brain, resulting in a slow decoding at Phe codons. Ribosome profiling showed that translation efficiency is significantly reduced in a subset of genes that need to be efficiently translated to support synaptic organization and functions. Ftsj1 KO mice display immature synaptic morphology and aberrant synaptic plasticity, which are associated with anxiety-like and memory deficits. The data illuminate a fundamental role of tRNA modification in the brain through regulation of translation efficiency and provide mechanistic insights into FTSJ1-related XLID.
環境・衛生部会シンポジウム〜多様なストレスに対する生体適応の仕組みと疾患制御〜 KEAP1-NRF2制御系の活性化とアルツハイマー病病態(Nrf2 suppresses oxidative stress and inflammation in App knock-in Alzheimer's disease model mice)

松丸大輔, 宇留野晃, 領家梨恵, 齋藤律水, 門口詩織, 三枝大輔, 斉藤貴志, 西道隆臣, 川島隆太, 山本雅之

日本薬学会年会要旨集　141年会　S16-3　2021年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN：0918-9823
CL316243 treatment mitigates the inflammation in white adipose tissues of juvenile adipocyte-specific Nfe2l1 knockout mice. 国際誌

Zhendi Wang, Yongyong Hou, Suping Ren, Zhiyuan Liu, Zhuo Zuo, Sicui Huang, Wanqi Wang, Huihui Wang, Yanyan Chen, Yuanyuan Xu, Masayuki Yamamoto, Qiang Zhang, Jingqi Fu, Jingbo Pi

Free radical biology & medicine　165　289-298　2021年3月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.043 　

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Nuclear factor-erythroid 2-related factor 1 (NFE2L1) is a key transcription factor that regulates cellular adaptive responses to various stresses. Our previous studies revealed that adult adipocyte-specific Nfe2l1-knockout [Nfe2l1(f)-KO] mice show adipocyte hypertrophy and severe adipose inflammation, which can be worsened by rosiglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist. To further assess the crucial roles of NFE2L1 in adipocytes, we investigated the effect of CL316243, a β3 adrenergic agonist that promotes lipolysis via a post-translational mechanism, on adipose inflammation in juvenile Nfe2l1(f)-KO mice. In contrast to adult mice, 4-week-old juvenile Nfe2l1(f)-KO mice displayed a normal fat distribution but reduced fasting plasma glycerol levels and elevated adipocyte hypertrophy and macrophage infiltration in inguinal and gonadal WAT. In addition, Nfe2l1(f)-KO mice had decreased expression of multiple lipolytic genes and reduced lipolytic activity in WAT. While 7 days of CL316243 treatment showed no significant effect on adipose inflammation in Nfe2l1-Floxed control mice, the same treatment dramatically alleviated macrophage infiltration and mRNA expression of inflammation and pyroptosis-related genes in WAT of Nfe2l1(f)-KO mice. Together with previous findings in adult mice, the current study highlights that NFE2L1 plays a fundamental regulatory role in lipolytic gene expression and thus might be an important target to improve adipose plasticity and lipid homeostasis.
Genome-wide meta-analysis identifies 127 open-angle glaucoma loci with consistent effect across ancestries. 国際誌

Puya Gharahkhani, Eric Jorgenson, Pirro Hysi, Anthony P Khawaja, Sarah Pendergrass, Xikun Han, Jue Sheng Ong, Alex W Hewitt, Ayellet V Segrè, John M Rouhana, Andrew R Hamel, Robert P Igo Jr, Helene Choquet, Ayub Qassim, Navya S Josyula, Jessica N Cooke Bailey, Pieter W M Bonnemaijer, Adriana Iglesias, Owen M Siggs, Terri L Young, Veronique Vitart, Alberta A H J Thiadens, Juha Karjalainen, Steffen Uebe, Ronald B Melles, K Saidas Nair, Robert Luben, Mark Simcoe, Nishani Amersinghe, Angela J Cree, Rene Hohn, Alicia Poplawski, Li Jia Chen, Shi-Song Rong, Tin Aung, Eranga Nishanthie Vithana, Gen Tamiya, Yukihiro Shiga, Masayuki Yamamoto, Toru Nakazawa, Hannah Currant, Ewan Birney, Xin Wang, Adam Auton, Michelle K Lupton, Nicholas G Martin, Adeyinka Ashaye, Olusola Olawoye, Susan E Williams, Stephen Akafo, Michele Ramsay, Kazuki Hashimoto, Yoichiro Kamatani, Masato Akiyama, Yukihide Momozawa, Paul J Foster, Peng T Khaw, James E Morgan, Nicholas G Strouthidis, Peter Kraft, Jae H Kang, Chi Pui Pang, Francesca Pasutto, Paul Mitchell, Andrew J Lotery, Aarno Palotie, Cornelia van Duijn, Jonathan L Haines, Chris Hammond, Louis R Pasquale, Caroline C W Klaver, Michael Hauser, Chiea Chuen Khor, David A Mackey, Michiaki Kubo, Ching-Yu Cheng, Jamie E Craig, Stuart MacGregor, Janey L Wiggs

Nature communications　12　(1)　1258-1258　2021年2月24日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s41467-020-20851-4 　

eISSN：2041-1723

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<title>Abstract</title>Primary open-angle glaucoma (POAG), is a heritable common cause of blindness world-wide. To identify risk loci, we conduct a large multi-ethnic meta-analysis of genome-wide association studies on a total of 34,179 cases and 349,321 controls, identifying 44 previously unreported risk loci and confirming 83 loci that were previously known. The majority of loci have broadly consistent effects across European, Asian and African ancestries. Cross-ancestry data improve fine-mapping of causal variants for several loci. Integration of multiple lines of genetic evidence support the functional relevance of the identified POAG risk loci and highlight potential contributions of several genes to POAG pathogenesis, including <italic>SVEP1, RERE, VCAM1, ZNF638</italic>, <italic>CLIC5, SLC2A12, YAP1, MXRA5</italic>, and <italic>SMAD6</italic>. Several drug compounds targeting POAG risk genes may be potential glaucoma therapeutic candidates.
Nrf2 Activation Sensitizes K-Ras Mutant Pancreatic Cancer Cells to Glutaminase Inhibition. 国際誌

Shin Hamada, Ryotaro Matsumoto, Yu Tanaka, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Atsushi Masamune

International journal of molecular sciences　22　(4)　2021年2月14日

DOI： 10.3390/ijms22041870 　

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Pancreatic cancer remains intractable owing to the lack of effective therapy for unresectable cases. Activating mutations of K-ras are frequently found in pancreatic cancers, but these have not yet been targeted by cancer therapies. The Keap1-Nrf2 system plays a crucial role in mediating the oxidative stress response, which also contributes to cancer progression. Nrf2 activation reprograms the metabolic profile to promote the proliferation of cancer cells. A recent report suggested that K-ras- and Nrf2-active lung cancer cells are sensitive to glutamine depletion. This finding led to the recognition of glutaminase inhibitors as novel anticancer agents. In the current study, we used murine pancreatic cancer tissues driven by mutant K-ras and p53 to establish cell lines expressing constitutively activated Nrf2. Genetic or pharmacological Nrf2 activation in cells via Keap1 deletion or Nrf2 activation sensitized cells to glutaminase inhibition. This phenomenon was confirmed to be dependent on K-ras activation in human pancreatic cancer cell lines harboring mutant K-ras, i.e., Panc-1 and MiaPaCa-2 in response to DEM pretreatment. This phenomenon was not observed in BxPC3 cells harboring wildtype K-ras. These results indicate the possibility of employing Nrf2 activation and glutaminase inhibition as novel therapeutic interventions for K-ras mutant pancreatic cancers.
Renal interstitial fibroblasts coproduce erythropoietin and renin under anaemic conditions. 国際誌

Kenichiro Miyauchi, Taku Nakai, Sakae Saito, Tae Yamamoto, Koji Sato, Koichiro Kato, Masahiro Nezu, Mariko Miyazaki, Sadayoshi Ito, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki

EBioMedicine　64　103209-103209　2021年2月

DOI： 10.1016/j.ebiom.2021.103209 　

eISSN：2352-3964
NRF2-Dependent Bioactivation of Mitomycin C as a Novel Strategy To Target KEAP1-NRF2 Pathway Activation in Human Cancer. 国際誌

Liam Baird, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　41　(2)　2021年1月25日

DOI： 10.1128/MCB.00473-20 　

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Activating mutations in the KEAP1-NRF2 pathway are found in approximately 25% of lung tumors, where the hijacking of NRF2's cytoprotective functions results in aggressive tumor growth, chemoresistance, and a poor prognosis for patients. There are currently no approved drugs which target aberrant NRF2 activation, which means that there is an urgent clinical need to target this orphan oncogenic pathway in human tumors. In this study, we used an isogenic pair of wild-type and Keap1 knockout cells to screen a range of chemotherapeutic and pathway-targeted anticancer drugs in order to identify compounds which display enhanced toxicity toward cells with high levels of Nrf2 activity. Through this approach, complemented by validation across a panel of eight human cancer cell lines from a range of different tissues, we identified the DNA-damaging agent mitomycin C to be significantly more toxic in cells with aberrant Nrf2 activation. Mechanistically, we found that the NRF2 target genes for cytochrome P450 reductase, NQO1, and enzymes in the pentose phosphate pathway are all responsible for the NRF2-dependent enhanced bioactivation of mitomycin C. As mitomycin C is already approved for clinical use, it represents as excellent drug repositioning candidate to target the currently untreatable NRF2 activation in human tumors.
Identification of Dominant Transcripts in Oxidative Stress Response by a Full-Length Transcriptome Analysis. 国際誌

Akihito Otsuki, Yasunobu Okamura, Yuichi Aoki, Noriko Ishida, Kazuki Kumada, Naoko Minegishi, Fumiki Katsuoka, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　41　(2)　2021年1月25日

DOI： 10.1128/MCB.00472-20 　

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Our body responds to environmental stress by changing the expression levels of a series of cytoprotective enzymes/proteins through multilayered regulatory mechanisms, including the KEAP1-NRF2 system. While NRF2 upregulates the expression of many cytoprotective genes, there are fundamental limitations in short-read RNA sequencing (RNA-Seq), resulting in confusion regarding interpreting the effectiveness of cytoprotective gene induction at the transcript level. To precisely delineate isoform usage in the stress response, we conducted independent full-length transcriptome profiling (isoform sequencing; Iso-Seq) analyses of lymphoblastoid cells from three volunteers under normal and electrophilic stress-induced conditions. We first determined the first exon usage in KEAP1 and NFE2L2 (encoding NRF2) and found the presence of transcript diversity. We then examined changes in isoform usage of NRF2 target genes under stress conditions and identified a few isoforms dominantly expressed in the majority of NRF2 target genes. The expression levels of isoforms determined by Iso-Seq analyses showed striking differences from those determined by short-read RNA-Seq; the latter could be misleading concerning the abundance of transcripts. These results support that transcript usage is tightly regulated to produce functional proteins under electrophilic stress. Our present study strongly argues that there are important benefits that can be achieved by long-read transcriptome sequencing.
Cellular Nrf2 Levels Determine Cell Fate during Chemical Carcinogenesis in Esophageal Epithelium. 国際誌

Makoto Horiuchi, Keiko Taguchi, Wataru Hirose, Kouhei Tsuchida, Mikiko Suzuki, Yusuke Taniyama, Takashi Kamei, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　41　(2)　2021年1月25日

DOI： 10.1128/MCB.00536-20 　

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Nrf2 is essential for cytoprotection against carcinogens, and through systemic Nrf2 knockout mice, Nrf2-deficient cells were shown to be susceptible to chemical carcinogens and prone to developing cancers. However, the oncogenic potential of Nrf2-deficient epithelial cells surrounded by normal cells in the esophagus could not be assessed by previous models, and the fate of Nrf2-deficient cells in such situations remains elusive. In this study, therefore, we generated mice that harbor almost equal levels of cells with Nrf2 deleted and those with Nrf2 intact in the basal layer of the esophageal epithelium, utilizing inducible Cre-mediated recombination of Nrf2 alleles in adults through moderate use of tamoxifen. In this mouse model, epithelial cells with Nrf2 deleted were maintained with no obvious decrease or phenotypic changes for 12 weeks under unstressed conditions. Upon exposure to the carcinogen 4-nitroquinoline-1-oxide (4NQO), the cells with Nrf2 deleted accumulated DNA damage and selectively disappeared from the epithelium, so almost all 4NQO-induced tumors originated from cells with Nrf2 intact and not from those with Nrf2 deleted. We propose that cells with Nrf2 deleted do not undergo carcinogenesis due to selective elimination upon exposure to 4NQO, indicating that cellular Nrf2 abundance and the epithelial environment determine the cell fate or oncogenic potential of esophageal epithelial cells in 4NQO-induced carcinogenesis.
Publisher Correction: Enhancer remodeling promotes tumor-initiating activity in NRF2-activated non-small cell lung cancers. 国際誌

Keito Okazaki, Hayato Anzawa, Zun Liu, Nao Ota, Hiroshi Kitamura, Yoshiaki Onodera, Md Morshedul Alam, Daisuke Matsumaru, Takuma Suzuki, Fumiki Katsuoka, Shu Tadaka, Ikuko Motoike, Mika Watanabe, Kazuki Hayasaka, Akira Sakurada, Yoshinori Okada, Masayuki Yamamoto, Takashi Suzuki, Kengo Kinoshita, Hiroki Sekine, Hozumi Motohashi

Nature communications　12　(1)　506-506　2021年1月15日

DOI： 10.1038/s41467-021-20927-9 　
Estimation of the carrier frequencies and proportions of potential patients by detecting causative gene variants associated with autosomal recessive bone dysplasia using a whole-genome reference panel of Japanese individuals. 国際誌

Shinichi Nagaoka, Yumi Yamaguchi-Kabata, Naomi Shiga, Masahito Tachibana, Jun Yasuda, Shu Tadaka, Gen Tamiya, Nobuo Fuse, Kengo Kinoshita, Shigeo Kure, Jun Murotsuki, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Junichi Sugawara

Human genome variation　8　(1)　2-2　2021年1月15日

DOI： 10.1038/s41439-020-00133-7 　

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Bone dysplasias are a group of rare hereditary diseases, with up to 436 disease types. Perinatal diagnosis is clinically important for adequate personalized management and counseling. There are no reports focused on pathogenic variants of bone dysplasias in the general population. In this study, we focused on autosomal recessive bone dysplasias. We identified pathogenic variants using whole-genome reference panel data from 3552 Japanese individuals. For the first time, we were able to estimate the carrier frequencies and the proportions of potential patients. For autosomal recessive bone dysplasias, we detected 198 pathogenic variants of 54 causative genes. We estimated the variant carrier frequencies and the proportions of potential patients with variants associated with four clinically important bone dysplasias: osteogenesis imperfecta (OI), hypophosphatasia (HPP), asphyxiating thoracic dysplasia (ATD), and Ellis-van Creveld syndrome (EvC). The proportions of potential patients with OI, ATD, and EvC based on pathogenic variants classified as "pathogenic" and "likely pathogenic" by InterVar were closer to the reported incidence rates in Japanese subjects. Furthermore, the proportions of potential patients with HPP variants classified as "pathogenic" and "likely pathogenic" in InterVar and "pathogenic" in ClinVar were closer to the reported incidence rates. For bone dysplasia, the findings of this study will provide a better understanding of the variant types and frequencies in the Japanese general population, and should be useful for clinical diagnosis, genetic counseling, and personalized medicine.
Construction and integration of three de novo Japanese human genome assemblies toward a population-specific reference. 国際誌査読有り

Jun Takayama, Shu Tadaka, Kenji Yano, Fumiki Katsuoka, Chinatsu Gocho, Takamitsu Funayama, Satoshi Makino, Yasunobu Okamura, Atsuo Kikuchi, Sachiyo Sugimoto, Junko Kawashima, Akihito Otsuki, Mika Sakurai-Yageta, Jun Yasuda, Shigeo Kure, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Gen Tamiya

Nature communications　12　(1)　226-226　2021年1月11日
出版者・発行元： Cold Spring Harbor Laboratory
DOI： 10.1038/s41467-020-20146-8 　

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<title>ABSTRACT</title>The complete sequence of the human genome is used as a reference for next-generation sequencing analyses. However, some ethnic ancestries are under-represented in the international human reference genome (e.g., GRCh37), especially Asian populations, due to a strong bias toward European and African ancestries in a single mosaic haploid genome consisting chiefly of a single donor. Here, we performed <italic>de novo</italic> assembly of the genomes from three Japanese male individuals using >100× PacBio long reads and Bionano optical maps per sample. We integrated the genomes using the major allele for consensus, and anchored the scaffolds using sequence-tagged site markers from conventional genetic and radiation hybrid maps to reconstruct each chromosome sequence. The resulting genome sequence, designated JG1, is highly contiguous, accurate, and carries the major allele in the majority of single nucleotide variant sites for a Japanese population. We adopted JG1 as the reference for confirmatory exome re-analyses of seven Japanese families with rare diseases and found that re-analysis using JG1 reduced false-positive variant calls versus GRCh37 while retaining disease-causing variants. These results suggest that integrating multiple genome assemblies from a single ethnic population can aid next-generation sequencing analyses of individuals originated from the population.
jMorp updates in 2020: large enhancement of multi-omics data resources on the general Japanese population. 国際誌

Shu Tadaka, Eiji Hishinuma, Shohei Komaki, Ikuko N Motoike, Junko Kawashima, Daisuke Saigusa, Jin Inoue, Jun Takayama, Yasunobu Okamura, Yuichi Aoki, Matsuyuki Shirota, Akihito Otsuki, Fumiki Katsuoka, Atsushi Shimizu, Gen Tamiya, Seizo Koshiba, Makoto Sasaki, Masayuki Yamamoto, Kengo Kinoshita

Nucleic acids research　49　(D1)　D536-D544　2021年1月8日

DOI： 10.1093/nar/gkaa1034 　

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In the Tohoku Medical Megabank project, genome and omics analyses of participants in two cohort studies were performed. A part of the data is available at the Japanese Multi Omics Reference Panel (jMorp; https://jmorp.megabank.tohoku.ac.jp) as a web-based database, as reported in our previous manuscript published in Nucleic Acid Research in 2018. At that time, jMorp mainly consisted of metabolome data; however, now genome, methylome, and transcriptome data have been integrated in addition to the enhancement of the number of samples for the metabolome data. For genomic data, jMorp provides a Japanese reference sequence obtained using de novo assembly of sequences from three Japanese individuals and allele frequencies obtained using whole-genome sequencing of 8,380 Japanese individuals. In addition, the omics data include methylome and transcriptome data from ∼300 samples and distribution of concentrations of more than 755 metabolites obtained using high-throughput nuclear magnetic resonance and high-sensitivity mass spectrometry. In summary, jMorp now provides four different kinds of omics data (genome, methylome, transcriptome, and metabolome), with a user-friendly web interface. This will be a useful scientific data resource on the general population for the discovery of disease biomarkers and personalized disease prevention and early diagnosis.
Organic synthesis and anti-influenza A virus activity of cyclobakuchiols A, B, C, and D. 国際誌

Masaki Shoji, Tomoyuki Esumi, Narue Tanaka, Misa Takeuchi, Saki Yamaji, Mihiro Watanabe, Etsuhisa Takahashi, Hiroshi Kido, Masayuki Yamamoto, Takashi Kuzuhara

PloS one　16　(3)　e0248960　2021年

DOI： 10.1371/journal.pone.0248960 　

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Novel antiviral agents for influenza, which poses a substantial threat to humans, are required. Cyclobakuchiols A and B have been isolated from Psoralea glandulosa, and cyclobakuchiol C has been isolated from P. corylifolia. The structural differences between cyclobakuchiol A and C arise due to the oxidation state of isopropyl group, and these compounds can be derived from (+)-(S)-bakuchiol, a phenolic isoprenoid compound present in P. corylifolia seeds. We previously reported that bakuchiol induces enantiospecific anti-influenza A virus activity involving nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) activation. However, it remains unclear whether cyclobakuchiols A-C induce anti-influenza A virus activity. In this study, cyclobakuchiols A, B, and C along with cyclobakuchiol D, a new artificial compound derived from cyclobakuchiol B, were synthesized and examined for their anti-influenza A virus activities using Madin-Darby canine kidney cells. As a result, cyclobakuchiols A-D were found to inhibit influenza A viral infection, growth, and the reduction of expression of viral mRNAs and proteins in influenza A virus-infected cells. Additionally, these compounds markedly reduced the mRNA expression of the host cell influenza A virus-induced immune response genes, interferon-β and myxovirus-resistant protein 1. In addition, cyclobakuchiols A-D upregulated the mRNA levels of NAD(P)H quinone oxidoreductase 1, an Nrf2-induced gene, in influenza A virus-infected cells. Notably, cyclobakuchiols A, B, and C, but not D, induced the Nrf2 activation pathway. These findings demonstrate that cyclobakuchiols have anti-influenza viral activity involving host cell oxidative stress response. In addition, our results suggest that the suitably spatial configuration between oxidized isopropyl group and phenol moiety in the structure of cyclobakuchiols is required for their effect.
Heart Rate Information-Based Machine Learning Prediction of Emotions Among Pregnant Women. 国際誌

Xue Li, Chiaki Ono, Noriko Warita, Tomoka Shoji, Takashi Nakagawa, Hitomi Usukura, Zhiqian Yu, Yuta Takahashi, Kei Ichiji, Norihiro Sugita, Natsuko Kobayashi, Saya Kikuchi, Yasuto Kunii, Keiko Murakami, Mami Ishikuro, Taku Obara, Tomohiro Nakamura, Fuji Nagami, Takako Takai, Soichi Ogishima, Junichi Sugawara, Tetsuro Hoshiai, Masatoshi Saito, Gen Tamiya, Nobuo Fuse, Shinichi Kuriyama, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Noriyasu Homma, Hiroaki Tomita

Frontiers in psychiatry　12　799029-799029　2021年

DOI： 10.3389/fpsyt.2021.799029 　

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In this study, the extent to which different emotions of pregnant women can be predicted based on heart rate-relevant information as indicators of autonomic nervous system functioning was explored using various machine learning algorithms. Nine heart rate-relevant autonomic system indicators, including the coefficient of variation R-R interval (CVRR), standard deviation of all NN intervals (SDNN), and square root of the mean squared differences of successive NN intervals (RMSSD), were measured using a heart rate monitor (MyBeat) and four different emotions including "happy," as a positive emotion and "anxiety," "sad," "frustrated," as negative emotions were self-recorded on a smartphone application, during 1 week starting from 23rd to 32nd weeks of pregnancy from 85 pregnant women. The k-nearest neighbor (k-NN), support vector machine (SVM), logistic regression (LR), random forest (RF), naïve bayes (NB), decision tree (DT), gradient boosting trees (GBT), stochastic gradient descent (SGD), extreme gradient boosting (XGBoost), and artificial neural network (ANN) machine learning methods were applied to predict the four different emotions based on the heart rate-relevant information. To predict four different emotions, RF also showed a modest area under the receiver operating characteristic curve (AUC-ROC) of 0.70. CVRR, RMSSD, SDNN, high frequency (HF), and low frequency (LF) mostly contributed to the predictions. GBT displayed the second highest AUC (0.69). Comprehensive analyses revealed the benefits of the prediction accuracy of the RF and GBT methods and were beneficial to establish models to predict emotions based on autonomic nervous system indicators. The results implicated SDNN, RMSSD, CVRR, LF, and HF as important parameters for the predictions.
Identification and Validation of Combination Plasma Biomarker of Afamin, Fibronectin and Sex Hormone-Binding Globulin to Predict Pre-eclampsia.

Yasuo Uchida, Tomoya Higuchi, Matsuyuki Shirota, Satoshi Kagami, Daisuke Saigusa, Seizo Koshiba, Jun Yasuda, Gen Tamiya, Shinichi Kuriyama, Kengo Kinoshita, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto, Tetsuya Terasaki, Junichi Sugawara

Biological & pharmaceutical bulletin　44　(6)　804-815　2021年

DOI： 10.1248/bpb.b20-01043 　

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The purpose of the present study was to identify a plasma protein biomarker able to predict pre-eclampsia (PE). Comprehensive quantitative proteomics using mass spectrometry with sequential window acquisition of all theoretical fragment ion spectra (SWATH-MS) was applied to plasma samples of 7 PE and 14 healthy pregnant women (for PE subjects, plasma samples were taken before onset of PE), and 11 proteins were selected as candidates potentially able to differentiate the two groups. Plasmas collected at gestational weeks 14-24 from 36 PE and 120 healthy pregnant women (for PE subjects, plasma samples were taken before onset of PE) were used to conduct selected reaction monitoring quantification analysis, optimize protein combinations and conduct internal validation, which consisted of 30 iterations of 10-fold cross-validation using multivariate logistic regression and receiver operating characteristic (ROC) analysis. The combination of afamin, fibronectin, and sex-hormone-binding globulin was selected as the best candidate. The 3-protein combination predictive model (predictive equation and cut-off value) generated using the internal validation subjects was successfully validated in another group of validation subjects (36 PE and 54 healthy (for PE subjects, plasma samples were taken before onset of PE)) and showed good predictive performance, with the area under the curve (AUC) 0.835 and odds ratio 13.43. In conclusion, we newly identified a 3-protein combination biomarker and established a predictive equation and cut-off value that can predict the onset of PE based on analysis of plasma samples collected during gestational weeks 14-24.
Novel candidates of pathogenic variants of the BRCA1 and BRCA2 genes from a dataset of 3,552 Japanese whole genomes (3.5KJPNv2). 国際誌

Hideki Tokunaga, Keita Iida, Atsushi Hozawa, Soichi Ogishima, Yoh Watanabe, Shogo Shigeta, Muneaki Shimada, Yumi Yamaguchi-Kabata, Shu Tadaka, Fumiki Katsuoka, Shin Ito, Kazuki Kumada, Yohei Hamanaka, Nobuo Fuse, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Jun Yasuda

PloS one　16　(1)　e0236907　2021年

DOI： 10.1371/journal.pone.0236907 　

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Identification of the population frequencies of definitely pathogenic germline variants in two major hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC) genes, BRCA1/2, is essential to estimate the number of HBOC patients. In addition, the identification of moderately penetrant HBOC gene variants that contribute to increasing the risk of breast and ovarian cancers in a population is critical to establish personalized health care. A prospective cohort subjected to genome analysis can provide both sets of information. Computational scoring and prospective cohort studies may help to identify such likely pathogenic variants in the general population. We annotated the variants in the BRCA1 and BRCA2 genes from a dataset of 3,552 whole-genome sequences obtained from members of a prospective cohorts with genome data in the Tohoku Medical Megabank Project (TMM) with InterVar software. Computational impact scores (CADD_phred and Eigen_raw) and minor allele frequencies (MAFs) of pathogenic (P) and likely pathogenic (LP) variants in ClinVar were used for filtration criteria. Familial predispositions to cancers among the 35,000 TMM genome cohort participants were analyzed to verify the identified pathogenicity. Seven potentially pathogenic variants were newly identified. The sisters of carriers of these moderately deleterious variants and definite P and LP variants among members of the TMM prospective cohort showed a statistically significant preponderance for cancer onset, from the self-reported cancer history. Filtering by computational scoring and MAF is useful to identify potentially pathogenic variants in BRCA genes in the Japanese population. These results should help to follow up the carriers of variants of uncertain significance in the HBOC genes in the longitudinal prospective cohort study.
The KEAP1-NRF2 System as a Molecular Target of Cancer Treatment. 国際誌

Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto

Cancers　13　(1)　2020年12月26日

DOI： 10.3390/cancers13010046 　

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The Kelch-like ECH-associated protein (KEAP1)- Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 (encoded by the Nfe2l2 gene; NRF2) system attracts extensive interest from scientists in basic and clinical cancer research fields, as NRF2 exhibits activity as both an oncogene and tumor suppressor, depending on the context. Especially unique and malignant, NRF2-addicted cancers exhibit high levels of NRF2 expression. Somatic mutations identified in the NRF2 or KEAP1 genes of NRF2-addicted cancers cause the stabilization and accumulation of NRF2. NRF2-addicted cancers hijack the intrinsic roles that NRF2 plays in cytoprotection, including antioxidative and anti-electrophilic responses, as well as metabolic reprogramming, and acquire a marked advantage to survive under severe and limited microenvironments. Therefore, NRF2 inhibitors are expected to have therapeutic effects in patients with NRF2-addicted cancers. In contrast, NRF2 activation in host immune cells exerts significant suppression of cancer cell growth, indicating that NRF2 inducers also have the potential to be therapeutics for cancers. Thus, the KEAP1-NRF2 system makes a broad range of contributions to both cancer development and suppression. These observations thus demonstrate that both NRF2 inhibitors and inducers are useful for the treatment of cancers with high NRF2 activity.
Nrf2 is activated by disruption of mitochondrial thiol homeostasis but not by enhanced mitochondrial superoxide production. 国際誌

Filip Cvetko, Stuart T Caldwell, Maureen Higgins, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto, Hiran A Prag, Richard C Hartley, Albena Dinkova-Kostova, Michael P Murphy

The Journal of biological chemistry　2020年12月9日

DOI： 10.1074/jbc.RA120.016551 　

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The transcription factor nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) regulates the expression of genes involved in antioxidant defenses to modulate fundamental cellular processes such as mitochondrial function and glutathione metabolism. Previous reports proposed that mitochondrial ROS production and disruption of the glutathione pool activate the Nrf2 pathway, suggesting that Nrf2 senses mitochondrial redox signals and/or oxidative damage and signals to the nucleus to respond appropriately. However, until now it has not been possible to disentangle the overlapping effects of mitochondrial superoxide/ hydrogen peroxide production as a redox signal from changes to mitochondrial thiol homeostasis on Nrf2. Recently, we developed mitochondria-targeted reagents that can independently induce mitochondrial superoxide and hydrogen peroxide production (MitoPQ), or selectively disrupt mitochondrial thiol homeostasis (MitoCDNB). Using these reagents, here we have determined how enhanced generation of mitochondrial superoxide and hydrogen peroxide, or disruption of mitochondrial thiol homeostasis affect activation of the Nrf2 system in cells, which was assessed by Nrf2 protein level, nuclear translocation and expression of its target genes. We found that selective disruption of the mitochondrial glutathione pool and inhibition of its thioredoxin system by MitoCDNB led to Nrf2 activation, while using MitoPQ to enhance production of mitochondrial superoxide and hydrogen peroxide alone did not. We further showed that Nrf2 activation by MitoCDNB requires cysteine sensors of Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1). These findings provide important information on how disruption to mitochondrial redox homeostasis is sensed in the cytoplasm and signaled to the nucleus.
Combining MRI and genetic data in the Tohoku Medical Megabank Organization cohort study for innovative Alzheimer’s disease research

Makiko Taira, Nobuo Fuse, Shunji Mugikura, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

Alzheimer's & Dementia　16　(S10)　2020年12月
出版者・発行元： Wiley
DOI： 10.1002/alz.045688 　

ISSN：1552-5260

eISSN：1552-5279
転写因子Nrf2の活性化が引き起こす食道異形成と発がんにおける細胞選択性

堀内真, 田口恵子, 鈴木未来子, 谷山裕亮, 山本雅之, 亀井尚

日本食道学会学術集会プログラム・抄録集　74回　110-110　2020年12月
出版者・発行元： (NPO)日本食道学会
Effects of post-renal anemia treatment with the HIF-PHD inhibitor molidustat on adenine-induced renal anemia and kidney disease in mice.

Lei Li, Daisuke Nakano, Anqi Zhang, Wararat Kittikulsuth, Norihiko Morisawa, Hiroyuki Ohsaki, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto, Akira Nishiyama

Journal of pharmacological sciences　144　(4)　229-236　2020年12月

DOI： 10.1016/j.jphs.2020.09.004 　

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The kidneys are the major organs for erythropoietin (EPO) production in adults, and thus, kidney damage results in reduced EPO levels and anemia. Inhibitors of Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase domain-containing protein (HIF-PHD) are awaited as new therapeutic options for renal anemia. It can be predicted that most patients who receive HIF-PHD inhibitors have renal dysfunction as a cause of anemia. Therefore, in the present study, we investigated the effects of the HIF-PHD inhibitor molidustat on anemia and renal dysfunction when initiated after the onset of renal anemia. Male C57BL/6J mice received adenine orally to induce nephropathy. After the onset of nephropathy, the mice were treated with either vehicle or molidustat. After 4 weeks of administration, vehicle-treated mice displayed significant anemia, and molidustat ameliorated this anemia. Vehicle-treated mice exhibited reduced creatinine clearance and body weight, increased blood urea nitrogen levels, histopathological changes, immune cell infiltration, and dehydration. Molidustat reversed immune cell infiltration, dehydration, and renal fibrosis without improving renal functional parameters. In conclusion, molidustat treatment initiated after the onset of nephropathy and renal anemia reversed anemia in mice. Molidustat improved some parameters of renal abnormality, but it did not restore renal function.
Identification of critical genetic variants associated with metabolic phenotypes of the Japanese population

Seizo Koshiba, Ikuko N. Motoike, Daisuke Saigusa, Jin Inoue, Yuichi Aoki, Shu Tadaka, Matsuyuki Shirota, Fumiki Katsuoka, Gen Tamiya, Naoko Minegishi, Nobuo Fuse, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

Communications Biology　3　(1)　2020年12月
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s42003-020-01383-5 　

eISSN：2399-3642

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<title>Abstract</title> We performed a metabolome genome-wide association study for the Japanese population in the prospective cohort study of Tohoku Medical Megabank. By combining whole-genome sequencing and nontarget metabolome analyses, we identified a large number of novel associations between genetic variants and plasma metabolites. Of the identified metabolite-associated genes, approximately half have already been shown to be involved in various diseases. We identified metabolite-associated genes involved in the metabolism of xenobiotics, some of which are from intestinal microorganisms, indicating that the identified genetic variants also markedly influence the interaction between the host and symbiotic bacteria. We also identified five associations that appeared to be female-specific. A number of rare variants that influence metabolite levels were also found, and combinations of common and rare variants influenced the metabolite levels more profoundly. These results support our contention that metabolic phenotyping provides important insights into how genetic and environmental factors provoke human diseases.
Landscape of electrophilic and inflammatory stress-mediated gene regulation in human lymphoblastoid cell lines. 国際誌

Noriko Ishida, Yuichi Aoki, Fumiki Katsuoka, Ichiko Nishijima, Takahiro Nobukuni, Hayato Anzawa, Li Bin, Miyuki Tsuda, Kazuki Kumada, Hisaaki Kudo, Takahiro Terakawa, Akihito Otsuki, Kengo Kinoshita, Riu Yamashita, Naoko Minegishi, Masayuki Yamamoto

Free radical biology & medicine　161　71-83　2020年12月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2020.09.023 　

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Human lymphoblastoid cell lines (LCLs) are valuable for the functional analyses of diseases. We have established more than 4200 LCLs as one of the resources of an integrated biobank. While oxidative and inflammatory stresses play critical roles in the onset and progression of various diseases, the responsiveness of LCLs, especially that of biobank-made LCLs, to these stresses has not been established. To address how LCLs respond to these stresses, in this study, we performed RNA sequencing of eleven human LCLs that were treated with an electrophile, diethyl maleate (DEM) and/or an inflammatory mediator, lipopolysaccharide (LPS). We found that over two thousand genes, including those regulated by a master regulator of the electrophilic/oxidative stress response, NRF2, were upregulated in LCLs treated with DEM, while approximately three hundred genes, including inflammation-related genes, were upregulated in LPS-treated LCLs. Of the LPS-induced genes, a subset of proinflammatory genes was repressed by DEM, supporting the notion that DEM suppresses the expression of proinflammatory genes through NRF2 activation. Conversely, a part of DEM-induced gene was repressed by LPS, suggesting reciprocal interference between electrophilic and inflammatory stress-mediated pathways. These data clearly demonstrate that LCLs maintain, by and large, responsive pathways against oxidative and inflammatory stresses and further endorse the usefulness of the LCL supply from the biobank.
Environmental pollutants and the immune response. 国際誌

Takafumi Suzuki, Takanori Hidaka, Yoshito Kumagai, Masayuki Yamamoto

Nature immunology　21　(12)　1486-1495　2020年12月

DOI： 10.1038/s41590-020-0802-6 　

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Environmental pollution is one of the most serious challenges to health in the modern world. Pollutants alter immune responses and can provoke immunotoxicity. In this Review, we summarize the major environmental pollutants that are attracting wide-ranging concern and the molecular basis underlying their effects on the immune system. Xenobiotic receptors, including the aryl hydrocarbon receptor (AHR), sense and respond to a subset of environmental pollutants by activating the expression of detoxification enzymes to protect the body. However, chronic activation of the AHR leads to immunotoxicity. KEAP1-NRF2 is another important system that protects the body against environmental pollutants. KEAP1 is a sensor protein that detects environmental pollutants, leading to activation of the transcription factor NRF2. NRF2 protects the body from immunotoxicity by inducing the expression of genes involved in detoxification, antioxidant and anti-inflammatory activities. Intervening in these sensor-response systems could protect the body from the devastating immunotoxicity that can be induced by environmental pollutants.
Machine learning for effectively avoiding overfitting is a crucial strategy for the genetic prediction of polygenic psychiatric phenotypes 査読有り

Yuta Takahashi, Masao Ueki, Gen Tamiya, Soichi Ogishima, Kengo Kinoshita, Atsushi Hozawa, Naoko Minegishi, Fuji Nagami, Kentaro Fukumoto, Kotaro Otsuka, Kozo Tanno, Kiyomi Sakata, Atsushi Shimizu, Makoto Sasaki, Kenji Sobue, Shigeo Kure, Masayuki Yamamoto, Hiroaki Tomita

Translational Psychiatry　10　(1)　2020年12月
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s41398-020-00957-5 　

eISSN：2158-3188
Improved metabolomic data-based prediction of depressive symptoms using nonlinear machine learning with feature selection 査読有り

Yuta Takahashi, Masao Ueki, Makoto Yamada, Gen Tamiya, Ikuko N. Motoike, Daisuke Saigusa, Miyuki Sakurai, Fuji Nagami, Soichi Ogishima, Seizo Koshiba, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Hiroaki Tomita

Translational Psychiatry　10　(1)　2020年12月1日

DOI： 10.1038/s41398-020-0831-9 　

eISSN：2158-3188
Fundamental Biological Features of Spaceflight: Advancing the Field to Enable Deep-Space Exploration. 国際誌

Ebrahim Afshinnekoo, Ryan T Scott, Matthew J MacKay, Eloise Pariset, Egle Cekanaviciute, Richard Barker, Simon Gilroy, Duane Hassane, Scott M Smith, Sara R Zwart, Mayra Nelman-Gonzalez, Brian E Crucian, Sergey A Ponomarev, Oleg I Orlov, Dai Shiba, Masafumi Muratani, Masayuki Yamamoto, Stephanie E Richards, Parag A Vaishampayan, Cem Meydan, Jonathan Foox, Jacqueline Myrrhe, Eric Istasse, Nitin Singh, Kasthuri Venkateswaran, Jessica A Keune, Hami E Ray, Mathias Basner, Jack Miller, Martha Hotz Vitaterna, Deanne M Taylor, Douglas Wallace, Kathleen Rubins, Susan M Bailey, Peter Grabham, Sylvain V Costes, Christopher E Mason, Afshin Beheshti

Cell　183　(5)　1162-1184　2020年11月25日

DOI： 10.1016/j.cell.2020.10.050 　

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Research on astronaut health and model organisms have revealed six features of spaceflight biology that guide our current understanding of fundamental molecular changes that occur during space travel. The features include oxidative stress, DNA damage, mitochondrial dysregulation, epigenetic changes (including gene regulation), telomere length alterations, and microbiome shifts. Here we review the known hazards of human spaceflight, how spaceflight affects living systems through these six fundamental features, and the associated health risks of space exploration. We also discuss the essential issues related to the health and safety of astronauts involved in future missions, especially planned long-duration and Martian missions.
Enhancer remodeling promotes tumor-initiating activity in NRF2-activated non-small cell lung cancers. 国際誌

Keito Okazaki, Hayato Anzawa, Zun Liu, Nao Ota, Hiroshi Kitamura, Yoshiaki Onodera, Md Morshedul Alam, Daisuke Matsumaru, Takuma Suzuki, Fumiki Katsuoka, Shu Tadaka, Ikuko Motoike, Mika Watanabe, Kazuki Hayasaka, Akira Sakurada, Yoshinori Okada, Masayuki Yamamoto, Takashi Suzuki, Kengo Kinoshita, Hiroki Sekine, Hozumi Motohashi

Nature communications　11　(1)　5911-5911　2020年11月20日

DOI： 10.1038/s41467-020-19593-0 　

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Transcriptional dysregulation, which can be caused by genetic and epigenetic alterations, is a fundamental feature of many cancers. A key cytoprotective transcriptional activator, NRF2, is often aberrantly activated in non-small cell lung cancers (NSCLCs) and supports both aggressive tumorigenesis and therapeutic resistance. Herein, we find that persistently activated NRF2 in NSCLCs generates enhancers at gene loci that are not normally regulated by transiently activated NRF2 under physiological conditions. Elevated accumulation of CEBPB in NRF2-activated NSCLCs is found to be one of the prerequisites for establishment of the unique NRF2-dependent enhancers, among which the NOTCH3 enhancer is shown to be critical for promotion of tumor-initiating activity. Enhancer remodeling mediated by NRF2-CEBPB cooperativity promotes tumor-initiating activity and drives malignancy of NRF2-activated NSCLCs via establishment of the NRF2-NOTCH3 regulatory axis.
Analysis of HLA-G long-read genomic sequences in mother-offspring pairs with preeclampsia. 国際誌

Ayako Nishizawa, Kazuki Kumada, Keiko Tateno, Maiko Wagata, Sakae Saito, Fumiki Katsuoka, Satoshi Mizuno, Soichi Ogishima, Masayuki Yamamoto, Jun Yasuda, Junichi Sugawara

Scientific reports　10　(1)　20027-20027　2020年11月18日

DOI： 10.1038/s41598-020-77081-3 　

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Preeclampsia is a pregnancy-induced disorder that is characterized by hypertension and is a leading cause of perinatal and maternal-fetal morbidity and mortality. HLA-G is thought to play important roles in maternal-fetal immune tolerance, and the associations between HLA-G gene polymorphisms and the onset of pregnancy-related diseases have been explored extensively. Because contiguous genomic sequencing is difficult, the association between the HLA-G genotype and preeclampsia onset is controversial. In this study, genomic sequences of the HLA-G region (5.2 kb) from 31 pairs of mother-offspring genomic DNA samples (18 pairs from normal pregnancies/births and 13 from preeclampsia births) were obtained by single-molecule real-time sequencing using the PacBio RS II platform. The HLA-G alleles identified in our cohort matched seven known HLA-G alleles, but we also identified two new HLA-G alleles at the fourth-field resolution and compared them with nucleotide sequences from a public database that consisted of coding sequences that cover the 3.1-kb HLA-G gene span. Intriguingly, a potential association between preeclampsia onset and the poly T stretch within the downstream region of the HLA-G*01:01:01:01 allele was found. Our study suggests that long-read sequencing of HLA-G will provide clues for characterizing HLA-G variants that are involved in the pathophysiology of preeclampsia.
Preconditioning the immature lung with enhanced Nrf2 activity protects against oxidant-induced hypoalveolarization in mice. 国際誌

Chandra M Tamatam, Narsa M Reddy, Haranatha R Potteti, Aparna Ankireddy, Patrick M Noone, Masayuki Yamamoto, Thomas W Kensler, Sekhar P Reddy

Scientific reports　10　(1)　19034-19034　2020年11月4日

DOI： 10.1038/s41598-020-75834-8 　

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Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a chronic disease of preterm babies with poor clinical outcomes. Nrf2 transcription factor is crucial for cytoprotective response, whereas Keap1-an endogenous inhibitor of Nrf2 signaling-dampens these protective responses. Nrf2-sufficient (wild type) newborn mice exposed to hyperoxia develop hypoalveolarization, which phenocopies human BPD, and Nrf2 deficiency worsens it. In this study, we used PND1 pups bearing bearing hypomorphic Keap1 floxed alleles (Keap1f/f) with increased levels of Nrf2 to test the hypothesis that constitutive levels of Nrf2 in the premature lung are insufficient to mitigate hyperoxia-induced hypoalveolarization. Both wildtype and Keap1f/f pups at PND1 were exposed to hyperoxia for 72 h and then allowed to recover at room air for two weeks (at PND18), sacrificed, and lung hypoalveolarization and inflammation assessed. Hyperoxia-induced lung hypoalveolarization was remarkably lower in Keap1f/f pups than in wildtype counterparts (28.9% vs 2.4%, wildtype vs Keap1f/f). Likewise, Keap1f/f pups were protected against prolonged (96 h) hyperoxia-induced hypoalveolarization. However, there were no differences in hyperoxia-induced lung inflammatory response immediately after exposure or at PND18. Lack of hypoalveolarization in Keap1f/f pups was accompanied by increased levels of expression of antioxidant genes and GSH as assessed immediately following hyperoxia. Keap1 knockdown resulted in upregulation of lung cell proliferation postnatally but had opposing effects following hyperoxia. Collectively, our study demonstrates that augmenting endogenous Nrf2 activation by targeting Keap1 may provide a physiological way to prevent hypoalveolarization associated with prematurity.
東北メディカル・メガバンク計画(宮城)における頸動脈エコーについて

寳澤篤, 土屋菜歩, 中村智洋, 宇留野晃, 栗山進一, 菅原準一, 呉繁夫, 布施昇男, 山本雅之

超音波医学　47　(Suppl.)　S532-S532　2020年11月
出版者・発行元： (公社)日本超音波医学会
ISSN：1346-1176

eISSN：1881-9311
Geldanamycin-Derived HSP90 Inhibitors Are Synthetic Lethal with NRF2. 国際誌

Liam Baird, Takafumi Suzuki, Yushi Takahashi, Eiji Hishinuma, Daisuke Saigusa, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　40　(22)　2020年10月26日

DOI： 10.1128/MCB.00377-20 　

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Activating mutations in KEAP1-NRF2 are frequently found in tumors of the lung, esophagus, and liver, where they are associated with aggressive growth, resistance to cancer therapies, and low overall survival. Despite the fact that NRF2 is a validated driver of tumorigenesis and chemotherapeutic resistance, there are currently no approved drugs which can inhibit its activity. Therefore, there is an urgent clinical need to identify NRF2-selective cancer therapies. To this end, we developed a novel synthetic lethal assay, based on fluorescently labeled isogenic wild-type and Keap1 knockout cell lines, in order to screen for compounds which selectively kill cells in an NRF2-dependent manner. Through this approach, we identified three compounds based on the geldanamycin scaffold which display synthetic lethality with NRF2. Mechanistically, we show that products of NRF2 target genes metabolize the quinone-containing geldanamycin compounds into more potent HSP90 inhibitors, which enhances their cytotoxicity while simultaneously restricting the synthetic lethal effect to cells with aberrant NRF2 activity. As all three of the geldanamycin-derived compounds have been used in clinical trials, they represent ideal candidates for drug repositioning to target the currently untreatable NRF2 activity in cancer.
Nrf2 Lowers the Risk of Lung Injury via Modulating the Airway Innate Immune Response Induced by Diesel Exhaust in Mice. 国際誌

Ying-Ji Li, Takako Shimizu, Yusuke Shinkai, Tomomi Ihara, Masao Sugamata, Katsuhito Kato, Maiko Kobayashi, Yukiyo Hirata, Hirofumi Inagaki, Makoto Uzuki, Toshio Akimoto, Masakazu Umezawa, Ken Takeda, Arata Azuma, Masayuki Yamamoto, Tomoyuki Kawada

Biomedicines　8　(10)　2020年10月21日

DOI： 10.3390/biomedicines8100443 　

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In the present study, we investigated the role of Nrf2 in airway immune responses induced by diesel exhaust (DE) inhalation in mice. C57BL/6J Nrf2+/+ and Nrf2-/- mice were exposed to DE or clean air for 8 h/day and 6 days/week for 4 weeks. After DE exposure, the number of neutrophils and macrophage inflammatory protein (MIP)-2 level in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and interleukin (IL)-17 level in the lung tissue increased in Nrf2-/- mice compared with Nrf2+/+ mice; however, the lack of an increase in the level of tumor necrosis factor (TNF)-α in the lung tissue in Nrf2+/+ mice and mild suppression of the level of TNF-α in Nrf2-/- mice were observed; the level of granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in the lung tissue decreased in Nrf2-/- mice than in Nrf2+/+ mice; the number of DE particle-laden alveolar macrophages in BALF were larger in Nrf2-/- mice than in Nrf2+/+ mice. The results of electron microscope observations showed alveolar type II cell injury and degeneration of the lamellar body after DE exposure in Nrf2-/- mice. Antioxidant enzyme NAD(P)H quinone dehydrogenase (NQO)1 mRNA expression level was higher in Nrf2+/+ mice than in Nrf2-/- mice after DE exposure. Our results suggested that Nrf2 reduces the risk of pulmonary disease via modulating the airway innate immune response caused by DE in mice.
Maternal Baseline Characteristics and Perinatal Outcomes: the Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study.

Junichi Sugawara, Mami Ishikuro, Taku Obara, Tomomi Onuma, Keiko Murakami, Masahiro Kikuya, Fumihiko Ueno, Aoi Noda, Satoshi Mizuno, Tomoko Kobayashi, Yohei Hamanaka, Kichiya Suzuki, Eiichi Kodama, Naho Tsuchiya, Akira Uruno, Yoichi Suzuki, Osamu Tanabe, Hideyasu Kiyomoto, Akito Tsuboi, Atsushi Shimizu, Seizo Koshiba, Naoko Minegishi, Soichi Ogishima, Gen Tamiya, Hirohito Metoki, Atsushi Hozawa, Nobuo Fuse, Kengo Kinoshita, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Shinichi Kuriyama, Masayuki Yamamoto

Journal of epidemiology　32　(2)　69-79　2020年10月10日

DOI： 10.2188/jea.JE20200338 　

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BACKGROUND: The Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study was launched in 2013 to evaluate the complex interactions of genetic and environmental factors in multifactorial diseases. The present study describes the maternal baseline profile and perinatal data of participating mothers and infants. METHODS: Expectant mothers living in Miyagi prefecture were recruited from obstetric facilities or affiliated centers between 2013 and 2017. Three sets of self-administered questionnaires were collected, and the medical records were reviewed to obtain precise information about each antenatal visit and each delivery. Biospecimens, including blood, urine, umbilical cord blood, and breast milk, were collected for the study biobank. The baseline maternal sociodemographic characteristics, results of screening tests, and obstetric outcomes were analyzed according to the maternal age group. RESULTS: A total of 23 406 pregnancies involving 23 730 fetuses resulted in 23 143 live births. Younger maternal participants had a tendency toward a higher incidence of threatened abortion and threatened premature labor, while older age groups exhibited a significantly higher rate of low lying placenta, placenta previa, gestational diabetes and hypertensive disorders of pregnancy. CONCLUSIONS: The present study clearly shows the distribution of maternal baseline characteristics and the range of perinatal outcomes according to maternal age group. This cohort study can provide strategic information for creating breakthroughs in the pathophysiology of perinatal, developmental, and noncommunicable diseases by collaborative data visiting or sharing.
Author Correction: Nrf2 contributes to the weight gain of mice during space travel. 国際誌

Takafumi Suzuki, Akira Uruno, Akane Yumoto, Keiko Taguchi, Mikiko Suzuki, Nobuhiko Harada, Rie Ryoke, Eriko Naganuma, Nanae Osanai, Aya Goto, Hiromi Suda, Ryan Browne, Akihito Otsuki, Fumiki Katsuoka, Michael Zorzi, Takahiro Yamazaki, Daisuke Saigusa, Seizo Koshiba, Takashi Nakamura, Satoshi Fukumoto, Hironobu Ikehata, Keizo Nishikawa, Norio Suzuki, Ikuo Hirano, Ritsuko Shimizu, Tetsuya Oishi, Hozumi Motohashi, Hirona Tsubouchi, Risa Okada, Takashi Kudo, Michihiko Shimomura, Thomas W Kensler, Hiroyasu Mizuno, Masaki Shirakawa, Satoru Takahashi, Dai Shiba, Masayuki Yamamoto

Communications biology　3　(1)　566-566　2020年10月7日

DOI： 10.1038/s42003-020-01292-7 　

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An amendment to this paper has been published and can be accessed via a link at the top of the paper.
ミトコンドリアComplex I阻害時のマウスミュラー細胞における神経栄養因子の検討

柳町真希, 檜森紀子, 俵山寛司, 佐藤孝太, 行方和彦, 原田高幸, 山本雅之, 中澤徹

日本緑内障学会抄録集　31回　72-72　2020年10月
出版者・発行元：日本緑内障学会
A genotype imputation method for de-identified haplotype reference information by using recurrent neural network

Kaname Kojima, Shu Tadaka, Fumiki Katsuoka, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Kengo Kinoshita

PLOS Computational Biology　16　(10)　e1008207-e1008207　2020年10月1日
出版者・発行元： Public Library of Science (PLoS)
DOI： 10.1371/journal.pcbi.1008207 　

eISSN：1553-7358
Nrf2 contributes to the weight gain of mice during space travel. 国際誌

Takafumi Suzuki, Akira Uruno, Akane Yumoto, Keiko Taguchi, Mikiko Suzuki, Nobuhiko Harada, Rie Ryoke, Eriko Naganuma, Nanae Osanai, Aya Goto, Hiromi Suda, Ryan Browne, Akihito Otsuki, Fumiki Katsuoka, Michael Zorzi, Takahiro Yamazaki, Daisuke Saigusa, Seizo Koshiba, Takashi Nakamura, Satoshi Fukumoto, Hironobu Ikehata, Keizo Nishikawa, Norio Suzuki, Ikuo Hirano, Ritsuko Shimizu, Tetsuya Oishi, Hozumi Motohashi, Hirona Tsubouchi, Risa Okada, Takashi Kudo, Michihiko Shimomura, Thomas W Kensler, Hiroyasu Mizuno, Masaki Shirakawa, Satoru Takahashi, Dai Shiba, Masayuki Yamamoto

Communications biology　3　(1)　496-496　2020年9月8日

DOI： 10.1038/s42003-020-01227-2 　

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Space flight produces an extreme environment with unique stressors, but little is known about how our body responds to these stresses. While there are many intractable limitations for in-flight space research, some can be overcome by utilizing gene knockout-disease model mice. Here, we report how deletion of Nrf2, a master regulator of stress defense pathways, affects the health of mice transported for a stay in the International Space Station (ISS). After 31 days in the ISS, all flight mice returned safely to Earth. Transcriptome and metabolome analyses revealed that the stresses of space travel evoked ageing-like changes of plasma metabolites and activated the Nrf2 signaling pathway. Especially, Nrf2 was found to be important for maintaining homeostasis of white adipose tissues. This study opens approaches for future space research utilizing murine gene knockout-disease models, and provides insights into mitigating space-induced stresses that limit the further exploration of space by humans.
O-glycan-altered extracellular vesicles: A specific serum marker elevated in pancreatic cancer

Takahiro Yokose, Yasuaki Kabe, Atsushi Matsuda, Minoru Kitago, Sachiko Matsuda, Miwa Hirai, Tomomi Nakagawa, Yohei Masugi, Takako Hishiki, Yuki Nakamura, Masahiro Shinoda, Hiroshi Yagi, Yuta Abe, Go Oshima, Shutaro Hori, Yutaka Nakano, Kazufumi Honda, Ayumi Kashiro, Chigusa Morizane, Satoshi Nara, Shojiro Kikuchi, Takahiko Shibahara, Makoto Itonaga, Masayuki Ono, Naoko Minegishi, Seizo Koshiba, Masayuki Yamamoto, Atsushi Kuno, Hiroshi Handa, Michiie Sakamoto, Makoto Suematsu, Yuko Kitagawa

Cancers　12　(9)　1-17　2020年9月

DOI： 10.3390/cancers12092469 　

eISSN：2072-6694
Microenvironmental Activation of Nrf2 Restricts the Progression of Nrf2-Activated Malignant Tumors. 国際誌

Makiko Hayashi, Ayumi Kuga, Mikiko Suzuki, Harit Panda, Hiroshi Kitamura, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

Cancer research　80　(16)　3331-3344　2020年8月15日

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-19-2888 　

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The transcription factor Nrf2 activates transcription of cytoprotective genes during oxidative and electrophilic insults. Nrf2 activity is regulated by Keap1 in a stress-dependent manner in normal cells, and somatic loss-of-function mutations of Keap1 are known to induce constitutive Nrf2 activation, especially in lung adenocarcinomas, conferring survival and proliferative benefits to tumors. Therefore, several therapeutic strategies that aim to inhibit Nrf2 in tumors have been developed for the treatment of Nrf2-activated cancers. Here we addressed whether targeting Nrf2 activation in the microenvironment can suppress the progression of Nrf2-activated tumors. We combined two types of Keap1-flox mice expressing variable levels of Keap1 with a Kras-driven adenocarcinoma model to generate Keap1-deficient lung tumors surrounded by normal or Keap1-knockdown host cells. In this model system, activation of Nrf2 in the microenvironment prolonged the survival of Nrf2-activated tumor-bearing mice. The Nrf2-activated microenvironment suppressed tumor burden; in particular, preinvasive lesion formation was significantly suppressed. Notably, loss of Nrf2 in bone marrow-derived cells in Nrf2-activated host cells appeared to counteract the suppression of Nrf2-activated cancer progression. Thus, these results demonstrate that microenvironmental Nrf2 activation suppresses the progression of malignant Nrf2-activated tumors and that Nrf2 activation in immune cells at least partially contributes to these suppressive effects. SIGNIFICANCE: This study clarifies the importance of Nrf2 activation in the tumor microenvironment and in the host for the suppression of malignant Nrf2-activated cancers and proposes new cancer therapies utilizing inducers of Nrf2.
Low birth weight and abnormal pre-pregnancy body mass index were at higher risk for hypertensive disorders of pregnancy. 国際誌査読有り

Maiko Wagata, Mami Ishikuro, Taku Obara, Masato Nagai, Satoshi Mizuno, Naoki Nakaya, Tomohiro Nakamura, Takumi Hirata, Naho Tsuchiya, Hirohito Metoki, Soichi Ogishima, Atsushi Hozawa, Kengo Kinoshita, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto, Shinichi Kuriyama, Junichi Sugawara

Pregnancy hypertension　22　119-125　2020年8月5日

DOI： 10.1016/j.preghy.2020.08.001 　

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Low birth weight is known to be associated with hypertension, cardiovascular disease and hypertensive disorders of pregnancy (HDP); however, this association might vary by race/ethnicity. This study aimed to clarify the association between women's own birth weight and their subsequent risk for HDP in a Japanese population, in combination with pre-pregnancy body mass index (BMI). We conducted a cohort study as part of the Tohoku Medical Megabank Birth and Three-Generation Cohort Study in Miyagi, Japan. Our study's population included 4810 women. A multivariate logistic regression analysis was performed to calculate the adjusted odds ratio (aOR) and the 95% confidence interval (CI) of the women's own birth weight for HDP, in the combination categories of birth weight and pre-pregnancy BMI. As a result, the group with a low birth weight of <2500 g had a significant association with HDP (the aOR, 1.50; 95% CI, 1.02-2.21). In the subtype analysis, the odds ratio for only preeclampsia was significantly increased in the low birth weight group (aOR, 3.37; 95% CI, 1.84-6.16). In the group with a low birth weight, the prevalence of HDP was higher in both the underweight and overweight groups. In conclusion, there was a significant association between low birth weight and subsequent HDP in Japanese women. Furthermore, a significant association with HDP was found for women born with a low birth weight who were underweight or overweight as adults. Maintaining a normal weight may be effective for preventing HDP even if a woman was born small.
産後うつ病の予測と予防のための血漿サイトカインレベルの検証

兪志前, 小野千晶, 小原拓, 菊地沙耶, 小林奈津子, 菅原準一, 栗山進一, 山本雅之, 八重樫伸生, 富田博秋

日本神経精神薬理学会年会・日本生物学的精神医学会年会・日本精神薬学会総会・学術集会合同年会プログラム・抄録集　50回・42回・4回　195-195　2020年8月
出版者・発行元：日本神経精神薬理学会・日本生物学的精神医学会・日本精神薬学会
COPD 疫学・病因・病態出生体重と20代成人の%FEV1は相関する東北メディカル・メガバンク機構住民健康調査に基づく呼吸機能影響因子の探索

大江崇, 山田充啓, 杉浦久敏, 布施昇男, 寳澤篤, 中村智洋, 山本雅之, 一ノ瀬正和

日本呼吸器学会誌　9　(増刊)　125-125　2020年8月
出版者・発行元： (一社)日本呼吸器学会
ISSN：2186-5876

eISSN：2186-5884
産後うつ病の予測と予防のための血漿サイトカインレベルの検証

兪志前, 小野千晶, 小原拓, 菊地沙耶, 小林奈津子, 菅原準一, 栗山進一, 山本雅之, 八重樫伸生, 富田博秋

日本神経精神薬理学会年会・日本生物学的精神医学会年会・日本精神薬学会総会・学術集会合同年会プログラム・抄録集　50回・42回・4回　195-195　2020年8月
出版者・発行元：日本神経精神薬理学会・日本生物学的精神医学会・日本精神薬学会
Nrf2 Antioxidative System is Involved in Cytochrome P450 Gene Expression and Activity: A Delay in Pentobarbital Metabolism in Nrf2-Deficient Mice. 国際誌査読有り

Takashi Ashino, Masayuki Yamamoto, Satoshi Numazawa

Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals　48　(8)　673-680　2020年8月

DOI： 10.1124/dmd.120.000010 　

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NF-E2-related factor 2 (Nrf2) is a transcriptional regulator of biologic defense proteins, such as antioxidant proteins and phase II detoxification enzymes. Cytochrome P450 (P450) enzymes have been shown to regulate phase I metabolism of various drugs and are partially regulated by Nrf2; however, the influence of Nrf2 on drug pharmacokinetics is not known. Here, we showed that Nrf2 depletion prolonged the effect of pentobarbital, a sleep-promoting drug. Pretreatment with phenobarbital, a P450 inducer, shortens the sleeping time associated with pentobarbital-induced sedation in wild-type (WT) mice; however, this effect was not observed in Nrf2-/- mice. Furthermore, the blood pentobarbital concentration was higher in Nrf2-/- mice than in WT mice at 30-60 minutes, and the phenobarbital-induced enhancement of its clearance was attenuated in Nrf2-/- mice compared with WT mice. Total P450 content was decreased in Nrf2-/- mouse livers, and the phenobarbital-induced increase in P450 content was lower in Nrf2-/- mice than WT mice. Cyp1a2, Cyp2a5, Cyp2c29, and Cyp2e1 gene expression levels under physiologic conditions and Cyp1a2, Cyp2a5, and Cyp2b10 gene expression levels under phenobarbital-treated conditions were lower in Nrf2-/- mice compared with WT mice. Additionally, pentobarbital metabolism in liver microsomes was attenuated by Nrf2 depletion. Taken together, these findings suggested that Nrf2 influenced pentobarbital pharmacokinetics through the regulation of drug metabolism and P450 gene expression. Thus, Nrf2-mediated regulation of P450 may contribute to the biologic defense against increased reactive oxygen species production. SIGNIFICANCE STATEMENT: NF-E2-related factor 2 (Nrf2) plays a critical role in the cellular defense against oxidative stress. Nrf2-/- mice with reduced ability to eliminate reactive oxygen species (ROS) showed a significant delay in emergence from pentobarbital-induced sleep, which was associated with decreased P450 activities and gene expression. Our findings provide that Nrf2 dysfunction or ROS that exceed a threshold level of the eliminating ability of the Nrf2 system may reduce P450 activity.
Novel candidates of pathogenic variants of the BRCA1 and BRCA2 genes in a 3,552 Japanese whole-genome sequence dataset (3.5KJPNv2) 査読有り

Hideki Tokunaga, Keita Iida, Atsushi Hozawa, Soichi Ogishima, Yoh Watanabe, Shogo Shigeta, Muneaki Shimada, Yumi Yamaguchi-Kabata, Shu Tadaka, Fumiki Katsuoka, Shin Ito, Kazuki Kumada, Yohei Hamanaka, Nobuo Fuse, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Jun Yasuda

2020年7月17日
出版者・発行元： Cold Spring Harbor Laboratory
DOI： 10.1101/2020.07.17.208454 　

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<title>Abstract</title>Identification of pathogenic germline variants yet no clinical evidence in <italic>BRCA</italic> genes has become important in patient care of hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC). Computational scoring and prospective cohort studies may help to identify such pathogenic variants. We annotated the variants in the <italic>BRCA1</italic> and <italic>BRCA2</italic> genes from a dataset of 3,552 whole-genome sequences obtained from members of the genome cohorts by Tohoku Medical Megabank Project (TMM) with the InterVar software. Computational impact scores (CADD_phred and Eigen_raw) and minor allele frequencies (MAF) of pathogenic (P) and likely pathogenic (LP) variants in ClinVar are used for filtration criteria. Familial predispositions in cancers among the 35,000 TMM genome cohort participants are analyzed to verify the pathogenicity. Seven potentially pathogenic variants were newly identified. Carriers of these potential pathogenic variants and definite P and LP variants among participants of the TMM prospective cohort show a statistically significant preponderance in cancer onset in sisters in the self-reported cancer history. Filtering by computational scoring and MAF is useful to identify potential pathogenic variants in <italic>BRCA</italic> genes for Japanese population. These results will be helpful to follow up the carriers of variants of uncertain significance in the HBOC genes.
住民コホートを使った尿中アルブミン排泄量に関する量的形質遺伝子座の検討

岡本好司, 奥田拓史, 石井正, 佐々木真理, 田宮元, 山本雅之, 阿部倫明

日本腎臓学会誌　62　(4)　261-261　2020年7月
出版者・発行元： (一社)日本腎臓学会
ISSN：0385-2385

eISSN：1884-0728
Correction: Biallelic GALM pathogenic variants cause a novel type of galactosemia. 国際誌

Yoichi Wada, Atsuo Kikuchi, Natsuko Arai-Ichinoi, Osamu Sakamoto, Yusuke Takezawa, Shinya Iwasawa, Tetsuya Niihori, Hiromi Nyuzuki, Yoko Nakajima, Erika Ogawa, Mika Ishige, Hiroki Hirai, Hideo Sasai, Ryoji Fujiki, Matsuyuki Shirota, Ryo Funayama, Masayuki Yamamoto, Tetsuya Ito, Osamu Ohara, Keiko Nakayama, Yoko Aoki, Seizo Koshiba, Toshiyuki Fukao, Shigeo Kure

Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics　22　(7)　1281-1281　2020年7月

DOI： 10.1038/s41436-020-0836-z 　

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住民コホートを使った尿中アルブミン排泄量に関する量的形質遺伝子座の検討

岡本好司, 奥田拓史, 石井正, 佐々木真理, 田宮元, 山本雅之, 阿部倫明

日本腎臓学会誌　62　(4)　261-261　2020年7月
出版者・発行元： (一社)日本腎臓学会
ISSN：0385-2385

eISSN：1884-0728
【婦人科医が知っておくべきがん遺伝子パネル検査の基礎知識】研究資源としてのがん組織・がんオミックス解析データがんゲノム医療におけるバイオバンキングの役割

島田宗昭, 荻島創一, 八重樫伸生, 山本雅之

産婦人科の実際　69　(7)　755-759　2020年7月
出版者・発行元：金原出版(株)
ISSN：0558-4728
The Molecular Mechanisms Regulating the KEAP1-NRF2 Pathway. 国際誌

Liam Baird, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　40　(13)　2020年6月15日

DOI： 10.1128/MCB.00099-20 　

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The KEAP1-NRF2 pathway is the principal protective response to oxidative and electrophilic stresses. Under homeostatic conditions, KEAP1 forms part of an E3 ubiquitin ligase, which tightly regulates the activity of the transcription factor NRF2 by targeting it for ubiquitination and proteasome-dependent degradation. In response to stress, an intricate molecular mechanism facilitated by sensor cysteines within KEAP1 allows NRF2 to escape ubiquitination, accumulate within the cell, and translocate to the nucleus, where it can promote its antioxidant transcription program. Recent advances have revealed that KEAP1 contains multiple stress sensors and inactivation modalities, which together allow diverse cellular inputs, from oxidative stress and cellular metabolites to dysregulated autophagy, to regulate NRF2 activity. This integration of the KEAP1-NRF2 system into multiple cellular signaling and metabolic pathways places NRF2 activation as a critical regulatory node in many disease phenotypes and suggests that the pharmaceutical modulation of NRF2's cytoprotective activity will be beneficial for human health in a broad range of noncommunicable diseases.
ゲノムコホート調査におけるゲノム薬理学(PGx)遺伝情報返却(回付)のパイロット研究

濱中洋平, 大根田絹子, 布施昇男, 川目裕, 長神風二, 平塚真弘, 宇留野晃, 櫻井美佳, 平良摩紀子, 鈴木吉也, 鈴木洋一, 山本雅之

日本遺伝カウンセリング学会誌　41　(2)　122-122　2020年6月
出版者・発行元： (一社)日本遺伝カウンセリング学会
ISSN：1347-9628
Erratum: Environmental electrophile-mediated toxicity in mice lacking nrf2, CSE, or both (Environ Health Perspect, (2019) 127, 6, 10.1289/EHP4949)

Masahiro Akiyama, Takamitsu Unoki, Yasuhiro Shinkai, Isao Ishii, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike, Masayuki Yamamoto, Yoshito Kumagai

Environmental Health Perspectives　128　(6)　1　2020年6月

DOI： 10.1289/EHP7480 　

ISSN：0091-6765

eISSN：1552-9924
Transethnic Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies Identifies Three New Loci and Characterizes Population-Specific Differences for Coronary Artery Disease. 国際誌査読有り

Hiroshi Matsunaga, Kaoru Ito, Masato Akiyama, Atsushi Takahashi, Satoshi Koyama, Seitaro Nomura, Hirotaka Ieki, Kouichi Ozaki, Yoshihiro Onouchi, Saori Sakaue, Shinichiro Suna, Soichi Ogishima, Masayuki Yamamoto, Atsushi Hozawa, Mamoru Satoh, Makoto Sasaki, Taiki Yamaji, Norie Sawada, Motoki Iwasaki, Shoichiro Tsugane, Keitaro Tanaka, Kokichi Arisawa, Hiroaki Ikezaki, Naoyuki Takashima, Mariko Naito, Kenji Wakai, Hideo Tanaka, Yasuhiko Sakata, Hiroyuki Morita, Yasushi Sakata, Koichi Matsuda, Yoshinori Murakami, Hiroshi Akazawa, Michiaki Kubo, Yoichiro Kamatani, Issei Komuro

Circulation. Genomic and precision medicine　13　(3)　e002670　2020年6月

DOI： 10.1161/CIRCGEN.119.002670 　

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BACKGROUND: Genome-wide association studies provided many biological insights into coronary artery disease (CAD), but these studies were mainly performed in Europeans. Genome-wide association studies in diverse populations have the potential to advance our understanding of CAD. METHODS: We conducted 2 genome-wide association studies for CAD in the Japanese population, which included 12 494 cases and 28 879 controls and 2808 cases and 7261 controls, respectively. Then, we performed transethnic meta-analysis using the results of the coronary artery disease genome-wide replication and meta-analysis plus the coronary artery disease 1000 Genomes meta-analysis with UK Biobank. We then explored the pathophysiological significance of these novel loci and examined the differences in CAD-susceptibility loci between Japanese and Europeans. RESULTS: We identified 3 new loci on chromosome 1q21 (CTSS), 10q26 (WDR11-FGFR2), and 11q22 (RDX-FDX1). Quantitative trait locus analyses suggested the association of CTSS and RDX-FDX1 with atherosclerotic immune cells. Tissue/cell type enrichment analysis showed the involvement of arteries, adrenal glands, and fat tissues in the development of CAD. We next compared the odds ratios of lead variants for myocardial infarction at 76 genome-wide significant loci in the transethnic meta-analysis and a moderate correlation between Japanese and Europeans, where 8 loci showed a difference. Finally, we performed tissue/cell type enrichment analysis using East Asian-frequent and European-frequent variants according to the risk allele frequencies and identified significant enrichment of adrenal glands in the East Asian-frequent group while the enrichment of arteries and fat tissues was found in the European-frequent group. These findings indicate biological differences in CAD susceptibility between Japanese and Europeans. CONCLUSIONS: We identified 3 new loci for CAD and highlighted the genetic differences between the Japanese and European populations. Moreover, our transethnic analyses showed both shared and unique genetic architectures between the Japanese and Europeans. While most of the underlying genetic bases for CAD are shared, further analyses in diverse populations will be needed to elucidate variations fully.
Hypertensive disorders of pregnancy, obesity, and hypertension in later life by age group: a cross-sectional analysis. 国際誌査読有り

Maiko Wagata, Mana Kogure, Naoki Nakaya, Naho Tsuchiya, Tomohiro Nakamura, Takumi Hirata, Akira Narita, Hirohito Metoki, Mami Ishikuro, Masahiro Kikuya, Kozo Tanno, Akimune Fukushima, Nobuo Yaegashi, Shigeo Kure, Masayuki Yamamoto, Shinichi Kuriyama, Atsushi Hozawa, Junichi Sugawara

Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension　43　(11)　1277-1283　2020年5月13日

DOI： 10.1038/s41440-020-0463-8 　

ISSN：0916-9636

eISSN：1348-4214
EVI1 and GATA2 misexpression induced by inv(3)(q21q26) contribute to megakaryocyte-lineage skewing and leukemogenesis. 国際誌査読有り

Ayaka Yamaoka, Mikiko Suzuki, Saori Katayama, Daiki Orihara, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

Blood advances　4　(8)　1722-1736　2020年4月28日

DOI： 10.1182/bloodadvances.2019000978 　

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Chromosomal rearrangements between 3q21 and 3q26 elicit high-risk acute myeloid leukemia (AML), which is often associated with elevated platelet and megakaryocyte (Mk) numbers. The 3q rearrangements reposition a GATA2 enhancer near the EVI1 (or MECOM) locus, which results in both EVI1 overexpression and GATA2 haploinsufficiency. However, the mechanisms explaining how the misexpression of these 2 genes individually contribute to leukemogenesis are unknown. To clarify the characteristics of differentiation defects caused by EVI1 and GATA2 misexpression and to identify the cellular origin of leukemic cells, we generated a system to monitor both inv(3) allele-driven EVI1 and Gata2 expression in 3q-rearranged AML model mice. A cell population in which both EVI1 and Gata2 were highly induced appeared in the bone marrows before the onset of frank leukemia. This population had acquired serial colony-forming potential. Because hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) and Mks were enriched in this peculiar population, we analyzed the independent EVI1 and GATA2 contributions to HSPC and Mk. We found that inv(3)-driven EVI1 promotes accumulation of Mk-biased and myeloid-biased progenitors, Mks, and platelets, and that Gata2 heterozygous deletion enhanced Mk-lineage skewing of EVI1-expressing progenitors. Notably, inv(3)-directed EVI1 expression and Gata2 haploinsufficient expression cooperatively provoke a leukemia characterized by abundant Mks and platelets. These hematological features of the mouse model phenocopy those observed in human 3q AML. On the basis of these results, we conclude that inv(3)-driven EVI1 expression in HSPCs and Mks collaborates with Gata2 haploinsufficiency to provoke Mk-lineage skewing and leukemogenesis with excessive platelets, thus mimicking an important feature of human AML.
Longitudinal plasma amino acid profiling with maternal genomic background throughout human pregnancy 国際誌査読有り

Matsuyuki Shirota, Daisuke Saigusa, Riu Yamashita, Yasutake Kato, Mitsuyo Matsumoto, Junya Yamagishi, Noriko Ishida, Kazuki Kumada, Yuji Oe, Hisaaki Kudo, Junji Yokozawa, Yoko Kuroki, Ikuko Motoike, Fumiki Katsuoka, Masao Nagasaki, Seizo Koshiba, Keiko Nakayama, Osamu Tanabe, Jun Yasuda, Shigeo Kure, Kengo Kinoshita, Hirohito Metoki, Shinichi Kuriyama, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto, Junichi Sugawara

Medical Mass Spectrometry　4　(1)　36-49　2020年4月16日

DOI： 10.24508/mms.2020.06.001 　
Metabolic basis of neuronal vulnerability to ischemia; an in vivo untargeted metabolomics approach. 国際誌査読有り

Sherif Rashad, Daisuke Saigusa, Takahiro Yamazaki, Yotaro Matsumoto, Yoshihisa Tomioka, Ritsumi Saito, Akira Uruno, Kuniyasu Niizuma, Masayuki Yamamoto, Teiji Tominaga

Scientific reports　10　(1)　6507-6507　2020年4月16日

DOI： 10.1038/s41598-020-63483-w 　

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Understanding the root causes of neuronal vulnerability to ischemia is paramount to the development of new therapies for stroke. Transient global cerebral ischemia (tGCI) leads to selective neuronal cell death in the CA1 sub-region of the hippocampus, while the neighboring CA3 sub-region is left largely intact. By studying factors pertaining to such selective vulnerability, we can develop therapies to enhance outcome after stroke. Using untargeted liquid chromatography-mass spectrometry, we analyzed temporal metabolomic changes in CA1 and CA3 hippocampal areas following tGCI in rats till the setting of neuronal apoptosis. 64 compounds in CA1 and 74 in CA3 were found to be enriched and statistically significant following tGCI. Pathway analysis showed that pyrimidine and purine metabolism pathways amongst several others to be enriched after tGCI in CA1 and CA3. Metabolomics analysis was able to capture very early changes following ischemia. We detected 6 metabolites to be upregulated and 6 to be downregulated 1 hour after tGCI in CA1 versus CA3. Several metabolites related to apoptosis and inflammation were differentially expressed in both regions after tGCI. We offer a new insight into the process of neuronal apoptosis, guided by metabolomic profiling that was not performed to such an extent previously.
Genome-wide association study identifies new loci for albuminuria in the Japanese population. 査読有り

Okuda H, Okamoto K, Abe M, Ishizawa K, Makino S, Tanabe O, Sugawara J, Hozawa A, Tanno K, Sasaki M, Tamiya G, Yamamoto M, Ito S, Ishii T.

Clinical and experimental nephrology　2020年4月10日

DOI： 10.1007/s10157-020-01884-x 　
Ribosome binding protein GCN1 regulates the cell cycle and cell proliferation and is essential for the embryonic development of mice. 国際誌査読有り

Hiromi Yamazaki, Shuya Kasai, Junsei Mimura, Peng Ye, Atsushi Inose-Maruyama, Kunikazu Tanji, Koichi Wakabayashi, Seiya Mizuno, Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi, Tsubasa Sato, Taku Ozaki, Douglas R Cavener, Masayuki Yamamoto, Ken Itoh

PLoS genetics　16　(4)　e1008693　2020年4月

DOI： 10.1371/journal.pgen.1008693 　

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Amino acids exert many biological functions, serving as allosteric regulators and neurotransmitters, as constituents in proteins and as nutrients. GCN2-mediated phosphorylation of eukaryotic initiation factor 2 alpha (elF2α) restores homeostasis in response to amino acid starvation (AAS) through the inhibition of the general translation and upregulation of amino acid biosynthetic enzymes and transporters by activating the translation of Gcn4 and ATF4 in yeast and mammals, respectively. GCN1 is a GCN2-binding protein that possesses an RWD binding domain (RWDBD) in its C-terminus. In yeast, Gcn1 is essential for Gcn2 activation by AAS; however, the roles of GCN1 in mammals need to be established. Here, we revealed a novel role of GCN1 that does not depend on AAS by generating two Gcn1 mutant mouse lines: Gcn1-knockout mice (Gcn1 KO mice (Gcn1-/-)) and RWDBD-deleted mutant mice (Gcn1ΔRWDBD mice). Both mutant mice showed growth retardation, which was not observed in the Gcn2 KO mice, such that the Gcn1 KO mice died at the intermediate stage of embryonic development because of severe growth retardation, while the Gcn1ΔRWDBD embryos showed mild growth retardation and died soon after birth, most likely due to respiratory failure. Extension of pregnancy by 24 h through the administration of progesterone to the pregnant mothers rescued the expression of differentiation markers in the lungs and prevented lethality of the Gcn1ΔRWDBD pups, indicating that perinatal lethality of the Gcn1ΔRWDBD embryos was due to simple growth retardation. Similar to the yeast Gcn2/Gcn1 system, AAS- or UV irradiation-induced elF2α phosphorylation was diminished in the Gcn1ΔRWDBD mouse embryonic fibroblasts (MEFs), suggesting that GCN1 RWDBD is responsible for GCN2 activity. In addition, we found reduced cell proliferation and G2/M arrest accompanying a decrease in Cdk1 and Cyclin B1 in the Gcn1ΔRWDBD MEFs. Our results demonstrated, for the first time, that GCN1 is essential for both GCN2-dependent stress response and GCN2-independent cell cycle regulation.
Public Relations and Communication Strategies in Construction of Large-Scale Cohorts and Biobank: Practice in the Tohoku Medical Megabank Project.

Fuji Nagami, Miho Kuriki, Sachie Koreeda, Maiko Kageyama, Osamu Shimizu, Soichiro Toda, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Noriko Osumi, Masayuki Yamamoto

The Tohoku journal of experimental medicine　250　(4)　253-262　2020年4月

DOI： 10.1620/tjem.250.253 　

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The Tohoku Medical Megabank Project was designed as part of the national reconstruction project for addressing the damage from the 2011 Great East Japan Earthquake. It is an integrated project involving the genome cohort study of 150,000 participants, integrated biobank construction, and multi-omics analyses. Public relations and communication activities emerged to be extremely important in the successful development of this project. To gain insights into the contributions of these activities, we divided the public relations and communication activities for the project into three phases based on the situations surrounding the project. Prior to the start of the cohort study (Phase I), a cooperative relationship was established with a focus on concluding cooperation agreements with local governments. Until the participants reached the target number (Phase II), we actively communicated with the media to publicize the project. During the phase in which use of the constructed biobank is promoted (Phase III), for ensuring the industrial utilization of the biobank, visits from the industry are promoted. Throughout the execution of these activities, we explored the best strategies for building relationships with multiple stakeholders like local government, media and industry. By paying attention to these phases that have been changing according to the project's progress, we were able to adapt the strategies and methods of public relations and communication. The success of these activities has enabled the overall project to progress smoothly. We hope that the process of designing our project's public relations and communication activities will be useful for other similar initiatives.
Pathogenic mutations identified by a multimodality approach in 117 Japanese Fanconi anemia patients. 国際誌査読有り

Minako Mori, Asuka Hira, Kenichi Yoshida, Hideki Muramatsu, Yusuke Okuno, Yuichi Shiraishi, Michiko Anmae, Jun Yasuda, Shu Tadaka, Kengo Kinoshita, Tomoo Osumi, Yasushi Noguchi, Souichi Adachi, Ryoji Kobayashi, Hiroshi Kawabata, Kohsuke Imai, Tomohiro Morio, Kazuo Tamura, Akifumi Takaori-Kondo, Masayuki Yamamoto, Satoru Miyano, Seiji Kojima, Etsuro Ito, Seishi Ogawa, Keitaro Matsuo, Hiromasa Yabe, Miharu Yabe, Minoru Takata

Haematologica　105　(4)　1166-1167　2020年4月

DOI： 10.3324/haematol.2019.245720 　
Author Correction: Characterizing rare and low-frequency height-associated variants in the Japanese population. 国際誌査読有り

Masato Akiyama, Kazuyoshi Ishigaki, Saori Sakaue, Yukihide Momozawa, Momoko Horikoshi, Makoto Hirata, Koichi Matsuda, Shiro Ikegawa, Atsushi Takahashi, Masahiro Kanai, Sadao Suzuki, Daisuke Matsui, Mariko Naito, Taiki Yamaji, Motoki Iwasaki, Norie Sawada, Kozo Tanno, Makoto Sasaki, Atsushi Hozawa, Naoko Minegishi, Kenji Wakai, Shoichiro Tsugane, Atsushi Shimizu, Masayuki Yamamoto, Yukinori Okada, Yoshinori Murakami, Michiaki Kubo, Yoichiro Kamatani

Nature communications　11　(1)　1350-1350　2020年3月9日

DOI： 10.1038/s41467-020-15202-2 　

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An amendment to this paper has been published and can be accessed via a link at the top of the paper.
Amino-acid selective isotope labeling enables simultaneous overlapping signal decomposition and information extraction from NMR spectra 査読有り

Takuma Kasai, Shunsuke Ono, Seizo Koshiba, Masayuki Yamamoto, Toshiyuki Tanaka, Shiro Ikeda, Takanori Kigawa

Journal of Biomolecular NMR　74　(2-3)　125-137　2020年3月
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1007/s10858-019-00295-9 　

ISSN：0925-2738

eISSN：1573-5001
Cis-element architecture of Nrf2-sMaf heterodimer binding sites and its relation to diseases. 国際誌

Akihito Otsuki, Masayuki Yamamoto

Archives of pharmacal research　43　(3)　275-285　2020年3月

DOI： 10.1007/s12272-019-01193-2 　

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Cellular detoxication is essential for health because it provides protection against various chemicals and xenobiotics. The KEAP1-NRF2 system is important for cellular defense against oxidative and electrophilic stresses as NRF2 activates the transcription of an array of cytoprotective genes, including drug-metabolizing and antioxidant enzymes, in a stress-dependent manner. The CNC family of transcription factors, including NRF2, form heterodimers with small Maf (sMaf) proteins and bind to consensus DNA sequences that have been referred to as antioxidant response element, electrophile response element, or NF-E2-binding element. These sequences are now collectively called CNC-sMaf binding element (CsMBE). In addition to forming a heterodimer with CNC proteins, sMaf proteins can form homodimers and recognize regulatory motifs called Maf recognition element (MARE). Although the CsMBE sequence substantially overlaps with that of MARE, the sequences differ. NRF2 selectively recognizes CsMBE, which is critical for cytoprotection. Recent advances in high-throughput sequencing and population-scale genome analysis provide new insights into the transcriptional regulation involved in the stress response. The integration of a genome-wide map of NRF2 occupancy with disease-susceptibility loci reveals the associations between polymorphisms in CsMBE and disease risk, information useful for the personalized medicine of the future.
コホート調査参加者に対するゲノム薬理学(PGx)遺伝情報の返却(回付) 個別化予防・医療の確立を目指して

大根田絹子, 布施昇男, 川目裕, 長神風二, 平塚真弘, 櫻井美佳, 濱中洋平, 鈴木吉也, 鈴木洋一, 山本雅之

日本薬学会年会要旨集　140年会　27K-pm08　2020年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN：0918-9823
Keap1 deletion accelerates mutant K-ras/p53-driven cholangiocarcinoma. 国際誌

Tatsuhide Nabeshima, Shin Hamada, Keiko Taguchi, Yu Tanaka, Ryotaro Matsumoto, Masayuki Yamamoto, Atsushi Masamune

American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology　318　(3)　G419-G427　2020年3月1日

DOI： 10.1152/ajpgi.00296.2019 　

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The activation of the Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)-NF-E2-related factor 2 (Nrf2) pathway contributes to cancer progression in addition to oxidative stress responses. Loss-of-function Keap1 mutations were reported to activate Nrf2, leading to cancer progression. We examined the effects of Keap1 deletion in a cholangiocarcinoma mouse model using a mutant K-ras/p53 mouse. Introduction of the Keap1 deletion into liver-specific mutant K-ras/p53 expression resulted in the formation of invasive cholangiocarcinoma. Comprehensive analyses of the gene expression profiles identified broad upregulation of Nrf2-target genes such as Nqo1 and Gstm1 in the Keap1-deleted mutant K-ras/p53 expressing livers, accompanied by upregulation of cholangiocyte-related genes. Among these genes, the transcriptional factor Sox9 was highly expressed in the dysplastic bile duct. The Keap-Nrf2-Sox9 axis might serve as a novel therapeutic target for cholangiocarcinoma.NEW & NOTEWORTHY The Keap1-Nrf2 system has a wide variety of effects in addition to the oxidative stress response in cancer cells. Addition of the liver-specific Keap1 deletion to mice harboring mutant K-ras and p53 accelerated cholangiocarcinoma formation, together with the hallmarks of Nrf2 activation. This process involved the expansion of Sox9-positive cells, indicating increased differentiation toward the cholangiocyte phenotype.
Nrf2 Suppresses Oxidative Stress and Inflammation in App Knock-In Alzheimer's Disease Model Mice. 国際誌査読有り

Akira Uruno, Daisuke Matsumaru, Rie Ryoke, Ritsumi Saito, Shiori Kadoguchi, Daisuke Saigusa, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Ryuta Kawashima, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　40　(6)　2020年2月27日

DOI： 10.1128/MCB.00467-19 　

ISSN：0270-7306

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Nrf2 (NF-E2-related-factor 2) is a stress-responsive transcription factor that protects cells against oxidative stresses. To clarify whether Nrf2 prevents Alzheimer's disease (AD), AD model AppNL-G-F/NL-G-F knock-in (AppNLGF ) mice were studied in combination with genetic Nrf2 induction model Keap1FA/FA mice. While AppNLGF mice displayed shorter latency to escape than wild-type mice in the passive-avoidance task, the impairment was improved in AppNLGF ::Keap1FA/FA mice. Matrix-assisted laser desorption ionization-mass spectrometry imaging revealed that reduced glutathione levels were elevated by Nrf2 induction in AppNLGF ::Keap1FA/FA mouse brains compared to AppNLGF mouse brains. Genetic Nrf2 induction in AppNLGF mice markedly suppressed the elevation of the oxidative stress marker 8-OHdG and Iba1-positive microglial cell number. We also determined the plasmalogen-phosphatidylethanolamine (PlsPE) level as an AD biomarker. PlsPE containing polyunsaturated fatty acids was decreased in the AppNLGF mouse brain, but Nrf2 induction attenuated this decline. To evaluate whether pharmacological induction of Nrf2 elicits beneficial effects for AD treatment, we tested the natural compound 6-MSITC [6-(methylsulfinyl)hexyl isothiocyanate]. Administration of 6-MSITC improved the impaired cognition of AppNLGF mice in the passive-avoidance task. These results demonstrate that the induction of Nrf2 ameliorates cognitive impairment in the AD model mouse by suppressing oxidative stress and neuroinflammation, suggesting that Nrf2 is an important therapeutic target of AD.
Impacts of NRF2 activation in non-small-cell lung cancer cell lines on extracellular metabolites. 国際誌査読有り

Daisuke Saigusa, Ikuko N Motoike, Sakae Saito, Michael Zorzi, Yuichi Aoki, Hiroshi Kitamura, Mikiko Suzuki, Fumiki Katsuoka, Hirofumi Ishii, Kengo Kinoshita, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

Cancer science　111　(2)　667-678　2020年2月

DOI： 10.1111/cas.14278 　

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Aberrant activation of NRF2 is as a critical prognostic factor that drives the malignant progression of various cancers. Cancer cells with persistent NRF2 activation heavily rely on NRF2 activity for therapeutic resistance and aggressive tumorigenic capacity. To clarify the metabolic features of NRF2-activated lung cancers, we conducted targeted metabolomic (T-Met) and global metabolomic (G-Met) analyses of non-small-cell lung cancer (NSCLC) cell lines in combination with exome and transcriptome analyses. Exome analysis of 88 cell lines (49 adenocarcinoma, 14 large cell carcinoma, 15 squamous cell carcinoma and 10 others) identified non-synonymous mutations in the KEAP1, NRF2 and CUL3 genes. Judging from the elevated expression of NRF2 target genes, these mutations are expected to result in the constitutive stabilization of NRF2. Out of the 88 cell lines, 52 NSCLC cell lines (29 adenocarcinoma, 10 large cell carcinoma, 9 squamous cell carcinoma and 4 others) were subjected to T-Met analysis. Classification of the 52 cell lines into three groups according to the NRF2 target gene expression enabled us to draw typical metabolomic signatures induced by NRF2 activation. From the 52 cell lines, 18 NSCLC cell lines (14 adenocarcinoma, 2 large cell carcinoma, 1 squamous cell carcinoma and 1 others) were further chosen for G-Met and detailed transcriptome analyses. G-Met analysis of their culture supernatants revealed novel metabolites associated with NRF2 activity, which may be potential diagnostic biomarkers of NRF2 activation. This study also provides useful information for the exploration of new metabolic nodes for selective toxicity towards NRF2-activated NSCLC.
Cohort Profile: Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study (TMM BirThree Cohort Study): rationale, progress and perspective. 国際誌査読有り

Shinichi Kuriyama, Hirohito Metoki, Masahiro Kikuya, Taku Obara, Mami Ishikuro, Chizuru Yamanaka, Masato Nagai, Hiroko Matsubara, Tomoko Kobayashi, Junichi Sugawara, Gen Tamiya, Atsushi Hozawa, Naoki Nakaya, Naho Tsuchiya, Tomohiro Nakamura, Akira Narita, Mana Kogure, Takumi Hirata, Ichiro Tsuji, Fuji Nagami, Nobuo Fuse, Tomohiko Arai, Yoshio Kawaguchi, Shinichi Higuchi, Masaki Sakaida, Yoichi Suzuki, Noriko Osumi, Keiko Nakayama, Kiyoshi Ito, Shinichi Egawa, Koichi Chida, Eiichi Kodama, Hideyasu Kiyomoto, Tadashi Ishii, Akito Tsuboi, Hiroaki Tomita, Yasuyuki Taki, Hiroshi Kawame, Kichiya Suzuki, Naoto Ishii, Soichi Ogishima, Satoshi Mizuno, Takako Takai-Igarashi, Naoko Minegishi, Jun Yasuda, Kazuhiko Igarashi, Ritsuko Shimizu, Masao Nagasaki, Osamu Tanabe, Seizo Koshiba, Hiroaki Hashizume, Hozumi Motohashi, Teiji Tominaga, Sadayoshi Ito, Kozo Tanno, Kiyomi Sakata, Atsushi Shimizu, Jiro Hitomi, Makoto Sasaki, Kengo Kinoshita, Hiroshi Tanaka, Tadao Kobayashi, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto

International journal of epidemiology　49　(1)　18-19　2020年2月1日

DOI： 10.1093/ije/dyz169 　

ISSN：0300-5771
Study profile of The Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study. 査読有り

Hozawa A, Tanno K, Nakaya N, Nakamura T, Tsuchiya N, Hirata T, Narita A, Kogure M, Nochioka K, Sasaki R, Takanashi N, Otsuka K, Sakata K, Kuriyama S, Kikuya M, Tanabe O, Sugawara J, Suzuki K, Suzuki Y, Kodama EN, Fuse N, Kiyomoto H, Tomita H, Uruno A, Hamanaka Y, Metoki H, Ishikuro M, Obara T, Kobayashi T, Kitatani K, Takai-Igarashi T, Ogishima S, Satoh M, Ohmomo H, Tsuboi A, Egawa S, Ishii T, Ito K, Ito S, Taki Y, Minegishi N, Ishii N, Nagasaki M, Igarashi K, Koshiba S, Shimizu R, Tamiya G, Nakayama K, Motohashi H, Yasuda J, Shimizu A, Hachiya T, Shiwa Y, Tominaga T, Tanaka H, Oyama K, Tanaka R, Kawame H, Fukushima A, Ishigaki Y, Tokutomi T, Osumi N, Kobayashi T, Nagami F, Hashizume H, Arai T, Kawaguchi Y, Higuchi S, Sakaida M, Endo R, Nishizuka S, Tsuji I, Hitomi J, Nakamura M, Ogasawara K, Yaegashi N, Kinoshita K, Kure S, Sakai A, Kobayashi S, Sobue K, Sasaki M, Yamamoto M

Journal of epidemiology　2020年1月11日

DOI： 10.2188/jea.JE20190271 　

ISSN：0917-5040
Possible Roles of Proinflammatory Signaling in Keratinocytes Through Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands for the Development of Squamous Cell Carcinoma. 国際誌

Yota Sato, Taku Fujimura, Takanori Hidaka, Chunbing Lyu, Kayo Tanita, Shigeto Matsushita, Masayuki Yamamoto, Setsuya Aiba

Frontiers in immunology　11　534323-534323　2020年

DOI： 10.3389/fimmu.2020.534323 　

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Aryl hydrocarbon receptor (AhR) provides a deeper insight into the pathogenesis of cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC). AhR ligands, such as 6-formylindolo[3,2-b] carbazole (FICZ), and 7,12-Dimethylbenz[a]anthracene (DMBA), constitute major substrates for the cytochrome P450 (CYP) family, and influence the expression of various cytokine genes, including IL-17 and IL-23-related genes via the AhR. On the other hand, proinflammatory cytokines could drive tumor progression through the TRAF-ERK5 signaling pathway in cSCC. From the above findings, we hypothesized that AhR ligands might enhance the mRNA expression of proinflammatory cytokines via the AhR, leading to the development of cSCC. The purpose of this study was to investigate (1) the immunomodulatory effects of FICZ and DMBA on normal human keratinocytes (NHKCs), focusing on IL-17, and related cytokines/chemokines (IL-23, IL-36γ, and CCL20), (2) the expression of these factors in AhR-dependent pathways using a two-stage chemically induced skin carcinogenesis mouse model, and (3) the expression of these factors in lesion-affected skin in cSCC. Both FICZ and DMBA augmented the expression of CYP1A1, p19, CCL20, and IL-36γ mRNA in NHKCs in vitro. Moreover, the mRNA expression of these proinflammatory factors, as well as IL-17, in mouse cSCC is significantly decreased in the AhR-(fl/fl) Krt5-(Cre) mice compared to wild type mice, leading to a decrease in the number of developed cSCC lesions. Furthermore, CCL20, IL-23, as well as IL-17, are detected in the lesion-affected skin of cSCC patients. Our study demonstrates a possible mechanism for the development of cSCC involving AhR-mediated signaling by epidermal keratinocytes and recruitment of Th17 cells.
Oral Microbiome Analysis in Prospective Genome Cohort Studies of the Tohoku Medical Megabank Project. 国際誌

Sakae Saito, Yuichi Aoki, Toru Tamahara, Maki Goto, Hiroyuki Matsui, Junko Kawashima, Inaho Danjoh, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Yoichi Suzuki, Nobuo Fuse, Shigeo Kure, Riu Yamashita, Osamu Tanabe, Naoko Minegishi, Kengo Kinoshita, Akito Tsuboi, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

Frontiers in cellular and infection microbiology　10　604596-604596　2020年

DOI： 10.3389/fcimb.2020.604596 　

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A baseline oral microbiome study of the Tohoku Medical Megabank Organization (TMM) was planned to characterize the profile of the oral microbiome in the Japanese population. The study also aimed to clarify risk factors for multifactorial diseases by integrated analysis of the oral microbiome and host genome/omics information. From 2013 to 2016, we collected three types of oral biospecimens, saliva, supragingival plaque, and tongue swab, from a total of 25,101 participants who had a dental examination in TMM. In this study, we used two independent cohorts; the Community-Based Cohort and Birth and Three-Generation Cohort as discovery and validation cohorts, respectively, and we selected participants examined by a single dentist. We found through the 16S ribosomal RNA gene sequencing analysis of 834 participants of the Community-Based Cohort Study that there are differences in the microbial composition and community structure between saliva and plaque. The species diversities in both saliva and plaque were increased in correlation with the severity of periodontal disease. These results were nicely reproduced in the analysis of 455 participants of the Birth and Three-Generation Cohort Study. In addition, strong positive and negative associations of microbial taxa in both plaque and saliva with periodontitis-associated biofilm formation were detected by co-occurrence network analysis. The classes Actinobacteria and Bacilli, including oral health-associated bacterial species, showed a positive correlation in saliva. These results revealed differences in microbial composition and community structure between saliva and plaque and a correlation between microbial species and the severity of periodontal disease. We expect that the large database of the oral microbiome in the TMM biobank will help in the discovery of novel targets for the treatment and prevention of oral diseases, as well as for the discovery of therapeutic and/or preventive targets of systemic diseases.
Association of single nucleotide polymorphisms in the NRF2 promoter with vascular stiffness with aging. 国際誌

Sunao Shimizu, Junsei Mimura, Takanori Hasegawa, Eigo Shimizu, Seiya Imoto, Michiko Tsushima, Shuya Kasai, Hiromi Yamazaki, Yusuke Ushida, Hiroyuki Suganuma, Hirofumi Tomita, Masayuki Yamamoto, Shigeyuki Nakaji, Ken Itoh

PloS one　15　(8)　e0236834　2020年

DOI： 10.1371/journal.pone.0236834 　

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PURPOSE: Pulse wave velocity (PWV), an indicator of vascular stiffness, increases with age and is increasingly recognized as an independent risk factor for cardiovascular disease (CVD). Although many mechanical and chemical factors underlie the stiffness of the elastic artery, genetic risk factors related to age-dependent increases in PWV in apparently healthy people are largely unknown. The transcription factor nuclear factor E2 (NF-E2)-related factor 2 (Nrf2), which is activated by unidirectional vascular pulsatile shear stress or oxidative stress, regulates vascular redox homeostasis. Previous reports have shown that a SNP in the NRF2 gene regulatory region (-617C>A; hereafter called SNP-617) affects NRF2 gene expression such that the minor A allele confers lower gene expression compared to the C allele, and it is associated with various diseases, including CVD. We aimed to investigate whether SNP-617 affects vascular stiffness with aging in apparently healthy people. METHODS: Analyzing wide-ranging data obtained from a public health survey performed in Japan, we evaluated whether SNP-617 affected brachial-ankle PWV (baPWV) in never-smoking healthy subjects (n = 642). We also evaluated the effects of SNP-617 on other cardiovascular and blood test measurements. RESULTS: We have shown that not only AA carriers (n = 55) but also CA carriers (n = 247) show arterial stiffness compared to CC carriers (n = 340). Furthermore, SNP-617 also affected blood pressure indexes such as systolic blood pressure and mean arterial pressure but not the ankle brachial pressure index, an indicator of atherosclerosis. Multivariate analysis showed that SNP-617 accelerates the incremental ratio of baPWV with age. CONCLUSIONS: This study is the first to show that SNP-617 affects the age-dependent increase in vascular stiffness. Our results indicate that low NRF2 activity induces premature vascular aging and could be targeted for the prevention of cardiovascular diseases associated with aging.
Design and Progress of Oral Health Examinations in the Tohoku Medical Megabank Project 査読有り

Akito Tsuboi, Hiroyuki Matsui, Naru Shiraishi, Takahisa Murakami, Akihito Otsuki, Junko Kawashima, Tomomi Kiyama, Toru Tamahara, Maki Goto, Shihoko Koyama, Junichi Sugawara, Eiichi N. Kodama, Hirohito Metoki, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Hiroaki Tomita, Masahiro Kikuya, Naoko Minegishi, Kichiya Suzuki, Seizo Koshiba, Gen Tamiya, Nobuo Fuse, Yuichi Aoki, Takako Takai-Igarashi, Soichi Ogishima, Tomohiro Nakamura, Mika Sakurai-Yageta, Fuji Nagami, Kengo Kinoshita, Shigeo Kure, Ritsuko Shimizu, Keiichi Sasaki, Masayuki Yamamoto

The Tohoku Journal of Experimental Medicine　251　(2)　97-115　2020年
出版者・発行元： Tohoku University Medical Press
DOI： 10.1620/tjem.251.97 　

ISSN：0040-8727

eISSN：1349-3329
Monitoring the autophagy-endolysosomal system using monomeric Keima-fused MAP1LC3B. 国際誌査読有り

Hideki Hayashi, Ting Wang, Masayuki Tanaka, Sanae Ogiwara, Chisa Okada, Masatoshi Ito, Nahoko Fukunishi, Yumi Iida, Ayaka Nakamura, Ayumi Sasaki, Shunji Amano, Kazuhiro Yoshida, Asako Otomo, Masato Ohtsuka, Shinji Hadano

PloS one　15　(6)　e0234180　2020年

DOI： 10.1371/journal.pone.0234180 　

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The autophagy-endolysosomal pathway is an evolutionally conserved degradation system that is tightly linked to a wide variety of physiological processes. Dysfunction of this system is associated with many pathological conditions such as cancer, inflammation and neurodegenerative diseases. Therefore, monitoring the cellular autophagy-endolysosomal activity is crucial for studies on the pathogenesis as well as therapeutics of such disorders. To this end, we here sought to create a novel means exploiting Keima, an acid-stable fluorescent protein possessing pH-dependent fluorescence excitation spectra, for precisely monitoring the autophagy-endolysosomal system. First, we generated three lines of transgenic (tg) mouse expressing monomeric Keima-fused MAP1LC3B (mKeima-LC3B). Then, these tg mice were subjected to starvation by food-restriction, and also challenged to neurodegeneration by genetically crossing with a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis; i.e., SOD1H46R transgenic mouse. Unexpectedly, despite that a lipidated-form of endogenous LC3 (LC3-II) was significantly increased, those of mKeima-LC3B (mKeima-LC3B-II) were not changed under both stressed conditions. It was also noted that mKeima-LC3B-positive aggregates were progressively accumulated in the spinal cord of SOD1H46R;mKeima-LC3B double-tg mice, suggestive of acid-resistance and aggregate-prone natures of long-term overexpressed mKeima-LC3B in vivo. Next, we characterized mouse embryonic fibroblasts (MEFs) derived from mKeima-LC3B-tg mice. In contrast with in vivo, levels of mKeima-LC3B-I were decreased under starved conditions. Furthermore, when starved MEFs were treated with chloroquine (CQ), the abundance of mKeima-LC3B-II was significantly increased. Remarkably, when cultured medium was repeatedly changed between DMEM (nutrient-rich) and EBSS (starvation), acidic/neutral signal ratios of mKeima-LC3B-positive compartments were rapidly and reversibly shifted, which were suppressed by the CQ treatment, indicating that intraluminal pH of mKeima-LC3B-positive vesicles was changeable upon nutritional conditions of culture media. Taken together, although mKeima-LC3B-tg mice may not be an appropriate tool to monitor the autophagy-endolysosomal system in vivo, mKeima-LC3B must be one of the most sensitive reporter molecules for monitoring this system under in vitro cultured conditions.
Two effects of GATA2 enhancer repositioning by 3q chromosomal rearrangements. 国際誌査読有り

Mikiko Suzuki, Saori Katayama, Masayuki Yamamoto

IUBMB life　72　(1)　159-169　2020年1月

DOI： 10.1002/iub.2191 　

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Chromosomal inversion and translocation between 3q21 and 3q26 [inv (3)(q21.3q26.2) and t(3;3)(q21.3;q26.2), respectively] give rise to acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome (MDS), which have poor prognoses. The chromosomal rearrangements reposition a GATA2 distal hematopoietic enhancer from the original 3q21 locus to the EVI1 (also known as MECOM) locus on 3q26. Therefore, the GATA2 enhancer from one of two GATA2 alleles drives EVI1 gene expression in hematopoietic stem and progenitor cells, which promotes the accumulation of abnormal progenitors and induces leukemogenesis. On the other hand, one allele of the GATA2 gene loses its enhancer, which results in reduced GATA2 expression. The GATA2 gene encodes a transcription factor critical for the generation and maintenance of hematopoietic stem and progenitor cells. GATA2 haploinsufficiency has been known to cause immunodeficiency and myeloid leukemia. Notably, reduced GATA2 expression suppresses the differentiation but promotes the proliferation of EVI1-expressing leukemic cells, which accelerates EVI1-driven leukemogenesis. A series of studies have shown that the GATA2 enhancer repositioning caused by the chromosomal rearrangements between 3q21 and 3q26 provokes misexpression of both the EVI1 and GATA2 genes and that these two effects coordinately elicit high-risk leukemia.
Inhibitors of the protein-protein interaction between phosphorylated p62 and Keap1 attenuate chemoresistance in a human hepatocellular carcinoma cell line 査読有り

Yasuda D., Ohe T., Takahashi, K., Imamura, R., Kojima H., Okabe T., Ichimura Y., Komatsu M., Yamamoto M., Nagano T., Mashino T.

Free Radical Research　In Press,　2020年
Role of Nrf2 in inflammatory response in lung of mice exposed to zinc oxide nanoparticles. 国際誌

Radwa Sehsah, Wenting Wu, Sahoko Ichihara, Naozumi Hashimoto, Yoshinori Hasegawa, Cai Zong, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Ahmed Ali Elsayed, Soheir El-Bestar, Emily Kamel, Gaku Ichihara

Particle and fibre toxicology　16　(1)　47-47　2019年12月16日

DOI： 10.1186/s12989-019-0328-y 　

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BACKGROUND: Zinc oxide nanoparticles (ZnO-NPs) are widely used in many industrial sectors and previous studies have reported that exposure of the lungs to ZnO-NPs induces both acute and/or chronic pulmonary inflammation, but the exact mechanism underlying such response remains elusive. This study investigated the role of nuclear factor-erythroid 2-related factor (Nrf2) in pulmonary inflammation induced by exposure to ZnO-NPs using Nrf2 null (Nrf2-/-) mice. METHODS: Twenty-four male Nrf2-/- mice and thirty male wild type C57BL/6 J mice were divided into three groups of eight and ten each respectively, and exposed once to ZnO-NPs at 0, 10, 30 μg/mouse by pharyngeal aspiration. At 14 days after the exposure to ZnO-NPs, bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and lungs were collected to quantify protein level and the number of inflammatory cells. The mRNA levels of Nrf2-dependent antioxidant enzymes and inflammatory cytokines in lung tissue were measured. RESULTS: Exposure to ZnO-NPs dose-dependently increased the number of total cells, macrophages, lymphocytes and eosinophils in BALF both in Nrf2-/- mice and wild type mice, but the magnitude of increase was significantly higher in Nrf2-/- mice than wild type mice. The number of neutrophils in BALF increased in Nrf2-/- mice, being accompanied by marginal trend of increase in mRNA expression of MIP-2, neutrophil chemoattractant, but such changes were not observed in wild type mice. Exposure to ZnO-NPs did not dose-dependently increase mRNA level of Nrf2-dependent antioxidant enzymes both in Nrf2-/- mice and wild type mice. CONCLUSION: Pharyngeal aspiration of ZnO-NPs induced infiltration of inflammatory cells in the lung of mice, but minimally induced Nrf2-dependent antioxidant enzymes. The results suggest that Nrf2 play a role in negative regulation on ZnO-NP exposure-induced neutrophil migration, but does not demonstrate that the regulation is through suppression of oxidative stress.
A low-frequency IL4R locus variant in Japanese patients with intravenous immunoglobulin therapy-unresponsive Kawasaki disease 査読有り

Yuji Amano, Yohei Akazawa, Jun Yasuda, Kazuhisa Yoshino, Katsuhiko Kojima, Norimoto Kobayashi, Satoshi Matsuzaki, Masao Nagasaki, Yosuke Kawai, Naoko Minegishi, Noriko Ishida, Noriko Motoki, Akira Hachiya, Yozo Nakazawa, Masayuki Yamamoto, Kenichi Koike, Toshikazu Takeshita

Pediatric Rheumatology　17　(1)　34　2019年12月
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1186/s12969-019-0337-2 　

eISSN：1546-0096
核酸クロマトグラフィーストリップを利用したファーマコゲノミクス検査薬の開発

公文代將希, 伊藤暁生, 菱沼英史, 齋藤雄大, 石田典子, 峯岸直子, 齋藤さかえ, 木下賢吾, 山本雅之, 金子明, 平澤典保, 平塚真弘

臨床薬理　50　(Suppl.)　S310-S310　2019年11月
出版者・発行元： (一社)日本臨床薬理学会
ISSN：0388-1601

eISSN：1882-8272
Bardoxolone methyl analog attenuates proteinuria-induced tubular damage by modulating mitochondrial function. 査読有り

Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, Itano S, Yamamoto T, Satoh M, Sasaki T, Suzuki T, Yamamoto M, Wigley WC, Proksch JW, Meyer CJ, Kashihara N

FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology　33　(11)　12253-12263　2019年11月

DOI： 10.1096/fj.201900217R 　

ISSN：0892-6638
GATA2 and PU.1 Collaborate To Activate the Expression of the Mouse Ms4a2 Gene, Encoding FcεRIβ, through Distinct Mechanisms. 国際誌査読有り

Ohmori S, Ishijima Y, Numata S, Takahashi M, Sekita M, Sato T, Chugun K, Yamamoto M, Ohneda K

Molecular and cellular biology　39　(22)　2019年11月

DOI： 10.1128/MCB.00314-19 　

ISSN：0270-7306
Quantitative and qualitative impairments in GATA2 and myeloid neoplasms. 査読有り

Shimizu R, Yamamoto M

IUBMB life　2019年11月

DOI： 10.1002/iub.2188 　

ISSN：1521-6543
Lipopolysaccharide-induced expansion of histidine decarboxylase-expressing Ly6G+ myeloid cells identified by exploiting histidine decarboxylase BAC-GFP transgenic mice. 国際誌査読有り

Jun Takai, Hiroshi Ohtsu, Atsushi Sato, Satoshi Uemura, Tsutomu Fujimura, Masayuki Yamamoto, Takashi Moriguchi

Scientific reports　9　(1)　15603-15603　2019年10月30日

DOI： 10.1038/s41598-019-51716-6 　

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Histamine is a biogenic amine that is chiefly produced in mast cells and basophils and elicits an allergic response upon stimulation. Histidine decarboxylase (HDC) is a unique enzyme that catalyzes the synthesis of histamine. Therefore, the spatiotemporally specific Hdc gene expression profile could represent the localization of histamine-producing cells under various pathophysiological conditions. Although the bioactivity of histamine is well defined, the regulatory mechanism of Hdc gene expression and the distribution of histamine-producing cell populations in various disease contexts remains unexplored. To address these issues, we generated a histidine decarboxylase BAC (bacterial artificial chromosome) DNA-directed GFP reporter transgenic mouse employing a 293-kb BAC clone containing the entire Hdc gene locus and extended flanking sequences (Hdc-GFP). We found that the GFP expression pattern in the Hdc-GFP mice faithfully recapitulated that of conventional histamine-producing cells and that the GFP expression level mirrored the increased Hdc expression in lipopolysaccharide (LPS)-induced septic lungs. Notably, a CD11b+Ly6G+Ly6Clow myeloid cell population accumulated in the lung during sepsis, and most of these cells expressed high levels of GFP and indeed contain histamine. This study reveals the accumulation of a histamine-producing myeloid cell population during sepsis, which likely participates in the immune process of sepsis.
Aryl Hydrocarbon Receptor Directly Regulates Artemin Gene Expression. 国際誌査読有り

Tomohiro Edamitsu, Keiko Taguchi, Eri H Kobayashi, Ryuhei Okuyama, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　39　(20)　2019年10月15日

DOI： 10.1128/MCB.00190-19 　

ISSN：0270-7306

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Transgenic mice expressing a constitutively active form of the aryl hydrocarbon receptor in keratinocytes (AhR-CA mice) develop severe dermatitis that substantially recapitulates the pathology of human atopic dermatitis. The neurotrophic factor artemin (Artn) is highly expressed in the epidermis of AhR-CA mice and causes hypersensitivity to itch (alloknesis) by elongating nerves into the epidermis. However, whether the Artn gene is regulated directly by AhR or indirectly through complex regulation associated with AhR remains unclear. To this end, we previously conducted chromatin immunoprecipitation-sequencing analyses of the Artn locus and found a xenobiotic response element (XRE) motif located far upstream (52 kb) of the gene. Therefore, in this study, we addressed whether the XRE actually regulates the Artn gene expression by deleting the region containing the motif. We generated two lines of ArtnΔXRE mice. In the mouse epidermis, inducible expression of the Artn gene by the AhR agonist 3-methylcholanthrene was substantially suppressed compared to that in wild-type mice. Importantly, in AhR-CA::ArtnΔXRE mice, Artn expression was significantly suppressed, and alloknesis was improved. These results demonstrate that the Artn gene is indeed regulated by the distal XRE-containing enhancer, and alloknesis in AhR-CA mice is provoked by the AhR-mediated direct induction of the Artn gene.
TMM計画地域住民コホート調査(宮城)調査票項目と総死亡の関連

寳澤篤, 土屋菜歩, 平田匠, 成田暁, 小暮真奈, 中村智洋, 小原拓, 中谷直樹, 丹野高三, 菅原準一, 栗山進一, 辻一郎, 呉繁夫, 布施昇男, 山本雅之

日本公衆衛生学会総会抄録集　78回　212-212　2019年10月
出版者・発行元：日本公衆衛生学会
ISSN：1347-8060
大規模ゲノム解析による28の新規2型糖尿病感受性領域の同定

鈴木顕, 秋山雅人, 石垣和慶, 金井仁弘, 細江隼, 庄嶋伸浩, 池川志郎, 寳澤篤, 山本雅之, 門田文, 栗木清典, 内藤真理子, 若井建志, 丹野高三, 石垣泰, 佐々木真理, 平田真, 松田浩一, 村上善則, 岩田仲生, 池田匡志, 澤田典絵, 山地太樹, 岩崎基, 津金昌一郎, 前田士郎, 岡田随象, 久保充明, 鎌谷洋一郎, 堀越桃子, 山内敏正, 門脇孝

肥満研究　25　(Suppl.)　246-246　2019年10月
出版者・発行元： (一社)日本肥満学会
ISSN：1343-229X
TMM計画地域住民コホート調査(宮城)調査票項目と総死亡の関連査読有り

寳澤篤, 土屋菜歩, 平田匠, 成田暁, 小暮真奈, 中村智洋, 小原拓, 中谷直樹, 丹野高三, 菅原準一, 栗山進一, 辻一郎, 呉繁夫, 布施昇男, 山本雅之

日本公衆衛生学会総会抄録集　78回　212-212　2019年10月
出版者・発行元：日本公衆衛生学会
ISSN：1347-8060
Pathogenic mutations identified by a multimodality approach in 117 Japanese Fanconi anemia patients. 国際誌査読有り

Minako Mori, Asuka Hira, Kenichi Yoshida, Hideki Muramatsu, Yusuke Okuno, Yuichi Shiraishi, Michiko Anmae, Jun Yasuda, Shu Tadaka, Kengo Kinoshita, Tomoo Osumi, Yasushi Noguchi, Souichi Adachi, Ryoji Kobayashi, Hiroshi Kawabata, Kohsuke Imai, Tomohiro Morio, Kazuo Tamura, Akifumi Takaori-Kondo, Masayuki Yamamoto, Satoru Miyano, Seiji Kojima, Etsuro Ito, Seishi Ogawa, Keitaro Matsuo, Hiromasa Yabe, Miharu Yabe, Minoru Takata

Haematologica　104　(10)　1962-1973　2019年10月

DOI： 10.3324/haematol.2018.207241 　

ISSN：0390-6078

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Fanconi anemia is a rare recessive disease characterized by multiple congenital abnormalities, progressive bone marrow failure, and a predisposition to malignancies. It results from mutations in one of the 22 known FANC genes. The number of Japanese Fanconi anemia patients with a defined genetic diagnosis was relatively limited. In this study, we reveal the genetic subtyping and the characteristics of mutated FANC genes in Japan and clarify the genotype-phenotype correlations. We studied 117 Japanese patients and successfully subtyped 97% of the cases. FANCA and FANCG pathogenic variants accounted for the disease in 58% and 25% of Fanconi anemia patients, respectively. We identified one FANCA and two FANCG hot spot mutations, which are found at low percentages (0.04-0.1%) in the whole-genome reference panel of 3,554 Japanese individuals (Tohoku Medical Megabank). FANCB was the third most common complementation group and only one FANCC case was identified in our series. Based on the data from the Tohoku Medical Megabank, we estimate that approximately 2.6% of Japanese are carriers of disease-causing FANC gene variants, excluding missense mutations. This is the largest series of subtyped Japanese Fanconi anemia patients to date and the results will be useful for future clinical management.
Direct and Specific Functional Evaluation of the Nrf2 and MafG Heterodimer by Introducing a Tethered Dimer into Small Maf-Deficient Cells. 国際誌査読有り

Katsuoka F, Otsuki A, Takahashi M, Ito S, Yamamoto M

Molecular and cellular biology　39　(20)　2019年10月

DOI： 10.1128/MCB.00273-19 　

ISSN：0270-7306
コホート調査における代謝プロファイルの経時変化の解析

小柴生造, 元池育子, 三枝大輔, 井上仁, 菱沼英史, 青木裕一, 田高周, 城田松之, 木下賢吾, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　92回　[1T12a-04]　2019年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Establishment of Integrated Biobank for Precision Medicine and Personalized Healthcare: The Tohoku Medical Megabank Project. 査読有り

Fuse N, Sakurai-YagetaM, Katsuoka F, Danjoh I, Shimizu R, Tamiya G, Nagami F, Kawame H, Higuchi S, Kinoshita K, Kure S, Yamamoto M

JMA Journal　2　(2)　113-122　2019年9月

DOI： 10.31662/jmaj.2019-0014. 　
Dietary supplementation with sulforaphane attenuates liver damage and heme overload in a sickle cell disease murine model. 査読有り

Panda H, Keleku-Lukwete N, Kuga A, Fuke N, Suganuma H, Suzuki M, Yamamoto M

Experimental hematology　77　51-60.e1　2019年9月

DOI： 10.1016/j.exphem.2019.08.001 　

ISSN：0301-472X
Mouse Tryptase Gene Expression is Coordinately Regulated by GATA1 and GATA2 in Bone Marrow-Derived Mast Cells. 国際誌査読有り

Ohneda K, Ohmori S, Yamamoto M

International journal of molecular sciences　20　(18)　2019年9月

DOI： 10.3390/ijms20184603 　
Characterizing rare and low-frequency height-associated variants in the Japanese population. 国際誌査読有り

Akiyama M, Ishigaki K, Sakaue S, Momozawa Y, Horikoshi M, Hirata M, Matsuda K, Ikegawa S, Takahashi A, Kanai M, Suzuki S, Matsui D, Naito M, Yamaji T, Iwasaki M, Sawada N, Tanno K, Sasaki M, Hozawa A, Minegishi N, Wakai K, Tsugane S, Shimizu A, Yamamoto M, Okada Y, Murakami Y, Kubo M, Kamatani Y

Nature communications　10　(1)　4393-4393　2019年9月

DOI： 10.1038/s41467-019-12276-5 　
A training and education program for genome medical research coordinators in the genome cohort study of the Tohoku Medical Megabank Organization. 国際誌査読有り

Mika Sakurai-Yageta, Hiroshi Kawame, Shinichi Kuriyama, Atsushi Hozawa, Naoki Nakaya, Fuji Nagami, Naoko Minegishi, Soichi Ogishima, Takako Takai-Igarashi, Inaho Danjoh, Taku Obara, Mami Ishikuro, Tomoko Kobayashi, Yayoi Aizawa, Rino Ishihara, Masayuki Yamamoto, Yoichi Suzuki

BMC medical education　19　(1)　297-297　2019年8月2日

DOI： 10.1186/s12909-019-1725-5 　

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BACKGROUND: Genome cohort studies are used to analyze interactions between genetic and environmental factors, providing valuable information for personalized healthcare. Large-scale and long-term cohort studies require a number of specially trained personnel, of whom those involved in obtaining informed consent play a vital role, especially during the initial phase of such studies. The Japanese Society of Human Genetics (JSHG) previously established a certification system for genome medical research coordinators (GMRCs) responsible for obtaining written consent via face-to-face explanation. Meanwhile, in the Tohoku Medical Megabank Organization (ToMMo), GMRCs are expected to play important roles not only in obtaining informed consent and conducting various assessments, but also in communicating with participants throughout the long-term follow-up. Based on the JSHG program, we therefore developed a specific education and training program for ToMMo GMRCs consisting of 17 lectures, one practical training session on the informed consent procedure, and written and interview examinations. Re-education workshops aimed at self-improvement are also carried out following certification. In this study, we evaluated the education and training program in terms of overall understanding, usefulness, and satisfaction using an anonymous questionnaire. METHODS: An anonymous questionnaire addressing each aspect of the education and training program (understanding, usefulness, and satisfaction) was distributed among 152 qualified ToMMo GMRCs. Responses were received from 94 participants (61.8%). RESULTS: There was a significant association between the level of overall understanding of lectures and medical qualification (nurse or clinical laboratory technologist), but not with age or educational background. The level of understanding and overall usefulness were lower in sessions related to genetics and epidemiology than those dealing with ToMMo practices. In the re-education workshops, GMRCs showed a preference for and hoped to learn more about both background knowledge and research progress in the ToMMo. CONCLUSIONS: The results of our questionnaire suggest that not all ToMMo GMRCs are able to understand everything during the initial education and training program, especially in terms of genomic medicine. Continuous re-education is therefore vital in improving knowledge, skills and motivation, and preparing GMRCs for a specialist role in community-based personalized healthcare.
An immortalized cell line derived from renal erythropoietin-producing (REP) cells demonstrates their potential to transform into myofibroblasts. 国際誌査読有り

Koji Sato, Ikuo Hirano, Hiroki Sekine, Kenichiro Miyauchi, Taku Nakai, Koichiro Kato, Sadayoshi Ito, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki

Scientific reports　9　(1)　11254-11254　2019年8月2日

DOI： 10.1038/s41598-019-47766-5 　

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The erythroid growth factor erythropoietin (Epo) is produced by renal interstitial fibroblasts, called REP (renal Epo-producing) cells, in a hypoxia-inducible manner. In chronic kidney disease (CKD), REP cells lose their Epo-production ability, leading to renal anaemia. Concurrently, REP cells are suggested to be transformed into myofibroblasts, which are the major player of renal fibrosis. Although establishment of cultured cell lines derived from REP cells has been a long-term challenge, we here successfully established a REP-cell-derived immortalized and cultivable cell line (Replic cells) by using a genetically modified mouse line. Replic cells exhibited myofibroblastic phenotypes and lost their Epo-production ability, reflecting the situation in renal fibrosis. Additionally, we found that cell-autonomous TGFβ signalling contributes to maintenance of the myofibroblastic features of Replic cells. Furthermore, the promoters of genes for Epo and HIF2α, a major activator of Epo gene expression, were highly methylated in Replic cells. Thus, these results strongly support our contention that REP cells are the origin of myofibroblasts in fibrotic kidneys and demonstrate that cell-autonomous TGFβ signalling and epigenetic silencing are involved in renal fibrosis and renal anaemia, respectively, in CKD. The Replic cell line is a useful tool to further investigate the molecular mechanisms underlying renal fibrosis.
MALDI-MSI分析における導電性粘着フィルムで作製した生体組織切片の有用性について

三枝大輔, 齋藤律水, 川本孔明, 宇留野晃, 可野邦行, 青木淳賢, 山本雅之, 川本忠文

JSBMS Letters　44　(Suppl.)　122-122　2019年8月
出版者・発行元： (一社)日本医用マススペクトル学会
ISSN：1881-5464
Spiral ganglion cell degeneration-induced deafness as a consequence of reduced GATA factor activity 査読有り

Hoshino, Tomofumi, Terunuma, Tsumoru, Takai, Jun, Uemura, Satoshi, Nakamura, Yasuhiro, Hamada, Michito, Takahashi, Satoru, Yamamoto, Masayuki, Engel, James Douglas, Moriguchi, Takashi

Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms　24　(8)　534-545　2019年8月
出版者・発行元： WILEY
DOI： 10.1111/gtc.12705 　

ISSN：1365-2443

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Zinc-finger transcription factors GATA2 and GATA3 are both expressed in the developing inner ear, although their overlapping versus distinct activities in adult definitive inner ear are not well understood. We show here that GATA2 and GATA3 are co-expressed in cochlear spiral ganglion cells and redundantly function in the maintenance of spiral ganglion cells and auditory neural circuitry. Notably, Gata2 and Gata3 compound heterozygous mutant mice had a diminished number of spiral ganglion cells due to enhanced apoptosis, which resulted in progressive hearing loss. The decrease in spiral ganglion cellularity was associated with lowered expression of neurotrophin receptor TrkC that is an essential factor for spiral ganglion cell survival. We further show that Gata2 null mutants that additionally bear a Gata2 YAC (yeast artificial chromosome) that counteracts the lethal hematopoietic deficiency due to complete Gata2 loss nonetheless failed to complement the deficiency in neonatal spiral ganglion neurons. Furthermore, cochlea-specific Gata2 deletion mice also had fewer spiral ganglion cells and resultant hearing impairment. These results show that GATA2 and GATA3 redundantly function t
Spiral ganglion cell degeneration-induced deafness as a consequence of reduced GATA factor activity. 国際誌査読有り

Tomofumi Hoshino, Tsumoru Terunuma, Jun Takai, Satoshi Uemura, Yasuhiro Nakamura, Michito Hamada, Satoru Takahashi, Masayuki Yamamoto, James Douglas Engel, Takashi Moriguchi

Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms　24　(8)　534-545　2019年8月

DOI： 10.1111/gtc.12705 　

ISSN：1356-9597

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Zinc-finger transcription factors GATA2 and GATA3 are both expressed in the developing inner ear, although their overlapping versus distinct activities in adult definitive inner ear are not well understood. We show here that GATA2 and GATA3 are co-expressed in cochlear spiral ganglion cells and redundantly function in the maintenance of spiral ganglion cells and auditory neural circuitry. Notably, Gata2 and Gata3 compound heterozygous mutant mice had a diminished number of spiral ganglion cells due to enhanced apoptosis, which resulted in progressive hearing loss. The decrease in spiral ganglion cellularity was associated with lowered expression of neurotrophin receptor TrkC that is an essential factor for spiral ganglion cell survival. We further show that Gata2 null mutants that additionally bear a Gata2 YAC (yeast artificial chromosome) that counteracts the lethal hematopoietic deficiency due to complete Gata2 loss nonetheless failed to complement the deficiency in neonatal spiral ganglion neurons. Furthermore, cochlea-specific Gata2 deletion mice also had fewer spiral ganglion cells and resultant hearing impairment. These results show that GATA2 and GATA3 redundantly function to maintain spiral ganglion cells and hearing. We propose possible mechanisms underlying hearing loss in human GATA2- or GATA3-related genetic disorders.
Wavelength- and Tissue-dependent Variations in the Mutagenicity of Cyclobutane Pyrimidine Dimers in Mouse Skin. 査読有り

Ikehata H, Mori T, Kamei Y, Douki T, Cadet J, Yamamoto M

Photochemistry and photobiology　2019年8月

DOI： 10.1111/php.13159 　

ISSN：0031-8655
Identification of Celastramycin as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension. 国際誌査読有り

Ryo Kurosawa, Kimio Satoh, Nobuhiro Kikuchi, Haruhisa Kikuchi, Daisuke Saigusa, Md Elias Al-Mamun, Mohammad A H Siddique, Junichi Omura, Taijyu Satoh, Shinichiro Sunamura, Masamichi Nogi, Kazuhiko Numano, Satoshi Miyata, Akira Uruno, Kuniyuki Kano, Yotaro Matsumoto, Takayuki Doi, Junken Aoki, Yoshiteru Oshima, Masayuki Yamamoto, Hiroaki Shimokawa

Circulation research　125　(3)　309-327　2019年7月19日

DOI： 10.1161/CIRCRESAHA.119.315229 　

ISSN：0009-7330

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RATIONALE: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by enhanced proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) accompanying increased production of inflammatory factors and adaptation of the mitochondrial metabolism to a hyperproliferative state. However, all the drugs in clinical use target pulmonary vascular dilatation, which may not be effective for patients with advanced PAH. OBJECTIVE: We aimed to discover a novel drug for PAH that inhibits PASMC proliferation. METHODS AND RESULTS: We screened 5562 compounds from original library using high-throughput screening system to discover compounds which inhibit proliferation of PASMCs from patients with PAH (PAH-PASMCs). We found that celastramycin, a benzoyl pyrrole-type compound originally found in a bacteria extract, inhibited the proliferation of PAH-PASMCs in a dose-dependent manner with relatively small effects on PASMCs from healthy donors. Then, we made 25 analogs of celastramycin and selected the lead compound, which significantly inhibited cell proliferation of PAH-PASMCs and reduced cytosolic reactive oxygen species levels. Mechanistic analysis demonstrated that celastramycin reduced the protein levels of HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α), which impairs aerobic metabolism, and κB (nuclear factor-κB), which induces proinflammatory signals, in PAH-PASMCs, leading to reduced secretion of inflammatory cytokine. Importantly, celastramycin treatment reduced reactive oxygen species levels in PAH-PASMCs with increased protein levels of Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2), a master regulator of cellular response against oxidative stress. Furthermore, celastramycin treatment improved mitochondrial energy metabolism with recovered mitochondrial network formation in PAH-PASMCs. Moreover, these celastramycin-mediated effects were regulated by ZFC3H1 (zinc finger C3H1 domain-containing protein), a binding partner of celastramycin. Finally, celastramycin treatment ameliorated pulmonary hypertension in 3 experimental animal models, accompanied by reduced inflammatory changes in the lungs. CONCLUSIONS: These results indicate that celastramycin ameliorates pulmonary hypertension, reducing excessive proliferation of PAH-PASMCs with less inflammation and reactive oxygen species levels, and recovered mitochondrial energy metabolism. Thus, celastramycin is a novel drug for PAH that targets antiproliferative effects on PAH-PASMCs.
Molecular Mechanism of Cellular Oxidative Stress Sensing by Keap1. 国際誌査読有り

Takafumi Suzuki, Aki Muramatsu, Ryota Saito, Tatsuro Iso, Takahiro Shibata, Keiko Kuwata, Shin-Ichi Kawaguchi, Takao Iwawaki, Saki Adachi, Hiromi Suda, Masanobu Morita, Koji Uchida, Liam Baird, Masayuki Yamamoto

Cell reports　28　(3)　746-758　2019年7月16日

DOI： 10.1016/j.celrep.2019.06.047 　

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The Keap1-Nrf2 system plays a central role in the oxidative stress response; however, the identity of the reactive oxygen species sensor within Keap1 remains poorly understood. Here, we show that a Keap1 mutant lacking 11 cysteine residues retains the ability to target Nrf2 for degradation, but it is unable to respond to cysteine-reactive Nrf2 inducers. Of the 11 mutated cysteine residues, we find that 4 (Cys226/613/622/624) are important for sensing hydrogen peroxide. Our analyses of multiple mutant mice lines, complemented by MEFs expressing a series of Keap1 mutants, reveal that Keap1 uses the cysteine residues redundantly to set up an elaborate fail-safe mechanism in which specific combinations of these four cysteine residues can form a disulfide bond to sense hydrogen peroxide. This sensing mechanism is distinct from that used for electrophilic Nrf2 inducers, demonstrating that Keap1 is equipped with multiple cysteine-based sensors to detect various endogenous and exogenous stresses.
遺伝教育は血縁者の健康管理のために自身の遺伝学的検査結果を共有する意識を強くする

徳富智明, 吉田明子, 福島明宗, 山本佳世乃, 石垣泰, 川目裕, 布施昇男, 長神風二, 鈴木吉也, 宇留野晃, 櫻井美佳, 沼田早苗, 中山文予, 山本雅之, 佐々木真理

日本遺伝カウンセリング学会誌　40　(2)　76-76　2019年7月
出版者・発行元： (一社)日本遺伝カウンセリング学会
ISSN：1347-9628
【次世代に向けたアンチ・ドーピング】ドーピング分析の最前線日本アンチ・ドーピング研究コンソーシアムの挑戦

小柴生造, 山本雅之

体育の科学　69　(7)　504-509　2019年7月
出版者・発行元： (株)杏林書院
ISSN：0039-8985
大規模ゲノムコホート調査におけるBRCA1/2遺伝子の病的バリアント保持者への遺伝情報回付に関する課題

濱中洋平, 石田孝宣, 布施昇男, 川目裕, 山口由美, 安田純, 多田寛, 宮下穣, 原田成美, 佐藤章子, 青木洋子, 長神風二, 八重樫伸生, 木下賢吾, 呉繁夫, 山本雅之

日本乳癌学会総会プログラム抄録集　27回　332-332　2019年7月
出版者・発行元： (一社)日本乳癌学会
Conductive Adhesive Film Expands the Utility of Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry Imaging. 国際誌査読有り

Saigusa D, Saito R, Kawamoto K, Uruno A, Kano K, Aoki J, Yamamoto M, Kawamoto T

Analytical chemistry　91　(14)　8979-8986　2019年7月

DOI： 10.1021/acs.analchem.9b01159 　

ISSN：0003-2700
Genome-wide association meta-analysis and Mendelian randomization analysis confirm the influence of ALDH2 on sleep durationin the Japanese population. 国際誌査読有り

Takeshi Nishiyama, Masahiro Nakatochi, Atsushi Goto, Motoki Iwasaki, Tsuyoshi Hachiya, Yoichi Sutoh, Atsushi Shimizu, Chaochen Wang, Hideo Tanaka, Miki Watanabe, Akihiro Hosono, Yuya Tamai, Tamaki Yamada, Taiki Yamaji, Norie Sawada, Kentaro Fukumoto, Kotaro Otsuka, Kozo Tanno, Hiroaki Tomita, Kaname Kojima, Masao Nagasaki, Atsushi Hozawa, Asahi Hishida, Tae Sasakabe, Yuichiro Nishida, Megumi Hara, Hidemi Ito, Isao Oze, Yohko Nakamura, Haruo Mikami, Rie Ibusuki, Toshiro Takezaki, Teruhide Koyama, Nagato Kuriyama, Kaori Endoh, Kiyonori Kuriki, Tanvir C Turin, Takashima Naoyuki, Sakurako Katsuura-Kamano, Hirokazu Uemura, Rieko Okada, Sayo Kawai, Mariko Naito, Yukihide Momozawa, Michiaki Kubo, Makoto Sasaki, Masayuki Yamamoto, Shoichiro Tsugane, Kenji Wakai, Sadao Suzuki

Sleep　42　(6)　2019年6月11日

DOI： 10.1093/sleep/zsz046 　

ISSN：0161-8105

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Usual sleep duration has substantial heritability and is associated with various physical and psychiatric conditions as well as mortality. However, for its genetic locus, only PAX8 and VRK2 have been replicated in previous genome-wide association studies (GWAS). We conducted a GWAS meta-analysis of self-reported usual sleep duration using three population-based cohorts totaling 31 230 Japanese individuals. A genome-wide significant locus was identified at 12q24 (p-value < 5.0 × 10-8). Subsequently, a functional variant in the ALDH2 locus, rs671, was replicated in an independent sample of 5140 Japanese individuals (p-value = 0.004). The association signal, however, disappeared after adjusting for alcohol consumption, indicating the possibility that the rs671 genotype modifies sleep duration via alcohol consumption. This hypothesis explained a modest genetic correlation observed between sleep duration and alcohol consumption (rG = 0.23). A Mendelian randomization analysis using rs671 and other variants as instrumental variables confirmed this by showing a causal effect of alcohol consumption, but not of coffee consumption on sleep duration. Another genome-wide significant locus was identified at 5q33 after adjusting for drinking frequency. However, this locus was not replicated, nor was the PAX8 and VRK2. Our study has confirmed that a functional ALDH2 variant, rs671, most strongly influences on usual sleep duration possibly via alcohol consumption in the Japanese population, and presumably in East Asian populations. This highlights the importance of considering the involvement of alcohol consumption in future GWAS of usual sleep duration, even in non-East Asian populations, where rs671 is monomorphic.
ゲノムワイド遺伝子多型データを用いた機械学習によるうつ状態脆弱性の予測

高橋雄太, 植木優夫, 田宮元, 荻島創一, 長神風二, 福本健太郎, 大塚耕太郎, 山本雅之, 富田博秋

精神神経学雑誌　(2019特別号)　S609-S609　2019年6月
出版者・発行元： (公社)日本精神神経学会
ISSN：0033-2658
メタボロームデータを用いた非線形変数選択機械学習によるうつ状態の予測

高橋雄太, 植木優夫, 山田誠, 田宮元, 元池育子, 三枝大輔, 櫻井美由紀, 長神風二, 小柴生造, 木下賢吾, 山本雅之, 富田博秋

精神神経学雑誌　(2019特別号)　S609-S609　2019年6月
出版者・発行元： (公社)日本精神神経学会
ISSN：0033-2658
Keap1欠失ラットはNrf2に依存して重篤な肝障害を引き起こす

田口恵子, 小山内七重, 佐藤由莉, 真下知士, 山本雅之

The Journal of Toxicological Sciences　44　(Suppl.)　S225-S225　2019年6月
出版者・発行元： (一社)日本毒性学会
ISSN：0388-1350

eISSN：1880-3989
Biallelic GALM pathogenic variants cause a novel type of galactosemia. 国際誌査読有り

Yoichi Wada, Atsuo Kikuchi, Natsuko Arai-Ichinoi, Osamu Sakamoto, Yusuke Takezawa, Shinya Iwasawa, Tetsuya Niihori, Hiromi Nyuzuki, Yoko Nakajima, Erika Ogawa, Mika Ishige, Hiroki Hirai, Hideo Sasai, Ryoji Fujiki, Matsuyuki Shirota, Ryo Funayama, Masayuki Yamamoto, Tetsuya Ito, Osamu Ohara, Keiko Nakayama, Yoko Aoki, Seizo Koshiba, Toshiyuki Fukao, Shigeo Kure

Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics　21　(6)　1286-1294　2019年6月

DOI： 10.1038/s41436-018-0340-x 　

ISSN：1098-3600

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PURPOSE: Galactosemia is caused by metabolic disturbances at various stages of galactose metabolism, including deficiencies in enzymes involved in the Leloir pathway (GALT, GALK1, and GALE). Nevertheless, the etiology of galactosemia has not been identified in a subset of patients. This study aimed to explore the causes of unexplained galactosemia. METHODS: Trio-based exome sequencing and/or Sanger sequencing was performed in eight patients with unexplained congenital galactosemia. In vitro enzymatic assays and immunoblot assays were performed to confirm the pathogenicity of the variants. RESULTS: The highest blood galactose levels observed in each patient were 17.3-41.9 mg/dl. Bilateral cataracts were observed in two patients. In all eight patients, we identified biallelic variants (p.Arg82*, p.Ile99Leufs*46, p.Gly142Arg, p.Arg267Gly, and p.Trp311*) in the GALM encoding galactose mutarotase, which catalyzes epimerization between β- and α-D-galactose in the first step of the Leloir pathway. GALM enzyme activities were undetectable in lymphoblastoid cell lines established from two patients. Immunoblot analysis showed the absence of the GALM protein in the patients' peripheral blood mononuclear cells. In vitro GALM expression and protein stability assays revealed altered stabilities of the variant GALM proteins. CONCLUSION: Biallelic GALM pathogenic variants cause galactosemia, suggesting the existence of type IV galactosemia.
Environmental electrophile-mediated toxicity in mice lacking Nrf2, CSE, or both 査読有り

Masahiro Akiyama, Takamitsu Unoki, Yasuhiro Shinkai, Isao Ishii, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike, Masayuki Yamamoto, Yoshito Kumagai

Environmental Health Perspectives　127　(6)　67002　2019年6月

DOI： 10.1289/EHP4949 　

ISSN：0091-6765

eISSN：1552-9924
CKD合併症最新の話題貧血状態の腎臓における酸素恒常性の維持のためのエリスロポエチンとレニン産生の誘導(Induction of erythropoietin and renin production in kidneys under anemic conditions to maintain oxygen homeostasis) 査読有り

宮内健一郎, 伊藤貞嘉, 山本雅之, 鈴木教郎

日本腎臓学会誌　61　(3)　235-235　2019年5月
出版者・発行元： (一社)日本腎臓学会
ISSN：0385-2385

eISSN：1884-0728
Respiratory resistance among adults in a population-based cohort study in Northern Japan. 国際誌査読有り

Miura E, Tsuchiya N, Igarashi Y, Arakawa R, Nikkuni E, Tamai T, Tabata M, Ohkouchi S, Irokawa T, Ogawa H, Takai-Igarashi T, Suzuki Y, Kuriyama S, Tamiya G, Hozawa A, Yamamoto M, Kurosawa H

Respiratory investigation　57　(3)　274-281　2019年5月

DOI： 10.1016/j.resinv.2018.12.008 　

ISSN：2212-5345
Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease. 国際誌査読有り

Koichi Kikuchi, Daisuke Saigusa, Yoshitomi Kanemitsu, Yotaro Matsumoto, Paxton Thanai, Naoto Suzuki, Koki Mise, Hiroaki Yamaguchi, Tomohiro Nakamura, Kei Asaji, Chikahisa Mukawa, Hiroki Tsukamoto, Toshihiro Sato, Yoshitsugu Oikawa, Tomoyuki Iwasaki, Yuji Oe, Tomoya Tsukimi, Noriko N Fukuda, Hsin-Jung Ho, Fumika Nanto-Hara, Jiro Ogura, Ritsumi Saito, Shizuko Nagao, Yusuke Ohsaki, Satoshi Shimada, Takehiro Suzuki, Takafumi Toyohara, Eikan Mishima, Hisato Shima, Yasutoshi Akiyama, Yukako Akiyama, Mariko Ichijo, Tetsuro Matsuhashi, Akihiro Matsuo, Yoshiaki Ogata, Ching-Chin Yang, Chitose Suzuki, Matthew C Breeggemann, Jurgen Heymann, Miho Shimizu, Susumu Ogawa, Nobuyuki Takahashi, Takashi Suzuki, Yuji Owada, Shigeo Kure, Nariyasu Mano, Tomoyoshi Soga, Takashi Wada, Jeffrey B Kopp, Shinji Fukuda, Atsushi Hozawa, Masayuki Yamamoto, Sadayoshi Ito, Jun Wada, Yoshihisa Tomioka, Takaaki Abe

Nature communications　10　(1)　1835-1835　2019年4月23日

DOI： 10.1038/s41467-019-09735-4 　

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Diabetic kidney disease is a major cause of renal failure that urgently necessitates a breakthrough in disease management. Here we show using untargeted metabolomics that levels of phenyl sulfate, a gut microbiota-derived metabolite, increase with the progression of diabetes in rats overexpressing human uremic toxin transporter SLCO4C1 in the kidney, and are decreased in rats with limited proteinuria. In experimental models of diabetes, phenyl sulfate administration induces albuminuria and podocyte damage. In a diabetic patient cohort, phenyl sulfate levels significantly correlate with basal and predicted 2-year progression of albuminuria in patients with microalbuminuria. Inhibition of tyrosine phenol-lyase, a bacterial enzyme responsible for the synthesis of phenol from dietary tyrosine before it is metabolized into phenyl sulfate in the liver, reduces albuminuria in diabetic mice. Together, our results suggest that phenyl sulfate contributes to albuminuria and could be used as a disease marker and future therapeutic target in diabetic kidney disease.
Construction of full-length Japanese reference panel of class I HLA genes with single-molecule, real-time sequencing 査読有り

Takahiro Mimori, Jun Yasuda, Yoko Kuroki, Tomoko F. Shibata, Fumiki Katsuoka, Sakae Saito, Naoki Nariai, Akira Ono, Naomi Nakai-Inagaki, Kazuharu Misawa, Keiko Tateno, Yosuke Kawai, Nobuo Fuse, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Junichi Sugawara, Naoko Minegishi, Kichiya Suzuki, Kengo Kinoshita, Masao Nagasaki, Masayuki Yamamoto

The Pharmacogenomics Journal　19　(2)　136-146　2019年4月19日
出版者・発行元： Springer Nature
DOI： 10.1038/s41397-017-0010-4 　

ISSN：1470-269X
生体内のヘム欠乏は,ATP代謝障害によるグリコーゲン合成異常のため,耐糖能異常・インスリン抵抗性を発症させる

中島修, 斉藤真一, 尾崎司, van Wijk Koen, 木村朋寛, 浅尾裕信, 山本雅之, 高橋究, 田中徹, 中島元夫

糖尿病　62　(Suppl.1)　S-316　2019年4月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN：0021-437X

eISSN：1881-588X
Nrf2 activation in myeloid cells and endothelial cells differentially mitigates sickle cell disease pathology in mice. 国際誌査読有り

Keleku-Lukwete N, Suzuki M, Panda H, Otsuki A, Katsuoka F, Saito R, Saigusa D, Uruno A, Yamamoto M

Blood advances　3　(8)　1285-1297　2019年4月

DOI： 10.1182/bloodadvances.2018017574 　

ISSN：2473-9529
Identification of genetic alterations in extramammary Paget disease using whole exome analysis. 国際誌査読有り

Yukiko Kiniwa, Jun Yasuda, Sakae Saito, Rumiko Saito, Ikuko N Motoike, Inaho Danjoh, Kengo Kinoshita, Nobuo Fuse, Masayuki Yamamoto, Ryuhei Okuyama

Journal of dermatological science　94　(1)　229-235　2019年4月

DOI： 10.1016/j.jdermsci.2019.03.006 　

ISSN：0923-1811

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BACKGROUND: Extramammary Paget disease (EMPD) is a rare cutaneous malignant neoplasm, and the genomic alterations underlying its pathogenesis are unknown. OBJECTIVE: To identify tumor-specific genomic alterations in EMPD. METHODS: Exome analysis was performed in specimens from three EMPD patients, and target amplicon sequencing was done for genes frequently mutated in other adenocarcinomas. RESULTS: Exome analysis revealed recurrent somatic mutations in several genes, includingTP53, PIK3CA, and ERBB2. We identified additional candidate exons by searching the COSMIC database for exons that are frequently mutated in other adenocarcinomas. We obtained 19 exons in 12 genes as candidate exons, and performed target amplicon sequencing in samples obtained from EMPD patients. New somatic mutations in the TP53 gene were identified in six EMPD patients. Single nucleotide polymorphism analysis revealed multiple chromosomal alterations in three EMPD specimens, and two specimens exhibited amplification of chromosome 12p13 and losses of 3p21-24, 7q22 and 13q12-21. CONCLUSION: Our comprehensive genetic analysis identified novel genomic alterations, and will inform treatment options for EMPD.
Generation and Molecular Characterization of Human Ring Sideroblasts: a Key Role of Ferrous Iron in Terminal Erythroid Differentiation and Ring Sideroblast Formation. 国際誌査読有り

Saito K, Fujiwara T, Hatta S, Morita M, Ono K, Suzuki C, Fukuhara N, Onishi Y, Nakamura Y, Kawamata S, Shimizu R, Yamamoto M, Harigae H

Molecular and cellular biology　39　(7)　2019年4月

DOI： 10.1128/MCB.00387-18 　

ISSN：0270-7306
生体内でのヘム欠乏は、グリコーゲン合成異常を伴うインスリン抵抗性を惹起する

中島修, 斉藤真一, 尾崎司, 木村朋寛, 岡野聡, 山本雅之, 高橋究, 田中徹, 中島元夫

糖尿病　62　(3)　203-203　2019年3月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN：0021-437X

eISSN：1881-588X
Nrf2 Suppresses Allergic Lung Inflammation by Attenuating the Type 2 Innate Lymphoid Cell Response. 国際誌査読有り

Nagashima R, Kosai H, Masuo M, Izumiyama K, Noshikawaji T, Morimoto M, Kumaki S, Miyazaki Y, Motohashi H, Yamamoto M, Tanaka N

Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)　202　(5)　1331-1339　2019年3月

DOI： 10.4049/jimmunol.1801180 　

ISSN：0022-1767
Identification of 28 new susceptibility loci for type 2 diabetes in the Japanese population. 査読有り

Suzuki K, Akiyama M, Ishigaki K, Kanai M, Hosoe J, Shojima N, Hozawa A, Kadota A, Kuriki K, Naito M, Tanno K, Ishigaki Y, Hirata M, Matsuda K, Iwata N, Ikeda M, Sawada N, Yamaji T, Iwasaki M, Ikegawa S, Maeda S, Murakami Y, Wakai K, Tsugane S, Sasaki M, Yamamoto M, Okada Y, Kubo M, Kamatani Y, Horikoshi M, Yamauchi T, Kadowaki T

Nature genetics　51　(3)　379-386　2019年3月
出版者・発行元：
DOI： 10.1038/s41588-018-0332-4 　

ISSN：1061-4036

eISSN：1546-1718
New insights into nuclear factor erythroid 2-related factors in toxicology and pharmacology. 査読有り

Pi J, Hayes JD, Yamamoto M

Toxicology and applied pharmacology　367　33-35　2019年3月

DOI： 10.1016/j.taap.2019.01.014 　

ISSN：0041-008X
Nrf2 deficiency aggravates the increase in osteoclastogenesis and bone loss induced by inorganic arsenic. 査読有り

Liu Z, Hou Y, Li L, Yang Y, Jia J, Hong Z, Li T, Xu Y, Fu J, Sun Y, Yamamoto M, Wang H, Pi J

Toxicology and applied pharmacology　367　62-70　2019年3月

DOI： 10.1016/j.taap.2019.02.003 　

ISSN：0041-008X
Outlier detection for questionnaire data in biobanks. 査読有り

Sakurai R, Ueki M, Makino S, Hozawa A, Kuriyama S, Takai-Igarashi T, Kinoshita K, Yamamoto M, Tamiya G

International journal of epidemiology　48　(4)　1305-1315　2019年3月
出版者・発行元：
DOI： 10.1093/ije/dyz012 　

ISSN：0300-5771

eISSN：1464-3685
Estimating carrier frequencies of newborn screening disorders using a whole-genome reference panel of 3552 Japanese individuals. 国際誌査読有り

Yamaguchi-Kabata Y, Yasuda J, Uruno A, Shimokawa K, Koshiba S, Suzuki Y, Fuse N, Kawame H, Tadaka S, Nagasaki M, Kojima K, Katsuoka F, Kumada K, Tanabe O, Tamiya G, Yaegashi N, Kinoshita K, Yamamoto M, Kure S, Tohoku Medical Megabank Project, Study Group

Human genetics　138　(4)　389-409　2019年3月

DOI： 10.1007/s00439-019-01998-7 　

ISSN：0340-6717
Maternity Log study: a longitudinal lifelog monitoring and multiomics analysis for the early prediction of complicated pregnancy. 国際誌査読有り

Junichi Sugawara, Daisuke Ochi, Riu Yamashita, Takafumi Yamauchi, Daisuke Saigusa, Maiko Wagata, Taku Obara, Mami Ishikuro, Yoshiki Tsunemoto, Yuki Harada, Tomoko Shibata, Takahiro Mimori, Junko Kawashima, Fumiki Katsuoka, Takako Igarashi-Takai, Soichi Ogishima, Hirohito Metoki, Hiroaki Hashizume, Nobuo Fuse, Naoko Minegishi, Seizo Koshiba, Osamu Tanabe, Shinichi Kuriyama, Kengo Kinoshita, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto, Satoshi Hiyama, Masao Nagasaki

BMJ open　9　(2)　e025939　2019年2月19日

DOI： 10.1136/bmjopen-2018-025939 　

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PURPOSE: A prospective cohort study for pregnant women, the Maternity Log study, was designed to construct a time-course high-resolution reference catalogue of bioinformatic data in pregnancy and explore the associations between genomic and environmental factors and the onset of pregnancy complications, such as hypertensive disorders of pregnancy, gestational diabetes mellitus and preterm labour, using continuous lifestyle monitoring combined with multiomics data on the genome, transcriptome, proteome, metabolome and microbiome. PARTICIPANTS: Pregnant women were recruited at the timing of first routine antenatal visits at Tohoku University Hospital, Sendai, Japan, between September 2015 and November 2016. Of the eligible women who were invited, 65.4% agreed to participate, and a total of 302 women were enrolled. The inclusion criteria were age ≥20 years and the ability to access the internet using a smartphone in the Japanese language. FINDINGS TO DATE: Study participants uploaded daily general health information including quality of sleep, condition of bowel movements and the presence of nausea, pain and uterine contractions. Participants also collected physiological data, such as body weight, blood pressure, heart rate and body temperature, using multiple home healthcare devices. The mean upload rate for each lifelog item was ranging from 67.4% (fetal movement) to 85.3% (physical activity), and the total number of data points was over 6 million. Biospecimens, including maternal plasma, serum, urine, saliva, dental plaque and cord blood, were collected for multiomics analysis. FUTURE PLANS: Lifelog and multiomics data will be used to construct a time-course high-resolution reference catalogue of pregnancy. The reference catalogue will allow us to discover relationships among multidimensional phenotypes and novel risk markers in pregnancy for the future personalised early prediction of pregnancy complications.
Genome-wide meta-analysis identifies multiple novel loci associated with serum uric acid levels in Japanese individuals 査読有り

Nishiyama T, Nakatochi M, Goto A, Iwasaki M, Hachiya T, Sutoh Y, Shimizu A, Wang C, Tanaka H, Watanabe M, Hosono A, Tamai Y, Yamada T, Yamaji T, Sawada N, Fukumoto K, Otsuka K, Tanno K, Tomita H, Kojima K, Nagasaki M, Hozawa A, Hishida A, Sasakabe T, Nishida Y, Hara M, Ito H, Oze I, Nakamura Y, Mikami H, Ibusuki R, Takezaki T, Koyama T, Kuriyama N, Endoh K, Kuriki K, Turin TC, Naoyuki T, Katsuura-Kamano S, Uemura H, Okada R, Kawai S, Naito M, Momozawa Y, Kubo M, Sasaki M, Yamamoto M, Tsugane S, Wakai K, Suzuki S

Sleep　42　(6)　2019年2月

DOI： 10.1093/sleep/zsz046 　
Genome analyses for the Tohoku Medical Megabank Project towards establishment of personalized healthcare. 国際誌査読有り

Jun Yasuda, Kengo Kinoshita, Fumiki Katsuoka, Inaho Danjoh, Mika Sakurai-Yageta, Ikuko N Motoike, Yoko Kuroki, Sakae Saito, Kaname Kojima, Matsuyuki Shirota, Daisuke Saigusa, Akihito Otsuki, Junko Kawashima, Yumi Yamaguchi-Kabata, Shu Tadaka, Yuichi Aoki, Takahiro Mimori, Kazuki Kumada, Jin Inoue, Satoshi Makino, Miho Kuriki, Nobuo Fuse, Seizo Koshiba, Osamu Tanabe, Masao Nagasaki, Gen Tamiya, Ritsuko Shimizu, Takako Takai-Igarashi, Soichi Ogishima, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Junichi Sugawara, Akito Tsuboi, Hideyasu Kiyomoto, Tadashi Ishii, Hiroaki Tomita, Naoko Minegishi, Yoichi Suzuki, Kichiya Suzuki, Hiroshi Kawame, Hiroshi Tanaka, Yasuyuki Taki, Nobuo Yaegashi, Shigeo Kure, Fuji Nagami, Kenjiro Kosaki, Yoichi Sutoh, Tsuyoshi Hachiya, Atsushi Shimizu, Makoto Sasaki, Masayuki Yamamoto

Journal of biochemistry　165　(2)　139-158　2019年2月1日

DOI： 10.1093/jb/mvy096 　

ISSN：0021-924X

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Personalized healthcare (PHC) based on an individual's genetic make-up is one of the most advanced, yet feasible, forms of medical care. The Tohoku Medical Megabank (TMM) Project aims to combine population genomics, medical genetics and prospective cohort studies to develop a critical infrastructure for the establishment of PHC. To date, a TMM CommCohort (adult general population) and a TMM BirThree Cohort (birth+three-generation families) have conducted recruitments and baseline surveys. Genome analyses as part of the TMM Project will aid in the development of a high-fidelity whole-genome Japanese reference panel, in designing custom single-nucleotide polymorphism (SNP) arrays specific to Japanese, and in estimation of the biological significance of genetic variations through linked investigations of the cohorts. Whole-genome sequencing from >3,500 unrelated Japanese and establishment of a Japanese reference genome sequence from long-read data have been done. We next aim to obtain genotype data for all TMM cohort participants (>150,000) using our custom SNP arrays. These data will help identify disease-associated genomic signatures in the Japanese population, while genomic data from TMM BirThree Cohort participants will be used to improve the reference genome panel. Follow-up of the cohort participants will allow us to test the genetic markers and, consequently, contribute to the realization of PHC.
Sulforaphane enriched transcriptome of lung mitochondrial energy metabolism and provided pulmonary injury protection via Nrf2 in mice. 査読有り

Cho HY, Miller-DeGraff L, Blankenship-Paris T, Wang X, Bell DA, Lih F, Deterding L, Panduri V, Morgan DL, Yamamoto M, Reddy AJ, Talalay P, Kleeberger SR

Toxicology and applied pharmacology　364　29-44　2019年2月

DOI： 10.1016/j.taap.2018.12.004 　

ISSN：0041-008X
GATA2 hypomorphism induces chronic myelomonocytic leukemia in mice. 査読有り

Harada N, Hasegawa A, Hirano I, Yamamoto M, Shimizu R

Cancer science　110　(4)　1183-1193　2019年2月

DOI： 10.1111/cas.13959 　

ISSN：1347-9032
The Keap1-Nrf2 pathway: From mechanism to medical applications

Liam Baird, Masayuki Yamamoto

Oxidative Stress: Eustress and Distress　125-147　2019年1月1日
出版者・発行元： Elsevier
DOI： 10.1016/B978-0-12-818606-0.00009-2 　
CSEとNrf2は異なる経路を介して親電子ストレスを抑制する鍵分子である

秋山雅博, 鵜木隆光, 新開泰弘, 石井功, 赤池孝章, 山本雅之, 熊谷嘉人

日本毒性学会学術年会　46.1　P-229　2019年
出版者・発行元：日本毒性学会
DOI： 10.14869/toxpt.46.1.0_p-229 　

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【背景と目的】環境中親電子物質は、タンパク質の求核基に共有結合することで親電子ストレスを惹起する。これら親電子ストレスに対する生体防御として、転写因子NF-E2-related factor 2 (Nrf2)が重要な役割を担っている。一方、我々は活性イオウ分子（Reactive Sulfur Species, RSS）が環境中親電子物質と反応することで、イオウ付加体を形成し、不活性化する新たな仕組みを見出した。さらに、生体内RSS産生酵素であるcystathionine gamma-lyase (CSE)が欠損するとイオウ付加体は殆ど生成されないことから、イオウ付加体形成にCSEが重要な役割を演じていることも報告した。つまり、親電子ストレスに対する生体防御にはNrf2のみならず、CSEが鍵分子であることを示唆している。本研究ではCSE/Nrf2両欠損マウスを作製し、親電子ストレスにおけるNrf2とCSEの役割を評価した。【結果と考察】CSE/Nrf2の両欠損はそれぞれの単独欠損に比べ、親電子ストレスに対する脆弱性が高くなることが明らかとなった。このことは、従来のGSHによる抱合反応を介した解毒・排出機構とは別に、RSSによるイオウ付加体形成を介した不活性化機構が親電子物質毒性の抑制に重要であることを示している。興味深いことに、Nrf2の発現量およびGSH量は胎児期から成人期にかけて有意な変化は認められなかったのに対し、CSEの発現量およびRSS量は成人期と比べ胎児期で有意に低かった。本研究成果は、胎児期でのCSEの低発現とそれに起因するRSS量の低さが、胎児がメチル水銀のような胎盤通過性の高い親電子物質に対する虚弱性との関連性を示唆している。
Management of family relationship information for a three-generation cohort study

Shimokawa K, Ishikuro M, Obara T, Metoki H, Mizuno S, Nagaie S, Nagai M, Yamanaka C, Matsubara H, Kato M, Sato Y, Ogishima S, Takai-Igarashi T, Kikuya M, Hozawa A, Nagami F, Kuriyama S, Kinoshita K, Yamamoto M, Tanaka H

bioRxiv　2019年1月
Biobank Establishment and Sample Management in the Tohoku Medical Megabank Project 査読有り

Naoko Minegishi, Ichiko Nishijima, Takahiro Nobukuni, Hisaaki Kudo, Noriko Ishida, Takahiro Terakawa, Kazuki Kumada, Riu Yamashita, Fumiki Katsuoka, Soichi Ogishima, Kichiya Suzuki, Makoto Sasaki, Mamoru Satoh, Tohoku Medical Megabank Project Study Group, Masayuki Yamamoto

The Tohoku Journal of Experimental Medicine　248　(1)　45-55　2019年
出版者・発行元： Tohoku University Medical Press
DOI： 10.1620/tjem.248.45 　

ISSN：0040-8727

eISSN：1349-3329
Nrf2 represses the onset of type 1 diabetes in non-obese diabetic mice. 国際誌査読有り

Yagishita Y, Uruno A, Chartoumpekis DV, Kensler TW, Yamamoto M

The Journal of endocrinology　2019年1月

DOI： 10.1530/JOE-18-0355 　

ISSN：0022-0795
Construction of JRG (Japanese reference genome) with single-molecule real-time sequencing. 国際誌査読有り

Masao Nagasaki, Yoko Kuroki, Tomoko F Shibata, Fumiki Katsuoka, Takahiro Mimori, Yosuke Kawai, Naoko Minegishi, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Yoichi Suzuki, Hiroshi Kawame, Fuji Nagami, Takako Takai-Igarashi, Soichi Ogishima, Kaname Kojima, Kazuharu Misawa, Osamu Tanabe, Nobuo Fuse, Hiroshi Tanaka, Nobuo Yaegashi, Kengo Kinoshita, Shiego Kure, Jun Yasuda, Masayuki Yamamoto

Human genome variation　6　27-27　2019年

DOI： 10.1038/s41439-019-0057-7 　

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In recent genome analyses, population-specific reference panels have indicated important. However, reference panels based on short-read sequencing data do not sufficiently cover long insertions. Therefore, the nature of long insertions has not been well documented. Here, we assembled a Japanese genome using single-molecule real-time sequencing data and characterized insertions found in the assembled genome. We identified 3691 insertions ranging from 100 bps to ~10,000 bps in the assembled genome relative to the international reference sequence (GRCh38). To validate and characterize these insertions, we mapped short-reads from 1070 Japanese individuals and 728 individuals from eight other populations to insertions integrated into GRCh38. With this result, we constructed JRGv1 (Japanese Reference Genome version 1) by integrating the 903 verified insertions, totaling 1,086,173 bases, shared by at least two Japanese individuals into GRCh38. We also constructed decoyJRGv1 by concatenating 3559 verified insertions, totaling 2,536,870 bases, shared by at least two Japanese individuals or by six other assemblies. This assembly improved the alignment ratio by 0.4% on average. These results demonstrate the importance of refining the reference assembly and creating a population-specific reference genome. JRGv1 and decoyJRGv1 are available at the JRG website.
3.5KJPNv2: an allele frequency panel of 3552 Japanese individuals including the X chromosome. 国際誌査読有り

Shu Tadaka, Fumiki Katsuoka, Masao Ueki, Kaname Kojima, Satoshi Makino, Sakae Saito, Akihito Otsuki, Chinatsu Gocho, Mika Sakurai-Yageta, Inaho Danjoh, Ikuko N Motoike, Yumi Yamaguchi-Kabata, Matsuyuki Shirota, Seizo Koshiba, Masao Nagasaki, Naoko Minegishi, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Atsushi Shimizu, Jun Yasuda, Nobuo Fuse, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Kengo Kinoshita

Human genome variation　6　28-28　2019年

DOI： 10.1038/s41439-019-0059-5 　

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The first step towards realizing personalized healthcare is to catalog the genetic variations in a population. Since the dissemination of individual-level genomic information is strictly controlled, it will be useful to construct population-level allele frequency panels with easy-to-use interfaces. In the Tohoku Medical Megabank Project, we sequenced nearly 4000 individuals from a Japanese population and constructed an allele frequency panel of 3552 individuals after removing related samples. The panel is called the 3.5KJPNv2. It was constructed by using a standard pipeline including the 1KGP and gnomAD algorithms to reduce technical biases and to allow comparisons to other populations. Our database is the first large-scale panel providing the frequencies of variants present on the X chromosome and on the mitochondria in the Japanese population. All the data are available on our original database at https://jmorp.megabank.tohoku.ac.jp.
Roles of the KEAP1-NRF2 system in mammalian skin exposed to UV radiation. 査読有り

Ikehata H, Yamamoto M

Toxicology and applied pharmacology　360　69-77　2018年12月

DOI： 10.1016/j.taap.2018.09.038 　

ISSN：0041-008X
Development and application of a rapid and sensitive genotyping method for pharmacogene variants using the single-stranded tag hybridization chromatographic printed-array strip (STH-PAS). 国際誌査読有り

Kumondai M, Ito A, Hishinuma E, Kikuchi A, Saito T, Takahashi M, Tsukada C, Saito S, Yasuda J, Nagasaki M, Minegishi N, Yamamoto M, Kaneko A, Teramoto I, Kimura M, Hirasawa N, Hiratsuka M

Drug metabolism and pharmacokinetics　33　(6)　258-263　2018年12月

DOI： 10.1016/j.dmpk.2018.08.003 　

ISSN：1347-4367
Sulforaphane ameliorates steroid insensitivity through an Nrf2-dependent pathway in cigarette smoke-exposed asthmatic mice. 国際誌査読有り

Sakurai H, Morishima Y, Ishii Y, Yoshida K, Nakajima M, Tsunoda Y, Hayashi SY, Kiwamoto T, Matsuno Y, Kawaguchi M, Yamamoto M, Hizawa N

Free radical biology & medicine　129　473-485　2018年12月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.400 　

ISSN：0891-5849
Tumors sweeten macrophages with acids. 国際誌査読有り

Hiroki Sekine, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi

Nature immunology　19　(12)　1281-1283　2018年12月

DOI： 10.1038/s41590-018-0258-0 　

ISSN：1529-2908
C151 in KEAP1 is the main cysteine sensor for the cyanoenone class of NRF2 activators, irrespective of molecular size or shape 査読有り

Sharadha Dayalan Naidu, Aki Muramatsu, Ryota Saito, Soichiro Asami, Tadashi Honda, Tomonori Hosoya, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Takafumi Suzuki, Albena T. Dinkova-Kostova

Scientific Reports　8　(1)　8037　2018年12月1日
出版者・発行元： Nature Publishing Group
DOI： 10.1038/s41598-018-26269-9 　

ISSN：2045-2322
Interethnic analyses of blood pressure loci in populations of East Asian and European descent. 国際誌査読有り

Fumihiko Takeuchi, Masato Akiyama, Nana Matoba, Tomohiro Katsuya, Masahiro Nakatochi, Yasuharu Tabara, Akira Narita, Woei-Yuh Saw, Sanghoon Moon, Cassandra N Spracklen, Jin-Fang Chai, Young-Jin Kim, Liang Zhang, Chaolong Wang, Huaixing Li, Honglan Li, Jer-Yuarn Wu, Rajkumar Dorajoo, Jovia L Nierenberg, Ya Xing Wang, Jing He, Derrick A Bennett, Atsushi Takahashi, Yukihide Momozawa, Makoto Hirata, Koichi Matsuda, Hiromi Rakugi, Eitaro Nakashima, Masato Isono, Matsuyuki Shirota, Atsushi Hozawa, Sahoko Ichihara, Tatsuaki Matsubara, Ken Yamamoto, Katsuhiko Kohara, Michiya Igase, Sohee Han, Penny Gordon-Larsen, Wei Huang, Nanette R Lee, Linda S Adair, Mi Yeong Hwang, Juyoung Lee, Miao Li Chee, Charumathi Sabanayagam, Wanting Zhao, Jianjun Liu, Dermot F Reilly, Liang Sun, Shaofeng Huo, Todd L Edwards, Jirong Long, Li-Ching Chang, Chien-Hsiun Chen, Jian-Min Yuan, Woon-Puay Koh, Yechiel Friedlander, Tanika N Kelly, Wen Bin Wei, Liang Xu, Hui Cai, Yong-Bing Xiang, Kuang Lin, Robert Clarke, Robin G Walters, Iona Y Millwood, Liming Li, John C Chambers, Jaspal S Kooner, Paul Elliott, Pim van der Harst, Zhengming Chen, Makoto Sasaki, Xiao-Ou Shu, Jost B Jonas, Jiang He, Chew-Kiat Heng, Yuan-Tsong Chen, Wei Zheng, Xu Lin, Yik-Ying Teo, E-Shyong Tai, Ching-Yu Cheng, Tien Yin Wong, Xueling Sim, Karen L Mohlke, Masayuki Yamamoto, Bong-Jo Kim, Tetsuro Miki, Toru Nabika, Mitsuhiro Yokota, Yoichiro Kamatani, Michiaki Kubo, Norihiro Kato

Nature communications　9　(1)　5052-5052　2018年11月28日

DOI： 10.1038/s41467-018-07345-0 　

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Blood pressure (BP) is a major risk factor for cardiovascular disease and more than 200 genetic loci associated with BP are known. Here, we perform a multi-stage genome-wide association study for BP (max N = 289,038) principally in East Asians and meta-analysis in East Asians and Europeans. We report 19 new genetic loci and ancestry-specific BP variants, conforming to a common ancestry-specific variant association model. At 10 unique loci, distinct non-rare ancestry-specific variants colocalize within the same linkage disequilibrium block despite the significantly discordant effects for the proxy shared variants between the ethnic groups. The genome-wide transethnic correlation of causal-variant effect-sizes is 0.898 and 0.851 for systolic and diastolic BP, respectively. Some of the ancestry-specific association signals are also influenced by a selective sweep. Our results provide new evidence for the role of common ancestry-specific variants and natural selection in ethnic differences in complex traits such as BP.
Severity of eczema and mental health problems in Japanese schoolchildren: The ToMMo Child Health Study. 国際誌査読有り

Yasutaka Kuniyoshi, Masahiro Kikuya, Masako Miyashita, Chizuru Yamanaka, Mami Ishikuro, Taku Obara, Hirohito Metoki, Naoki Nakaya, Fuji Nagami, Hiroaki Tomita, Atsushi Hozawa, Ichiro Tsuji, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto, Shinichi Kuriyama

Allergology international : official journal of the Japanese Society of Allergology　67　(4)　481-486　2018年10月

DOI： 10.1016/j.alit.2018.02.009 　

ISSN：1323-8930

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BACKGROUND: The association between eczema and mental health problems in schoolchildren has been underexplored. We aimed to investigate this association with the validated questionnaires. METHODS: Of 46,648 invited children, we analyzed 9954 (21.3%) in the 2nd to the 8th grades from the ToMMo Child Health Study conducted in 2014 and 2015, a cross-sectional survey in Miyagi Prefecture, Japan. We defined eczema status as "normal," "mild/moderate," or "severe," based on the presence of persistent flexural eczema and sleep disturbance, according to the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Eczema Symptom Questionnaire. Clinical ranges of Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) total difficulties scores and four SDQ subcategories of emotional symptoms, conduct problems, hyperactivity/inattention, and peer problems were defined as scores ≥16, ≥5, ≥5, ≥7, and ≥5, respectively. RESULTS: The mean SDQ total difficulties score significantly increased as eczema status worsened (all P ≤ 0.004 for trend). The OR of scores in the clinical range for SDQ total difficulties were 1.51 (95% CI, 1.31-1.74) for mild/moderate eczema and 2.63 (95% CI, 1.91-3.63) for severe eczema (P < 0.001 for trend), adjusted for sex, school grade, current wheeze, and disaster-related factors, using normal eczema as a reference. The association between severity of eczema and four SDQ subcategories showed a similar trend (all P ≤ 0.017 for trend). CONCLUSIONS: We found a significant association between severity of eczema and mental health problems. The presence of eczema was associated with four SDQ subcategories.
Global metabolomicsを用いた腎癌の臨床的因子と関連代謝物の解析(The value of global metabolomics in association with clinical factors for diagnosis of renal cell carcinoma)

佐藤友紀, 川崎芳英, 前川正充, 高崎新也, 三塚浩二, 伊藤明宏, 山本雅之, 荒井陽一

日本癌学会総会記事　77回　1625-1625　2018年9月
出版者・発行元：日本癌学会
ISSN：0546-0476
ヒスチジン脱炭酸酵素レポーターマウスを用いたアレルギー・炎症反応のイメージングの試み

高井淳, 森口尚, 大津浩, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　91回　[3P-330]　2018年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
転写因子GATA2によるサイトカイン産生亢進を介した腎臓での炎症促進メカニズム

森口尚, 于磊, 金子寛, 山本雅之, 清水律子

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　91回　[1T13m-336)]　2018年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
メタボロームGWASによる日本人の代謝プロファイルの解析

小柴生造, 元池育子, 三枝大輔, 井上仁, 青木裕一, 田高周, 城田松之, 木下賢吾, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　91回　[3T14a-314)]　2018年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ALA欠乏マウスにおける糖代謝異常の発症メカニズムの解析

斉藤真一, 岡野聡, 木村朋寛, 尾崎司, 山本雅之, ケリー・ビンセント P., 高橋究, 田中徹, 中島元夫, 中島修

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　91回　[3T14a-295)]　2018年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
腎エリスロポエチン産生細胞(REP細胞)由来の細胞株は、細胞自律性TGFβ発現により筋線維芽細胞の形質を有する査読有り

佐藤浩司, 平野育生, 関根弘樹, 宮内健一郎, 中井啄, 加藤幸一郎, 伊藤貞嘉, 山本雅之, 鈴木教郎

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　91回　[3T12m-019)]　2018年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Phenethyl Isothiocyanate, a Dual Activator of Transcription Factors NRF2 and HSF1. 査読有り

Dayalan Naidu S, Suzuki T, Yamamoto M, Fahey JW, Dinkova-Kostova AT

Molecular nutrition & food research　62　(18)　e1700908-1700908　2018年9月
出版者・発行元：
DOI： 10.1002/mnfr.201700908 　

ISSN：1613-4125
O-GlcNAcylation Signal Mediates Proteasome Inhibitor Resistance in Cancer Cells by Stabilizing NRF1. 国際誌査読有り

Hiroki Sekine, Keito Okazaki, Koichiro Kato, M Morshedul Alam, Hiroki Shima, Fumiki Katsuoka, Tadayuki Tsujita, Norio Suzuki, Akira Kobayashi, Kazuhiko Igarashi, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi

Molecular and cellular biology　38　(17)　2018年9月1日

DOI： 10.1128/MCB.00252-18 　

ISSN：0270-7306

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Cancer cells often heavily depend on the ubiquitin-proteasome system (UPS) for their growth and survival. Irrespective of their strong dependence on the proteasome activity, cancer cells, except for multiple myeloma, are mostly resistant to proteasome inhibitors. A major cause of this resistance is the proteasome bounce-back response mediated by NRF1, a transcription factor that coordinately activates proteasome subunit genes. To identify new targets for efficient suppression of UPS, we explored, using immunoprecipitation and mass spectrometry, the possible existence of nuclear proteins that cooperate with NRF1 and identified O-linked N-acetylglucosamine transferase (OGT) and host cell factor C1 (HCF-1) as two proteins capable of forming a complex with NRF1. O-GlcNAcylation catalyzed by OGT was essential for NRF1 stabilization and consequent upregulation of proteasome subunit genes. Meta-analysis of breast and colorectal cancers revealed positive correlations in the relative protein abundance of OGT and proteasome subunits. OGT inhibition was effective at sensitizing cancer cells to a proteasome inhibitor both in culture cells and a xenograft mouse model. Since active O-GlcNAcylation is a feature of cancer metabolism, our study has clarified a novel linkage between cancer metabolism and UPS function and added a new regulatory axis to the regulation of the proteasome activity.
Deficiency in the transcription factor NRF2 worsens inflammatory parameters in a mouse model with combined tauopathy and amyloidopathy. 査読有り

Rojo AI, Pajares M, García-Yagüe AJ, Buendia I, Van Leuven F, Yamamoto M, López MG, Cuadrado A

Redox biology　18　173-180　2018年9月

DOI： 10.1016/j.redox.2018.07.006 　
Metabolomic Analysis of Mouse Brain after a Transient Middle Cerebral Artery Occlusion by Mass Spectrometry Imaging. 査読有り

Abe T, Niizuma K, Kanoke A, Saigusa D, Saito R, Uruno A, Fujimura M, Yamamoto M, Tominaga T

Neurologia medico-chirurgica　58　(9)　384-392　2018年9月

DOI： 10.2176/nmc.oa.2018-0054 　

ISSN：0470-8105
Functional characterization of 40 CYP2B6 allelic variants by assessing efavirenz 8-hydroxylation. 国際誌査読有り

Watanabe T, Saito T, Rico EMG, Hishinuma E, Kumondai M, Maekawa M, Oda A, Saigusa D, Saito S, Yasuda J, Nagasaki M, Minegishi N, Yamamoto M, Yamaguchi H, Mano N, Hirasawa N, Hiratsuka M

Biochemical pharmacology　156　420-430　2018年9月

DOI： 10.1016/j.bcp.2018.09.010 　

ISSN：0006-2952
Nrf2 Activation Ameliorates Hepatotoxicity Induced by a Heme Synthesis Inhibitor. 国際誌査読有り

Taguchi K, Masui S, Itoh T, Miyajima A, Yamamoto M

Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology　167　(1)　227-238　2018年9月

DOI： 10.1093/toxsci/kfy233 　

ISSN：1096-6080
Genome-wide analysis of polymorphism × sodium interaction effect on blood pressure identifies a novel 3'-BCL11B gene desert locus. 国際誌査読有り

Hachiya T, Narita A, Ohmomo H, Sutoh Y, Komaki S, Tanno K, Satoh M, Sakata K, Hitomi J, Nakamura M, Ogasawara K, Yamamoto M, Sasaki M, Hozawa A, Shimizu A

Scientific reports　8　(1)　14162-14162　2018年9月

DOI： 10.1038/s41598-018-32074-1 　
Iron attenuates erythropoietin production by decreasing hypoxia-inducible transcription factor 2α concentrations in renal interstitial fibroblasts. 査読有り

Suzuki N, Matsuo-Tezuka Y, Sasaki Y, Sato K, Miyauchi K, Kato K, Saito S, Shimonaka Y, Hirata M, Yamamoto M

Kidney international　94　(5)　900-911　2018年9月
出版者・発行元：
DOI： 10.1016/j.kint.2018.06.028 　

ISSN：0085-2538
NRF2 mitigates acute alcohol-induced hepatic and pancreatic injury in mice. 査読有り

Sun J, Fu J, Zhong Y, Li L, Chen C, Wang X, Wang L, Hou Y, Wang H, Zhao R, Zhang X, Yamamoto M, Xu Y, Pi J

Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association　121　495-503　2018年9月

DOI： 10.1016/j.fct.2018.09.042 　

ISSN：0278-6915
Metabolomic changes in the mouse retina after optic nerve injury. 国際誌査読有り

Kota Sato, Daisuke Saigusa, Ritsumi Saito, Amane Fujioka, Yurika Nakagawa, Koji M Nishiguchi, Taiki Kokubun, Ikuko N Motoike, Kazuichi Maruyama, Kazuko Omodaka, Yukihiro Shiga, Akira Uruno, Seizo Koshiba, Masayuki Yamamoto, Toru Nakazawa

Scientific reports　8　(1)　11930-11930　2018年8月9日

DOI： 10.1038/s41598-018-30464-z 　

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In glaucoma, although axonal injury drives retinal ganglion cell (RGC) death, little is known about the underlying pathomechanisms. To provide new mechanistic insights and identify new biomarkers, we combined latest non-targeting metabolomics analyses to profile altered metabolites in the mouse whole retina 2, 4, and 7 days after optic nerve crush (NC). Ultra-high-performance liquid chromatography quadrupole time-of-flight mass spectrometry and liquid chromatography Fourier transform mass spectrometry covering wide spectrum of metabolites in combination highlighted 30 metabolites that changed its concentration after NC. The analysis displayed similar changes for purine nucleotide and glutathione as reported previously in another animal model of axonal injury and detected multiple metabolites that increased after the injury. After studying the specificity of the identified metabolites to RGCs in histological sections using imaging mass spectrometry, two metabolites, i.e., L-acetylcarnitine and phosphatidylcholine were increased not only preceding the peak of RGC death in the whole retina but also at the RGC layer (2.3-fold and 1.2-fold, respectively). These phospholipids propose novel mechanisms of RGC death and may serve as early biomarkers of axonal injury. The combinatory metabolomics analyses promise to illuminate pathomechanisms, reveal biomarkers, and allow the discovery of new therapeutic targets of glaucoma.
Functional Characterization of 21 Allelic Variants of Dihydropyrimidine Dehydrogenase Identified in 1070 Japanese Individuals. 国際誌査読有り

Hishinuma E, Narita Y, Saito S, Maekawa M, Akai F, Nakanishi Y, Yasuda J, Nagasaki M, Yamamoto M, Yamaguchi H, Mano N, Hirasawa N, Hiratsuka M

Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals　46　(8)　1083-1090　2018年8月

DOI： 10.1124/dmd.118.081737 　

ISSN：0090-9556
Intracellular S1P Levels Dictate Fate of Different Regions of the Hippocampus following Transient Global Cerebral Ischemia 査読有り

Sherif Rashad, Kuniyasu Niizuma, Daisuke Saigusa, Xiaobo Han, Mika Sato-Maeda, Ritsumi Saito, Akira Uruno, Miki Fujimura, Shuntaro Ikawa, Masayuki Yamamoto, Teiji Tominaga

Neuroscience　384　188-202　2018年8月1日
出版者・発行元： Elsevier Ltd
DOI： 10.1016/j.neuroscience.2018.05.015 　

ISSN：1873-7544 0306-4522
A Gata3 3' distal otic vesicle enhancer directs inner ear-specific Gata3 expression. 国際誌査読有り

Moriguchi T, Hoshino T, Rao A, Yu L, Takai J, Uemura S, Ise K, Nakamura Y, Lim KC, Shimizu R, Yamamoto M, Engel JD

Molecular and cellular biology　38　(21)　2018年8月

DOI： 10.1128/MCB.00302-18 　

ISSN：0270-7306
Regional genetic differences among Japanese populations and performance of genotype imputation using whole-genome reference panel of the Tohoku Medical Megabank Project. 国際誌査読有り

Jun Yasuda, Fumiki Katsuoka, Inaho Danjoh, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Masao Nagasaki, Sakae Saito, Yumi Yamaguchi-Kabata, Shu Tadaka, Ikuko N Motoike, Kazuki Kumada, Mika Sakurai-Yageta, Osamu Tanabe, Nobuo Fuse, Gen Tamiya, Koichiro Higasa, Fumihiko Matsuda, Nobufumi Yasuda, Motoki Iwasaki, Makoto Sasaki, Atsushi Shimizu, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

BMC genomics　19　(1)　551-551　2018年7月24日

DOI： 10.1186/s12864-018-4942-0 　

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BACKGROUND: Genotype imputation from single-nucleotide polymorphism (SNP) genotype data using a haplotype reference panel consisting of thousands of unrelated individuals from populations of interest can help to identify strongly associated variants in genome-wide association studies. The Tohoku Medical Megabank (TMM) project was established to support the development of precision medicine, together with the whole-genome sequencing of 1070 human genomes from individuals in the Miyagi region (Northeast Japan) and the construction of the 1070 Japanese genome reference panel (1KJPN). Here, we investigated the performance of 1KJPN for genotype imputation of Japanese samples not included in the TMM project and compared it with other population reference panels. RESULTS: We found that the 1KJPN population was more similar to other Japanese populations, Nagahama (south-central Japan) and Aki (Shikoku Island), than to East Asian populations in the 1000 Genomes Project other than JPT, suggesting that the large-scale collection (more than 1000) of Japanese genomes from the Miyagi region covered many of the genetic variations of Japanese in mainland Japan. Moreover, 1KJPN outperformed the phase 3 reference panel of the 1000 Genomes Project (1KGPp3) for Japanese samples, and IKJPN showed similar imputation rates for the TMM and other Japanese samples for SNPs with minor allele frequencies (MAFs) higher than 1%. CONCLUSIONS: 1KJPN covered most of the variants found in the samples from areas of the Japanese mainland outside the Miyagi region, implying 1KJPN is representative of the Japanese population's genomes. 1KJPN and successive reference panels are useful genome reference panels for the mainland Japanese population. Importantly, the addition of whole genome sequences not included in the 1KJPN panel improved imputation efficiencies for SNPs with MAFs under 1% for samples from most regions of the Japanese archipelago.
Macrophages Switch Their Phenotype by Regulating Maf Expression during Different Phases of Inflammation. 国際誌査読有り

Kenta Kikuchi, Mayumi Iida, Naoki Ikeda, Shigetaka Moriyama, Michito Hamada, Satoru Takahashi, Hiroshi Kitamura, Takashi Watanabe, Yoshinori Hasegawa, Koji Hase, Takeshi Fukuhara, Hideyo Sato, Eri H Kobayashi, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto, Masato Tanaka, Kenichi Asano

Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)　201　(2)　635-651　2018年7月15日

DOI： 10.4049/jimmunol.1800040 　

ISSN：0022-1767

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Macrophages manifest distinct phenotype according to the organs in which they reside. In addition, they flexibly switch their character in adaptation to the changing environment. However, the molecular basis that explains the conversion of the macrophage phenotype has so far been unexplored. We find that CD169+ macrophages change their phenotype by regulating the level of a transcription factor Maf both in vitro and in vivo in C57BL/6J mice. When CD169+ macrophages were exposed to bacterial components, they expressed an array of acute inflammatory response genes in Maf-dependent manner and simultaneously start to downregulate Maf. This Maf suppression is dependent on accelerated degradation through proteasome pathway and microRNA-mediated silencing. The downregulation of Maf unlocks the NF-E2-related factor 2-dominant, cytoprotective/antioxidative program in the same macrophages. The present study provides new insights into the previously unanswered question of how macrophages initiate proinflammatory responses while retaining their capacity to repair injured tissues during inflammation.
The KEAP1-NRF2 system: A thiol-based sensor-effector apparatus for maintaining redox homeostasis 査読有り

Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Hozumi Motohashi

Physiological Reviews　98　(3)　1169-1203　2018年7月1日
出版者・発行元： American Physiological Society
DOI： 10.1152/physrev.00023.2017 　

ISSN：1522-1210 0031-9333
Omics research project on prospective cohort studies from the Tohoku Medical Megabank Project. 国際誌査読有り

Seizo Koshiba, Ikuko Motoike, Daisuke Saigusa, Jin Inoue, Matsuyuki Shirota, Yasutake Katoh, Fumiki Katsuoka, Inaho Danjoh, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Naoko Minegishi, Masao Nagasaki, Takako Takai-Igarashi, Soichi Ogishima, Nobuo Fuse, Shigeo Kure, Gen Tamiya, Osamu Tanabe, Jun Yasuda, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms　23　(6)　406-417　2018年6月

DOI： 10.1111/gtc.12588 　

ISSN：1356-9597

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Population-based prospective cohort studies are indispensable for modern medical research as they provide important knowledge on the influences of many kinds of genetic and environmental factors on the cause of disease. Although traditional cohort studies are mainly conducted using questionnaires and physical examinations, modern cohort studies incorporate omics and genomic approaches to obtain comprehensive physical information, including genetic information. Here, we report the design and midterm results of multi-omics analysis on population-based prospective cohort studies from the Tohoku Medical Megabank (TMM) Project. We have incorporated genomic and metabolomic studies in the TMM cohort study as both metabolome and genome analyses are suitable for high-throughput analysis of large-scale cohort samples. Moreover, an association study between the metabolome and genome show that metabolites are an important intermediate phenotype connecting genetic and lifestyle factors to physical and pathologic phenotypes. We apply our metabolome and genome analyses to large-scale cohort samples in the following studies.
NFE2-Related transcription factor 2 coordinates antioxidant defense with thyroglobulin production and iodination in the thyroid gland 査読有り

Panos G. Ziros, Ioannis G. Habeos, Dionysios V. Chartoumpekis, Eleni Ntalampyra, Emmanuel Somm, Cédric O. Renaud, Massimo Bongiovanni, Ioannis P. Trougakos, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Pilar Santisteban, Nancy Carrasco, Carrie Ris-Stalpers, Elena Amendola, Xiao-Hui Liao, Luciano Rossich, Lisa Thomasz, Guillermo J. Juvenal, Samuel Refetoff, Gerasimos P. Sykiotis

Thyroid　28　(6)　780-798　2018年6月1日
出版者・発行元： Mary Ann Liebert Inc.
DOI： 10.1089/thy.2018.0018 　

ISSN：1557-9077 1050-7256
Erratum: Detection of novel metabolite for roxadustat doping by global metabolomics (Journal of Biochemistry (2018) DOI: 10.1093/jb/mvy028) 査読有り

Daisuke Saigusa, Norio Suzuki, Yotaro Matsumoto, Keiko Umeda, Yoshihisa Tomioka, Seizo Koshiba, Masayuki Yamamoto

Journal of Biochemistry　163　(6)　e1　2018年6月1日
出版者・発行元： Oxford University Press
DOI： 10.1093/jb/mvy036 　

ISSN：1756-2651 0021-924X
Deletion of both p62 and Nrf2 spontaneously results in the development of nonalcoholic steatohepatitis. 査読有り

Akiyama K, Warabi E, Okada K, Yanagawa T, Ishii T, Kose K, Tokushige K, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Ariizumi SI, Yamamoto M, Shoda J

Experimental animals　67　(2)　201-218　2018年5月

DOI： 10.1538/expanim.17-0112 　

ISSN：1341-1357
Nrf2 deficiency promotes the progression from acute tubular damage to chronic renal fibrosis following unilateral ureteral obstruction 査読有り

Weiwei Kong, Jingqi Fu, Nan Liu, Congcong Jiao, Guangying Guo, Junjun Luan, Huihui Wang, Li Yao, Lining Wang, Masayuki Yamamoto, Jingbo Pi, Hua Zhou

Nephrology Dialysis Transplantation　33　(5)　771-783　2018年5月1日
出版者・発行元： Oxford University Press
DOI： 10.1093/ndt/gfx299 　

ISSN：1460-2385 0931-0509
KEAP1 inhibition is neuroprotective and suppresses the development of epilepsy 査読有り

Tawfeeq Shekh-Ahmad, Ramona Eckel, Sharadha Dayalan Naidu, Maureen Higgins, Masayuki Yamamoto, Albena T. DInkova-Kostova, Stjepana Kovac, Andrey Y. Abramov, Matthew C. Walker

Brain　141　(5)　1390-1403　2018年5月1日
出版者・発行元： Oxford University Press
DOI： 10.1093/brain/awy071 　

ISSN：1460-2156 0006-8950
Hyperactivation of Nrf2 leads to hypoplasia of bone in vivo 査読有り

Eiki Yoshida, Takafumi Suzuki, Masanobu Morita, Keiko Taguchi, Kohei Tsuchida, Hozumi Motohashi, Minoru Doita, Masayuki Yamamoto

Genes to Cells　23　(5)　386-392　2018年5月1日
出版者・発行元： Blackwell Publishing Ltd
DOI： 10.1111/gtc.12579 　

ISSN：1365-2443 1356-9597
ゲノミクスを基盤とした生活習慣病解析最前線ゲノム情報と連携した日本人多層オミックス参照パネルの意義

小柴生造, 元池育子, 三枝大輔, 井上仁, 城田松之, 青木裕一, 田高周, 斎藤智, 木下賢吾, 山本雅之

糖尿病　61　(Suppl.1)　S-48　2018年4月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN：0021-437X

eISSN：1881-588X
Nrf2 activation attenuates genetic endoplasmic reticulum stress induced by a mutation in the phosphomannomutase 2 gene in zebrafish. 国際誌査読有り

Katsuki Mukaigasa, Tadayuki Tsujita, Vu Thanh Nguyen, Li Li, Hirokazu Yagi, Yuji Fuse, Yaeko Nakajima-Takagi, Koichi Kato, Masayuki Yamamoto, Makoto Kobayashi

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　115　(11)　2758-2763　2018年3月13日

DOI： 10.1073/pnas.1714056115 　

ISSN：0027-8424

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Nrf2 plays critical roles in animals' defense against electrophiles and oxidative stress by orchestrating the induction of cytoprotective genes. We previously isolated the zebrafish mutant it768, which displays up-regulated expression of Nrf2 target genes in an uninduced state. In this paper, we determine that the gene responsible for it768 was the zebrafish homolog of phosphomannomutase 2 (Pmm2), which is a key enzyme in the initial steps of N-glycosylation, and its mutation in humans leads to PMM2-CDG (congenital disorders of glycosylation), the most frequent type of CDG. The pmm2 it768 larvae exhibited mild defects in N-glycosylation, indicating that the pmm2 it768 mutation is a hypomorph, as in human PMM2-CDG patients. A gene expression analysis showed that pmm2 it768 larvae display up-regulation of endoplasmic reticulum (ER) stress, suggesting that the activation of Nrf2 was induced by the ER stress. Indeed, the treatment with the ER stress-inducing compounds up-regulated the gstp1 expression in an Nrf2-dependent manner. Furthermore, the up-regulation of gstp1 by the pmm2 inactivation was diminished by knocking down or out double-stranded RNA-activated protein kinase (PKR)-like ER kinase (PERK), one of the main ER stress sensors, suggesting that Nrf2 was activated in response to the ER stress via the PERK pathway. ER stress-induced activation of Nrf2 was reported previously, but the results have been controversial. Our present study clearly demonstrated that ER stress can indeed activate Nrf2 and this regulation is evolutionarily conserved among vertebrates. Moreover, ER stress induced in pmm2 it768 mutants was ameliorated by the treatment of the Nrf2-activator sulforaphane, indicating that Nrf2 plays significant roles in the reduction of ER stress.
他分野の基礎研究から学ぶ最先端研究メタボローム解析を応用した個別化医療

三枝大輔, 佐藤孝太, 齋藤律水, 元池育子, 中澤徹, 山本雅之

日本眼科学会雑誌　122　(臨増)　30-30　2018年3月
出版者・発行元： (公財)日本眼科学会
ISSN：0029-0203
東北メディカル・メガバンク地域住民コホート調査に基づく、日本人呼気一酸化窒素濃度の分布と影響因子の解析(中間報告) 査読有り

山田充啓, 杉浦久敏, 布施昇男, 寳澤篤, 高井貴子, 土屋奈歩, 光根歩, 栗山進一, 山本雅之, 一ノ瀬正和

日本呼吸器学会誌　7　(増刊)　213-213　2018年3月
出版者・発行元： (一社)日本呼吸器学会
ISSN：2186-5876

eISSN：2186-5884
YTH-RNA-binding protein prevents deleterious expression of meiotic proteins by tethering their mRNAs to nuclear foci 査読有り

Yuichi Shichino, Yoko Otsubo, Yoshitaka Kimori, Masayuki Yamamoto, Akira Yamashita

eLife　7　2018年2月9日
出版者・発行元： eLife Sciences Publications Ltd
DOI： 10.7554/eLife.32155 　

ISSN：2050-084X
Identification of somatic genetic alterations in ovarian clear cell carcinoma with next generation sequencing 査読有り

Yusuke Shibuya, Hideki Tokunaga, Sakae Saito, Kazurou Shimokawa, Fumiki Katsuoka, Li Bin, Kaname Kojima, Masao Nagasaki, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi, Jun Yasuda

GENES CHROMOSOMES & CANCER　57　(2)　51-60　2018年2月

DOI： 10.1002/gcc.22507 　

ISSN：1045-2257

eISSN：1098-2264
Evaluation of reported pathogenic variants and their frequencies in a Japanese population based on a whole-genome reference panel of 2049 individuals. 国際誌査読有り

Yumi Yamaguchi-Kabata, Jun Yasuda, Osamu Tanabe, Yoichi Suzuki, Hiroshi Kawame, Nobuo Fuse, Masao Nagasaki, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Fumiki Katsuoka, Sakae Saito, Inaho Danjoh, Ikuko N Motoike, Riu Yamashita, Seizo Koshiba, Daisuke Saigusa, Gen Tamiya, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Yoshio Kawaguchi, Fuji Nagami, Shinichi Kuriyama, Junichi Sugawara, Naoko Minegishi, Atsushi Hozawa, Soichi Ogishima, Hideyasu Kiyomoto, Takako Takai-Igarashi, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

Journal of human genetics　63　(2)　213-230　2018年2月

DOI： 10.1038/s10038-017-0347-1 　

ISSN：1434-5161

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Clarifying allele frequencies of disease-related genetic variants in a population is important in genomic medicine; however, such data is not yet available for the Japanese population. To estimate frequencies of actionable pathogenic variants in the Japanese population, we examined the reported pathological variants in genes recommended by the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) in our reference panel of genomic variations, 2KJPN, which was created by whole-genome sequencing of 2049 individuals of the resident cohort of the Tohoku Medical Megabank Project. We searched for pathogenic variants in 2KJPN for 57 autosomal ACMG-recommended genes responsible for 26 diseases and then examined their frequencies. By referring to public databases of pathogenic variations, we identified 143 reported pathogenic variants in 2KJPN for the 57 ACMG recommended genes based on a classification system. At the individual level, 21% of the individuals were found to have at least one reported pathogenic allele. We then conducted a literature survey to review the variants and to check for evidence of pathogenicity. Our results suggest that a substantial number of people have reported pathogenic alleles for the ACMG genes, and reviewing variants is indispensable for constructing the information infrastructure of genomic medicine for the Japanese population.
Detection of novel metabolite for Roxadustat doping by global metabolomics. 国際誌査読有り

Saigusa D, Suzuki N, Matsumoto Y, Umeda K, Tomioka Y, Koshiba S, Yamamoto M

Journal of biochemistry　2018年2月

DOI： 10.1093/jb/mvy028 　

ISSN：0021-924X
jMorp: Japanese Multi Omics Reference Panel. 国際誌査読有り

Shu Tadaka, Daisuke Saigusa, Ikuko N Motoike, Jin Inoue, Yuichi Aoki, Matsuyuki Shirota, Seizo Koshiba, Masayuki Yamamoto, Kengo Kinoshita

Nucleic acids research　46　(D1)　D551-D557-D557　2018年1月4日

DOI： 10.1093/nar/gkx978 　

ISSN：0305-1048

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We developed jMorp, a new database containing metabolome and proteome data for plasma obtained from >5000 healthy Japanese volunteers from the Tohoku Medical Megabank Cohort Study, which is available at https://jmorp.megabank.tohoku.ac.jp. Metabolome data were measured by proton nuclear magnetic resonance (NMR) and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), while proteome data were obtained by nanoLC-MS. We released the concentration distributions of 37 metabolites identified by NMR, distributions of peak intensities of 257 characterized metabolites by LC-MS, and observed frequencies of 256 abundant proteins. Additionally, correlation networks for the metabolites can be observed using an interactive network viewer. Compared with some existing databases, jMorp has some unique features: (i) Metabolome data were obtained using a single protocol in a single institute, ensuring that measurement biases were significantly minimized; (ii) The database contains large-scale data for healthy volunteers with various health records and genome data and (iii) Correlations between metabolites can be easily observed using the graphical viewer. Metabolites data are becoming important intermediate markers for evaluating the health states of humans, and thus jMorp is an outstanding resource for a wide range of researchers, particularly those in the fields of medical science, applied molecular biology, and biochemistry.
Structural instability of IκB kinase β promotes autophagic degradation through enhancement of Keap1 binding. 査読有り

Kanamoto M, Tsuchiya Y, Nakao Y, Suzuki T, Motohashi H, Yamamoto M, Kamata H

PloS one　13　(11)　e0203978　2018年

DOI： 10.1371/journal.pone.0203978 　
Simultaneous K-ras activation and Keap1 deletion cause atrophy of pancreatic parenchyma 査読有り

Shin Hamada, Tooru Shimosegawa, Keiko Taguchi, Tatsuhide Nabeshima, Masayuki Yamamoto, Atsushi Masamune

American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology　314　(1)　G65-G74　2018年1月1日
出版者・発行元： American Physiological Society
DOI： 10.1152/ajpgi.00228.2017 　

ISSN：1522-1547 0193-1857
5-aminolevulinic acid (ALA) deficiency causes impaired glucose tolerance and insulin resistance coincident with an attenuation of mitochondrial function in aged mice 査読有り

Shinichi Saitoh, Satoshi Okano, Hidekazu Nohara, Hiroshi Nakano, Nobuyuki Shirasawa, Akira Naito, Masayuki Yamamoto, Vincent P. Kelly, Kiwamu Takahashi, Tohru Tanaka, Motowo Nakajima, Osamu Nakajima

PLoS ONE　13　(1)　e0189593　2018年1月1日
出版者・発行元： Public Library of Science
DOI： 10.1371/journal.pone.0189593 　

ISSN：1932-6203
Quantitative analysis of UV photolesions suggests that cyclobutane pyrimidine dimers produced in mouse skin by UVB are more mutagenic than those produced by UVC 査読有り

Hironobu Ikehata, Toshio Mori, Thierry Douki, Jean Cadet, Masayuki Yamamoto

Photochemical and Photobiological Sciences　17　(4)　404-413　2018年
出版者・発行元： Royal Society of Chemistry
DOI： 10.1039/c7pp00348j 　

ISSN：1474-9092 1474-905X
Genetic inactivation of Nrf2 prevents clonal expansion of initiated cells in a nutritional model of rat hepatocarcinogenesis 査読有り

Claudia Orrù, Marta Szydlowska, Keiko Taguchi, Patrizia Zavattari, Andrea Perra, Masayuki Yamamoto, Amedeo Columbano

Journal of Hepatology　69　(3)　635-643　2018年
出版者・発行元： Elsevier B.V.
DOI： 10.1016/j.jhep.2018.05.010 　

ISSN：1600-0641 0168-8278
Palmitate deranges erythropoietin production via transcription factor ATF4 activation of unfolded protein response 査読有り

Thitinun Anusornvongchai, Masaomi Nangaku, Tzu-Ming Jao, Chia-Hsien Wu, Yu Ishimoto, Hiroshi Maekawa, Tetsuhiro Tanaka, Akira Shimizu, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki, Ryoji Sassa, Reiko Inagi

Kidney International　94　(3)　536-550　2018年
出版者・発行元： Elsevier B.V.
DOI： 10.1016/j.kint.2018.03.011 　

ISSN：1523-1755 0085-2538
Adipocyte-specific deficiency of Nfe2l1 disrupts plasticity of white adipose tissues and metabolic homeostasis in mice 査読有り

Yongyong Hou, Zhiyuan Liu, Zhuo Zuo, Tianchang Gao, Jingqi Fu, Huihui Wang, Yuanyuan Xu, Dianxin Liu, Masayuki Yamamoto, Beibei Zhu, Yiguo Zhang, Melvin E. Andersen, Qiang Zhang, Jingbo Pi

Biochemical and Biophysical Research Communications　503　(1)　264-270　2018年
出版者・発行元： Elsevier B.V.
DOI： 10.1016/j.bbrc.2018.06.013 　

ISSN：1090-2104 0006-291X
妊娠高血圧症候群の原因解明を目指した長鎖型シークエンサーによるHLA-G遺伝子解析技術の開発

西澤絢子, 熊田和貴, 舘野恵子, 和形麻衣子, 勝岡史城, 山本雅之, 菅原準一, 安田純

生命科学系学会合同年次大会　2017年度　[2P-1139]　2017年12月
出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局
高精度日本人多層オミックス参照パネルの提供

小柴生造, 元池育子, 三枝大輔, 井上仁, 城田松之, 斎藤智, 木下賢吾, 山本雅之

生命科学系学会合同年次大会　2017年度　[3P-1369]　2017年12月
出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局
ヘム欠乏は骨格筋での細胞内ATPレベル上昇を介してグリコーゲン合成異常を惹起する

斉藤真一, 尾崎司, 中野博, 野原豪和, 岡野聡, 一瀬白帝, 白澤信行, 内藤輝, 山本雅之, Vincent Kelly, 高橋究, 田中徹, 中島元夫, 中島修

生命科学系学会合同年次大会　2017年度　[4P1T06-1073)]　2017年12月
出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局
3番染色体転座・逆位を伴う白血病におけるGATA2遺伝子発現減少の貢献

鈴木未来子, 山岡彩香, 片山紗乙莉, 山本雅之

生命科学系学会合同年次大会　2017年度　[2P-0884]　2017年12月
出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局
骨髄球系細胞における転写因子Nrf2活性化がエラスターゼ誘導性肺気腫の形成を阻害する

佐藤慶, 鈴木隆史, 長沼絵理子, 杉浦久敏, 一ノ瀬正和, 山本雅之

生命科学系学会合同年次大会　2017年度　[2LBA-103]　2017年12月
出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局
貧血は低血圧を招来し腎レニン発現を誘導する査読有り

宮内健一郎, 加藤幸一郎, 祢津昌宏, 齋藤さかえ, 佐藤浩司, 山本雅之, 鈴木教郎

生命科学系学会合同年次大会　2017年度　[2LBA-101]　2017年12月
出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局
Effects of in vivo deletion of GATA2 in bone marrow stromal cells 査読有り

Shin Hasegawa, Tohru Fujiwara, Yoko Okitsu, Hiroki Kato, Yuki Sato, Noriko Fukuhara, Yasushi Onishi, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, Hideo Harigae

EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　56　31-45　2017年12月

DOI： 10.1016/j.exphem.2017.08.004 　

ISSN：0301-472X

eISSN：1873-2399
Genetic analysis of Japanese primary open-angle glaucoma patients and clinical characterization of risk alleles near CDKN2B-AS1, SIX6 and GAS7 査読有り

Yukihiro Shiga, Japan Glaucoma Society Omics Group (JGS-OG), Koji M. Nishiguchi, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Kota Sato, Kosuke Fujita, Mai Takahashi, Kazuko Omodaka, Makoto Araie, Kenji Kashiwagi, Makoto Aihara, Takeshi Iwata, Fumihiko Mabuchi, Mitsuko Takamoto, Mineo Ozaki, Kazuhide Kawase, Nobuo Fuse, Masayuki Yamamoto, Jun Yasuda, Masao Nagasaki, Toru Nakazawa

PLoS ONE　12　(12)　e0186678　2017年12月1日
出版者・発行元： Public Library of Science
DOI： 10.1371/journal.pone.0186678 　

ISSN：1932-6203
Reducing Inflammatory Cytokine Production from Renal Collecting Duct Cells by Inhibiting GATA2 Ameliorates Acute Kidney Injury 査読有り

Lei Yu, Takashi Moriguchi, Hiroshi Kaneko, Makiko Hayashi, Atsushi Hasegawa, Masahiro Nezu, Hideyuki Saya, Masayuki Yamamoto, Ritsuko Shimizu

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　37　(22)　2017年11月

DOI： 10.1128/MCB.00211-17 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Discovery of benzo[g]indoles as a novel class of non-covalent Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitor 査読有り

Daisuke Yasuda, Akihiro Yuasa, Rika Obata, Mao Nakajima, Kyoko Takahashi, Tomoyuki Ohe, Yoshinobu Ichimura, Masaaki Komatsu, Masayuki Yamamoto, Riyo Imamura, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Tetsuo Nagano, Tadahiko Mashino

BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS　27　(22)　5006-5009　2017年11月

DOI： 10.1016/j.bmcl.2017.10.008 　

ISSN：0960-894X

eISSN：1464-3405
Induction of erythropoietin gene expression in epithelial cells by chemicals identified in GATA inhibitor screenings 査読有り

Hiroshi Kaneko, Takehide Katoh, Ikuo Hirano, Atsushi Hasegawa, Tadayuki Tsujita, Masayuki Yamamoto, Ritsuko Shimizu

GENES TO CELLS　22　(11)　939-952　2017年11月

DOI： 10.1111/gtc.12537 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
Genome-wide meta-analysis in Japanese populations identifies novel variants at the TMC6-TMC8 and SIX3-SIX2 loci associated with HbA(1c) 査読有り

Tsuyoshi Hachiya, Shohei Komaki, Yutaka Hasegawa, Hideki Ohmomo, Kozo Tanno, Atsushi Hozawa, Gen Tamiya, Masayuki Yamamoto, Kuniaki Ogasawara, Motoyuki Nakamura, Jiro Hitomi, Yasushi Ishigaki, Makoto Sasaki, Atsushi Shimizu

SCIENTIFIC REPORTS　7　(1)　16147　2017年11月

DOI： 10.1038/s41598-017-16493-0 　

ISSN：2045-2322
NRF2 Activation Impairs Quiescence and Bone Marrow Reconstitution Capacity of Hematopoietic Stem Cells 査読有り

Shohei Murakami, Takuma Suzuki, Hideo Harigae, Paul-Henri Romeo, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　37　(19)　2017年10月

DOI： 10.1128/MCB.00086-17 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
NRF2 deficiency replicates transcriptomic changes in Alzheimer's patients and worsens APP and TAU pathology 査読有り

Ana I. Rojo, Marta Pajares, Patricia Rada, Angel Nunez, Alejo J. Nevado-Holgado, Richard Killik, Fred Van Leuven, Elena Ribe, Simon Lovestone, Masayuki Yamamoto, Antonio Cuadrado

REDOX BIOLOGY　13　444-451　2017年10月

DOI： 10.1016/j.redox.2017.07.006 　

ISSN：2213-2317
Stress-sensing mechanisms and the physiological roles of the Keap1-Nrf2 system during cellular stress 査読有り

Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　292　(41)　16817-16824　2017年10月

DOI： 10.1074/jbc.R117.800169 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Genome-wide association study identifies 112 new loci for body mass index in the Japanese population 査読有り

Masato Akiyama, Yukinori Okada, Masahiro Kanai, Atsushi Takahashi, Yukihide Momozawa, Masashi Ikeda, Nakao Iwata, Shiro Ikegawa, Makoto Hirata, Koichi Matsuda, Motoki Iwasaki, Taiki Yamaji, Norie Sawada, Tsuyoshi Hachiya, Kozo Tanno, Atsushi Shimizu, Atsushi Hozawa, Naoko Minegishi, Shoichiro Tsugane, Masayuki Yamamoto, Michiaki Kubo, Yoichiro Kamatani

NATURE GENETICS　49　(10)　1458-+　2017年10月

DOI： 10.1038/ng.3951 　

ISSN：1061-4036

eISSN：1546-1718
An Overview of the Advantages of KEAP1-NRF2 System Activation During Inflammatory Disease Treatment. 査読有り

Keleku-Lukwete N, Suzuki M, Yamamoto M

Antioxidants & redox signaling　2017年10月

DOI： 10.1089/ars.2017.7358 　

ISSN：1523-0864
Nuclear factor (erythroid derived 2)-like 2 activation increases exercise endurance capacity via redox modulation in skeletal muscles 査読有り

Sechang Oh, Shoichi Komine, Eiji Warabi, Kentaro Akiyama, Akiko Ishii, Kazunori Ishige, Yuji Mizokami, Keisuke Kuga, Masaki Horie, Yoshihiro Miwa, Takao Iwawaki, Masayuki Yamamoto, Junichi Shoda

SCIENTIFIC REPORTS　7　(1)　12902　2017年10月

DOI： 10.1038/s41598-017-12926-y 　

ISSN：2045-2322
Effects of deficiency of Kelch-like ECH-associated protein 1 on skeletal organization: a mechanism for diminished nuclear factor of activated T cells cytoplasmic 1 during osteoclastogenesis 査読有り

Eiko Sakai, Masanobu Morita, Masahiro Ohuchi, Mizuho A. Kido, Yutaka Fukuma, Kazuhisa Nishishita, Kuniaki Okamoto, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Takayuki Tsukuba

FASEB JOURNAL　31　(9)　4011-4022　2017年9月

DOI： 10.1096/fj.201700177R 　

ISSN：0892-6638

eISSN：1530-6860
Selective termination of lncRNA transcription promotes heterochromatin silencing and cell differentiation 査読有り

Leila Touat-Todeschini, Yuichi Shichino, Mathieu Dangin, Nicolas Thierry-Mieg, Benoit Gilquin, Edwige Hiriart, Ravi Sachidanandam, Emeline Lambert, Janine Brettschneider, Michael Reuter, Jan Kadlec, Ramesh Pillai, Akira Yamashita, Masayuki Yamamoto, Andre Verdel

EMBO JOURNAL　36　(17)　2626-2641　2017年9月

DOI： 10.15252/embj.201796571 　

ISSN：0261-4189

eISSN：1460-2075
Low-Dose Irradiation Promotes Persistent Oxidative Stress and Decreases Self-Renewal in Hematopoietic Stem Cells 査読有り

Sarah Rodrigues-Moreira, Stephanie G. Moreno, Giulia Ghinatti, Daniel Lewandowski, Francoise Hoffschir, Federica Ferri, Anne-Sophie Gallouet, Denise Gay, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Michael C. Joiner, Nathalie Gault, Paul-Henri Romeo

CELL REPORTS　20　(13)　3199-3211　2017年9月

DOI： 10.1016/j.celrep.2017.09.013 　

ISSN：2211-1247
FANTOM5 CAGE profiles of human and mouse samples. 国際誌査読有り

Shuhei Noguchi, Takahiro Arakawa, Shiro Fukuda, Masaaki Furuno, Akira Hasegawa, Fumi Hori, Sachi Ishikawa-Kato, Kaoru Kaida, Ai Kaiho, Mutsumi Kanamori-Katayama, Tsugumi Kawashima, Miki Kojima, Atsutaka Kubosaki, Ri-Ichiroh Manabe, Mitsuyoshi Murata, Sayaka Nagao-Sato, Kenichi Nakazato, Noriko Ninomiya, Hiromi Nishiyori-Sueki, Shohei Noma, Eri Saijyo, Akiko Saka, Mizuho Sakai, Christophe Simon, Naoko Suzuki, Michihira Tagami, Shoko Watanabe, Shigehiro Yoshida, Peter Arner, Richard A Axton, Magda Babina, J Kenneth Baillie, Timothy C Barnett, Anthony G Beckhouse, Antje Blumenthal, Beatrice Bodega, Alessandro Bonetti, James Briggs, Frank Brombacher, Ailsa J Carlisle, Hans C Clevers, Carrie A Davis, Michael Detmar, Taeko Dohi, Albert S B Edge, Matthias Edinger, Anna Ehrlund, Karl Ekwall, Mitsuhiro Endoh, Hideki Enomoto, Afsaneh Eslami, Michela Fagiolini, Lynsey Fairbairn, Mary C Farach-Carson, Geoffrey J Faulkner, Carmelo Ferrai, Malcolm E Fisher, Lesley M Forrester, Rie Fujita, Jun-Ichi Furusawa, Teunis B Geijtenbeek, Thomas Gingeras, Daniel Goldowitz, Sven Guhl, Reto Guler, Stefano Gustincich, Thomas J Ha, Masahide Hamaguchi, Mitsuko Hara, Yuki Hasegawa, Meenhard Herlyn, Peter Heutink, Kelly J Hitchens, David A Hume, Tomokatsu Ikawa, Yuri Ishizu, Chieko Kai, Hiroshi Kawamoto, Yuki I Kawamura, Judith S Kempfle, Tony J Kenna, Juha Kere, Levon M Khachigian, Toshio Kitamura, Sarah Klein, S Peter Klinken, Alan J Knox, Soichi Kojima, Haruhiko Koseki, Shigeo Koyasu, Weonju Lee, Andreas Lennartsson, Alan Mackay-Sim, Niklas Mejhert, Yosuke Mizuno, Hiromasa Morikawa, Mitsuru Morimoto, Kazuyo Moro, Kelly J Morris, Hozumi Motohashi, Christine L Mummery, Yutaka Nakachi, Fumio Nakahara, Toshiyuki Nakamura, Yukio Nakamura, Tadasuke Nozaki, Soichi Ogishima, Naganari Ohkura, Hiroshi Ohno, Mitsuhiro Ohshima, Mariko Okada-Hatakeyama, Yasushi Okazaki, Valerio Orlando, Dmitry A Ovchinnikov, Robert Passier, Margaret Patrikakis, Ana Pombo, Swati Pradhan-Bhatt, Xian-Yang Qin, Michael Rehli, Patrizia Rizzu, Sugata Roy, Antti Sajantila, Shimon Sakaguchi, Hiroki Sato, Hironori Satoh, Suzana Savvi, Alka Saxena, Christian Schmidl, Claudio Schneider, Gundula G Schulze-Tanzil, Anita Schwegmann, Guojun Sheng, Jay W Shin, Daisuke Sugiyama, Takaaki Sugiyama, Kim M Summers, Naoko Takahashi, Jun Takai, Hiroshi Tanaka, Hideki Tatsukawa, Andru Tomoiu, Hiroo Toyoda, Marc van de Wetering, Linda M van den Berg, Roberto Verardo, Dipti Vijayan, Christine A Wells, Louise N Winteringham, Ernst Wolvetang, Yoko Yamaguchi, Masayuki Yamamoto, Chiyo Yanagi-Mizuochi, Misako Yoneda, Yohei Yonekura, Peter G Zhang, Silvia Zucchelli, Imad Abugessaisa, Erik Arner, Jayson Harshbarger, Atsushi Kondo, Timo Lassmann, Marina Lizio, Serkan Sahin, Thierry Sengstag, Jessica Severin, Hisashi Shimoji, Masanori Suzuki, Harukazu Suzuki, Jun Kawai, Naoto Kondo, Masayoshi Itoh, Carsten O Daub, Takeya Kasukawa, Hideya Kawaji, Piero Carninci, Alistair R R Forrest, Yoshihide Hayashizaki

Scientific data　4　170112-170112　2017年8月29日

DOI： 10.1038/sdata.2017.112 　

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In the FANTOM5 project, transcription initiation events across the human and mouse genomes were mapped at a single base-pair resolution and their frequencies were monitored by CAGE (Cap Analysis of Gene Expression) coupled with single-molecule sequencing. Approximately three thousands of samples, consisting of a variety of primary cells, tissues, cell lines, and time series samples during cell activation and development, were subjected to a uniform pipeline of CAGE data production. The analysis pipeline started by measuring RNA extracts to assess their quality, and continued to CAGE library production by using a robotic or a manual workflow, single molecule sequencing, and computational processing to generate frequencies of transcription initiation. Resulting data represents the consequence of transcriptional regulation in each analyzed state of mammalian cells. Non-overlapping peaks over the CAGE profiles, approximately 200,000 and 150,000 peaks for the human and mouse genomes, were identified and annotated to provide precise location of known promoters as well as novel ones, and to quantify their activities.
Systemic Activation of NRF2 Alleviates Lethal Autoimmune Inflammation in Scurfy Mice 査読有り

Takuma Suzuki, Shohei Murakami, Shyam S. Biswal, Shimon Sakaguchi, Hideo Harigae, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　37　(15)　2017年8月

DOI： 10.1128/MCB.00063-17 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
GATA2 haploinsufficiency accelerates EVI1-driven leukemogenesis 査読有り

Saori Katayama, Mikiko Suzuki, Ayaka Yamaoka, Nadine Keleku-Lukwete, Fumiki Katsuoka, Akihito Otsuki, Shigeo Kure, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

BLOOD　130　(7)　908-919　2017年8月

DOI： 10.1182/blood-2016-12-756767 　

ISSN：0006-4971

eISSN：1528-0020
Infiltration of M1, but not M2, macrophages is impaired after unilateral ureter obstruction in Nrf2-deficient mice 査読有り

Yuji Sogawa, Hajime Nagasu, Shigeki Iwase, Chieko Ihoriya, Seiji Itano, Atsushi Uchida, Kengo Kidokoro, Shun'ichiro Taniguchi, Masafumi Takahashi, Minoru Satoh, Tamaki Sasaki, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto, Tiffany Horng, Naoki Kashihara

SCIENTIFIC REPORTS　7　(1)　8801　2017年8月

DOI： 10.1038/s41598-017-08054-2 　

ISSN：2045-2322
Development of a Questionnaire Method of Screening for Citrin Deficiency in Schoolchildren 査読有り

Miyashita M, Ishikuro M, Kikuya M, Yamanaka C, Mizuno S, Nagai M, Sato Y, Obara T, Metoki H, Kikuchi A, Nakaya N, Hozawa A, Tsuji I, Yaegashi N, Yamamoto M, Kure S, Kuriyama S

Journal of Pediatrics and Congenital Disorders　4　101　2017年7月
Regulation of hypoxia-inducible gene expression after HIF activation 査読有り

Norio Suzuki, Katarina Gradin, Lorenz Poellinger, Masayuki Yamamoto

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH　356　(2)　182-186　2017年7月

DOI： 10.1016/j.yexcr.2017.03.013 　

ISSN：0014-4827

eISSN：1090-2422
Security controls in an integrated Biobank to protect privacy in data sharing: rationale and study design 査読有り

Takako Takai-Igarashi, Kengo Kinoshita, Masao Nagasaki, Soichi Ogishima, Naoki Nakamura, Sachiko Nagase, Satoshi Nagaie, Tomo Saito, Fuji Nagami, Naoko Minegishi, Yoichi Suzuki, Kichiya Suzuki, Hiroaki Hashizume, Shinichi Kuriyama, Atsushi Hozawa, Nobuo Yaegashi, Shigeo Kure, Gen Tamiya, Yoshio Kawaguchi, Hiroshi Tanaka, Masayuki Yamamoto

BMC MEDICAL INFORMATICS AND DECISION MAKING　17　(1)　100　2017年7月

DOI： 10.1186/s12911-017-0494-5 　

ISSN：1472-6947
Exome sequencing deciphers a germline MET mutation in familial epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer. 国際誌査読有り

Naoki Tode, Toshiaki Kikuchi, Tomohiro Sakakibara, Taizou Hirano, Akira Inoue, Shinya Ohkouchi, Tsutomu Tamada, Tatsuma Okazaki, Akira Koarai, Hisatoshi Sugiura, Tetsuya Niihori, Yoko Aoki, Keiko Nakayama, Kunio Matsumoto, Yoichi Matsubara, Masayuki Yamamoto, Akira Watanabe, Toshihiro Nukiwa, Masakazu Ichinose

Cancer science　108　(6)　1263-1270　2017年6月

DOI： 10.1111/cas.13233 　

ISSN：1347-9032

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Lung cancer accompanied by somatic activating mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene, which is associated with a significant clinical response to the targeted therapy, is frequently found in never-smoking Asian women with adenocarcinoma. Although this implies genetic factors underlying the carcinogenesis, the etiology remains unclear. To gain insight into the pathogenic mechanisms, we sequenced the exomes in the peripheral-blood DNA from six siblings, four affected and two unaffected siblings, of a family with familial EGFR-mutant lung adenocarcinoma. We identified a heterozygous missense mutation in MET proto-oncogene, p.Asn375Lys, in all four affected siblings. Combined with somatic loss of heterozygosity for MET, the higher allele frequency in a Japanese sequencing database supports a causative role of the MET mutation in EGFR-mutant lung cancer. Functional assays showed that the mutation reduces the binding affinity of MET for its ligand, hepatocyte growth factor, and damages the subsequent cellular processes, including proliferation, clonogenicity, motility and tumorigenicity. The MET mutation was further observed to abrogate the ERBB3-mediated AKT signal transduction, which is shared downstream by EGFR. These findings provide an etiological view that the MET mutation is involved in the pathogenesis of EGFR-mutant lung cancer because it generates oncogenic stress that induces compensatory EGFR activation. The identification of MET in a family with familial EGFR-mutant lung cancer is insightful to explore the pathogenic mechanism of not only familial, but also sporadic EGFR-mutant lung cancer by underscoring MET-related signaling molecules.
Identification of six new genetic loci associated with atrial fibrillation in the Japanese population 査読有り

Siew-Kee Low, Atsushi Takahashi, Yusuke Ebana, Kouichi Ozaki, Ingrid E. Christophersen-, Patrick T. Ellinor, Soichi Ogishima, Masayuki Yamamoto, Mamoru Satoh, Makoto Sasaki, Taiki Yamaji, Motoki Iwasaki, Shoichiro Tsugane, Keitaro Tanaka, Mariko Naito, Kenji Wakai, Hideo Tanaka, Tetsushi Furukawa, Michiaki Kubo, Kaoru Ito, Yoichiro Kamatani, Toshihiro Tanaka

NATURE GENETICS　49　(6)　953-+　2017年6月

DOI： 10.1038/ng.3842 　

ISSN：1061-4036

eISSN：1546-1718
Nrf2 promotes mutant K-ras/p53-driven pancreatic carcinogenesis 査読有り

Shin Hamada, Keiko Taguchi, Atsushi Masamune, Masayuki Yamamoto, Tooru Shimosegawa

CARCINOGENESIS　38　(6)　661-670　2017年6月

DOI： 10.1093/carcin/bgx043 　

ISSN：0143-3334

eISSN：1460-2180
Nrf2 inactivation enhances placental angiogenesis in a preeclampsia mouse model and improves maternal and fetal outcomes. 国際誌査読有り

Masahiro Nezu, Tomokazu Souma, Lei Yu, Hiroki Sekine, Nobuyuki Takahashi, Andrew Zu-Sern Wei, Sadayoshi Ito, Akiyoshi Fukamizu, Zsuzsanna K Zsengeller, Tomohiro Nakamura, Atsushi Hozawa, S Ananth Karumanchi, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto

Science signaling　10　(479)　2017年5月16日

DOI： 10.1126/scisignal.aam5711 　

ISSN：1945-0877

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Placental activation of the renin-angiotensin system (RAS) plays a key role in the pathogenesis of preeclampsia. Reactive oxygen species (ROS) are thought to affect placental angiogenesis, which is critical for preventing preeclampsia pathology. We examined the role of ROS in preeclampsia by genetically modifying the Keap1-Nrf2 pathway, a cellular antioxidant defense system, in a mouse model of RAS-induced preeclampsia. Nrf2 deficiency would be expected to impair cellular antioxidant responses; however, Nrf2 deficiency in preeclamptic mice improved maternal and fetal survival, ameliorated intra-uterine growth retardation, and augmented oxidative DNA damage. Furthermore, the placentas of Nrf2-deficient mice had increased endothelial cell proliferation with dense vascular networks. In contrast, the placentas of preeclamptic mice with overactive Nrf2 showed repressed angiogenesis, which was associated with decreased expression of genes encoding angiogenic chemokines and cytokines. Our findings support the notion that ROS-mediated signaling is essential for maintaining placental angiogenesis in preeclampsia and may provide mechanistic insight into the negative results of clinical trials for antioxidants in preeclampsia.
The KEAP1NRF2 system in cancer 査読有り

Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto

Frontiers in Oncology　7　(MAY)　85　2017年5月4日
出版者・発行元： Frontiers Media S.A.
DOI： 10.3389/fonc.2017.00085 　

ISSN：2234-943X
GWAS of clinically defined gout and subtypes identifies multiple susceptibility loci that include urate transporter genes. 国際誌査読有り

Akiyoshi Nakayama, Hirofumi Nakaoka, Ken Yamamoto, Masayuki Sakiyama, Amara Shaukat, Yu Toyoda, Yukinori Okada, Yoichiro Kamatani, Takahiro Nakamura, Tappei Takada, Katsuhisa Inoue, Tomoya Yasujima, Hiroaki Yuasa, Yuko Shirahama, Hiroshi Nakashima, Seiko Shimizu, Toshihide Higashino, Yusuke Kawamura, Hiraku Ogata, Makoto Kawaguchi, Yasuyuki Ohkawa, Inaho Danjoh, Atsumi Tokumasu, Keiko Ooyama, Toshimitsu Ito, Takaaki Kondo, Kenji Wakai, Blanka Stiburkova, Karel Pavelka, Lisa K Stamp, Nicola Dalbeth, Yutaka Sakurai, Hiroshi Suzuki, Makoto Hosoyamada, Shin Fujimori, Takashi Yokoo, Tatsuo Hosoya, Ituro Inoue, Atsushi Takahashi, Michiaki Kubo, Hiroshi Ooyama, Toru Shimizu, Kimiyoshi Ichida, Nariyoshi Shinomiya, Tony R Merriman, Hirotaka Matsuo

Annals of the rheumatic diseases　76　(5)　869-877　2017年5月

DOI： 10.1136/annrheumdis-2016-209632 　

ISSN：0003-4967

eISSN：1468-2060
「遺伝の仕組み」と「多様性」を学ぶための小児を対象とした遺伝教育ツール開発の取り組み

小林朋子, 菅原美智子, 石原利乃, 本郷一夫, 相澤弥生, 山口由美, 齋藤さかえ, 田中由佳里, 栗木美穂, 長神風二, 安田純, 栗山進一, 川目裕, 山本雅之, 鈴木洋一

日本遺伝カウンセリング学会誌　38　(2)　89-89　2017年5月
出版者・発行元：日本遺伝カウンセリング学会
ISSN：1347-9628
住民コホート研究における個人への遺伝情報回付(返却) 東北メディカル・メガバンク計画の試み

川目裕, 福島明宗, 長神風二, 鈴木洋一, 川口悦生, 布施昇男, 徳富智明, 山本佳世乃, 沼田早苗, 小林朋子, 相澤弥生, 佐々木真理, 山本雅之

日本遺伝カウンセリング学会誌　38　(2)　95-95　2017年5月
出版者・発行元：日本遺伝カウンセリング学会
ISSN：1347-9628
ゲノムコホート研究における個人への遺伝情報の結果返却に関する遺伝カウンセリング記録の運用についての取り組みと今後の課題

相澤弥生, 高井貴子, 沼田早苗, 山本佳世乃, 徳富智明, 福島明宗, 小林朋子, 長神風二, 鈴木洋一, 川口悦生, 布施昇男, 川目裕, 佐々木真理, 山本雅之

日本遺伝カウンセリング学会誌　38　(2)　95-95　2017年5月
出版者・発行元：日本遺伝カウンセリング学会
ISSN：1347-9628
The novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice 査読有り

Chika Higashi, Atsuko Kawaji, Naoto Tsuda, Makiko Hayashi, Ryota Saito, Yoko Yagishita, Takafumi Suzuki, Akira Uruno, Masaki Nakamura, Kazunari Nakao, Shoji Furusako, Masayuki Yamamoto

EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY　802　76-84　2017年5月

DOI： 10.1016/j.ejphar.2017.02.044 　

ISSN：0014-2999

eISSN：1879-0712
A Histologic Categorization of Aqueous Outflow Routes in Familial Open-Angle Glaucoma and Associations With Mutations in the MYOC Gene in Japanese Patients 査読有り

Teruhiko Hamanaka, Masae Kimura, Tetsuro Sakurai, Nobuo Ishida, Jun Yasuda, Masao Nagasaki, Naoki Nariai, Atsushi Endo, Kei Homma, Fumiki Katsuoka, Yoichi Matsubara, Masayuki Yamamoto, Nobuo Fuse

INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE　58　(5)　2818-2831　2017年5月

DOI： 10.1167/iovs.16-20646 　

ISSN：0146-0404

eISSN：1552-5783
抗酸化ストレス転写因子Nrf2による腎障害進展抑制機構の解明査読有り

祢津昌広, 相馬友和, 伊藤貞嘉, 鈴木教郎, 山本雅之

日本臨床分子医学会学術総会プログラム・抄録集　54回　53-53　2017年4月
出版者・発行元：日本臨床分子医学会
[CNC-small Maf heterodimer: Unique cis-element recognition and biological functions]. 査読有り

Otsuki A, Yamamoto M

Seikagaku. The Journal of Japanese Biochemical Society　89　(2)　278-281　2017年4月

ISSN：0037-1017
Derepression of the DNA Methylation Machinery of the Gata1 Gene Triggers the Differentiation Cue for Erythropoiesis 査読有り

Lei Yu, Jun Takai, Akihito Otsuki, Fumiki Katsuoka, Mikiko Suzuki, Saori Katayama, Masahiro Nezu, James Douglas Engel, Takashi Moriguchi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　37　(8)　2017年4月

DOI： 10.1128/MCB.00592-16 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Genome-wide identification of inter-individually variable DNA methylation sites improves the efficacy of epigenetic association studies 査読有り

Tsuyoshi Hachiya, Ryohei Furukawa, Yuh Shiwa, Hideki Ohmomo, Kanako Ono, Fumiki Katsuoka, Masao Nagasaki, Jun Yasuda, Nobuo Fuse, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto, Kozo Tanno, Mamoru Satoh, Ryujin Endo, Makoto Sasaki, Kiyomi Sakata, Seiichiro Kobayashi, Kuniaki Ogasawara, Jiro Hitomi, Kenji Sobue, Atsushi Shimizu

NPJ GENOMIC MEDICINE　2　11　2017年4月

DOI： 10.1038/s41525-017-0016-5 　

ISSN：2056-7944
Nrf2 regulates the risk of a diesel exhaust inhalation-induced immune response during bleomycin lung injury and fibrosis in mice 国際誌

Ying Ji Li, Takako Shimizu, Yusuke Shinkai, Yukiyo Hirata, Hirofumi Inagaki, Ken Takeda, Arata Azuma, Masayuki Yamamoto, Tomoyuki Kawada

International Journal of Molecular Sciences　18　(3)　2017年3月17日

DOI： 10.3390/ijms18030649 　

ISSN：1661-6596
Nrf2 Regulates the Risk of a Diesel Exhaust Inhalation-Induced Immune Response during Bleomycin Lung Injury and Fibrosis in Mice 査読有り

Ying-Ji Li, Takako Shimizu, Yusuke Shinkai, Yukiyo Hirata, Hirofumi Inagaki, Ken Takeda, Arata Azuma, Masayuki Yamamoto, Tomoyuki Kawada

INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES　18　(3)　2017年3月

DOI： 10.3390/ijms18030649 　

ISSN：1422-0067
Renal Anemia Model Mouse Established by Transgenic Rescue with an Erythropoietin Gene Lacking Kidney-Specific Regulatory Elements. 国際誌査読有り

Ikuo Hirano, Norio Suzuki, Shun Yamazaki, Hiroki Sekine, Naoko Minegishi, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　37　(4)　2017年2月15日

DOI： 10.1128/MCB.00451-16 　

ISSN：0270-7306

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The erythropoietin (Epo) gene is under tissue-specific inducible regulation. Because the kidney is the primary EPO-producing tissue in adults, impaired EPO production in chronic kidney disorders results in serious renal anemia. The Epo gene contains a liver-specific enhancer in the 3' region, but the kidney-specific enhancer for gene expression in renal EPO-producing (REP) cells remains elusive. Here, we examined a conserved upstream element for renal Epo regulation (CURE) region that spans 17.4 kb to 3.6 kb upstream of the Epo gene and harbors several phylogenetically conserved elements. We prepared various Epo gene-reporter constructs utilizing a bacterial artificial chromosome and generated a number of transgenic-mouse lines. We observed that deletion of the CURE region (δCURE) abrogated Epo gene expression in REP cells. Although transgenic expression of the δCURE construct rescued Epo-deficient mice from embryonic lethality, the rescued mice had severe EPO-dependent anemia. These mouse lines serve as an elaborate model for the search for erythroid stimulatory activity and are referred to as AnRED (anemic model with renal EPO deficiency) mice. We also dissected the CURE region by exploiting a minigene harboring four phylogenetically conserved elements in reporter transgenic-mouse analyses. Our analyses revealed that Epo gene regulation in REP cells is a complex process that utilizes multiple regulatory influences.
Nrf2はNALP3インフラマソーム活性化を介して黄色ブドウ球菌感染を制御する(Nrf2 regulates Staphylococcus aureus infection through NLRP3 inflammasome activation)

長島隆一, 小齋仁美, 小嶋克彦, 竹下敏一, 本橋ほづみ, 山本雅之, 田中伸幸

日本細菌学雑誌　72　(1)　154-154　2017年2月
出版者・発行元：日本細菌学会
ISSN：0021-4930

eISSN：1882-4110
Transcription factor Nrf2 hyperactivation in early-phase renal ischemia-reperfusion injury prevents tubular damage progression 査読有り

Masahiro Nezu, Tomokazu Souma, Lei Yu, Takafumi Suzuki, Daisuke Saigusa, Sadayoshi Ito, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto

KIDNEY INTERNATIONAL　91　(2)　387-401　2017年2月

DOI： 10.1016/j.kint.2016.08.023 　

ISSN：0085-2538

eISSN：1523-1755
A Homeostatic Shift Facilitates Endoplasmic Reticulum Proteostasis through Transcriptional Integration of Proteostatic Stress Response Pathways 査読有り

Liam Baird, Tadayuki Tsujita, Eri H. Kobayashi, Ryo Funayama, Takeshi Nagashima, Keiko Nakayama, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　37　(4)　E00651-U199　2017年2月

DOI： 10.1128/MCB.00439.16 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Genetic Predisposition to Ischemic Stroke: A Polygenic Risk Score 査読有り

Tsuyoshi Hachiya, Yoichiro Kamatani, Atsushi Takahashi, Jun Hata, Ryohei Furukawa, Yuh Shiwa, Taiki Yamaji, Megumi Hara, Kozo Tanno, Hideki Ohmomo, Kanako Ono, Naoyuki Takashima, Koichi Matsuda, Kenji Wakai, Norie Sawada, Motoki Iwasaki, Kazumasa Yamagishi, Tetsuro Ago, Toshiharu Ninomiya, Akimune Fukushima, Atsushi Hozawa, Naoko Minegishi, Mamoru Satoh, Ryujin Endo, Makoto Sasaki, Kiyomi Sakata, Seiichiro Kobayashi, Kuniaki Ogasawara, Motoyuki Nakamura, Jiro Hitomi, Yoshikuni Kita, Keitaro Tanaka, Hiroyasu Iso, Takanari Kitazono, Michiaki Kubo, Hideo Tanaka, Shoichiro Tsugane, Yutaka Kiyohara, Masayuki Yamamoto, Kenji Sobue, Atsushi Shimizu

STROKE　48　(2)　253-258　2017年2月

DOI： 10.1161/STROKEAHA.116.014506 　

ISSN：0039-2499

eISSN：1524-4628
Halofuginone enhances the chemo-sensitivity of cancer cells by suppressing NRF2 accumulation 査読有り

Kouhei Tsuchida, Tadayuki Tsujita, Makiko Hayashi, Asaka Ojima, Nadine Keleku-Lukwete, Fumiki Katsuoka, Akihito Otsuki, Haruhisa Kikuchi, Yoshiteru Oshima, Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　103　236-247　2017年2月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.041 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Nrf2 Improves Leptin and Insulin Resistance Provoked by Hypothalamic Oxidative Stress 査読有り

Yoko Yagishita, Akira Uruno, Toshiaki Fukutomi, Ritsumi Saito, Daisuke Saigusa, Jingbo Pi, Akiyoshi Fukamizu, Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi, Masayuki Yamamoto

CELL REPORTS　18　(8)　2030-2044　2017年2月

DOI： 10.1016/j.celrep.2017.01.064 　

ISSN：2211-1247
Hyperactivation of Nrf2 in early tubular development induces nephrogenic diabetes insipidus 査読有り

Takafumi Suzuki, Shiori Seki, Keiichiro Hiramoto, Eriko Naganuma, Eri H. Kobayashi, Ayaka Yamaoka, Liam Baird, Nobuyuki Takahashi, Hiroshi Sato, Masayuki Yamamoto

NATURE COMMUNICATIONS　8　14577　2017年2月

DOI： 10.1038/ncomms14577 　

ISSN：2041-1723
低酸素ストレスに対する生体応答機構

平野育生, 山本雅之

ファルマシア　53　(3)　201-205　2017年
出版者・発行元：公益社団法人日本薬学会
DOI： 10.14894/faruawpsj.53.3_201 　

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利用可能な酸素分子が低下することにより引き起こされる低酸素ストレスは、好気呼吸によるエネルギー産生を阻害し、生命活動に重大な障害を与える。そのため、我々の体は低酸素ストレスに対する全身性および細胞性の生体応答機構を備えている。本セミナーでは、低酸素ストレスに対する応答機構について、特に、赤血球産生を促進するサイトカインであるエリスロポエチンの遺伝子発現制御機構を中心に概説する。
AhR links atopic dermatitis and air pollution via Artemin induction

Hidaka T, Ogawa E, Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Fujimura T, Aiba S, Nakayama K, Okuyama R, Yamamoto M

Nat Immunol　18　64-73　2017年
Monitoring of minimal residual disease in early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia by next-generation sequencing 査読有り

Xiaoqing Pan, Naoki Nariai, Noriko Fukuhara, Sakae Saito, Yukuto Sato, Fumiki Katsuoka, Kaname Kojima, Yoko Kuroki, Inaho Danjoh, Rumiko Saito, Shin Hasegawa, Yoko Okitsu, Aiko Kondo, Yasushi Onishi, Fuji Nagami, Hideyasu Kiyomoto, Atsushi Hozawa, Nobuo Fuse, Masao Nagasaki, Ritsuko Shimizu, Jun Yasuda, Hideo Harigae, Masayuki Yamamoto

BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY　176　(2)　318-321　2017年1月

DOI： 10.1111/bjh.13948 　

ISSN：0007-1048

eISSN：1365-2141
Inflammation and airway hyperresponsiveness after chlorine exposure are prolonged by Nrf2 deficiency in mice 査読有り

Satoshi Ano, Mice Panariti, Benoit Allard, Michael O'Sullivan, Toby K. McGovern, Yoichiro Hamamoto, Yukio Ishii, Masayuki Yamamoto, William S. Powell, James G. Martin

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　102　1-15　2017年1月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.017 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
The aryl hydrocarbon receptor AhR links atopic dermatitis and air pollution via induction of the neurotrophic factor artemin 査読有り

Takanori Hidaka, Eisaku Ogawa, Eri H. Kobayashi, Takafumi Suzuki, Ryo Funayama, Takeshi Nagashima, Taku Fujimura, Setsuya Aiba, Keiko Nakayama, Ryuhei Okuyama, Masayuki Yamamoto

NATURE IMMUNOLOGY　18　(1)　64-73　2017年1月

DOI： 10.1038/ni.3614 　

ISSN：1529-2908

eISSN：1529-2916
Targeting the KEAP1-NRF2 System to Prevent Kidney Disease Progression 査読有り

Masahiro Nezu, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto

AMERICAN JOURNAL OF NEPHROLOGY　45　(6)　473-483　2017年

DOI： 10.1159/000475890 　

ISSN：0250-8095

eISSN：1421-9670
Absolute Amounts and Status of the Nrf2-Keap1-Cul3 Complex within Cells 査読有り

Tatsuro Iso, Takafumi Suzuki, Liam Baird, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　36　(24)　3100-3112　2016年12月

DOI： 10.1128/MCB.00389-16 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Small Maf deficiency recapitulates the liver phenotypes of Nrf1-and Nrf2-deficient mice 査読有り

Fumiki Katsuoka, Hiromi Yamazaki, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　21　(12)　1309-1319　2016年12月

DOI： 10.1111/gtc.12445 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
Synthesis of Keap1-phosphorylated p62 and Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitors and their inhibitory activity 査読有り

Daisuke Yasuda, Mao Nakajima, Akihiro Yuasa, Rika Obata, Kyoko Takahashi, Tomoyuki Ohe, Yoshinobu Ichimura, Masaaki Komatsu, Masayuki Yamamoto, Riyo Imamura, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Tetsuo Nagano, Tadahiko Mashino

BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS　26　(24)　5956-5959　2016年12月

DOI： 10.1016/j.bmcl.2016.10.083 　

ISSN：0960-894X

eISSN：1464-3405
Development of Novel Inhibitors for Keap1-Nrf2 and Keap1-P62 Protein-Protein Interaction 査読有り

Yasuda Daisuke, Yuasa Akihiro, Nakajima Mao, Yoshida Taketo, Obata Rika, Takahashi Kyoko, Ohe Tomoyuki, Ichimura Yoshinobu, Komatsu Masaaki, Yamamoto Masayuki, Imamura Riyo, Kojima Hirotatsu, Okabe Takayoshi, Nagano Tetsuo, Mashino Tadahiko

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　100　S76　2016年11月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.194 　

ISSN：0891-5849
抗酸化ストレス転写因子Nrf2過剰発現マウスの著明な肺発癌抑制能を誘導する機構

佐藤大希, 森口尚, 六反啓文, 海老名雅人, 柴田龍弘, 山本雅之

日本癌学会総会記事　75回　P-2018　2016年10月
出版者・発行元： (一社)日本癌学会
ISSN：0546-0476
ヘム欠乏はグリコーゲン合成障害を介して糖代謝異常を惹起する

中島修, 斉藤真一, 中野博, 野原豪和, 白澤信行, 岡野聡, 山本雅之, ケリー・ヴィンセント, 高橋究, 田中徹, 中島元夫

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　89回　[2T06-293)]　2016年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
赤血球型5-アミノレブリン酸合成酵素ALAS2遺伝子ヘテロ接合体マウスにおける耐糖能異常

斉藤真一, 中野博, 野原豪和, 岡野聡, 山本雅之, 高橋究, 田中徹, 中島元夫, 中島修

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　89回　[2P-315]　2016年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
妊娠高血圧マウスでは、Nrf2の欠損は、胎盤血管の発育を促し、周産期合併症を改善させる査読有り

祢津昌広, 相馬友和, 于磊, 伊藤貞嘉, 高橋信行, 鈴木教郎, 山本雅之

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　39回　324-324　2016年9月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
エリスロポエチンによる赤血球の代謝制御査読有り

福田愛菜, 加藤幸一郎, 河野あかり, 齋藤さかえ, 山本雅之, 鈴木教郎

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　89回　[3P-035]　2016年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
転写因子NRF1のOGT-HCF-1複合体を介した分解制御機構査読有り

関根弘樹, 加藤幸一郎, 福田愛菜, 鈴木教郎, 岡崎慶斗, アラム・モルシェッド, 辻田忠志, 小林聡, 山本雅之, 本橋ほづみ

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　89回　[3P-111]　2016年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
NRF2 DEFICIENCY ALLEVIATES PERINATAL COMPLICATIONS IN PREGNANCY-ASSOCIATED HYPERTENSION MICE VIA ENHANCING PLACENTAL ANGIOGENESIS 査読有り

Nezu Masahiro, Souma Tomokazu, Yu Lei, Sekine Hiroki, Moriguchi Takashi, Takahashi Nobuyuki, Ito Sadayoshi, Suzuki Norio, Yamamoto Masayuki

JOURNAL OF HYPERTENSION　34　E59　2016年9月

DOI： 10.1097/01.hjh.0000500005.64305.c1 　

ISSN：0263-6352
Efficacy estimation of erythropoiesis-stimulating agents using erythropoietin-deficient anemic mice 査読有り

Norio Suzuki, Yusuke Sasaki, Koichiro Kato, Shun Yamazaki, Mitsue Kurasawa, Keigo Yorozu, Yasushi Shimonaka, Masayuki Yamamoto

HAEMATOLOGICA　101　(9)　e356-60　2016年9月

DOI： 10.3324/haematol.2015.140814 　

ISSN：0390-6078
Gata3 Hypomorphic Mutant Mice Rescued with a Yeast Artificial Chromosome Transgene Suffer a Glomerular Mesangial Cell Defect 査読有り

Takashi Moriguchi, Lei Yu, Akihito Otsuki, Keiko Ainoya, Kim-Chew Lim, Masayuki Yamamoto, James Douglas Engel

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　36　(17)　2272-2281　2016年9月

DOI： 10.1128/MCB.00173-16 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
The Tohoku Medical Megabank Project: Design and Mission 査読有り

Shinichi Kuriyama, Nobuo Yaegashi, Fuji Nagami, Tomohiko Arai, Yoshio Kawaguchi, Noriko Osumi, Masaki Sakaida, Yoichi Suzuki, Keiko Nakayama, Hiroaki Hashizume, Gen Tamiya, Hiroshi Kawame, Kichiya Suzuki, Atsushi Hozawa, Naoki Nakaya, Masahiro Kikuya, Hirohito Metoki, Ichiro Tsuji, Nobuo Fuse, Hideyasu Kiyomoto, Junichi Sugawara, Akito Tsuboi, Shinichi Egawa, Kiyoshi Ito, Koichi Chida, Tadashi Ishii, Hiroaki Tomita, Yasuyuki Taki, Naoko Minegishi, Naoto Ishii, Jun Yasuda, Kazuhiko Igarashi, Ritsuko Shimizu, Masao Nagasaki, Seizo Koshiba, Kengo Kinoshita, Soichi Ogishima, Takako Takai-Igarashi, Teiji Tominaga, Osamu Tanabe, Noriaki Ohuchi, Toru Shimosegawa, Shigeo Kure, Hiroshi Tanaka, Sadayoshi Ito, Jiro Hitomi, Kozo Tanno, Motoyuki Nakamura, Kuniaki Ogasawara, Seiichiro Kobayashi, Kiyomi Sakata, Mamoru Satoh, Atsushi Shimizu, Makoto Sasaki, Ryujin Endo, Kenji Sobue, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY　26　(9)　493-511　2016年9月

DOI： 10.2188/jea.JE20150268 　

ISSN：0917-5040
The role of nuclear factor E2-Related factor 2 and uncoupling protein 2 in glutathione metabolism: Evidence from an in vivo gene knockout study. 査読有り

Chen Y, Xu Y, Zheng H, Fu J, Hou Y, Wang H, Zhang Q, Yamamoto M, Pi J

Biochemical and biophysical research communications　478　(1)　87-92　2016年9月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2016.07.088 　

ISSN：0006-291X

eISSN：1090-2104
GATA1 Binding Kinetics on Conformation-Specific Binding Sites Elicit Differential Transcriptional Regulation 査読有り

Atsushi Hasegawa, Hiroshi Kaneko, Daishi Ishihara, Masahiro Nakamura, Akira Watanabe, Masayuki Yamamoto, Cecelia D. Trainor, Ritsuko Shimizu

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　36　(16)　2151-2167　2016年8月

DOI： 10.1128/MCB.00017-16 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
GATA-related hematologic disorders 査読有り

Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　44　(8)　696-705　2016年8月

DOI： 10.1016/j.exphem.2016.05.010 　

ISSN：0301-472X

eISSN：1873-2399
Functional links between SQSTM1 and ALS2 in the pathogenesis of ALS: cumulative impact on the protection against mutant SOD1-mediated motor dysfunction in mice 査読有り

Shinji Hadano, Shun Mitsui, Lei Pan, Asako Otomo, Mizuki Kubo, Kai Sato, Suzuka Ono, Wakana Onodera, Koichiro Abe, XuePing Chen, Masato Koike, Yasuo Uchiyama, Masashi Aoki, Eiji Warabi, Masayuki Yamamoto, Tetsuro Ishii, Toru Yanagawa, Hui-Fang Shang, Fumihito Yoshii

HUMAN MOLECULAR GENETICS　25　(15)　3321-3340　2016年8月

DOI： 10.1093/hmg/ddw180 　

ISSN：0964-6906

eISSN：1460-2083
The structural origin of metabolic quantitative diversity 査読有り

Seizo Koshiba, Ikuko Motoike, Kaname Kojima, Takanori Hasegawa, Matsuyuki Shirota, Tomo Saito, Daisuke Saigusa, Inaho Danjoh, Fumiki Katsuoka, Soichi Ogishima, Yosuke Kawai, Yumi Yamaguchi-Kabata, Miyuki Sakurai, Sachiko Hirano, Junichi Nakata, Hozumi Motohashi, Atsushi Hozawa, Shinichi Kuriyama, Naoko Minegishi, Masao Nagasaki, Takako Takai-Igarashi, Nobuo Fuse, Hideyasu Kiyomoto, Junichi Sugawara, Yoichi Suzuki, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Osamu Tanabe, Kengo Kinoshita, Jun Yasuda, Masayuki Yamamoto

SCIENTIFIC REPORTS　6　31463　2016年8月

DOI： 10.1038/srep31463 　

ISSN：2045-2322
Establishment of Protocols for Global Metabolomics by LC-MS for Biomarker Discovery 査読有り

Daisuke Saigusa, Yasunobu Okamura, Ikuko N. Motoike, Yasutake Katoh, Yasuhiro Kurosawa, Reina Saijyo, Seizo Koshiba, Jun Yasuda, Hozumi Motohashi, Junichi Sugawara, Osamu Tanabe, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

PLOS ONE　11　(8)　e0160555　2016年8月

DOI： 10.1371/journal.pone.0160555 　

ISSN：1932-6203
Small Maf proteins (MafF, MafG, MafK): History, structure and function 査読有り

Fumiki Katsuoka, Masayuki Yamamoto

GENE　586　(2)　197-205　2016年7月

DOI： 10.1016/j.gene.2016.03.058 　

ISSN：0378-1119

eISSN：1879-0038
Generation of a New Model Rat: Nrf2 Knockout Rats Are Sensitive to Aflatoxin B-1 Toxicity 査読有り

Keiko Taguchi, Misaki Takaku, Patricia A. Egner, Masanobu Morita, Takehito Kaneko, Tomoji Mashimo, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto

TOXICOLOGICAL SCIENCES　152　(1)　40-52　2016年7月

DOI： 10.1093/toxsci/kfw065 　

ISSN：1096-6080

eISSN：1096-0929
GATA2 regulates dendritic cell differentiation 査読有り

Koichi Onodera, Tohru Fujiwara, Yasushi Onishi, Ari Itoh-Nakadai, Yoko Okitsu, Noriko Fukuhara, Kenichi Ishizawa, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, Hideo Harigae

BLOOD　128　(4)　508-518　2016年7月

DOI： 10.1182/blood-2016-02-698118 　

ISSN：0006-4971

eISSN：1528-0020
Role of Keap1-Nrf2 signaling in depression and dietary intake of glucoraphanin confers stress resilience in mice 査読有り

Wei Yao, Ji-chun Zhang, Tamaki Ishima, Chao Dong, Chun Yang, Qian Ren, Min Ma, Mei Han, Jin Wu, Hiroyuki Suganuma, Yusuke Ushida, Masayuki Yamamoto, Kenji Hashimoto

SCIENTIFIC REPORTS　6　30659　2016年7月

DOI： 10.1038/srep30659 　

ISSN：2045-2322
Nrf2-Mediated Regulation of Skeletal Muscle Glycogen Metabolism 査読有り

Akira Uruno, Yoko Yagishita, Fumiki Katsuoka, Yasuo Kitajima, Aki Nunomiya, Ryoichi Nagatomi, Jingbo Pi, Shyam S. Biswal, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　36　(11)　1655-1672　2016年6月

DOI： 10.1128/MCB.01095-15 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming 査読有り

Tetsuya Saito, Yoshinobu Ichimura, Keiko Taguchi, Takafumi Suzuki, Tsunehiro Mizushima, Kenji Takagi, Yuki Hirose, Masayuki Nagahashi, Tetsuro Iso, Toshiaki Fukutomi, Maki Ohishi, Keiko Endo, Takefumi Uemura, Yasumasa Nishito, Shujiro Okuda, Miki Obata, Tsuguka Kouno, Riyo Imamura, Yukio Tada, Rika Obata, Daisuke Yasuda, Kyoko Takahashi, Tsutomu Fujimura, Jingbo Pi, Myung-Shik Lee, Takashi Ueno, Tomoyuki Ohe, Tadahiko Mashino, Toshifumi Wakai, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Tetsuo Nagano, Hozumi Motohashi, Satoshi Waguri, Tomoyoshi Soga, Masayuki Yamamoto, Keiji Tanaka, Masaaki Komatsu

NATURE COMMUNICATIONS　7　12030　2016年6月

DOI： 10.1038/ncomms12030 　

ISSN：2041-1723
Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. 国際誌査読有り

Eri H Kobayashi, Takafumi Suzuki, Ryo Funayama, Takeshi Nagashima, Makiko Hayashi, Hiroki Sekine, Nobuyuki Tanaka, Takashi Moriguchi, Hozumi Motohashi, Keiko Nakayama, Masayuki Yamamoto

Nature communications　7　11624-11624　2016年5月23日

DOI： 10.1038/ncomms11624 　

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Nrf2 (NF-E2-related factor-2) transcription factor regulates oxidative/xenobiotic stress response and also represses inflammation. However, the mechanisms how Nrf2 alleviates inflammation are still unclear. Here, we demonstrate that Nrf2 interferes with lipopolysaccharide-induced transcriptional upregulation of proinflammatory cytokines, including IL-6 and IL-1β. Chromatin immunoprecipitation (ChIP)-seq and ChIP-qPCR analyses revealed that Nrf2 binds to the proximity of these genes in macrophages and inhibits RNA Pol II recruitment. Further, we found that Nrf2-mediated inhibition is independent of the Nrf2-binding motif and reactive oxygen species level. Murine inflammatory models further demonstrated that Nrf2 interferes with IL6 induction and inflammatory phenotypes in vivo. Thus, contrary to the widely accepted view that Nrf2 suppresses inflammation through redox control, we demonstrate here that Nrf2 opposes transcriptional upregulation of proinflammatory cytokine genes. This study identifies Nrf2 as the upstream regulator of cytokine production and establishes a molecular basis for an Nrf2-mediated anti-inflammation approach.
尿細管におけるNrf2の活性化が腎虚血再灌流障害による尿細管障害の進行を抑制する分子メカニズムの解明査読有り

祢津昌広, 相馬友和, 于磊, 鈴木隆史, 三枝大輔, 伊藤貞嘉, 鈴木教郎, 山本雅之

日本腎臓学会誌　58　(3)　365-365　2016年5月
出版者・発行元： (一社)日本腎臓学会
ISSN：0385-2385

eISSN：1884-0728
NRF2 Intensifies Host Defense Systems to Prevent Lung Carcinogenesis, but After Tumor Initiation Accelerates Malignant Cell Growth 査読有り

Hironori Satoh, Takashi Moriguchi, Daisuke Saigusa, Liam Baird, Lei Yu, Hirofumi Rokutan, Keiko Igarashi, Masahito Ebina, Tatsuhiro Shibata, Masayuki Yamamoto

CANCER RESEARCH　76　(10)　3088-3096　2016年5月

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-15-1584 　

ISSN：0008-5472

eISSN：1538-7445
Nrf2/Keap1 system regulates vascular smooth muscle cell apoptosis for vascular homeostasis: role in neointimal formation after vascular injury 査読有り

Takashi Ashino, Masayuki Yamamoto, Satoshi Numazawa

SCIENTIFIC REPORTS　6　26291　2016年5月

DOI： 10.1038/srep26291 　

ISSN：2045-2322
飽和脂肪酸(パルミチン酸)による小胞体ストレスを介したエリスロポエチン産生制御機能の破綻査読有り

Anusornvongchai Thitinun, 岡田啓, 中谷嘉寿, 南学正臣, 鈴木教郎, 山本雅之, 稲城玲子

Pharma Medica　34　(4)　117-117　2016年4月
出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社
ISSN：0289-5803
Partial contribution of the Keap1-Nrf2 system to cadmium-mediated metallothionein expression in vascular endothelial cells 査読有り

Yasuhiro Shinkai, Tomoki Kimura, Ayaka Itagaki, Chika Yamamoto, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Yoshito Kumagai, Toshiyuki Kaji

TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY　295　37-46　2016年3月

DOI： 10.1016/j.taap.2016.01.020 　

ISSN：0041-008X

eISSN：1096-0333
The Mediator Subunit MED16 Transduces NRF2-Activating Signals into Antioxidant Gene Expression. 国際誌査読有り

Hiroki Sekine, Keito Okazaki, Nao Ota, Hiroki Shima, Yasutake Katoh, Norio Suzuki, Kazuhiko Igarashi, Mitsuhiro Ito, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　36　(3)　407-20　2016年2月1日

DOI： 10.1128/MCB.00785-15 　

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The KEAP1-NRF2 system plays a central role in cytoprotection. NRF2 is stabilized in response to electrophiles and activates transcription of antioxidant genes. Although robust induction of NRF2 target genes confers resistance to oxidative insults, how NRF2 triggers transcriptional activation after binding to DNA has not been elucidated. To decipher the molecular mechanisms underlying NRF2-dependent transcriptional activation, we purified the NRF2 nuclear protein complex and identified the Mediator subunits as NRF2 cofactors. Among them, MED16 directly associated with NRF2. Disruption of Med16 significantly attenuated the electrophile-induced expression of NRF2 target genes but did not affect hypoxia-induced gene expression, suggesting a specific requirement for MED16 in NRF2-dependent transcription. Importantly, we found that 75% of NRF2-activated genes exhibited blunted inductions by electrophiles in Med16-deficient cells compared to wild-type cells, which strongly argues that MED16 is a major contributor supporting NRF2-dependent transcriptional activation. NRF2-dependent phosphorylation of the RNA polymerase II C-terminal domain was absent in Med16-deficient cells, suggesting that MED16 serves as a conduit to transmit NRF2-activating signals to RNA polymerase II. MED16 indeed turned out to be essential for cytoprotection against oxidative insults. Thus, the KEAP1-NRF2-MED16 axis has emerged as a new regulatory pathway mediating the antioxidant response through the robust activation of NRF2 target genes.
Erythropoietin Synthesis in Renal Myofibroblasts Is Restored by Activation of Hypoxia Signaling. 国際誌査読有り

Tomokazu Souma, Masahiro Nezu, Daisuke Nakano, Shun Yamazaki, Ikuo Hirano, Hiroki Sekine, Takashi Dan, Kotaro Takeda, Guo-Hua Fong, Akira Nishiyama, Sadayoshi Ito, Toshio Miyata, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki

Journal of the American Society of Nephrology : JASN　27　(2)　428-38　2016年2月

DOI： 10.1681/ASN.2014121184 　

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Erythropoietin (Epo) is produced by renal Epo-producing cells (REPs) in a hypoxia-inducible manner. The conversion of REPs into myofibroblasts and coincident loss of Epo-producing ability are the major cause of renal fibrosis and anemia. However, the hypoxic response of these transformed myofibroblasts remains unclear. Here, we used complementary in vivo transgenic and live imaging approaches to better understand the importance of hypoxia signaling in Epo production. Live imaging of REPs in transgenic mice expressing green fluorescent protein from a modified Epo-gene locus revealed that healthy REPs tightly associated with endothelium by wrapping processes around capillaries. However, this association was hampered in states of renal injury-induced inflammation previously shown to correlate with the transition to myofibroblast-transformed renal Epo-producing cells (MF-REPs). Furthermore, activation of hypoxia-inducible factors (HIFs) by genetic inactivation of HIF-prolyl hydroxylases (PHD1, PHD2, and PHD3) selectively in Epo-producing cells reactivated Epo production in MF-REPs. Loss of PHD2 in REPs restored Epo-gene expression in injured kidneys but caused polycythemia. Notably, combined deletions of PHD1 and PHD3 prevented loss of Epo expression without provoking polycythemia. Mice with PHD-deficient REPs also showed resistance to LPS-induced Epo repression in kidneys, suggesting that augmented HIF signaling counterbalances inflammatory stimuli in regulation of Epo production. Thus, augmentation of HIF signaling may be an attractive therapeutic strategy for treating renal anemia by reactivating Epo synthesis in MF-REPs.
Keap1/Nrf2 pathway activation leads to a repressed hepatic gluconeogenic and lipogenic program in mice on a high-fat diet 査読有り

Stephen L. Slocum, John J. Skoko, Nobunao Wakabayashi, Susan Aja, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Dionysios V. Chartoumpekis

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　591　57-65　2016年2月

DOI： 10.1016/j.abb.2015.11.040 　

ISSN：0003-9861

eISSN：1096-0384
Unique cistrome defined as CsMBE is strictly required for Nrf2-sMaf heterodimer function in cytoprotection 査読有り

Akihito Otsuki, Mikiko Suzuki, Fumiki Katsuoka, Kouhei Tsuchida, Hiromi Suda, Masanobu Morita, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　91　45-57　2016年2月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2015.12.005 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Nrf2の恒常的活性化はヘム合成阻害剤による肝毒性を軽減する

田口恵子, 増井紗帆, 山本雅之

日本毒性学会学術年会　43　O-46　2016年
出版者・発行元：日本毒性学会
DOI： 10.14869/toxpt.43.1.0_O-46 　

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Nrf2は生体防御に働く遺伝子の発現を制御する転写因子である。DDC（3,5-diethoxycarbonyl-1, 4-dihydro-collidine）は、ヘム生合成経路を阻害して肝障害を引き起こす肝毒性物質である。我々はDDCによる肝障害に対してNrf2が防御に働くのではないかと考え、Nrf2活性化能が異なる遺伝子改変マウスに0.1%DDC混餌食を給餌した。すべての遺伝子型の体重はDDC投与後に減少したが、Nrf2が恒常的に活性化している肝臓特異的Keap1欠失（Keap1^–/–）マウスは1週後から回復した。このような体重の回復は肝臓特異的Keap1:Nrf2二重欠失（Keap1^–/–:Nrf2^–/–）マウスでは観察されなかったので、Keap1^–/–の体重回復はNrf2に依存することが示された。体重の回復に一致して、Keap1^–/–マウスではDDCによる血中肝障害マーカーやビリルビンの上昇が著しく抑制された。DDCはヘム前駆体プロトポルフィリンIX（PPIX）を蓄積するが、Keap1^–/–マウスでは野生型に比べて肝中ポルフィリンの蓄積が軽減した。PPIXの肝外排泄は、ABCトランスポーターであるABCG2が、ビリルビンの排泄はMRP2（胆管側）とMRP3（血管側）が担っている。Abcg2やAbcc4などのトランスポーターはNrf2の標的遺伝子であり、特にMRP4はNrf2活性化能に依存した発現上昇が見られた。また、Keap1^–/–マウスはDDCにより肝重量比が著しく増加し、DDC投与1週後に増殖マーカーであるKi67の発現の上昇もmRNAおよびタンパク質レベルで確認された。以上より、Keap1^–/–マウスにおける恒常的なNrf2の活性化は、ポルフィリン排泄、ビリルビン代謝、そして細胞増殖を促進することによって、PPIXによる肝障害を著しく抑制することが示された。
Keap1-Nrf2制御システムの発見による毒性学への貢献

山本雅之

日本毒性学会学術年会　43　SP　2016年
出版者・発行元：日本毒性学会
DOI： 10.14869/toxpt.43.1.0_SP 　

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近年の科学技術の発展は、私たちの生活を豊かなものにした一方で、多くの化学物質を産出し、それらの生体に対する有害作用が時として社会問題をひき起こしていることも否めない。高齢化社会の進展に伴い、生活習慣病の罹患者数が急増しているが、加齢に伴う生体防御の衰えがこうした病態の基盤をなしていることも理解され始めている。すなわち、環境中の毒性化学物質や私たちの体に内在するストレスの処理能力の維持が、私たちの生存と健康保持に極めて重要である。これらのストレスへの応答のためにも、生体防御機能の深い理解が必須である。<br> 赤血球分化や機能発現制御過程の解明に取り組む過程で、転写因子NF-E2の分子実態がp45と小Maf（sMaf）因子の形成する２量体であることに気がついた。この発見は、CNC因子群とsMaf因子群の２量体からなる転写因子群が存在することを明らかにしたパラダイムシフトであった。ところで、毒性学の分野において、以前から化学物質（特に、親電子性毒物）による発がんが抗酸化剤の前投与により抑制できること（化学発がん予防）、また、本事象は第２相解毒酵素群の誘導発現を基盤としていることが知られていた。第２相解毒酵素の遺伝子群には、共通して抗酸化剤応答配列（ARE）と呼ばれる制御配列が存在していることから、AREにある種の転写因子が結合して遺伝子発現が誘導され、化学発がん予防が惹起されるものと予想されたが、実際にはその実態解明はたいへん難航した。<br> 私たちは、ARE結合転写因子は赤血球系NF-E2と同様のメカニズムを採用している可能性に気がつき、この仮説を検証した。この過程で、CNC群因子Nrf2を同定し、また、Nrf2遺伝子欠失マウスを作成・解析して、Nrf2とsMafの２量体が実際にAREに結合して第２相酵素群遺伝子を活性化する転写因子の本体であることを突き止めた。さらに、長い間謎であった親電子性毒物と酸化ストレスのセンサーであるKeap1を発見し、Keap1-Nrf2制御系が生体防御において中心的な役割を果たしていることを明らかにした。また、Keap1-Nrf2制御系の解析を進め、本系の機能障害がさまざまな疾患の分子基盤を形成していることを見出した。さらに、Nrf2活性制御が疾患の予防と治療に有効であることを実証した。この成果をうけて、現在、Nrf2活性化剤が多発性硬化症の治療薬として承認されており、糖尿病性腎症の治療薬も実用化にも近づきつつある。<br> Keap1-Nrf2制御系の分子メカニズム解明は、基礎生命科学において極めて重要な概念の確立をもたらした。平常時には、Nrf2はKeap1により迅速に分解されているが、細胞が酸化ストレスや親電子性毒物に曝露されると、Keap1が失活してNrf2分解が停止する。その結果、Nrf2は細胞内に蓄積し、様々な生体防御遺伝子群の発現を活性化する。これにより細胞はストレスに対する抵抗力を増大させる。すなわち、環境ストレス応答の実態はKeap1によるNrf2の恒常的分解による抑制からの「脱抑制」である。そして、Keap1の反応性システイン残基がこれらの環境ストレスを鋭敏に感知する。ストレスセンサーの分子基盤は「システインコード」（システイン残基修飾による遺伝子発現制御）である。<br> このように、本研究は環境ストレスに対する生体応答メカニズム研究領域におけるフロンティアを開拓しており、その成果は毒性学の発展に大きく貢献するものと確信している。
Keap1-Nrf2システムと肺疾患

山本雅之

日本毒性学会学術年会　43　S2-2　2016年
出版者・発行元：日本毒性学会
DOI： 10.14869/toxpt.43.1.0_S2-2 　

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Our body has ability to sense environmental insults and to activate cellular defense enzyme genes. Transcription factor Nrf2 is essential for the coordinated induction of cellular defense enzymes and protection of lung tissues through association with CNC-sMaf binding element (CsMBE or ARE/EpRE). This notion has been supported by experiments using animal models, showing that Nrf2-null mice are sensitive to a wide variety of toxic electrophiles and ROS. Keap1 acts as a subunit of ubiquitin-E3 ligase that degrades Nrf2 constitutively and as sensors for electrophilic and oxidative stresses, and covalent modifications of the cysteine residues abrogate the ubiquitin ligase activity. This system has been referred to as the Cysteine Code. The two-site recognition / hinge and latch model proposed for the Keap1-Nrf2 system describes the mechanism of nuclear accumulation of Nrf2 in a Cul3-Keap1 E3 ubiquitin ligase-dependent manner. We have verified this model through structure biology, mouse genetics, and human disease analyses. Many missense mutations have been identified in KEAP1 and NRF2 genes of human lung cancers. These mutations disrupt the KEAP1-NRF2 complex and result in constitutive activation of NRF2. Subsequently, elevated expression of NRF2 target genes confers advantages on the growth of cancer cells through the metabolic reprogramming. Thus, the Keap1-Nrf2 system opens a new avenue to the understanding of the signal transduction and regulatory processes underlying the stress response and cancer progression.
A Comprehensive Genomic Analysis Reveals the Genetic Landscape of Mitochondrial Respiratory Chain Complex Deficiencies 査読有り

Masakazu Kohda, Yoshimi Tokuzawa, Yoshihito Kishita, Hiromi Nyuzuki, Yohsuke Moriyama, Yosuke Mizuno, Tomoko Hirata, Yukiko Yatsuka, Yzumi Yamashita-Sugahara, Yutaka Nakachi, Hidemasa Kato, Akihiko Okuda, Shunsuke Tamaru, Nurun Nahar Borna, Kengo Banshoya, Toshiro Aigaki, Yukiko Sato-Miyata, Kohei Ohnuma, Tsutomu Suzuki, Asuteka Nagao, Hazuki Maehata, Fumihiko Matsuda, Koichiro Higasa, Masao Nagasaki, Jun Yasuda, Masayuki Yamamoto, Takuya Fushimi, Masaru Shimura, Keiko Kaiho-Ichimoto, Hiroko Harashima, Taro Yamazaki, Masato Mori, Kei Murayama, Akira Ohtake, Yasushi Okazaki

PLOS GENETICS　12　(1)　2016年1月

DOI： 10.1371/journal.pgen.1005679 　

ISSN：1553-7404
Characterizations of Three Major Cysteine Sensors of Keap1 in Stress Response 査読有り

Ryota Saito, Takafumi Suzuki, Keiichiro Hiramoto, Soichiro Asami, Eriko Naganuma, Hiromi Suda, Tatsuro Iso, Hirotaka Yamamoto, Masanobu Morita, Liam Baird, Yuki Furusawa, Takaaki Negishi, Masakazu Ichinose, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　36　(2)　271-284　2016年1月

DOI： 10.1128/MCB.00868-15 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Adjustment of Cell-Type Composition Minimizes Systematic Bias in Blood DNA Methylation Profiles Derived by DNA Collection Protocols 査読有り

Yuh Shiwa, Tsuyoshi Hachiya, Ryohei Furukawa, Hideki Ohmomo, Kanako Ono, Hisaaki Kudo, Jun Hata, Atsushi Hozawa, Motoki Iwasaki, Koichi Matsuda, Naoko Minegishi, Mamoru Satoh, Kozo Tanno, Taiki Yamaji, Kenji Wakai, Jiro Hitomi, Yutaka Kiyohara, Michiaki Kubo, Hideo Tanaka, Shoichiro Tsugane, Masayuki Yamamoto, Kenji Sobue, Atsushi Shimizu

PLOS ONE　11　(1)　e0147519-e0147519　2016年1月

DOI： 10.1371/journal.pone.0147519 　

ISSN：1932-6203
A Comprehensive Genomic Analysis Reveals the Genetic Landscape of Mitochondrial Respiratory Chain Complex Deficiencies 査読有り

Masakazu Kohda, Yoshimi Tokuzawa, Yoshihito Kishita, Hiromi Nyuzuki, Yohsuke Moriyama, Yosuke Mizuno, Tomoko Hirata, Yukiko Yatsuka, Yzumi Yamashita-Sugahara, Yutaka Nakachi, Hidemasa Kato, Akihiko Okuda, Shunsuke Tamaru, Nurun Nahar Borna, Kengo Banshoya, Toshiro Aigaki, Yukiko Sato-Miyata, Kohei Ohnuma, Tsutomu Suzuki, Asuteka Nagao, Hazuki Maehata, Fumihiko Matsuda, Koichiro Higasa, Masao Nagasaki, Jun Yasuda, Masayuki Yamamoto, Takuya Fushimi, Masaru Shimura, Keiko Kaiho-Ichimoto, Hiroko Harashima, Taro Yamazaki, Masato Mori, Kei Murayama, Akira Ohtake, Yasushi Okazaki

PLoS Genetics　12　(1)　e1005679-e1005679　2016年
出版者・発行元： Public Library of Science
DOI： 10.1371/journal.pgen.1005679 　

ISSN：1553-7404 1553-7390
Roles of renal erythropoietin-producing (REP) cells in the maintenance of systemic oxygen homeostasis 査読有り

Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto

PFLUGERS ARCHIV-EUROPEAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY　468　(1)　3-12　2016年1月

DOI： 10.1007/s00424-015-1740-2 　

ISSN：0031-6768

eISSN：1432-2013
Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 Drives Podocyte-Specific Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Essential for Resistance to Crescentic GN 査読有り

Carole Henique, Guillaume Bollee, Olivia Lenoir, Neeraj Dhaun, Marine Camus, Anna Chipont, Kathleen Flosseau, Chantal Mandet, Masayuki Yamamoto, Alexandre Karras, Eric Thervet, Patrick Bruneval, Dominique Nochy, Laurent Mesnard, Pierre-Louis Tharaux

JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY　27　(1)　172-188　2016年1月

DOI： 10.1681/ASN.2014111080 　

ISSN：1046-6673

eISSN：1533-3450
The Transcription Factor Bach2 Is Phosphorylated at Multiple Sites in Murine B Cells but a Single Site Prevents Its Nuclear Localization 査読有り

Ryo Ando, Hiroki Shima, Toru Tamahara, Yoshihiro Sato, Miki Watanabe-Matsui, Hiroki Kato, Nicolas Sax, Hozumi Motohashi, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Masaki Nio, Tatsuya Maeda, Kyoko Ochiai, Akihiko Muto, Kazuhiko Igarashi

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　291　(4)　1826-1840　2016年1月

DOI： 10.1074/jbc.M115.661702 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Syndecan 4 Mediates Nrf2-dependent Expansion of Bronchiolar Progenitors That Protect Against Lung Inflammation 査読有り

Arif Santoso, Toshiaki Kikuchi, Naoki Tode, Taizou Hirano, Riyo Komatsu, Triya Damayanti, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Tetsuhito Kojima, Toshimitsu Uede, Toshihiro Nukiwa, Masakazu Ichinose

MOLECULAR THERAPY　24　(1)　41-52　2016年1月

DOI： 10.1038/mt.2015.153 　

ISSN：1525-0016

eISSN：1525-0024
NRF2 Is a Key Target for Prevention of Noise-Induced Hearing Loss by Reducing Oxidative Damage of Cochlea 査読有り

Yohei Honkura, Hirotaka Matsuo, Shohei Murakami, Masayuki Sakiyama, Kunio Mizutari, Akihiro Shiotani, Masayuki Yamamoto, Ichiro Morita, Nariyoshi Shinomiya, Tetsuaki Kawase, Yukio Katori, Hozumi Motohashi

SCIENTIFIC REPORTS　6　19329　2016年1月

DOI： 10.1038/srep19329 　

ISSN：2045-2322
Transcription factor NFE2L2/NRF2 is a regulator of macroautophagy genes 査読有り

Marta Pajares, Natalia Jimenez-Moreno, Angel J. Garcia-Yague, Maribel Escoll, Maria L. de Ceballos, Fred Van Leuven, Alberto Rabano, Masayuki Yamamoto, Ana I. Rojo, Antonio Cuadrado

AUTOPHAGY　12　(10)　1902-1916　2016年

DOI： 10.1080/15548627.2016.1208889 　

ISSN：1554-8627

eISSN：1554-8635
Keap1-Nrf2 System: Potential Role in Prevention of Sickle Cell Disease Organs Damages and Inflammation 査読有り

Keleku-Lukwete Nadine, Suzuki Mikiko, Otsuki Akihito, Tsuchida Kouhei, Katayama Saori, Hayashi Makiko, Naganuma Eriko, Moriguchi Takashi, Tanabe Osamu, Engel James Doug, Imaizumi Masue, Yamamoto Masayuki

BLOOD　126　(23)　2015年12月3日

ISSN：0006-4971
転写因子による細胞分化・増殖抑制造血系幹細胞におけるGata1遺伝子の不活性化の機序(Mechanisms of Gata1 gene inactivation in hematopoietic stem cells)

森口尚, 于磊, 山本雅之

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[2W9-9]　2015年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
NRF2-MED16を介した抗酸化遺伝子群の転写活性化機構査読有り

岡崎慶斗, 関根弘樹, 鈴木教郎, 加藤恭丈, 五十嵐和彦, 伊藤光宏, 本橋ほづみ, 山本雅之

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[4T14L-01(3P0701)]　2015年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Whole-genome Japanese Reference Panel and future directions 査読有り

Nagasaki Masao, Yasuda Jun, Katsuoka Fumiki, Nariai Naoki, Kojima Kaname, Kawai Yosuke, Yamaguchi-Kabata Yumi, Yokozawa Junji, Danjoh Inaho, Saito Sakae, Sato Yukuto, Mimori Takahiro, Tsuda Kaoru, Saito Rumiko, Pan Xiaoqing, Nishikawa Satoshi, Ito Shin, Kuroki Yoko, Tanabe Osamu, Fuse Nobuo, Kuriyama Shinichi, Kiyomoto Hideyasu, Hozawa Atsushi, Minegishi Naoko, Kinoshita Kengo, Kure Shigeo, Yaegashi Nobuo, Yamamoto Masayuki

GENES & GENETIC SYSTEMS　90　(6)　377　2015年12月

ISSN：1341-7568
Analysis of UVC genotoxicity for mouse skin.

H. Ikehata, T. Mori, M. Yamamoto

Photomed. Photobiol.　37　29-30　2015年12月
Eczema and Asthma Symptoms among Schoolchildren in Coastal and Inland Areas after the 2011 Great East Japan Earthquake: The ToMMo Child Health Study 査読有り

Masako Miyashita, Masahiro Kikuya, Chizuru Yamanaka, Mami Ishikuro, Taku Obara, Yuki Sato, Hirohito Metoki, Naoki Nakaya, Fuji Nagami, Hiroaki Tomita, Hideyasu Kiyomoto, Junichi Sugawara, Atsushi Hozawa, Nobuo Fuse, Yoichi Suzuki, Ichiro Tsuji, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto, Shinichi Kuriyama

TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　237　(4)　297-305　2015年12月

DOI： 10.1620/tjem.237.297 　

ISSN：0040-8727

eISSN：1349-3329
In Vivo Spectrum of UVC-induced Mutation in Mouse Skin Epidermis May Reflect the Cytosine Deamination Propensity of Cyclobutane Pyrimidine Dimers 査読有り

Hironobu Ikehata, Toshio Mori, Masayuki Yamamoto

PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY　91　(6)　1488-1496　2015年11月

DOI： 10.1111/php.12525 　

ISSN：0031-8655

eISSN：1751-1097
Molecular basis of the Keap1-Nrf2 system 査読有り

Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　88　(Pt B)　93-100　2015年11月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.006 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
LSD1/KDM1A promotes hematopoietic commitment of hemangioblasts through downregulation of Etv2 査読有り

Miki Takeuchi, Yuji Fuse, Mana Watanabe, Christina-Sylvia Andrea, Miho Takeuchi, Hitomi Nakajima, Ken Ohashi, Hiroshi Kaneko, Maki Kobayashi-Osaki, Masayuki Yamamoto, Makoto Kobayashi

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　112　(45)　13922-13927　2015年11月

DOI： 10.1073/pnas.1517326112 　

ISSN：0027-8424
The subcellular localization and activity of cortactin is regulated by acetylation and interaction with Keap1 査読有り

Akihiro Ito, Tadahiro Shimazu, Satoko Maeda, Asad Ali Shah, Tatsuhiko Tsunoda, Shun-ichiro Iemura, Toru Natsume, Takafumi Suzuki, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Minoru Yoshida

SCIENCE SIGNALING　8　(404)　ra120-ra120　2015年11月

DOI： 10.1126/scisignal.aad0667 　

ISSN：1945-0877

eISSN：1937-9145
Whole-Body In Vivo Monitoring of Inflammatory Diseases Exploiting Human Interleukin 6-Luciferase Transgenic Mice 査読有り

Makiko Hayashi, Jun Takai, Lei Yu, Hozumi Motohashi, Takashi Moriguchi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　35　(20)　3590-3601　2015年10月

DOI： 10.1128/MCB.00506-15 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Japonica array: improved genotype imputation by designing a population-specific SNP array with 1070 Japanese individuals 査読有り

Yosuke Kawai, Takahiro Mimori, Kaname Kojima, Naoki Nariai, Inaho Danjoh, Rumiko Saito, Jun Yasuda, Masayuki Yamamoto, Masao Nagasaki

JOURNAL OF HUMAN GENETICS　60　(10)　581-587　2015年10月

DOI： 10.1038/jhg.2015.68 　

ISSN：1434-5161

eISSN：1435-232X
Keap1-Nrf2 regulatory system and cancer 査読有り

Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto

Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling　269-285　2015年9月2日
出版者・発行元： Springer Japan
DOI： 10.1007/978-4-431-55561-2_17 　
Nrf2 status affects tumor growth, HDAC3 gene promoter associations, and the response to sulforaphane in the colon 査読有り

Praveen Rajendran, Wan-Mohaiza Dashwood, Li Li, Yuki Kang, Eunah Kim, Gavin Johnson, Kay A. Fischer, Christiane V. Loehr, David E. Williams, Emily Ho, Masayuki Yamamoto, David A. Lieberman, Roderick H. Dashwood

CLINICAL EPIGENETICS　7　(1)　102-102　2015年9月

DOI： 10.1186/s13148-015-0132-y 　

ISSN：1868-7083
An integrative approach to analyze microarray datasets for prioritization of genes relevant to lens biology and disease 査読有り

Deepti Anand, Smriti A. Agrawal, Archana D. Siddam, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Salil A. Lachke

Genomics Data　5　223-227　2015年9月1日
出版者・発行元： Elsevier Inc
DOI： 10.1016/j.gdata.2015.06.017 　

ISSN：2213-5960
Amelioration of inflammation and tissue damage in sickle cell model mice by Nrf2 activation 査読有り

Nadine Keleku-Lukwete, Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Kouhei Tsuchida, Saori Katayama, Makiko Hayashi, Eriko Naganuma, Takashi Moriguchi, Osamu Tanabe, James Douglas Engel, Masue Imaizumi, Masayuki Yamamoto

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　112　(39)　12169-12174　2015年9月

DOI： 10.1073/pnas.1509158112 　

ISSN：0027-8424
Rare variant discovery by deep whole-genome sequencing of 1,070 Japanese individuals 査読有り

Masao Nagasaki, Jun Yasuda, Fumiki Katsuoka, Naoki Nariai, Kaname Kojima, Yosuke Kawai, Yumi Yamaguchi-Kabata, Junji Yokozawa, Inaho Danjoh, Sakae Saito, Yukuto Sato, Takahiro Mimori, Kaoru Tsuda, Rumiko Saito, Xiaoqing Pan, Satoshi Nishikawa, Shin Ito, Yoko Kuroki, Osamu Tanabe, Nobuo Fuse, Shinichi Kuriyama, Hideyasu Kiyomoto, Atsushi Hozawa, Naoko Minegishi, James Douglas Engel, Kengo Kinoshita, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto

NATURE COMMUNICATIONS　6　8018-8018　2015年8月

DOI： 10.1038/ncomms9018 　

ISSN：2041-1723
Hypoxia Signaling Cascade for Erythropoietin Production in Hepatocytes. 国際誌査読有り

Yutaka Tojo, Hiroki Sekine, Ikuo Hirano, Xiaoqing Pan, Tomokazu Souma, Tadayuki Tsujita, Shin-ichi Kawaguchi, Norihiko Takeda, Kotaro Takeda, Guo-Hua Fong, Takashi Dan, Masakazu Ichinose, Toshio Miyata, Masayuki Yamamoto, Norio Suzuki

Molecular and cellular biology　35　(15)　2658-72　2015年8月

DOI： 10.1128/MCB.00161-15 　

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Erythropoietin (Epo) is produced in the kidney and liver in a hypoxia-inducible manner via the activation of hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) to maintain oxygen homeostasis. Accelerating Epo production in hepatocytes is one plausible therapeutic strategy for treating anemia caused by kidney diseases. To elucidate the regulatory mechanisms of hepatic Epo production, we analyzed mouse lines harboring liver-specific deletions of genes encoding HIF-prolyl-hydroxylase isoforms (PHD1, PHD2, and PHD3) that mediate the inactivation of HIF1α and HIF2α under normal oxygen conditions. The loss of all PHD isoforms results in both polycythemia, which is caused by Epo overproduction, and fatty livers. We found that deleting any combination of two PHD isoforms induces polycythemia without steatosis complications, whereas the deletion of a single isoform induces no apparent phenotype. Polycythemia is prevented by the loss of either HIF2α or the hepatocyte-specific Epo gene enhancer (EpoHE). Chromatin analyses show that the histones around EpoHE dissociate from the nucleosome structure after HIF2α activation. HIF2α also induces the expression of HIF3α, which is involved in the attenuation of Epo production. These results demonstrate that the total amount of PHD activity is more important than the specific function of each isoform for hepatic Epo expression regulated by a PHD-HIF2α-EpoHE cascade in vivo.
【新しい腎性貧血治療ガイドラインへの期待】トピックス EPO産生制御機構査読有り

祢津昌広, 鈴木教郎, 山本雅之

腎と透析　79　(1)　88-93　2015年7月
出版者・発行元： (株)東京医学社
ISSN：0385-2156
Compound mouse mutants of bZIP transcription factors Mafg and Mafk reveal a regulatory network of non-crystallin genes associated with cataract 査読有り

Smriti A. Agrawal, Deepti Anand, Archana D. Siddam, Atul Kakrana, Soma Dash, David A. Scheiblin, Christine A. Dang, Anne M. Terrell, Stephanie M. Waters, Abhyudai Singh, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Salil A. Lachke

HUMAN GENETICS　134　(7)　717-735　2015年7月

DOI： 10.1007/s00439-015-1554-5 　

ISSN：0340-6717

eISSN：1432-1203
Discovery of an NRF1-specific inducer from a large-scale chemical library using a direct NRF1-protein monitoring system 査読有り

Tadayuki Tsujita, Liam Baird, Yuki Furusawa, Fumiki Katsuoka, Yoshika Hou, Satomi Gotoh, Shin-ichi Kawaguchi, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　20　(7)　563-577　2015年7月

DOI： 10.1111/gtc.12248 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
Inter-Individual Differences in the Oral Bacteriome Are Greater than Intra-Day Fluctuations in Individuals 査読有り

Yukuto Sato, Junya Yamagishi, Riu Yamashita, Natsuko Shinozaki, Bin Ye, Takuji Yamada, Masayuki Yamamoto, Masao Nagasaki, Akito Tsuboi

PLOS ONE　10　(6)　e0131607-e0131607　2015年6月

DOI： 10.1371/journal.pone.0131607 　

ISSN：1932-6203
Renal erythropoietin-producing cells in health and disease 査読有り

Tomokazu Souma, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto

FRONTIERS IN PHYSIOLOGY　6　167-167　2015年6月

DOI： 10.3389/fphys.2015.00167 　

ISSN：1664-042X
Protocol and Research Perspectives of the ToMMo Child Health Study after the 2011 Great East Japan Earthquake 査読有り

Masahiro Kikuya, Masako Miyashita, Chizuru Yamanaka, Mami Ishikuro, Yuki Sato, Taku Obara, Hirohito Metoki, Naoki Nakaya, Fuji Nagami, Hiroaki Tomita, Hideyasu Kiyomoto, Junichi Sugawara, Atsushi Hozawa, Nobuo Fuse, Yoichi Suzuki, Ichiro Tsuji, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto, Shinichi Kuriyama

TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　236　(2)　123-130　2015年6月

DOI： 10.1620/tjem.236.123 　

ISSN：0040-8727

eISSN：1349-3329
Alcohol dehydrogenase 3 contributes to the protection of liver from nonalcoholic steatohepatitis 査読有り

Maki Goto, Hiroshi Kitamura, Md Morshedul Alam, Nao Ota, Takeshi Haseba, Toshio Akimoto, Akio Shimizu, Teruko Takano-Yamamoto, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi

GENES TO CELLS　20　(6)　464-480　2015年6月

DOI： 10.1111/gtc.12237 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
飽和脂肪酸(パルミチン酸)による腎臓早期老化小胞体ストレスによる造血ホルモン産生制御機能の破綻査読有り

稲城玲子, Anusonvongchai Thitinun, 鈴木教郎, 山本雅之, 南学正臣

基礎老化研究　39　(2)　55-55　2015年5月
出版者・発行元：日本基礎老化学会
ISSN：0912-8921
飽和脂肪酸(パルミチン酸)による腎臓早期老化小胞体ストレスによる造血ホルモン産生制御機能の破綻査読有り

稲城玲子, Thitinun Anusonvongchai, 鈴木教郎, 山本雅之, 南学正臣

日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集　15回　211-211　2015年5月
出版者・発行元： (一社)日本抗加齢医学会
飽和脂肪酸(パルミチン酸)による腎臓早期老化小胞体ストレスによる造血ホルモン産生制御機能の破綻査読有り

稲城玲子, Anusonvongchai Thitinun, 鈴木教郎, 山本雅之, 南学正臣

日本老年医学会雑誌　52　(Suppl.)　148-148　2015年5月
出版者・発行元： (一社)日本老年医学会
ISSN：0300-9173
The Human GATA1 Gene Retains a 5 ' Insulator That Maintains Chromosomal Architecture and GATA1 Expression Levels in Splenic Erythroblasts 査読有り

Takashi Moriguchi, Lei Yu, Jun Takai, Makiko Hayashi, Hironori Satoh, Mikiko Suzuki, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　35　(10)　1825-1837　2015年5月

DOI： 10.1128/MCB.00011-15 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
GATA2 is critical for the maintenance of cellular identity in differentiated mast cells derived from mouse bone marrow 査読有り

Shin'ya Ohmori, Takashi Moriguchi, Yuki Noguchi, Muneharu Ikeda, Kota Kobayashi, Nazuki Tomaru, Yasushi Ishijima, Osamu Ohneda, Masayuki Yamamoto, Kinuko Ohneda

BLOOD　125　(21)　3306-3315　2015年5月

DOI： 10.1182/blood-2014-11-612465 　

ISSN：0006-4971

eISSN：1528-0020
飽和脂肪酸(パルミンチン酸)は小胞体ストレスを介して腎EPO産生細胞の機能破綻を招く査読有り

Anusornvongchai Thitinun, 本西秀太, 鈴木教郎, 山本雅之, 南学正臣, 稲城玲子

日本腎臓学会誌　57　(3)　473-473　2015年4月
出版者・発行元： (一社)日本腎臓学会
ISSN：0385-2385

eISSN：1884-0728
CNC-bZIP Protein Nrf1-Dependent Regulation of Glucose-Stimulated Insulin Secretion 査読有り

Hongzhi Zheng, Jingqi Fu, Peng Xue, Rui Zhao, Jian Dong, Dianxin Liu, Masayuki Yamamoto, Qingchun Tong, Weiping Teng, Weidong Qu, Qiang Zhang, Melvin E. Andersen, Jingbo Pi

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　22　(10)　819-831　2015年4月

DOI： 10.1089/ars.2014.6017 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716
Molecular basis distinguishing the DNA binding profile of Nrf2-Maf heterodimer from that of Maf homodimer. 査読有り

Kimura M, Yamamoto T, Zhang J, Itoh K, Kyo M, Kamiya T, Aburatani H, Katsuoka F, Kurokawa H, Tanaka T, Motohashi H, Yamamoto M

The Journal of biological chemistry　290　(17)　10644　2015年4月

DOI： 10.1074/jbc.A115.706863 　

ISSN：0021-9258
Activation of the NRF2 pathway and its impact on the prognosis of anaplastic glioma patients 査読有り

Masayuki Kanamori, Tsuyoshi Higa, Yukihiko Sonoda, Shohei Murakami, Mina Dodo, Hiroshi Kitamura, Keiko Taguchi, Tatsuhiro Shibata, Mika Watanabe, Hiroyoshi Suzuki, Ichiyo Shibahara, Ryuta Saito, Yoji Yamashita, Toshihiro Kumabe, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi, Teiji Tominaga

NEURO-ONCOLOGY　17　(4)　555-565　2015年4月

DOI： 10.1093/neuonc/nou282 　

ISSN：1522-8517

eISSN：1523-5866
In Vivo Regulation of Erythropoiesis by Chemically Inducible Dimerization of the Erythropoietin Receptor Intracellular Domain 査読有り

Norio Suzuki, Harumi Y. Mukai, Masayuki Yamamoto

PLOS ONE　10　(3)　e0119442-e0119442　2015年3月

DOI： 10.1371/journal.pone.0119442 　

ISSN：1932-6203
DNA methyltransferase 3a regulates osteoclast differentiation by coupling to an S-adenosylmethionine-producing metabolic pathway 査読有り

Keizo Nishikawa, Yoriko Iwamoto, Yasuhiro Kobayashi, Fumiki Katsuoka, Shin-ichi Kawaguchi, Tadayuki Tsujita, Takashi Nakamura, Shigeaki Kato, Masayuki Yamamoto, Hiroshi Takayanagi, Masaru Ishii

NATURE MEDICINE　21　(3)　281-+　2015年3月

DOI： 10.1038/nm.3774 　

ISSN：1078-8956

eISSN：1546-170X
Progenitor Stage-Specific Activity of a cis-Acting Double GATA Motif for Gata1 Gene Expression 査読有り

Takashi Moriguchi, Mikiko Suzuki, Lei Yu, Jun Takai, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　35　(5)　805-815　2015年3月

DOI： 10.1128/MCB.01011-14 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Hypoxia-Sensitive Reporter System for High-Throughput Screening 査読有り

Tadayuki Tsujita, Shin-ichi Kawaguchi, Takashi Dan, Liam Baird, Toshio Miyata, Masayuki Yamamoto

TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　235　(2)　151-159　2015年2月

DOI： 10.1620/tjem.235.151 　

ISSN：0040-8727

eISSN：1349-3329
MAFG Is a Transcriptional Repressor of Bile Acid Synthesis and Metabolism 査読有り

Thomas Q. de Aguiar Vallim, Elizabeth J. Tarling, Hannah Ahn, Lee R. Hagey, Casey E. Romanoski, Richard G. Lee, Mark J. Graham, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Peter A. Edwards

CELL METABOLISM　21　(2)　298-310　2015年2月

DOI： 10.1016/j.cmet.2015.01.007 　

ISSN：1550-4131

eISSN：1932-7420
Nrf2欠失ラットはアフラトキシンB₁による肝毒性に対して脆弱である

田口恵子, 高久美咲, Thomas W. KENSLER, 山本雅之

日本毒性学会学術年会　42　O-12　2015年
出版者・発行元：日本毒性学会
DOI： 10.14869/toxpt.42.1.0_O-12 　

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Nrf2は毒物代謝や抗酸化に関わる酵素群の遺伝子発現を統一的に制御する転写因子である。Nrf2欠失マウスを用いた解析から、毒物代謝におけるNrf2の重要性が示されてきたが、一方、マウス特有の解毒代謝酵素の発現によりマウスが毒性評価に適さない場合もあった。その一例がアフラトキシンB₁（AFB₁）である。AFB₁はピーナッツなどの食品に付着するカビ毒で、肝臓がんの原因物質である。マウスではAFB₁の解毒代謝に関わるグルタチオンS-転移酵素A3（GSTA3）の発現が高く、AFB₁毒性に対して耐性を示す。そこで、我々は新たな毒性評価モデル動物としてNrf2欠失ラットを作製し、AFB₁毒性に対するNrf2の防御効果を調べた。Nrf2欠失ラットの肝臓では、Nrf2活性化剤CDDO-Im投与によってNrf2の核蓄積が起こらず、Nrf2下流遺伝子の発現応答も消失した。AFB₁の解毒代謝に重要なGSTA3およびアルドケト還元酵素7A3（AKR7A3）は、Nrf2欠失ラット肝臓において、通常時およびCDDO-Im誘導時のいずれにおいても抑制されていた。AFB₁を連続投与するとNrf2欠失ラットでは体重増加が抑制され、50%は死亡した。また、CDDO-Im投与によって、Nrf2欠失ラットにおけるAFB₁による死亡は防御できなかった。遺伝子およびタンパク質の発現解析から、Nrf2はAFB₁の解毒代謝に関わるGSTA3、GSTA5、AKR7A3の発現を誘導していた。そのため、Nrf2欠失ラットでは、AFB₁の解毒代謝中間体によるDNA付加体が野生型ラットより多く形成され、遺伝子変異を起こしやすいことが予想される。毒性学では古くよりラットが用いられてきた背景があるので、今回我々が作製したNrf2欠失ラットは、AFB₁のみならず多くの毒性評価に新しいツールとなることが期待される。
NRF2-Mediated Gene Regulation and Glucose Homeostasis 査読有り

Yoko Yagishita, Akira Uruno, Masayuki Yamamoto

Molecular Nutrition and Diabetes: A Volume in the Molecular Nutrition Series　331-348　2015年
出版者・発行元： Elsevier Inc.
DOI： 10.1016/B978-0-12-801585-8.00027-0 　
iJGVD: an integrative Japanese genome variation database based on whole-genome sequencing. 査読有り

Yamaguchi-Kabata Y, Nariai N, Kawai Y, Sato Y, Kojima K, Tateno M, Katsuoka F, Yasuda J, Yamamoto M, Nagasaki M

Human genome variation　2　15050　2015年

DOI： 10.1038/hgv.2015.50 　
Identification of a Functional Antioxidant Response Element within the Eighth Intron of the Human ABCC3 Gene 査読有り

Mark J. Canet, Matthew D. Merrell, Bryan G. Harder, Jonathan M. Maher, Tongde Wu, Andrew J. Lickteig, Jonathan P. Jackson, Donna D. Zhang, Masayuki Yamamoto, Nathan J. Cherrington

DRUG METABOLISM AND DISPOSITION　43　(1)　93-99　2015年1月

DOI： 10.1124/dmd.114.060103 　

ISSN：0090-9556

eISSN：1521-009X
The Keap1-Nrf2 system and diabetes mellitus 査読有り

Akira Uruno, Yoko Yagishita, Masayuki Yamamoto

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　566　76-84　2015年1月

DOI： 10.1016/j.abb.2014.12.012 　

ISSN：0003-9861

eISSN：1096-0384
Nrf2 induces fibroblast growth factor 21 in diabetic mice 査読有り

Yuki Furusawa, Akira Uruno, Yoko Yagishita, Chika Higashi, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　19　(12)　864-878　2014年12月

DOI： 10.1111/gtc.12186 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
An efficient quantitation method of next-generation sequencing libraries by using MiSeq sequencer 査読有り

Fumiki Katsuoka, Junji Yokozawa, Kaoru Tsuda, Shin Ito, Xiaoqing Pan, Masao Nagasaki, Jun Yasuda, Masayuki Yamamoto

ANALYTICAL BIOCHEMISTRY　466　27-29　2014年12月

DOI： 10.1016/j.ab.2014.08.015 　

ISSN：0003-2697

eISSN：1096-0309
Metabolism of 8-nitro-cGMP and regulation of electrophilic signaling by reactive sulfur species 査読有り

Ida Tomoaki, Sawa Tomohiro, Ihara Hideshi, Tsuchiya Yukihiro, Watanabe Yasuo, Kumagai Yoshito, Motohashi Hozumi, Fujii Shigemoto, Matsunaga Tetsuro, Yamamoto Masayuki, Ono Katsuhiko, Fukuto Jon, Akaike Takaaki

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　42　126-127　2014年11月15日

DOI： 10.1016/j.niox.2014.09.084 　

ISSN：1089-8603
GATA2 regulates differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells 査読有り

Mayumi Kamata, Yoko Okitsu, Tohru Fujiwara, Masahiko Kanehira, Shinji Nakajima, Taro Takahashi, Ai Inoue, Noriko Fukuhara, Yasushi Onishi, Kenichi Ishizawa, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, Hideo Harigae

HAEMATOLOGICA　99　(11)　1686-1696　2014年11月

DOI： 10.3324/haematol.2014.105692 　

ISSN：0390-6078
A regulatory network governing Gata1 and Gata2 gene transcription orchestrates erythroid lineage differentiation 査読有り

Takashi Moriguchi, Masayuki Yamamoto

INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY　100　(5)　417-424　2014年11月

DOI： 10.1007/s12185-014-1568-0 　

ISSN：0925-5710

eISSN：1865-3774
EVI1陽性白血病においてEVI1発現量が白血病細胞の分化形態を規定する

鈴木未来子, 片山紗乙莉, 山嵜博未, Engel James Douglas, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　87回　[3P-420]　2014年10月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
[Identification of erythropoietin producing cells and erythropoietin gene regulation]. 査読有り

Yamamoto M, Hirano I

[Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology　55　(10)　1785-1794　2014年10月

ISSN：0485-1439
Remarkable induction of UV-signature mutations at the 3'-cytosine of dipyrimidine sites except at 5'-TCG-3' in the UVB-exposed skin epidermis of xeroderma pigmentosum variant model mice. 国際誌査読有り

Hironobu Ikehata, Yumin Chang, Masayuki Yokoi, Masayuki Yamamoto, Fumio Hanaoka

DNA repair　22　112-22　2014年10月

DOI： 10.1016/j.dnarep.2014.07.012 　

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The human POLH gene is responsible for the variant form of xeroderma pigmentosum (XP-V), a genetic disease highly susceptible to cancer on sun-exposed skin areas, and encodes DNA polymerase η (polη), which is specialized for translesion DNA synthesis (TLS) of UV-induced DNA photolesions. We constructed polη-deficient mice transgenic with lacZ mutational reporter genes to study the effect of Polh null mutation (Polh(-/-)) on mutagenesis in the skin after UVB irradiation. UVB induced lacZ mutations with remarkably higher frequency in the Polh(-/-) epidermis and dermis than in the wild-type (Polh(+/+)) and heterozygote. DNA sequences of a hundred lacZ mutants isolated from the epidermis of four UVB-exposed Polh(-/-) mice were determined and compared with mutant sequences from irradiated Polh(+)(/)(+) mice. The spectra of the mutations in the two genotypes were both highly UV-specific and dominated by C→T transitions at dipyrimidines, namely UV-signature mutations. However, sequence preferences of the occurrence of UV-signature mutations were quite different between the two genotypes: the mutations occurred at a higher frequency preferentially at the 5'-TCG-3' sequence context than at the other dipyrimidine contexts in the Polh(+/+) epidermis, whereas the mutations were induced remarkably and exclusively at the 3'-cytosine of almost all dipyrimidine contexts with no preference for 5'-TCG-3' in the Polh(-/-) epidermis. In addition, in Polh(-/-) mice, a small but remarkable fraction of G→T transversions was also observed exclusively at the 3'-cytosine of dipyrimidine sites, strongly suggesting that these transversions resulted not from oxidative damage but from UV photolesions. These results would reflect the characteristics of the error-prone TLS functioning in the bypass of UV photolesions in the absence of polη, which would be mediated by mechanisms based on the two-step model of TLS. On the other hand, the deamination model would explain well the mutation spectrum in the Polh(+/+) genotype.
Transcription Factor Nrf1 Negatively Regulates the Cystine/Glutamate Transporter and Lipid-Metabolizing Enzymes 査読有り

Tadayuki Tsujita, Vivian Peirce, Liam Baird, Yuka Matsuyama, Misaki Takaku, Shawn V. Walsh, Julian L. Griffin, Akira Uruno, Masayuki Yamamoto, John D. Hayes

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　34　(20)　3800-3816　2014年10月

DOI： 10.1128/MCB.00110-14 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Fetal Globin Gene Repressors as Drug Targets for Molecular Therapies To Treat the beta-Globinopathies 査読有り

Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto, James Douglas Engel

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　34　(19)　3560-3569　2014年10月

DOI： 10.1128/MCB.00714-14 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 Regulates Toll-Like Receptor 4 Innate Responses in Mouse Liver Ischemia-Reperfusion Injury Through Akt-Forkhead box Protein O1 Signaling Network 査読有り

Jing Huang, Shi Yue, Bibo Ke, Jianjun Zhu, Xiu-da Shen, Yuan Zhai, Masayuki Yamamoto, Ronald W. Busuttil, Jerzy W. Kupiec-Weglinski

TRANSPLANTATION　98　(7)　721-728　2014年10月

DOI： 10.1097/TP.0000000000000316 　

ISSN：0041-1337

eISSN：1534-6080
薬剤によるNrf2活性化はウレタン誘導性肺腫瘍の悪性化を促進する(Drug-induced Nrf2 activation accelerates malignant progression of urethane-induced lung tumors)

佐藤大希, 森口尚, 海老名雅仁, 柴田龍弘, 山本雅之

日本癌学会総会記事　73回　P-1050　2014年9月
出版者・発行元： (一社)日本癌学会
ISSN：0546-0476
Loss of Nrf2 in Mice Evokes a Congenital Intrahepatic Shunt That Alters Hepatic Oxygen and Protein Expression Gradients and Toxicity 査読有り

John J. Skoko, Nobunao Wakabayashi, Kentaro Noda, Shoko Kimura, Kimimasa Tobita, Norihisa Shigemura, Tadayuki Tsujita, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler

TOXICOLOGICAL SCIENCES　141　(1)　112-119　2014年9月

DOI： 10.1093/toxsci/kfu109 　

ISSN：1096-6080

eISSN：1096-0929
Proteasome Dysfunction Activates Autophagy and the Keap1-Nrf2 Pathway 査読有り

Shun Kageyama, Yu-shin Sou, Takefumi Uemura, Satoshi Kametaka, Tetsuya Saito, Ryosuke Ishimura, Tsuguka Kouno, Lynn Bedford, R. John Mayer, Myung-Shik Lee, Masayuki Yamamoto, Satoshi Waguri, Keiji Tanaka, Masaaki Komatsu

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　289　(36)　24944-24955　2014年9月

DOI： 10.1074/jbc.M114.580357 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Validation of multiple single nucleotide variation calls by additional exome analysis with a semiconductor sequencer to supplement data of whole-genome sequencing of a human population 査読有り

Ikuko N. Motoike, Mitsuyo Matsumoto, Inaho Danjoh, Fumiki Katsuoka, Kaname Kojima, Naoki Nariai, Yukuto Sato, Yumi Yamaguchi-Kabata, Shin Ito, Hisaaki Kudo, Ichiko Nishijima, Satoshi Nishikawa, Xiaoqing Pan, Rumiko Saito, Sakae Saito, Tomo Saito, Matsuyuki Shirota, Kaoru Tsuda, Junji Yokozawa, Kazuhiko Igarashi, Naoko Minegishi, Osamu Tanabe, Nobuo Fuse, Masao Nagasaki, Kengo Kinoshita, Jun Yasuda, Masayuki Yamamoto

BMC GENOMICS　15　673-673　2014年8月

DOI： 10.1186/1471-2164-15-673 　

ISSN：1471-2164
Transcription factor NF-E2-related factor 1 impairs glucose metabolism in mice 査読有り

Yosuke Hirotsu, Chika Higashi, Toshiaki Fukutomi, Fumiki Katsuoka, Tadayuki Tsujita, Yoko Yagishita, Yuka Matsuyama, Hozumi Motohashi, Akira Uruno, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　19　(8)　650-665　2014年8月

DOI： 10.1111/gtc.12165 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
Myeloid Lineage-Specific Deletion of Antioxidant System Enhances Tumor Metastasis 査読有り

Keiichiro Hiramoto, Hironori Satoh, Takafumi Suzuki, Takashi Moriguchi, Jingbo Pi, Tooru Shimosegawa, Masayuki Yamamoto

CANCER PREVENTION RESEARCH　7　(8)　835-844　2014年8月

DOI： 10.1158/1940-6207.CAPR-14-0094 　

ISSN：1940-6207

eISSN：1940-6215
Electron microscopy of primary cell cultures in solution and correlative optical microscopy using ASEM 査読有り

Kazumi Hirano, Takaaki Kinoshita, Takeshi Uemura, Hozumi Motohashi, Yohei Watanabe, Tatsuhiko Ebihara, Hidetoshi Nishiyama, Mari Sato, Mitsuo Suga, Yuusuke Maruyama, Noriko M. Tsuji, Masayuki Yamamoto, Shoko Nishihara, Chikara Sato

ULTRAMICROSCOPY　143　52-66　2014年8月

DOI： 10.1016/J.ultramic.2013.10.010 　

ISSN：0304-3991

eISSN：1879-2723
Multiple Nonglycemic Genomic Loci Are Newly Associated With Blood Level of Glycated Hemoglobin in East Asians 査読有り

Peng Chen, Fumihiko Takeuchi, Jong-Young Lee, Huaixing Li, Jer-Yuarn Wu, Jun Liang, Jirong Long, Yasuharu Tabara, Mark O. Goodarzi, Mark A. Pereira, Young Jin Kim, Min Jin Go, Daniel O. Stram, Eranga Vithana, Chiea-Chuen Khor, Jianjun Liu, Jiemin Liao, Xingwang Ye, Yiqin Wang, Ling Lu, Terri L. Young, Jeannette Lee, Ah Chuan Thai, Ching-Yu Cheng, Rob M. van Dam, Yechiel Friedlander, Chew-Kiat Heng, Woon-Puay Koh, Chien-Hsiun Chen, Li-Ching Chang, Wen-Harn Pan, Qibin Qi, Masato Isono, Wei Zheng, Qiuyin Cai, Yutang Gao, Ken Yamamoto, Keizo Ohnaka, Ryoichi Takayanagi, Yoshikuni Kita, Hirotsugu Ueshima, Chao A. Hsiung, Jinrui Cui, Wayne H. -H. Sheu, Jerome I. Rotter, Yii-Der I. Chen, Chris Hsu, Yukinori Okada, Michiaki Kubo, Atsushi Takahashi, Toshihiro Tanaka, Frank J. A. van Rooij, Santhi K. Ganesh, Jinyan Huang, Tao Huang, Jianmin Yuan, Joo-Yeon Hwang, Myron D. Gross, Themistocles L. Assimes, Tetsuro Miki, Xiao-Ou Shu, Lu Qi, Yuan-Tson Chen, Xu Lin, Tin Aung, Tien-Yin Wong, Yik-Ying Teo, Bong-Jo Kim, Norihiro Kato, E-Shyong Tai

DIABETES　63　(7)　2551-2562　2014年7月

DOI： 10.2337/db13-1815 　

ISSN：0012-1797

eISSN：1939-327X
Nrf2 enhances myocardial clearance of toxic ubiquitinated proteins 査読有り

Wenjuan Wang, Siying Li, Hui Wang, Bin Li, Lei Shao, Yimu Lai, Gary Horvath, Qian Wang, Masayuki Yamamoto, Joseph S. Janicki, Xing Li Wang, Dongqi Tang, Taixing Cui

JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY　72　305-315　2014年7月

DOI： 10.1016/j.yjmcc.2014.04.006 　

ISSN：0022-2828

eISSN：1095-8584
Nrf2 Positively Regulates FGF21 in Diabetic Mice: A Potential Efficacy Biomarker of Nrf2 Induction 査読有り

Yuki Furusawa, Akira Uruno, Yoko Yagishita, Masayuki Yamamoto

DIABETES　63　A485-A485　2014年6月

ISSN：0012-1797

eISSN：1939-327X
Gata1とGata2遺伝子ダイナミクスのネットワーク制御を基盤とした赤血球分化の分子機構査読有り

森口尚, 山本雅之

臨床血液　55　(6)　633-642 (J-STAGE)-642　2014年6月

DOI： 10.11406/rinketsu.55.633 　

ISSN：0485-1439
PGC-1 Coactivator Activity Is Required for Murine Erythropoiesis 査読有り

Shuaiying Cui, Osamu Tanabe, Kim-Chew Lim, H. Eric Xu, X. Edward Zhou, Jiandie D. Lin, Lihong Shi, Lindsay Schmidt, Andrew Campbell, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, James Douglas Engel

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　34　(11)　1956-1965　2014年6月

DOI： 10.1128/MCB.00247-14 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
NF-E2-Related Factor 2 Promotes Compensatory Liver Hypertrophy After Portal Vein Branch Ligation in Mice 査読有り

Keiichi Shirasaki, Keiko Taguchi, Michiaki Unno, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

HEPATOLOGY　59　(6)　2371-2382　2014年6月

DOI： 10.1002/hep.27020 　

ISSN：0270-9139

eISSN：1527-3350
Isocitrate dehydrogenase mutation is frequently observed in giant cell tumor of bone 査読有り

Mika Kato Kaneko, Xing Liu, Hiroharu Oki, Satoshi Ogasawara, Takuro Nakamura, Noriko Saidoh, Yuta Tsujimoto, Yuka Matsuyama, Akira Uruno, Masato Sugawara, Takashi Tsuchiya, Mitsunori Yamakawa, Masayuki Yamamoto, Michiaki Takagi, Yukinari Kato

CANCER SCIENCE　105　(6)　744-748　2014年6月

DOI： 10.1111/cas.12413 　

ISSN：1349-7006
GATA2 Regulates Body Water Homeostasis through Maintaining Aquaporin 2 Expression in Renal Collecting Ducts 査読有り

Lei Yu, Takashi Moriguchi, Tomokazu Souma, Jun Takai, Hironori Satoh, Naoki Morito, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　34　(11)　1929-1941　2014年6月

DOI： 10.1128/MCB.01659 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Reactive cysteine persulfides and S-polythiolation regulate oxidative stress and redox signaling. 国際誌査読有り

Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Yukihiro Tsuchiya, Yasuo Watanabe, Yoshito Kumagai, Makoto Suematsu, Hozumi Motohashi, Shigemoto Fujii, Tetsuro Matsunaga, Masayuki Yamamoto, Katsuhiko Ono, Nelmi O Devarie-Baez, Ming Xian, Jon M Fukuto, Takaaki Akaike

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　111　(21)　7606-11　2014年5月27日

DOI： 10.1073/pnas.1321232111 　

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Using methodology developed herein, it is found that reactive persulfides and polysulfides are formed endogenously from both small molecule species and proteins in high amounts in mammalian cells and tissues. These reactive sulfur species were biosynthesized by two major sulfurtransferases: cystathionine β-synthase and cystathionine γ-lyase. Quantitation of these species indicates that high concentrations of glutathione persulfide (perhydropersulfide >100 μM) and other cysteine persulfide and polysulfide derivatives in peptides/proteins were endogenously produced and maintained in the plasma, cells, and tissues of mammals (rodent and human). It is expected that persulfides are especially nucleophilic and reducing. This view was found to be the case, because they quickly react with H2O2 and a recently described biologically generated electrophile 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate. These results indicate that persulfides are potentially important signaling/effector species, and because H2S can be generated from persulfide degradation, much of the reported biological activity associated with H2S may actually be that of persulfides. That is, H2S may act primarily as a marker for the biologically active of persulfide species.
遺伝性超貧血マウスに対するエポエチンベータペゴル投与後の鉄代謝亢進効果査読有り

佐々木雄亮, 山嵜瞬, 藤田謙, 倉澤光江, 萬啓悟, 下中靖, 鈴木教郎, 山本雅之

日本透析医学会雑誌　47　(Suppl.1)　618-618　2014年5月
出版者・発行元： (一社)日本透析医学会
ISSN：1340-3451

eISSN：1883-082X
Transcription Factor GATA1 Is Dispensable for Mast Cell Differentiation in Adult Mice 査読有り

Kinuko Ohneda, Takashi Moriguchi, Shin'ya Ohmori, Yasushi Ishijima, Hironori Satoh, Sjaak Philipsen, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　34　(10)　1812-1826　2014年5月

DOI： 10.1128/MCB.01524 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Nrf2 deficiency impairs the barrier function of mouse oesophageal epithelium 査読有り

Hao Chen, Yuhui Hu, Yu Fang, Zorka Djukic, Masayuki Yamamoto, Nicholas J. Shaheen, Roy C. Orlando, Xiaoxin Chen

GUT　63　(5)　711-719　2014年5月

DOI： 10.1136/gutjnl-2012-303731 　

ISSN：0017-5749

eISSN：1468-3288
Carbocisteine Reduces Virus-Induced Pulmonary Inflammation in Mice Exposed to Cigarette Smoke 査読有り

Yuichi Yageta, Yukio Ishii, Yuko Morishima, Satoshi Ano, Shigeo Ohtsuka, Masashi Matsuyama, Kaoru Takeuchi, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Nobuyuki Hizawa

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY　50　(5)　963-973　2014年5月

DOI： 10.1165/rcmb.2012-0292OC 　

ISSN：1044-1549

eISSN：1535-4989
GATA4 immunolocalization in breast carcinoma as a potent prognostic predictor. 査読有り

Takagi, Kiyoshi Moriguchi, Takashi Miki, Yasuhiro Nakamura, Yasuhiro Watanabe, Mika Ishida, Takanori Yamamoto, Masayuki Sasano, Hironobu Suzuki, Takashi

Cancer Sci　105　(5)　600-607　2014年5月

DOI： 10.1111/cas.12382 　
Mouse Spermatogenic Stem Cells Continually Interconvert between Equipotent Singly Isolated and Syncytial States 査読有り

Kenshiro Hara, Toshinori Nakagawa, Hideki Enomoto, Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto, Benjamin D. Simons, Shosei Yoshida

CELL STEM CELL　14　(5)　658-672　2014年5月

DOI： 10.1016/j.stem.2014.01.019 　

ISSN：1934-5909

eISSN：1875-9777
【大気圧走査電子顕微鏡(ASEM)】巨核球による血小板産生と樹状細胞による細菌貪食の液中電顕観察

佐藤主税, 渡邊要平, 丸山雄介, 佐藤真理, 山本雅之, 辻典子, 本橋ほづみ

顕微鏡　49　(1)　14-17　2014年4月
出版者・発行元： (公社)日本顕微鏡学会
ISSN：1349-0958
Keap1 inhibition attenuates glomerulosclerosis. 査読有り

Miyazaki Y, Shimizu A, Pastan I, Taguchi K, Naganuma E, Suzuki T, Hosoya T, Yokoo T, Saito A, Miyata T, Yamamoto M, Matsusaka T

Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association　29　(4)　783-791　2014年4月

DOI： 10.1093/ndt/gfu002 　

ISSN：0931-0509
NRF2 immunolocalization in human breast cancer patients as a prognostic factor 査読有り

Yoshiaki Onodera, Hozumi Motohashi, Kiyoshi Takagi, Yasuhiro Miki, Yukiko Shibahara, Mika Watanabe, Takanori Ishida, Hisashi Hirakawa, Hironobu Sasano, Masayuki Yamamoto, Takashi Suzuki

ENDOCRINE-RELATED CANCER　21　(2)　241-252　2014年4月

DOI： 10.1530/ERC-13-0234 　

ISSN：1351-0088

eISSN：1479-6821
A Remote GATA2 Hematopoietic Enhancer Drives Leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by Activating EVI1 Expression 査読有り

Hiromi Yamazaki, Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Ritsuko Shimizu, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

CANCER CELL　25　(4)　415-427　2014年4月

DOI： 10.1016/j.ccr.2014.02.008 　

ISSN：1535-6108

eISSN：1878-3686
A promoter-level mammalian expression atlas. 国際誌査読有り

Alistair R R Forrest, Hideya Kawaji, Michael Rehli, J Kenneth Baillie, Michiel J L de Hoon, Vanja Haberle, Timo Lassmann, Ivan V Kulakovskiy, Marina Lizio, Masayoshi Itoh, Robin Andersson, Christopher J Mungall, Terrence F Meehan, Sebastian Schmeier, Nicolas Bertin, Mette Jørgensen, Emmanuel Dimont, Erik Arner, Christian Schmidl, Ulf Schaefer, Yulia A Medvedeva, Charles Plessy, Morana Vitezic, Jessica Severin, Colin A Semple, Yuri Ishizu, Robert S Young, Margherita Francescatto, Intikhab Alam, Davide Albanese, Gabriel M Altschuler, Takahiro Arakawa, John A C Archer, Peter Arner, Magda Babina, Sarah Rennie, Piotr J Balwierz, Anthony G Beckhouse, Swati Pradhan-Bhatt, Judith A Blake, Antje Blumenthal, Beatrice Bodega, Alessandro Bonetti, James Briggs, Frank Brombacher, A Maxwell Burroughs, Andrea Califano, Carlo V Cannistraci, Daniel Carbajo, Yun Chen, Marco Chierici, Yari Ciani, Hans C Clevers, Emiliano Dalla, Carrie A Davis, Michael Detmar, Alexander D Diehl, Taeko Dohi, Finn Drabløs, Albert S B Edge, Matthias Edinger, Karl Ekwall, Mitsuhiro Endoh, Hideki Enomoto, Michela Fagiolini, Lynsey Fairbairn, Hai Fang, Mary C Farach-Carson, Geoffrey J Faulkner, Alexander V Favorov, Malcolm E Fisher, Martin C Frith, Rie Fujita, Shiro Fukuda, Cesare Furlanello, Masaaki Furino, Jun-ichi Furusawa, Teunis B Geijtenbeek, Andrew P Gibson, Thomas Gingeras, Daniel Goldowitz, Julian Gough, Sven Guhl, Reto Guler, Stefano Gustincich, Thomas J Ha, Masahide Hamaguchi, Mitsuko Hara, Matthias Harbers, Jayson Harshbarger, Akira Hasegawa, Yuki Hasegawa, Takehiro Hashimoto, Meenhard Herlyn, Kelly J Hitchens, Shannan J Ho Sui, Oliver M Hofmann, Ilka Hoof, Furni Hori, Lukasz Huminiecki, Kei Iida, Tomokatsu Ikawa, Boris R Jankovic, Hui Jia, Anagha Joshi, Giuseppe Jurman, Bogumil Kaczkowski, Chieko Kai, Kaoru Kaida, Ai Kaiho, Kazuhiro Kajiyama, Mutsumi Kanamori-Katayama, Artem S Kasianov, Takeya Kasukawa, Shintaro Katayama, Sachi Kato, Shuji Kawaguchi, Hiroshi Kawamoto, Yuki I Kawamura, Tsugumi Kawashima, Judith S Kempfle, Tony J Kenna, Juha Kere, Levon M Khachigian, Toshio Kitamura, S Peter Klinken, Alan J Knox, Miki Kojima, Soichi Kojima, Naoto Kondo, Haruhiko Koseki, Shigeo Koyasu, Sarah Krampitz, Atsutaka Kubosaki, Andrew T Kwon, Jeroen F J Laros, Weonju Lee, Andreas Lennartsson, Kang Li, Berit Lilje, Leonard Lipovich, Alan Mackay-Sim, Ri-ichiroh Manabe, Jessica C Mar, Benoit Marchand, Anthony Mathelier, Niklas Mejhert, Alison Meynert, Yosuke Mizuno, David A de Lima Morais, Hiromasa Morikawa, Mitsuru Morimoto, Kazuyo Moro, Efthymios Motakis, Hozumi Motohashi, Christine L Mummery, Mitsuyoshi Murata, Sayaka Nagao-Sato, Yutaka Nakachi, Fumio Nakahara, Toshiyuki Nakamura, Yukio Nakamura, Kenichi Nakazato, Erik van Nimwegen, Noriko Ninomiya, Hiromi Nishiyori, Shohei Noma, Shohei Noma, Tadasuke Noazaki, Soichi Ogishima, Naganari Ohkura, Hiroko Ohimiya, Hiroshi Ohno, Mitsuhiro Ohshima, Mariko Okada-Hatakeyama, Yasushi Okazaki, Valerio Orlando, Dmitry A Ovchinnikov, Arnab Pain, Robert Passier, Margaret Patrikakis, Helena Persson, Silvano Piazza, James G D Prendergast, Owen J L Rackham, Jordan A Ramilowski, Mamoon Rashid, Timothy Ravasi, Patrizia Rizzu, Marco Roncador, Sugata Roy, Morten B Rye, Eri Saijyo, Antti Sajantila, Akiko Saka, Shimon Sakaguchi, Mizuho Sakai, Hiroki Sato, Suzana Savvi, Alka Saxena, Claudio Schneider, Erik A Schultes, Gundula G Schulze-Tanzil, Anita Schwegmann, Thierry Sengstag, Guojun Sheng, Hisashi Shimoji, Yishai Shimoni, Jay W Shin, Christophe Simon, Daisuke Sugiyama, Takaai Sugiyama, Masanori Suzuki, Naoko Suzuki, Rolf K Swoboda, Peter A C 't Hoen, Michihira Tagami, Naoko Takahashi, Jun Takai, Hiroshi Tanaka, Hideki Tatsukawa, Zuotian Tatum, Mark Thompson, Hiroo Toyodo, Tetsuro Toyoda, Elvind Valen, Marc van de Wetering, Linda M van den Berg, Roberto Verado, Dipti Vijayan, Ilya E Vorontsov, Wyeth W Wasserman, Shoko Watanabe, Christine A Wells, Louise N Winteringham, Ernst Wolvetang, Emily J Wood, Yoko Yamaguchi, Masayuki Yamamoto, Misako Yoneda, Yohei Yonekura, Shigehiro Yoshida, Susan E Zabierowski, Peter G Zhang, Xiaobei Zhao, Silvia Zucchelli, Kim M Summers, Harukazu Suzuki, Carsten O Daub, Jun Kawai, Peter Heutink, Winston Hide, Tom C Freeman, Boris Lenhard, Vladimir B Bajic, Martin S Taylor, Vsevolod J Makeev, Albin Sandelin, David A Hume, Piero Carninci, Yoshihide Hayashizaki

Nature　507　(7493)　462-70　2014年3月27日

DOI： 10.1038/nature13182 　

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Regulated transcription controls the diversity, developmental pathways and spatial organization of the hundreds of cell types that make up a mammal. Using single-molecule cDNA sequencing, we mapped transcription start sites (TSSs) and their usage in human and mouse primary cells, cell lines and tissues to produce a comprehensive overview of mammalian gene expression across the human body. We find that few genes are truly 'housekeeping', whereas many mammalian promoters are composite entities composed of several closely separated TSSs, with independent cell-type-specific expression profiles. TSSs specific to different cell types evolve at different rates, whereas promoters of broadly expressed genes are the most conserved. Promoter-based expression analysis reveals key transcription factors defining cell states and links them to binding-site motifs. The functions of identified novel transcripts can be predicted by coexpression and sample ontology enrichment analyses. The functional annotation of the mammalian genome 5 (FANTOM5) project provides comprehensive expression profiles and functional annotation of mammalian cell-type-specific transcriptomes with wide applications in biomedical research.
The circadian clock regulates rhythmic activation of the NRF2/glutathione-mediated antioxidant defense pathway to modulate pulmonary fibrosis. 国際誌査読有り

Vanja Pekovic-Vaughan, Julie Gibbs, Hikari Yoshitane, Nan Yang, Dharshika Pathiranage, Baoqiang Guo, Aya Sagami, Keiko Taguchi, David Bechtold, Andrew Loudon, Masayuki Yamamoto, Jefferson Chan, Gijsbertus T J van der Horst, Yoshitaka Fukada, Qing-Jun Meng

Genes & development　28　(6)　548-60　2014年3月15日

DOI： 10.1101/gad.237081.113 　

ISSN：0890-9369

eISSN：1549-5477
Does Nrf2 Gene Transfer Facilitate Recovery After Contusion Spinal Cord Injury? 査読有り

Yuriy Pomeshchik, Iurii Kidin, Ekaterina Savchenko, Taisia Rolova, Masayuki Yamamoto, Anna-Liisa Levonen, Seppo Yla-Herttuala, Tarja Malm, Katja Kanninen, Jari Koistinaho

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　20　(8)　1313-1323　2014年3月

DOI： 10.1089/ars.2013.5453 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716
Nrf2 Enhances Cholangiocyte Expansion in Pten-Deficient Livers 査読有り

Keiko Taguchi, Ikuo Hirano, Tohru Itoh, Minoru Tanaka, Atsushi Miyajima, Akira Suzuki, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　34　(5)　900-913　2014年3月

DOI： 10.1128/MCB.01384-13 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Kinetic, Thermodynamic, and Structural Characterizations of the Association between Nrf2-DLGex Degron and Keap1 査読有り

Toshiaki Fukutomi, Kenji Takagi, Tsunehiro Mizushima, Noriaki Ohuchi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　34　(5)　832-846　2014年3月

DOI： 10.1128/MCB.01191-13 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Keap1-Nrf2 system regulates cell fate determination of hematopoietic stem cells 査読有り

Shohei Murakami, Ritsuko Shimizu, Paul-Henri Romeo, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi

GENES TO CELLS　19　(3)　239-253　2014年3月

DOI： 10.1111/gtc.12126 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Activation During Chronic Dermatitis Provoked by Constitutively Active Aryl-Hydrocarbon Receptor Driven by Keratin 14 Promoter 査読有り

Shohei Murakami, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi

TOXICOLOGICAL SCIENCES　138　(1)　47-58　2014年3月

DOI： 10.1093/toxsci/kft273 　

ISSN：1096-6080

eISSN：1096-0929
Notch-Nrf2 Axis: Regulation of Nrf2 Gene Expression and Cytoprotection by Notch Signaling 査読有り

Nobunao Wakabayashi, John J. Skoko, Dionysios V. Chartoumpekis, Shoko Kimura, Stephen L. Slocum, Kentaro Noda, Dushani L. Palliyaguru, Masahiro Fujimuro, Patricia A. Boley, Yugo Tanaka, Norihisa Shigemura, Shyam Biswal, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　34　(4)　653-663　2014年2月

DOI： 10.1128/MCB.01408-13 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Nrf2 Protects Pancreatic beta-Cells From Oxidative and Nitrosative Stress in Diabetic Model Mice 査読有り

Yoko Yagishita, Toshiaki Fukutomi, Akira Sugawara, Hiroshi Kawamura, Tetsu Takahashi, Jingbo Pi, Akira Uruno, Masayuki Yamamoto

DIABETES　63　(2)　605-618　2014年2月

DOI： 10.2337/db13-0909 　

ISSN：0012-1797

eISSN：1939-327X
4．未来型医療と東北メディカル・メガバンクプロジェクト

山本雅之

日本内科学会雑誌　103　110c-111a　2014年
出版者・発行元： The Japanese Society of Internal Medicine
DOI： 10.2169/naika.103.110c 　

ISSN：0021-5384
Possible involvement of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 in the gene expression of Cyp2b10 and Cyp2a5 査読有り

Takashi Ashino, Haruyo Ohkubo-Morita, Masayuki Yamamoto, Takemi Yoshida, Satoshi Numazawa

REDOX BIOLOGY　2　284-288　2014年

DOI： 10.1016/j.redox.2013.12.025 　

ISSN：2213-2317
Critical role of Nrf2 in oxidative stress-induced retinal ganglion cell death 査読有り

Noriko Himori, Kotaro Yamamoto, Kazuichi Maruyama, Morin Ryu, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Toru Nakazawa

JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY　127　(5)　669-680　2013年12月

DOI： 10.1111/jnc.12325 　

ISSN：0022-3042

eISSN：1471-4159
KEAP1-NRF2 complex in ischemia-induced hepatocellular damage of mouse liver transplants 査読有り

Bibo Ke, Xiu-Da Shen, Yu Zhang, Haofeng Ji, Feng Gao, Shi Yue, Naoko Kamo, Yuan Zhai, Masayuki Yamamoto, Ronald W. Busuttil, Jerzy W. Kupiec-Weglinski

JOURNAL OF HEPATOLOGY　59　(6)　1200-1207　2013年12月

DOI： 10.1016/j.jhep.2013.07.016 　

ISSN：0168-8278

eISSN：1600-0641
Erythropoietin production in neuroepithelial and neural crest cells during primitive erythropoiesis 査読有り

Norio Suzuki, Ikuo Hirano, Xiaoqing Pan, Naoko Minegishi, Masayuki Yamamoto

NATURE COMMUNICATIONS　4　2902-2902　2013年12月

DOI： 10.1038/ncomms3902 　

ISSN：2041-1723
The Gata1 5' region harbors distinct cis-regulatory modules that direct gene activation in erythroid cells and gene inactivation in HSCs. 国際誌査読有り

Takai J, Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Ohneda K, Yamamoto M

Blood　122　(20)　3450-3460　2013年11月14日

DOI： 10.1182/blood-2013-01-476911 　

ISSN：0006-4971
Verification of the in vivo activity of three distinct cis-acting elements within the Gata1 gene promoter-proximal enhancer in mice. 査読有り

Shimizu, Ritsuko Hasegawa, Atsushi Ottolenghi, Sergio Ronchi, Antonella Yamamoto, Masayuki

Genes Cells　18　(11)　1032-1041　2013年11月

DOI： 10.1111/gtc.12096 　
Loss of a Rho-regulated actin nucleator, mDia2, impairs cytokinesis during mouse fetal erythropoiesis. 査読有り

Watanabe S, De Zan T, Ishizaki T, Yasuda S, Kamijo H, Yamada D, Aoki T, Kiyonari H, Kaneko H, Shimizu R, Yamamoto M, Goshima G, Narumiya S

Cell reports　5　(4)　926-932　2013年11月

DOI： 10.1016/j.celrep.2013.10.021 　

ISSN：2211-1247
GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation. 査読有り

Suzuki M, Kobayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M

Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms　18　(11)　921-933　2013年11月

DOI： 10.1111/gtc.12086 　

ISSN：1356-9597
抗酸化ストレス蛋白質Nrf2を恒常的に活性化するKeap1ノックダウンマウスは、著明な肺発癌抑制能を示す(Nrf2-constitutive activation in Keap1 knockdown mice dramatically attenuated urethane-induced lung carcinogenesis)

佐藤大希, 森口尚, 海老名雅仁, 山本雅之

日本癌学会総会記事　72回　512-512　2013年10月
出版者・発行元： (一社)日本癌学会
ISSN：0546-0476
Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain. 査読有り

Mukai, Harumi Y Suzuki, Mikiko Nagano, Masumi Ohmori, Shin'ya Otsuki, Akihito Tsuchida, Kouhei Moriguchi, Takashi Ohneda, Kinuko Shimizu, Ritsuko Ohneda, Osamu Yamamoto, Masayuki

Genes Cells　18　(10)　886-898　2013年10月

DOI： 10.1111/gtc.12084 　
Plasticity of renal erythropoietin-producing cells governs fibrosis. 査読有り

Souma, Tomokazu Yamazaki, Shun Moriguchi, Takashi Suzuki, Norio Hirano, Ikuo Pan, Xiaoqing Minegishi, Naoko Abe, Michiaki Kiyomoto, Hideyasu Ito, Sadayoshi Yamamoto, Masayuki

J Am Soc Nephrol　24　(10)　1599-1616　2013年10月

DOI： 10.1681/ASN.2013010030 　
Nrf2 deficiency leads to behavioral, neurochemical and transcriptional changes in mice 査読有り

Hiroyuki Muramatsu, Fumiki Katsuoka, Katsuo Toide, Yusuke Shimizu, Shoji Furusako, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　18　(10)　899-908　2013年10月

DOI： 10.1111/gtc.12083 　

ISSN：1356-9597
肝毒性物質による肝肥大におけるNrf2の貢献

田口恵子, 本橋ほづみ, 伊藤暢, 田中稔, 宮島篤, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　86回　2P-246　2013年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
GATA2はマスト細胞の分化形質の維持に必須である

大森慎也, 石嶋康史, 森口尚, 山本雅之, 大根田絹子

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　86回　1T14a-08　2013年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
肝臓エリスロポエチン産生を制御する低酸素誘導経路の個体レベル解析査読有り

東條裕, 宮田敏男, 山本雅之, 鈴木教郎

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　86回　2P-333　2013年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
HIF-3αによるエリスロポエチン遺伝子発現の抑制的制御査読有り

牧野塁, 潘小青, 山嵜瞬, 平野育生, 山本雅之, 鈴木教郎

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　86回　2P-337　2013年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Nrf2制御系とAdh3の協調作用による生体防御機構の解析査読有り

後藤まき, 長谷場健, 鈴木教郎, 山本雅之, 山本照子, 本橋ほづみ

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　86回　3P-182　2013年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Phosphorylation of p62 Activates the Keap1-Nrf2 Pathway during Selective Autophagy 査読有り

Yoshinobu Ichimura, Satoshi Waguri, Yu-shin Sou, Shun Kageyama, Jun Hasegawa, Ryosuke Ishimura, Tetsuya Saito, Yinjie Yang, Tsuguka Kouno, Toshiaki Fukutomi, Takayuki Hoshii, Atsushi Hirao, Kenji Takagi, Tsunehiro Mizushima, Hozumi Motohashi, Myung-Shik Lee, Tamotsu Yoshimori, Keiji Tanaka, Masayuki Yamamoto, Masaaki Komatsu

MOLECULAR CELL　51　(5)　618-631　2013年9月

DOI： 10.1016/j.molcel.2013.08.003 　

ISSN：1097-2765

eISSN：1097-4164
生体防御におけるNrf2制御系とAdh3の協調作用の重要性査読有り

後藤まき, 長谷場健, 鈴木教郎, 山本照子, 山本雅之, 橋本ほづみ

生化学　85　(8)　720-720　2013年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017
低酸素応答系を介した腫瘍免疫抑制機構への影響査読有り

東條裕, 山本雅之, 一ノ瀬正和, 鈴木教郎

生化学　85　(8)　721-721　2013年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017
Keap1 knockdown increases markers of metabolic syndrome after long-term high fat diet feeding 査読有り

Vijay R. More, Jialin Xu, Prajakta C. Shimpi, Clyde Belgrave, James P. Luyendyk, Masayuki Yamamoto, Angela L. Slitt

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　61　85-94　2013年8月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.007 　

ISSN：0891-5849
The Keap1-Nrf2 System Prevents Onset of Diabetes Mellitus 査読有り

Akira Uruno, Yuki Furusawa, Yoko Yagishita, Toshiaki Fukutomi, Hiroyuki Muramatsu, Takaaki Negishi, Akira Sugawara, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　33　(15)　2996-3010　2013年8月

DOI： 10.1128/MCB.00225-13 　

ISSN：0270-7306
The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 activator oltipraz attenuates chronic hypoxia-induced cardiopulmonary alterations in mice 査読有り

Shunsuke Eba, Yasushi Hoshikawa, Takashi Moriguchi, Yoichiro Mitsuishi, Hironori Satoh, Kazuyuki Ishida, Tatsuaki Watanabe, Toru Shimizu, Hiroaki Shimokawa, Yoshinori Okada, Masayuki Yamamoto, Takashi Kondo

American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology　49　(2)　324-333　2013年8月

DOI： 10.1165/rcmb.2011-0396OC 　

ISSN：1044-1549 1535-4989
Nrf2 impacts cellular bioenergetics by controlling substrate availability for mitochondrial respiration 査読有り

Kira M. Holmstrom, Liam Baird, Ying Zhang, Iain Hargreaves, Annapurna Chalasani, John M. Land, Lee Stanyer, Masayuki Yamamoto, Albena T. Dinkova-Kostova, Andrey Y. Abramov

BIOLOGY OPEN　2　(8)　761-770　2013年8月

DOI： 10.1242/bio.20134853 　

ISSN：2046-6390
Erythropoietin contributes to slow oxidative muscle fiber specification via PGC-1 alpha and AMPK activation 査読有り

Li Wang, Yi Jia, Heather Rogers, Norio Suzuki, Max Gassmann, Qian Wang, Alexandra C. McPherron, Jeffery B. Kopp, Masayuki Yamamoto, Constance Tom Noguchi

INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY　45　(7)　1155-1164　2013年7月

DOI： 10.1016/j.biocel.2013.03.007 　

ISSN：1357-2725
4-Hydroxy Hexenal Derived from Docosahexaenoic Acid Protects Endothelial Cells via Nrf2 Activation 査読有り

Atsushi Ishikado, Katsutaro Morino, Yoshihiko Nishio, Fumiyuki Nakagawa, Atsushi Mukose, Yoko Sono, Nagisa Yoshioka, Keiko Kondo, Osamu Sekine, Takeshi Yoshizaki, Satoshi Ugi, Takashi Uzu, Hiromichi Kawai, Taketoshi Makino, Tomio Okamura, Masayuki Yamamoto, Atsunori Kashiwagi, Hiroshi Maegawa

PLOS ONE　8　(7)　e69415-e69415　2013年7月

DOI： 10.1371/journal.pone.0069415 　

ISSN：1932-6203
Nf-e2 p45 is important for establishing normal function of platelets 査読有り

Rie Fujita, Mariko Takayama-Tsujimoto, Hironori Satoh, Masayuki Yamamoto, Laura Gutiérrez, Hiroyuki Aburatani, Satoshi Fujii, Akinori Sarai, Bresnick Emery, Hozumi Motohashi

Molecular and Cellular Biology　33　(14)　2659-2670　2013年7月

DOI： 10.1128/MCB.01274-12 　

ISSN：0270-7306 1098-5549

eISSN：1098-5549
Nrf2 Prevents Initiation but Accelerates Progression through the Kras Signaling Pathway during Lung Carcinogenesis 査読有り

Hironori Satoh, Takashi Moriguchi, Jun Takai, Masahito Ebina, Masayuki Yamamoto

CANCER RESEARCH　73　(13)　4158-4168　2013年7月

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-12-4499 　

ISSN：0008-5472
Transforming Growth Factor-beta Induces Transcription Factors MafK and Bach1 to Suppress Expression of the Heme Oxygenase-1 Gene 査読有り

Yukari Okita, Atsushi Kamoshida, Hiroyuki Suzuki, Ken Itoh, Hozumi Motohashi, Kazuhiko Igarashi, Masayuki Yamamoto, Tomohiro Ogami, Daizo Koinuma, Mitsuyasu Kato

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　288　(28)　20658-20667　2013年7月

DOI： 10.1074/jbc.M113.450478 　

ISSN：0021-9258
Toward clinical application of the Keap1-Nrf2 pathway 査読有り

Takafumi Suzuki, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

Trends in Pharmacological Sciences　34　(6)　340-346　2013年6月

DOI： 10.1016/j.tips.2013.04.005 　

ISSN：0165-6147 1873-3735
Regulatory Nexus of Synthesis and Degradation Deciphers Cellular Nrf2 Expression Levels 査読有り

Takafumi Suzuki, Tatsuhiro Shibata, Kai Takaya, Kouya Shiraishi, Takashi Kohno, Hideo Kunitoh, Koji Tsuta, Koh Furuta, Koichi Goto, Fumie Hosoda, Hiromi Sakamoto, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　33　(12)　2402-2412　2013年6月

DOI： 10.1128/MCB.00065-13 　

ISSN：0270-7306
A mouse model of adult-onset anaemia due to erythropoietin deficiency 査読有り

Shun Yamazaki, Tomokazu Souma, Ikuo Hirano, Xiaoqing Pan, Naoko Minegishi, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto

NATURE COMMUNICATIONS　4　1950-1950　2013年6月

DOI： 10.1038/ncomms2950 　

ISSN：2041-1723
Deletion of Nrf2 leads to rapid progression of steatohepatitis in mice fed atherogenic plus high-fat diet 査読有り

Kosuke Okada, Eiji Warabi, Hirokazu Sugimoto, Masaki Horie, Naohiro Gotoh, Katsutoshi Tokushige, Etsuko Hashimoto, Hirotoshi Utsunomiya, Hiroshi Takahashi, Tetsuro Ishii, Masayuki Yamamoto, Junichi Shoda

Journal of Gastroenterology　48　(5)　620-632　2013年5月

DOI： 10.1007/s00535-012-0659-z 　

ISSN：0944-1174 1435-5922
Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome 査読有り

Toki Tsutomu, Kanezaki Rika, Kobayashi Eri, Kaneko Hiroshi, Suzuki Mikiko, Wang RuNan, Terui Kiminori, Kanegane Hirokazu, Maeda Miho, Endo Mikiya, Mizuochi Tatsuki, Adachi Souichi, Hayashi Yasuhide, Yamamoto Masayuki, Shimizu Ritsuko, Ito Etsuro

BLOOD　121　(16)　3181-3184　2013年4月18日

DOI： 10.1182/blood-2012-01-405746 　

ISSN：0006-4971
Disruption of the Hbs1L-Myb locus causes hereditary persistence of fetal hemoglobin in a mouse model 査読有り

Mikiko Suzuki, Hiromi Yamazaki, Harumi Y. Mukai, Hozumi Motohashi, Lihong Shi, Osamu Tanabe, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

Molecular and Cellular Biology　33　(8)　1687-1695　2013年4月

DOI： 10.1128/MCB.01617-12 　

ISSN：0270-7306 1098-5549
Redox-sensitive transcription factor Nrf2 regulates vascular smooth muscle cell migration and neointimal hyperplasia 査読有り

Takashi Ashino, Masayuki Yamamoto, Takemi Yoshida, Satoshi Numazawa

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology　33　(4)　760-768　2013年4月

DOI： 10.1161/ATVBAHA.112.300614 　

ISSN：1079-5642 1524-4636
The absence of macrophage Nrf2 promotes early atherogenesis 査読有り

Anna-Kaisa Ruotsalainen, Matias Inkala, Mervi E. Partanen, Jari P. Lappalainen, Emilia Kansanen, Petri I. Makinen, Suvi E. Heinonen, Heidi M. Laitinen, Janne Heikkila, Tero Vatanen, Sohvi Horkko, Masayuki Yamamoto, Seppo Yla-Herttuala, Matti Jauhiainen, Anna-Liisa Levonen

CARDIOVASCULAR RESEARCH　98　(1)　107-115　2013年4月

DOI： 10.1093/cvr/cvt008 　

ISSN：0008-6363
Adipose Deficiency of Nrf2 in ob/ob Mice Results in Severe Metabolic Syndrome 査読有り

Peng Xue, Yongyong Hou, Yanyan Chen, Bei Yang, Jingqi Fu, Hongzhi Zheng, Kathy Yarborough, Courtney G. Woods, Dianxin Liu, Masayuki Yamamoto, Qiang Zhang, Melvin E. Andersen, Jingbo Pi

DIABETES　62　(3)　845-854　2013年3月

DOI： 10.2337/db12-0584 　

ISSN：0012-1797
【酸化ストレスとその防御】表皮の酸化ストレスとその防御機構

小林枝里, 日高高徳, 山本雅之

FRAGRANCE JOURNAL　41　(2)　16-20　2013年2月
出版者・発行元：フレグランスジャーナル社
ISSN：0288-9803
Roles of keap1-Nrf2 system in upper aerodigestive tract carcinogenesis 査読有り

Akira Ohkoshi, Takafumi Suzuki, Masao Ono, Toshimitsu Kobayashi, Masayuki Yamamoto

Cancer Prevention Research　6　(2)　149-159　2013年2月

DOI： 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0401-T 　

ISSN：1940-6207 1940-6215

eISSN：1940-6215
Hes repressors are essential regulators of hematopoietic stem cell development downstream of Notch signaling. 査読有り

Guiu Jordi, Shimizu Ritsuko, D'Altri Teresa, Fraser Stuart T, Hatakeyama Jun, Bresnick Emery H, Kageyama Ryoichiro, Dzierzak Elaine, Yamamoto Masayuki, Espinosa Lluis, Bigas Anna

J Exp Med　210　(1)　71-84　2013年1月14日

DOI： 10.1084/jem.20120993 　
Targeting nrf2-mediated gene transcription by extremely potent synthetic triterpenoids attenuate dopaminergic neurotoxicity in the MPTP mouse model of parkinson's disease 査読有り

Navneet Ammal Kaidery, Rebecca Banerjee, Lichuan Yang, Natalya A. Smirnova, Dmitry M. Hushpulian, Karen T. Liby, Charlotte R. Williams, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Rajiv R. Ratan, Michael B. Sporn, M. Flint Beal, Irina G. Gazaryan, Bobby Thomas

Antioxidants and Redox Signaling　18　(2)　139-157　2013年1月10日

DOI： 10.1089/ars.2011.4491 　

ISSN：1523-0864 1557-7716
Clinical nephrology 尿細管・間質障害エリスロポイエチン遺伝子の転写制御機構査読有り

相馬友和, 鈴木教郎, 山本雅之

Annual Review腎臓　2013　204-211　2013年1月
出版者・発行元： (株)中外医学社
The performance of Tohoku University on the innovation of academically driven drug discovery using chemical library 査読有り

Sugawara Akira, Aoki Junken, Dan Takashi, Shimizu Ritsuko, Suzuki Norio, Kano Kuniyuki, Okudaira Shinichi, Hakoda Akiko, Kaneko Hiroshi, Uchida Takafurni, Nakazawa Toru, Doi Takayuki, Miyata Toshio, Oshima Yoshiteru, Yamamoto Masayuki

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　121　50P　2013年

ISSN：1347-8613
Blood pressure measured in the clinic and at home during pregnancy among nulliparous and multiparous women: the BOSHI study. 査読有り

Ishikuro M, Obara T, Metoki H, Ohkubo T, Yamamoto M, Akutsu K, Sakurai K, Iwama N, Katagiri M, Yagihashi K, Yaegashi N, Mori S, Suzuki M, Kuriyama S, Imai Y

American journal of hypertension　26　(1)　141-148　2013年1月

DOI： 10.1093/ajh/hps002 　

ISSN：0895-7061
Roles nrf2 plays in myeloid cells and related disorders. 国際誌査読有り

Eri Kobayashi, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto

Oxidative medicine and cellular longevity　2013　529219-529219　2013年

DOI： 10.1155/2013/529219 　

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The Keap1-Nrf2 system protects animals from oxidative and electrophilic stresses. Nrf2 is a transcription factor that induces the expression of genes essential for detoxifying reactive oxygen species (ROS) and cytotoxic electrophiles. Keap1 is a stress sensor protein that binds to and ubiquitinates Nrf2 under unstressed conditions, leading to the rapid proteasomal degradation of Nrf2. Upon exposure to stress, Keap1 is modified and inactivated, which allows Nrf2 to accumulate and activate the transcription of a battery of cytoprotective genes. Antioxidative and detoxification activities are important for many types of cells to avoid DNA damage and cell death. Accumulating lines of recent evidence suggest that Nrf2 is also required for the primary functions of myeloid cells, which include phagocytosis, inflammation regulation, and ROS generation for bactericidal activities. In fact, results from several mouse models have shown that Nrf2 expression in myeloid cells is required for the proper regulation of inflammation, antitumor immunity, and atherosclerosis. Moreover, several molecules generated upon inflammation activate Nrf2. Although ROS detoxification mediated by Nrf2 is assumed to be required for anti-inflammation, the entire picture of the Nrf2-mediated regulation of myeloid cell primary functions has yet to be elucidated. In this review, we describe the Nrf2 inducers characteristic of myeloid cells and the contributions of Nrf2 to diseases.
Exacerbated Airway Toxicity of Environmental Oxidant Ozone in Mice Deficient in Nrf2 査読有り

Hye-Youn Cho, Wesley Gladwell, Masayuki Yamamoto, Steven R. Kleeberger

OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY　2013　254069-254069　2013年

DOI： 10.1155/2013/254069 　

ISSN：1942-0900
The role of the Nrf2-mediated defense system in corneal epithelial wound healing 査読有り

Ryuhei Hayashi, Noriko Himori, Keiko Taguchi, Yuki Ishikawa, Kohji Uesugi, Miyuki Ito, Thomas Duncan, Motokazu Tsujikawa, Toru Nakazawa, Masayuki Yamamoto, Kohji Nishida

Free Radical Biology and Medicine　61　333-342　2013年

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.008 　

ISSN：0891-5849 1873-4596
Regulation of GATA factor expression is distinct between erythroid and mast cell lineages. 査読有り

Ohmori S, Takai J, Ishijima Y, Suzuki M, Moriguchi T, Philipsen S, Yamamoto M, Ohneda K

Molecular and cellular biology　32　(23)　4742-4755　2012年12月

DOI： 10.1128/MCB.00718-12 　

ISSN：0270-7306
Metabolic stress response implicated in diabetic retinopathy: The role of calpain, and the therapeutic impact of calpain inhibitor 査読有り

Ahmed Y. Shanab, Toru Nakazawa, Morin Ryu, Yuji Tanaka, Noriko Himori, Keiko Taguchi, Masayuki Yasuda, Ryo Watanabe, Jiro Takano, Takaomi Saido, Naoko Minegishi, Toshio Miyata, Toshiaki Abe, Masayuki Yamamoto

NEUROBIOLOGY OF DISEASE　48　(3)　556-567　2012年12月

DOI： 10.1016/j.nbd.2012.07.025 　

ISSN：0969-9961

eISSN：1095-953X
Contribution of GATA1 dysfunction to multi-step leukemogenesis 査読有り

Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

CANCER SCIENCE　103　(12)　2039-2044　2012年12月

DOI： 10.1111/cas.12007 　

ISSN：1347-9032
Nrf2 in bone marrow-derived cells positively contributes to the advanced stage of atherosclerotic plaque formation 査読有り

Nobuhiko Harada, Koichi Ito, Tomonori Hosoya, Junsei Mimura, Atsushi Maruyama, Noriko Noguchi, Ken-ichi Yagami, Naoki Morito, Satoru Takahashi, Jon M. Maher, Masayuki Yamamoto, Ken Itoh

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　53　(12)　2256-2262　2012年12月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.001 　

ISSN：0891-5849
ユビキチンーピロテアソーム系によるKeap1-Nrf2経路の制御機構 (医学のあゆみ)

鈴木隆史, 山本雅之

医学のあゆみ　243　525　2012年11月10日
Heme and heme biosynthesis intermediates induce heme oxygenase-1 and cytochrome P450 2A5, enzymes with putative sequential roles in heme and bilirubin metabolism: Different requirement for transcription factor nuclear factor erythroid- derived 2-like 2 査読有り

Virpi Lämsä, Anna-Liisa Levonen, Raija Sormunen, Masayuki Yamamoto, Jukka Hakkola

Toxicological Sciences　130　(1)　132-144　2012年11月

DOI： 10.1093/toxsci/kfs237 　

ISSN：1096-6080 1096-0929
Genetic Evidence of an Evolutionarily Conserved Role for Nrf2 in the Protection against Oxidative Stress 査読有り

Katsuki Mukaigasa, Linh T. P. Nguyen, Li Li, Hitomi Nakajima, Masayuki Yamamoto, Makoto Kobayashi

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　32　(21)　4455-4461　2012年11月

DOI： 10.1128/MCB.00481-12 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Nrf2-MafG heterodimers contribute globally to antioxidant and metabolic networks 査読有り

Yosuke Hirotsu, Fumiki Katsuoka, Ryo Funayama, Takeshi Nagashima, Yuichiro Nishida, Keiko Nakayama, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

NUCLEIC ACIDS RESEARCH　40　(20)　10228-10239　2012年11月

DOI： 10.1093/nar/gks827 　

ISSN：0305-1048

eISSN：1362-4962
Conditional Gata2 inactivation results in HSC loss and lymphatic mispatterning 査読有り

Kim-Chew Lim, Tomonori Hosoya, William Brandt, Chia-Jui Ku, Sakie Hosoya-Ohmura, Sally A. Camper, Masayuki Yamamoto, James Douglas Engel

Journal of Clinical Investigation　122　(10)　3705-3717　2012年10月1日

DOI： 10.1172/JCI61619 　

ISSN：0021-9738 1558-8238
Mitochondrial SKN-1/Nrf Mediates a Conserved Starvation Response 査読有り

Jennifer Paek, Jacqueline Y. Lo, Sri Devi Narasimhan, Tammy N. Nguyen, Kira Glover-Cutter, Stacey Robida-Stubbs, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto, T. Keith Blackwell, Sean P. Curran

CELL METABOLISM　16　(4)　526-537　2012年10月

DOI： 10.1016/j.cmet.2012.09.007 　

ISSN：1550-4131
Epigenetic regulation of hypoxia-dependent erythropoietin gene expression 査読有り

Suzuki Norio, Pan Xiaoqing, Tojo Yutaka, Dan Takashi, Miyata Toshio, Poellinger Lorenz, Yamamoto Masayuki

AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY　87　(10)　E99　2012年10月

ISSN：0361-8609
Targeted Deletion of Nrf2 Impairs Lung Development and Oxidant Injury in Neonatal Mice 査読有り

Hye-Youn Cho, Bennett van Houten, Xuting Wang, Laura Miller-DeGraff, Jennifer Fostel, Wesley Gladwell, Ligon Perrow, Vijayalakshmi Panduri, Lester Kobzik, Masayuki Yamamoto, Douglas A. Bell, Steven R. Kleeberger

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　17　(8)　1066-1082　2012年10月

DOI： 10.1089/ars.2011.4288 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716
Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis 査読有り

Kosuke Okada, Eiji Warabi, Hirokazu Sugimoto, Masaki Horie, Katsutoshi Tokushige, Tetsuya Ueda, Nobuhiko Harada, Keiko Taguchi, Etsuko Hashimoto, Ken Itoh, Tetsuro Ishii, Hirotoshi Utsunomiya, Masayuki Yamamoto, Junichi Shoda

JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY　47　(8)　924-935　2012年8月

DOI： 10.1007/s00535-012-0552-9 　

ISSN：0944-1174
Validation of the multiple sensor mechanism of the Keap1-Nrf2 system 査読有り

Kai Takaya, Takafumi Suzuki, Hozumi Motohashi, Ko Onodera, Susumu Satomi, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　53　(4)　817-827　2012年8月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.023 　

ISSN：0891-5849
Keap1 degradation by autophagy for the maintenance of redox homeostasis 査読有り

Keiko Taguchi, Nanako Fujikawa, Masaaki Komatsu, Tetsuro Ishii, Michiaki Unno, Takaaki Akaike, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　109　(34)　13561-13566　2012年8月

DOI： 10.1073/pnas.1121572109 　

ISSN：0027-8424
Endogenous erythropoietin signaling facilitates skeletal muscle repair and recovery following pharmacologically induced damage. 査読有り

Jia Y, Suzuki N, Yamamoto M, Gassmann M, Noguchi CT

FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology　26　(7)　2847-2858　2012年7月

DOI： 10.1096/fj.11-196618 　

ISSN：0892-6638
Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration. 査読有り

Nishida Motohiro, Sawa Tomohiro, Kitajima Naoyuki, Ono Katsuhiko, Inoue Hirofumi, Ihara Hideshi, Motohashi Hozumi, Yamamoto Masayuki, Suematsu Makoto, Kurose Hitoshi, van der Vliet Albert, Freeman Bruce A, Shibata Takahiro, Uchida Koji, Kumagai Yoshito, Akaike Takaaki

Nat Chem Biol　8　(8)　714-724　2012年7月1日

DOI： 10.1038/nchembio.1018 　
NF-E2-Related Factor 1 (Nrf1) Serves as a Novel Regulator of Hepatic Lipid Metabolism through Regulation of the Lipin1 and PGC-1 beta Genes 査読有り

Yosuke Hirotsu, Nami Hataya, Fumiki Katsuoka, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　32　(14)　2760-2770　2012年7月

DOI： 10.1128/MCB.06706-11 　

ISSN：0270-7306
Highly Potent Activation of Nrf2 by Topical Tricyclic Bis(Cyano Enone): Implications for Protection against UV Radiation during Thiopurine Therapy 査読有り

Sukirti Kalra, Elena V. Knatko, Ying Zhang, Tadashi Honda, Masayuki Yamamoto, Albena T. Dinkova-Kostova

CANCER PREVENTION RESEARCH　5　(7)　973-981　2012年7月

DOI： 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0041 　

ISSN：1940-6207
Nrf2 Redirects Glucose and Glutamine into Anabolic Pathways in Metabolic Reprogramming 査読有り

Yoichiro Mitsuishi, Keiko Taguchi, Yukie Kawatani, Tatsuhiro Shibata, Toshihiro Nukiwa, Hiroyuki Aburatani, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi

CANCER CELL　22　(1)　66-79　2012年7月

DOI： 10.1016/j.ccr.2012.05.016 　

ISSN：1535-6108
UG4 Enhancer-Driven GATA-2 and Bone Morphogenetic Protein 4 Complementation Remedies the CAKUT Phenotype in Gata2 Hypomorphic Mutant Mice 査読有り

Keiko Ainoya, Takashi Moriguchi, Shin'ya Ohmori, Tomokazu Souma, Jun Takai, Masanobu Morita, Kelly J. Chandler, Douglas P. Mortlock, Ritsuko Shimizu, James Douglas Engel, Kim-Chew Lim, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　32　(12)　2312-2322　2012年6月

DOI： 10.1128/MCB.06699-11 　

ISSN：0270-7306
N- and C-terminal Transactivation Domains of GATA1 Protein Coordinate Hematopoietic Program 査読有り

Hiroshi Kaneko, Eri Kobayashi, Masayuki Yamamoto, Ritsuko Shimizu

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　287　(25)　21439-21449　2012年6月

DOI： 10.1074/jbc.M112.370437 　

ISSN：0021-9258
Transcript Profiling Identifies Dynamic Gene Expression Patterns and an Important Role for Nrf2/Keap1 Pathway in the Developing Mouse Esophagus 査読有り

Hao Chen, Jianying Li, Haiyan Li, Yuhui Hu, Whitney Tevebaugh, Masayuki Yamamoto, Jianwen Que, Xiaoxin Chen

PLOS ONE　7　(5)　e36504-e36504　2012年5月

DOI： 10.1371/journal.pone.0036504 　

ISSN：1932-6203
Nrf2 deficiency in myeloid cells is not sufficient to protect mice from high-fat diet-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance 査読有り

Akshaya K. Meher, Poonam R. Sharma, Vitor A. Lira, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Zhen Yan, Norbert Leitinger

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　52　(9)　1708-1715　2012年5月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.022 　

ISSN：0891-5849
Accumulation of p62/SQSTM1 is associated with poor prognosis in patients with lung adenocarcinoma 査読有り

Inoue Daisuke, Suzuki Takashi, Mitsuishi Yoichiro, Miki Yasuhiro, Suzuki Satoshi, Sugawara Shunichi, Watanabe Mika, Sakurada Akira, Endo Chiaki, Uruno Akira, Sasano Hironobu, Nakagawa Takayuki, Satoh Kennichi, Tanaka Nobuyuki, Kubo Hiroshi, Motohashi Hozumi, Yamamoto Masayuki

CANCER SCIENCE　103　(4)　760-766　2012年4月

DOI： 10.1111/j.1349-7006.2012.02216.x 　

ISSN：1349-7006
Accumulation of p62/SQSTM1 is associated with poor prognosis in patients with lung adenocarcinoma 査読有り

Daisuke Inoue, Takashi Suzuki, Yoichiro Mitsuishi, Yasuhiro Miki, Satoshi Suzuki, Shunichi Sugawara, Mika Watanabe, Akira Sakurada, Chiaki Endo, Akira Uruno, Hironobu Sasano, Takayuki Nakagawa, Kennichi Satoh, Nobuyuki Tanaka, Hiroshi Kubo, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

CANCER SCIENCE　103　(4)　760-766　2012年4月

DOI： 10.1111/j.1349-7006.2012.02216.x 　

ISSN：1347-9032

eISSN：1349-7006
Fumarates Promote Cytoprotection of Central Nervous System Cells against Oxidative Stress via the Nuclear Factor (Erythroid-Derived 2)-Like 2 Pathway 査読有り

Robert H. Scannevin, Sowmya Chollate, Mi-young Jung, Melanie Shackett, Hiral Patel, Pradeep Bista, Weike Zeng, Sarah Ryan, Masayuki Yamamoto, Matvey Lukashev, Kenneth J. Rhodes

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS　341　(1)　274-284　2012年4月

DOI： 10.1124/jpet.111.190132 　

ISSN：0022-3565

eISSN：1521-0103
Transcriptional control of glyoxalase 1 by Nrf2 provides a stress-responsive defence against dicarbonyl glycation 査読有り

Mingzhan Xue, Naila Rabbani, Hiroshi Momiji, Precious Imbasi, M. Maqsud Anwar, Neil Kitteringham, B. Kevin Park, Tomokazu Souma, Takashi Moriguchi, Masayuki Yamamoto, Paul J. Thornalley

BIOCHEMICAL JOURNAL　443　(1)　213-222　2012年4月

DOI： 10.1042/BJ201116418 　

ISSN：0264-6021
Mature erythrocyte membrane homeostasis is compromised by loss of the GATA1-FOG1 interaction 査読有り

Atsushi Hasegawa, Ritsuko Shimizu, Narla Mohandas, Masayuki Yamamoto

BLOOD　119　(11)　2615-2623　2012年3月

DOI： 10.1182/blood-2011-09-382473 　

ISSN：0006-4971
Embryonic Lethality and Fetal Liver Apoptosis in Mice Lacking All Three Small Maf Proteins 査読有り

Hiromi Yamazaki, Fumiki Katsuoka, Hozumi Motohashi, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　32　(4)　808-816　2012年2月

DOI： 10.1128/MCB.06543-11 　

ISSN：0270-7306
Molecular basis of Keap1-Nrf2 system function

YAMAMOTO Masayuki, TAGUCHI Keiko, SUZUKI Takafumi, MOTOHASHI Hozumi

日本毒性学会学術年会　39　SL3　2012年
出版者・発行元：日本毒性学会
DOI： 10.14869/toxpt.39.2.0.SL3.0 　

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Our bodies must counteract insults originating from the environment. Toxic chemicals (electrophiles) and reactive oxygen species (ROS) activate expression of detoxifying and antioxidant genes through antioxidant responsive element (ARE). Transcription factor Nrf2 is essential for the coordinated induction of cellular defense enzymes through ARE. This notion is best demonstrated in animal models, showing that Nrf2-null mice are sensitive to a wide variety of electrophiles and ROS. Keap1 is identified as a negative regulator of Nrf2. Electrophiles liberate Nrf2 from the repression by Keap1 and provoke nuclear accumulation of Nrf2. Keap1 possesses multiple reactive cysteine residues that covalently bound with electrophiles, indicating that Keap1 acts as a sensor for xenobiotic stresses and we refer this system to as the Cysteine Code. Mouse and zebrafish models demonstrate that multiple sensor functions reside within Keap1. The hinge and latch model proposed for the Keap1-Nrf2 system describes the regulation of nuclear accumulation of Nrf2 by a Cul3- Keap1 E3 ubiquitin ligase-dependent mechanism. We have verified this model through structure biology, mouse/zebrafish genetics and human cancer analyses. In human cancers, missense mutations have been identified in KEAP1 and NRF2 genes. These mutations disrupt the KEAP1-NRF2 complex and result in constitutive activation of NRF2. Elevated expression of NRF2 target genes confers advantages on cancer cells. Transgenic mouse models provide evidence that mutated form of Keap1 analogous to cancer genotypes lose the ability to repress Nrf2 in vivo. Thus, the Keap1-Nrf2 system opens a new avenue to the understanding of the signal transduction and regulatory processes underlying the stress response and cancer progression.
Keap1-Nrf2 system for maintenance of redox homeostasis

TAGUCHI Keiko, FUJIKAWA Nanako, MOTOHASHI Hozumi, YAMAMOTO Masayuki

日本毒性学会学術年会　39　AS3-4　2012年
出版者・発行元：日本毒性学会
DOI： 10.14869/toxpt.39.2.0.AS3-4.0 　

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The Keap1-Nrf2 system plays a central role in cytoprotection against oxidative and electrophilic insults. Under normal conditions Keap1 serves as a substrate adaptor for Cullin3-based ubiquitin E3 ligase and promotes proteasomal degradation of Nrf2. Keap1 is inactivated upon the exposure to environmental stimuli such as electrophiles, and in this situation Nrf2 is stabilized and activates transcription of cytoprotective genes. Nrf2 knockout mouse (Nrf2–/–) is very sensitive to toxicants like acetaminophen. On the other hand, Keap1 knockdown mouse (Keap1flox/flox) in which Nrf2 is activated is resistant to toxicants. Whereas the turnover of Nrf2 has been well analyzed, little is known about the Keap1 turnover or recovery of the Keap1 activity after the electrophilic insults. We found that Keap1 is accumulated when autophagy is impaired in the liver of mice. Treatment of cells with an autophagy inhibitor or inducer markedly increased or decreased the Keap1 level, respectively. The Keap1 degradation was accelerated upon the exposure to certain type of electrophiles, implying that inactivated Keap1 after modification with electrophiles becomes a preferred substrate of autophagy. We also found that the electrophilic challenge enhances the transcription of Keap1 gene, suggesting that the Keap1 activity is recovered by de novo synthesis of Keap1. Consequently, Keap1 protein was kept in constant level even in the presence of electrophiles. These results thus demonstrate that Keap1 is degraded through autophagy and that this degradation machinery in concert with the de novo synthesis of Keap1 maintains the active Keap1 level and the redox homeostasis regulated by Nrf2.
巨核球分化・血小板産生制御に貢献する転写調節機構

藤田理恵, 本橋ほづみ, 山本雅之

日本血栓止血学会誌　23　(6)　539-543　2012年
出版者・発行元： The Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis
DOI： 10.2491/jjsth.23.539 　

ISSN：0915-7441
Daily serial hemodynamic data during pregnancy and seasonal variation: the BOSHI study. 査読有り

Metoki H, Ohkubo T, Obara T, Akutsu K, Yamamoto M, Ishikuro M, Sakurai K, Iwama N, Katagiri M, Sugawara J, Hirose T, Sato M, Kikuya M, Yagihashi K, Matsubara Y, Yaegashi N, Mori S, Suzuki M, Imai Y, BOSHI Study Group

Clinical and experimental hypertension (New York, N.Y. : 1993)　34　(4)　290-296　2012年

DOI： 10.3109/10641963.2012.681086 　

ISSN：1064-1963
The Keap1-Nrf2 system in cancers: stress response and anabolic metabolism. 査読有り

Mitsuishi, Yoichiro Motohashi, Hozumi Yamamoto, Masayuki

Front Oncol　2　200-200　2012年

DOI： 10.3389/fonc.2012.00200 　
Pathophysiological regulation of cellular stress response by Keapl-Nrf2 system 査読有り

Masayuki Yamamoto

Clinical Neurology　52　(11)　861-861　2012年

DOI： 10.5692/clinicalneurol.52.861 　

ISSN：0009-918X
Correction: tissue-restricted expression of nrf2 and its target genes in zebrafish with gene-specific variations in the induction profiles. 査読有り

Nakajima, Hitomi Nakajima-Takagi, Yaeko Tsujita, Tadayuki Akiyama, Shin-Ichi Wakasa, Takeshi Mukaigasa, Katsuki Kaneko, Hiroshi Tamaru, Yutaka Yamamoto, Masayuki Kobayashi, Makoto

PLoS One　7　(9)　2012年

DOI： 10.1371/annotation/50ee3aff-3010-4c42-a130-70509c88a67e 　
Nuclear factor erythroid-derived factor 2-related factor 2 regulates transcription of CCAAT/enhancer-binding protein beta during adipogenesis 査読有り

Yongyong Hou, Peng Xue, Yushi Bai, Dianxin Liu, Courtney G. Woods, Kathy Yarborough, Jingqi Fu, Qiang Zhang, Guifan Sun, Sheila Collins, Jefferson Y. Chan, Masayuki Yamamoto, Melvin E. Andersen, Jingbo Pi

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　52　(2)　462-472　2012年1月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2011.10.453 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Selective isotope labeling of recombinant proteins in escherichia coli 査読有り

Kit I. Tong, Masayuki Yamamoto, Toshiyuki Tanaka

Methods in Molecular Biology　896　439-448　2012年

DOI： 10.1007/978-1-4614-3704-8_30 　

ISSN：1064-3745
Analysis of the role of Nrf2 in the expression of liver proteins in mice using two-dimensional gel-based proteomics 査読有り

Azman Abdullah, Neil R. Kitteringham, Rosalind E. Jenkins, Christopher Goldring, Larry Higgins, Masayuki Yamamoto, John Hayes, B. Kevin Park

Pharmacological Reports　64　(3)　680-697　2012年
出版者・発行元： Elsevier B.V.
DOI： 10.1016/S1734-1140(12)70863-0 　

ISSN：1734-1140
Metabolism and Tissue Distribution of Sulforaphane in Nrf2 Knockout and Wild-Type Mice 査読有り

John D. Clarke, Anna Hsu, David E. Williams, Roderick H. Dashwood, Jan F. Stevens, Masayuki Yamamoto, Emily Ho

PHARMACEUTICAL RESEARCH　28　(12)　3171-3179　2011年12月

DOI： 10.1007/s11095-011-0500-z 　

ISSN：0724-8741
Disrupted erythropoietin signalling promotes obesity and alters hypothalamus proopiomelanocortin production 査読有り

Ruifeng Teng, Oksana Gavrilova, Norio Suzuki, Tatyana Chanturiya, Daniel Schimel, Lynne Hugendubler, Selin Mammen, Dena R. Yver, Samuel W. Cushman, Elisabetta Mueller, Masayuki Yamamoto, Lewis L. Hsu, Constance Tom Noguchi

NATURE COMMUNICATIONS　2　520　2011年11月

DOI： 10.1038/ncomms1526 　

ISSN：2041-1723
Dual regulation of the transcriptional activity of Nrf1 by β-TrCP- and Hrd1-dependent degradation mechanisms. 査読有り

Tsuchiya, Y, Morita, T, Kim, M, Iemura, S, Natsume, T, Yamamoto, M, Kobayashi, A

Mol. Cell. Biol.　31　(22)　4500-4512　2011年11月

DOI： 10.1128/MCB.05663-11 　

ISSN：0270-7306
Association of Keap1 and Nrf2 Genetic Mutations and Polymorphisms With Endometrioid Endometrial Adenocarcinoma Survival 査読有り

Tze Fang Wong, Kousuke Yoshinaga, Yasutake Monma, Kiyoshi Ito, Hitoshi Niikura, Satoru Nagase, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi

INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER　21　(8)　1428-1435　2011年11月

DOI： 10.1097/IGC.0b013e31822d0eb2 　

ISSN：1048-891X
Protective role of Nrf2 in age-related hearing loss and gentamicin ototoxicity 査読有り

Tomofumi Hoshino, Keiji Tabuchi, Bungo Nishimura, Shuho Tanaka, Masahiro Nakayama, Tetsuro Ishii, Eiji Warabi, Toru Yanagawa, Ritsuku Shimizu, Masayuki Yamamoto, Akira Hara

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　415　(1)　94-98　2011年11月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2011.10.019 　

ISSN：0006-291X
Tissue-Restricted Expression of Nrf2 and Its Target Genes in Zebrafish with Gene-Specific Variations in the Induction Profiles 査読有り

Hitomi Nakajima, Yaeko Nakajima-Takagi, Tadayuki Tsujita, Shin-Ichi Akiyama, Takeshi Wakasa, Katsuki Mukaigasa, Hiroshi Kaneko, Yutaka Tamaru, Masayuki Yamamoto, Makoto Kobayashi

PLOS ONE　6　(10)　e26884-e26884　2011年10月

DOI： 10.1371/journal.pone.0026884 　

ISSN：1932-6203
Targeted Deletion of Nrf2 Reduces Urethane-Induced Lung Tumor Development in Mice 査読有り

Alison K. Bauer, Hye-Youn Cho, Laura Miller-DeGraff, Christopher Walker, Katherine Helms, Jennifer Fostel, Masayuki Yamamoto, Steven R. Kleeberger

PLOS ONE　6　(10)　e26590-e26590　2011年10月

DOI： 10.1371/journal.pone.0026590 　

ISSN：1932-6203
Isolation and Characterization of Renal Erythropoietin-Producing Cells from Genetically Produced Anemia Mice 査読有り

Xiaoqing Pan, Norio Suzuki, Ikuo Hirano, Shun Yamazaki, Naoko Minegishi, Masayuki Yamamoto

PLOS ONE　6　(10)　e25839-e25839　2011年10月

DOI： 10.1371/journal.pone.0025839 　

ISSN：1932-6203
Oral Azathioprine Leads to Higher Incorporation of 6-Thioguanine in DNA of Skin than Liver: The Protective Role of the Keap1/Nrf2/ARE Pathway 査読有り

Sukirti Kalra, Ying Zhang, Elena V. Knatko, Stewart Finlayson, Masayuki Yamamoto, Albena T. Dinkova-Kostova

CANCER PREVENTION RESEARCH　4　(10)　1665-1674　2011年10月

DOI： 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0137 　

ISSN：1940-6207
Dysfunction of fibroblasts of extrarenal origin underlies renal fibrosis and renal anemia in mice 査読有り

Nariaki Asada, Masayuki Takase, Jin Nakamura, Akiko Oguchi, Misako Asada, Norio Suzuki, Ken-ichi Yamarnura, Narihito Nagoshi, Shinsuke Shibata, Tata Nageswara Rao, Hans Joerg Fehling, Atsushi Fukatsu, Naoko Minegishi, Toru Kita, Takeshi Kimura, Hideyuki Okano, Masayuki Yamamoto, Motoko Yanagita

JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION　121　(10)　3981-3990　2011年10月

DOI： 10.1172/JCI57301 　

ISSN：0021-9738

eISSN：1558-8238
Specific Contribution of the Erythropoietin Gene 3 ' Enhancer to Hepatic Erythropoiesis after Late Embryonic Stages 査読有り

Norio Suzuki, Naoshi Obara, Xiaoqing Pan, Miho Watanabe, Kou-Ichi Jishage, Naoko Minegishi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　31　(18)　3896-3905　2011年9月

DOI： 10.1128/MCB.05463-11 　

ISSN：0270-7306
NRF2 Mutation Confers Malignant Potential and Resistance to Chemoradiation Therapy in Advanced Esophageal Squamous Cancer 査読有り

Tatsuhiro Shibata, Akiko Kokubu, Shigeru Saito, Mako Narisawa-Saito, Hiroki Sasaki, Kazuhiko Aoyagi, Yuki Yoshimatsu, Yuji Tachimori, Ryoji Kushima, Tohru Kiyono, Masayuki Yamamoto

NEOPLASIA　13　(9)　864-U133　2011年9月

DOI： 10.1593/neo.11750 　

ISSN：1522-8002
Constitutive Activation of Nuclear Factor-E2-Related Factor 2 Induces Biotransformation Enzyme and Transporter Expression in Livers of Mice with Hepatocyte-Specific Deletion of Kelch-Like ECH-Associated Protein 1 査読有り

Qiuqiong Cheng, Keiko Taguchi, Lauren M. Aleksunes, Jose E. Manautou, Nathan J. Cherrington, Masayuki Yamamoto, Angela L. Slitt

JOURNAL OF BIOCHEMICAL AND MOLECULAR TOXICOLOGY　25　(5)　320-329　2011年9月

DOI： 10.1002/jbt.20392 　

ISSN：1095-6670
【腎臓と貧血】EPO遺伝子の発現制御と産生細胞の同定査読有り

鈴木教郎, 山本雅之

腎と透析　71　(2)　183-191　2011年8月
出版者・発行元： (株)東京医学社
ISSN：0385-2156
Nrf2 regulates NGF mRNA induction by carnosic acid in T98G glioblastoma cells and normal human astrocytes 査読有り

Junsei Mimura, Kunio Kosaka, Atsushi Maruyama, Takumi Satoh, Nobuhiko Harada, Hidemi Yoshida, Kei Satoh, Masayuki Yamamoto, Ken Itoh

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　150　(2)　209-217　2011年8月

DOI： 10.1093/jb/mvr065 　

ISSN：0021-924X
Acceleration of UVB-induced photoageing in nrf2 gene-deficient mice 査読有り

Ayako Hirota, Yasuhiro Kawachi, Masayuki Yamamoto, Tsutomu Koga, Kazuhiko Hamada, Fujio Otsuka

EXPERIMENTAL DERMATOLOGY　20　(8)　664-668　2011年8月

DOI： 10.1111/j.1600-0625.2011.01292.x 　

ISSN：0906-6705
Isothiocyanates Reduce Mercury Accumulation via an Nrf2-Dependent Mechanism during Exposure of Mice to Methylmercury 査読有り

Takashi Toyama, Yasuhiro Shinkai, Akira Yasutake, Koji Uchida, Masayuki Yamamoto, Yoshito Kumagai

ENVIRONMENTAL HEALTH PERSPECTIVES　119　(8)　1117-1122　2011年8月

DOI： 10.1289/ehp.1003123 　

ISSN：0091-6765
Nrf2 is essential for cholesterol crystal-induced inflammasome activation and exacerbation of atherosclerosis 査読有り

Stefan Freigang, Franziska Ampenberger, Gunther Spohn, Sebastian Heer, Abdijapar T. Shamshiev, Jan Kisielow, Martin Hersberger, Masayuki Yamamoto, Martin F. Bachmann, Manfred Kopf

EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　41　(7)　2040-2051　2011年7月

DOI： 10.1002/eji.201041316 　

ISSN：0014-2980

eISSN：1521-4141
Central nervous system-specific deletion of transcription factor Nrf1 causes progressive motor neuronal dysfunction 査読有り

Akira Kobayashi, Takako Tsukide, Tomohiro Miyasaka, Tomoko Morita, Tatsuya Mizoroki, Yoshiro Saito, Yasuo Ihara, Akihiko Takashima, Noriko Noguchi, Akiyoshi Fukamizu, Yosuke Hirotsu, Makiko Ohtsuji, Fumiki Katsuoka, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　16　(6)　692-703　2011年6月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2011.01522.x 　

ISSN：1356-9597
The novel Nrf2-interacting factor KAP1 regulates susceptibility to oxidative stress by promoting the Nrf2-mediated cytoprotective response 査読有り

Atsushi Maruyama, Keizo Nishikawa, Yukie Kawatani, Junsei Mimura, Tomonori Hosoya, Nobuhiko Harada, Masayuki Yamamato, Ken Itoh

BIOCHEMICAL JOURNAL　436　(2)　387-397　2011年6月

DOI： 10.1042/BJ20101748 　

ISSN：0264-6021
Keap1抑制による糸球体硬化症の軽減

清水昭博, 宮田敏男, 田口恵子, 山本雅之, 細谷龍男, 市川家國, 深川雅史, 松阪泰二

日本腎臓学会誌　53　(3)　385-385　2011年5月
出版者・発行元： (一社)日本腎臓学会
ISSN：0385-2385

eISSN：1884-0728
Role of Nrf2 in Host Defense against Influenza Virus in Cigarette Smoke-Exposed Mice 査読有り

Yuichi Yageta, Yukio Ishii, Yuko Morishima, Hironori Masuko, Satoshi Ano, Tadahiro Yamadori, Ken Itoh, Kaoru Takeuchi, Masayuki Yamamoto, Nobuyuki Hizawa

JOURNAL OF VIROLOGY　85　(10)　4679-4690　2011年5月

DOI： 10.1128/JVI.02456-10 　

ISSN：0022-538X
Acute erythropoietin cardioprotection is mediated by endothelial response 査読有り

Ruifeng Teng, John W. Calvert, Nathawut Sibmooh, Barbora Piknova, Norio Suzuki, Junhui Sun, Kevin Martinez, Masayuki Yamamoto, Alan N. Schechter, David J. Lefer, Constance Tom Noguchi

BASIC RESEARCH IN CARDIOLOGY　106　(3)　343-354　2011年5月

DOI： 10.1007/s00395-011-0158-z 　

ISSN：0300-8428
Up-regulation of p27(kip1) contributes to Nrf2-mediated protection against angiotensin II-induced cardiac hypertrophy 査読有り

Jinqing Li, Cheng Zhang, Yifan Xing, Joseph S. Janicki, Masayuki Yamamoto, Xing Li Wang, Dong-Qi Tang, Taixing Cui

CARDIOVASCULAR RESEARCH　90　(2)　315-324　2011年5月

DOI： 10.1093/cvr/cvr010 　

ISSN：0008-6363
Antioxidant signaling via Nrf2 counteracts lipopolysaccharide-mediated inflammatory responses in foam cell macrophages 査読有り

Anne-Marie Kuhn, Nico Tzieply, Martina Victoria Schmidt, Andreas von Knethen, Dmitry Namgaladze, Masayuki Yamamoto, Bernhard Bruene

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　50　(10)　1382-1391　2011年5月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2011.02.036 　

ISSN：0891-5849
Heme regulates B-cell differentiation, antibody class switch, and heme oxygenase-1 expression in B cells as a ligand of Bach2 査読有り

Miki Watanabe-Matsui, Akihiko Muto, Toshitaka Matsui, Ari Itoh-Nakadai, Osamu Nakajima, Kazutaka Murayama, Masayuki Yamamoto, Masao Ikeda-Saito, Kazuhiko Igarashi

BLOOD　117　(20)　5438-5448　2011年5月

DOI： 10.1182/blood-2010-07-296483 　

ISSN：0006-4971
Nrf2 degron-fused reporter system: a new tool for specific evaluation of Nrf2 inducers 査読有り

Yosuke Hirotsu, Fumiki Katsuoka, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　16　(4)　406-415　2011年4月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2011.01496.x 　

ISSN：1356-9597
Luminal Alkalinization Attenuates Proteinuria-Induced Oxidative Damage in Proximal Tubular Cells 査読有り

Tomokazu Souma, Michiaki Abe, Takashi Moriguchi, Jun Takai, Noriko Yanagisawa-Miyazawa, Eisuke Shibata, Yasutoshi Akiyama, Takafumi Toyohara, Takehiro Suzuki, Masayuki Tanemoto, Takaaki Abe, Hiroshi Sato, Masayuki Yamamoto, Sadayoshi Ito

JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY　22　(4)　635-648　2011年4月

DOI： 10.1681/ASN.2009111130 　

ISSN：1046-6673

eISSN：1533-3450
Nrf2 regulates ferroportin 1-mediated iron efflux and counteracts lipopolysaccharide-induced ferroportin 1 mRNA suppression in macrophages 査読有り

Nobuhiko Harada, Masaya Kanayama, Atsushi Maruyama, Aruto Yoshida, Kyoko Tazumi, Tomonori Hosoya, Junsei Mimura, Tsutomu Toki, Jonathan M. Maher, Masayuki Yamamoto, Ken Itoh

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　508　(1)　101-109　2011年4月

DOI： 10.1016/j.abb.2011.02.001 　

ISSN：0003-9861
Persistent activation of Nrf2 through p62 in hepatocellular carcinoma cells 査読有り

Yoshihiro Inami, Satoshi Waguri, Ayako Sakamoto, Tsuguka Kouno, Kazuto Nakada, Okio Hino, Sumio Watanabe, Jin Ando, Manabu Iwadate, Masayuki Yamamoto, Myung-Shik Lee, Keiji Tanaka, Masaaki Komatsu

JOURNAL OF CELL BIOLOGY　193　(2)　275-284　2011年4月

DOI： 10.1083/jcb.201102031 　

ISSN：0021-9525
Initial Response and Cellular Protection through the Keap1/Nrf2 System during the Exposure of Primary Mouse Hepatocytes to 1,2-Naphthoquinone 査読有り

Takashi Miura, Yasuhiro Shinkai, Hai-Yan Jiang, Noriko Iwamoto, Daigo Sumi, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Hideto Jinno, Toshiko Tanaka-Kagawa, Arthur K. Cho, Yoshito Kumagai

CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY　24　(4)　559-567　2011年4月

DOI： 10.1021/tx100427p 　

ISSN：0893-228X

eISSN：1520-5010
Electrophilic Nitro-fatty Acids Activate NRF2 by a KEAP1 Cysteine 151-independent Mechanism 査読有り

Emilia Kansanen, Gustavo Bonacci, Francisco J. Schopfer, Suvi M. Kuosmanen, Kit I. Tong, Hanna Leinonen, Steven R. Woodcock, Masayuki Yamamoto, Carsten Carlberg, Seppo Yla-Herttuala, Bruce A. Freeman, Anna-Liisa Levonen

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　286　(16)　14019-14027　2011年4月

DOI： 10.1074/jbc.M110.190710 　

ISSN：0021-9258
Select Heterozygous Keap1 Mutations Have a Dominant-Negative Effect on Wild-Type Keap1 In Vivo 査読有り

Takafumi Suzuki, Jonathan Maher, Masayuki Yamamoto

CANCER RESEARCH　71　(5)　1700-1709　2011年3月

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-10-2939 　

ISSN：0008-5472
Transcription factor Nrf2 maintains the basal expression of Mdm2: An implication of the regulation of p53 signaling by Nrf2 査読有り

Aram You, Chang-won Nam, Nobunao Wakabayashi, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Mi-Kyoung Kwak

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　507　(2)　356-364　2011年3月

DOI： 10.1016/j.abb.2010.12.034 　

ISSN：0003-9861
Transcriptional regulation by GATA1 and GATA2 during erythropoiesis 査読有り

Mikiko Suzuki, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY　93　(2)　150-155　2011年2月

DOI： 10.1007/s12185-011-0770-6 　

ISSN：0925-5710
Inducible disruption of autophagy in the lung causes airway hyper-responsiveness 査読有り

Daisuke Inoue, Hiroshi Kubo, Keiko Taguchi, Takashi Suzuki, Masaaki Komatsu, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　405　(1)　13-18　2011年2月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2010.12.092 　

ISSN：0006-291X
The Ufm1-activating enzyme Uba5 is indispensable for erythroid differentiation in mice 査読有り

Kanako Tatsumi, Harumi Yamamoto-Mukai, Ritsuko Shimizu, Satoshi Waguri, Yu-Shin Sou, Ayako Sakamoto, Choji Taya, Hiroshi Shitara, Takahiko Hara, Chin Ha Chung, Keiji Tanaka, Masayuki Yamamoto, Masaaki Komatsu

NATURE COMMUNICATIONS　2　181-181　2011年2月

DOI： 10.1038/ncomms1182 　

ISSN：2041-1723
Molecular Determinants for Small Maf Protein Control of Platelet Production 査読有り

Hozumi Motohashi, Rie Fujita, Mariko Takayama, Ai Inoue, Fumiki Katsuoka, Emery H. Bresnick, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　31　(1)　151-162　2011年1月

DOI： 10.1128/MCB.00798-10 　

ISSN：0270-7306
Nitro-fatty acids and cyclopentenone prostaglandins share strategies to activate the Keap1-Nrf2 system: a study using green fluorescent protein transgenic zebrafish 査読有り

Tadayuki Tsujita, Li Li, Hitomi Nakajima, Noriko Iwamoto, Yaeko Nakajima-Takagi, Ken Ohashi, Koichi Kawakami, Yoshito Kumagai, Bruce A. Freeman, Masayuki Yamamoto, Makoto Kobayashi

GENES TO CELLS　16　(1)　46-57　2011年1月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2010.01466.x 　

ISSN：1356-9597
Possible Involvement of Oxidative Stress in 5-Fluorouracil-Mediated Myelosuppression in Mice 査読有り

Satoshi Numazawa, Kazuko Sugihara, Shota Miyake, Hirono Tomiyama, Ayako Hida, Misato Hatsuno, Masayuki Yamamoto, Takemi Yoshida

BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY　108　(1)　40-45　2011年1月

DOI： 10.1111/j.1742-7843.2010.00621.x 　

ISSN：1742-7835
Nrf2 and selenoproteins are essential for maintaining oxidative homeostasis in erythrocytes and protecting against hemolytic anemia 査読有り

Yukie Kawatani, Takafumi Suzuki, Ritsuko Shimizu, Vincent P. Kelly, Masayuki Yamamoto

BLOOD　117　(3)　986-996　2011年1月

DOI： 10.1182/blood-2010-05-285817 　

ISSN：0006-4971
Differential Modulation of Keratin Expression by Sulforaphane Occurs via Nrf2-dependent and -independent Pathways in Skin Epithelia 査読有り

Michelle Kerns, Daryle DePianto, Masayuki Yamamoto, Pierre A. Coulombe

MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL　21　(23)　4068-4075　2010年12月

DOI： 10.1091/mbc.E10-02-0153 　

ISSN：1059-1524
The flavanol (-)-epicatechin prevents stroke damage through the Nrf2/HO1 pathway 査読有り

Zahoor A. Shah, Rung-chi Li, Abdullah S. Ahmad, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto, Shyam Biswal, Sylvain Dore

JOURNAL OF CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLISM　30　(12)　1951-1961　2010年12月

DOI： 10.1038/jcbfm.2010.53 　

ISSN：0271-678X
HEMATOPOIESIS - CYTOKINES, SIGNAL TRANSDUCTION, APOPTOSIS AND CELL CYCLE REGULATION POSTER I

Pan, Xiaoqing, Suzuki, Norio, Hirano, Ikuo, Yamazaki, Shun, Yamashita, Toshiharu, Ohneda, Osamu, Minegishi, Naoko, Yamamoto, Masayuki

BLOOD　116　(21)　656-656　2010年11月
出版者・発行元： AMER SOC HEMATOLOGY
ISSN：0006-4971
Isolation and Characterization of Renal Erythropoietin-Producing Cells: Contribution of HIF3 alpha In Vivo

Pan, Xiaoqing, Suzuki, Norio, Hirano, Ikuo, Yamazaki, Shun, Yamashita, Toshiharu, Ohneda, Osamu, Minegishi, Naoko, Yamamoto, Masayuki

BLOOD　116　(21)　656-656　2010年11月
出版者・発行元： AMER SOC HEMATOLOGY
ISSN：0006-4971
CD36 participates in a signaling pathway that regulates ROS formation in murine VSMCs 査読有り

Wei Li, Maria Febbraio, Sekhar P. Reddy, Dae-Yeul Yu, Masayuki Yamamoto, Roy L. Silverstein

JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION　120　(11)　3996-4006　2010年11月

DOI： 10.1172/JCI42823 　

ISSN：0021-9738
Nrf2 is closely related to allergic airway inflammatory responses induced by low-dose diesel exhaust particles in mice 査読有り

Ying Ji Li, Hajime Takizawa, Arata Azuma, Tadashi Kohyama, Yasuhiro Yamauchi, Satoru Takahashi, Masayuki Yamamoto, Tomoyuki Kawada, Shoji Kudoh, Isamu Sugawara

CLINICAL IMMUNOLOGY　137　(2)　234-241　2010年11月

DOI： 10.1016/j.clim.2010.07.014 　

ISSN：1521-6616
Ubiquitin accumulation in autophagy-deficient mice is dependent on the Nrf2-mediated stress response pathway: a potential role for protein aggregation in autophagic substrate selection 査読有り

Brigit E. Riley, Stephen E. Kaiser, Thomas A. Shaler, Aylwin C. Y. Ng, Taichi Hara, Mark S. Hipp, Kasper Lage, Ramnik J. Xavier, Kwon Yul Ryu, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Keiji Tanaka, Noboru Mizushima, Masaaki Komatsu, Ron R. Kopito

JOURNAL OF CELL BIOLOGY　191　(3)　537-552　2010年11月

DOI： 10.1083/jcb.201005012 　

ISSN：0021-9525
Global Downstream Pathway Analysis Reveals a Dependence of Oncogenic NF-E2-Related Factor 2 Mutation on the mTOR Growth Signaling Pathway 査読有り

Tatsuhiro Shibata, Shigeru Saito, Akiko Kokubu, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto, Setsuo Hirohashi

CANCER RESEARCH　70　(22)　9095-9105　2010年11月

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-10-0384 　

ISSN：0008-5472
Aggressive mammary carcinoma progression in Nrf2 knockout mice treated with 7,12-dimethylbenz[a]anthracene 査読有り

Lisa Becks, Misty Prince, Hannah Burson, Christopher Christophe, Mason Broadway, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Michael Mathis, Elysse Orchard, Runhua Shi, Jerry McLarty, Kevin Pruitt, Songlin Zhang, Heather E. Kleiner-Hancock

BMC CANCER　10　540-540　2010年10月

DOI： 10.1186/1471-2407-10-540 　

ISSN：1471-2407
Nrf2-deficiency creates a responsive microenvironment for metastasis to the lung 査読有り

Hironori Satoh, Takashi Moriguchi, Keiko Taguchi, Jun Takai, Jonathan M. Maher, Takafumi Suzuki, Paul T. Winnard, Venu Raman, Masahito Ebina, Toshihiro Nukiwa, Masayuki Yamamoto

CARCINOGENESIS　31　(10)　1833-1843　2010年10月

DOI： 10.1093/carcin/bgq105 　

ISSN：0143-3334
Dual-Color Luciferase Mouse Directly Demonstrates Coupled Expression of Two Clock Genes 査読有り

Takako Noguchi, Tomoko Michihata, Wataru Nakamura, Toru Takumi, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, Masaaki Ikeda, Yoshihiro Ohmiya, Yoshihiro Nakajima

BIOCHEMISTRY　49　(37)　8053-8061　2010年9月

DOI： 10.1021/bi100545h 　

ISSN：0006-2960
Suppression of SLC11A2 Expression Is Essential to Maintain Duodenal Integrity During Dietary Iron Overload 査読有り

Tomoyuki Shirase, Kiyoshi Mori, Yasumasa Okazaki, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Mitsuaki Tabuchi, Fumio Kishi, Li Jiang, Shinya Akatsuka, Kazuwa Nakao, Shinya Toyokuni

AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY　177　(2)　677-685　2010年8月

DOI： 10.2353/ajpath.2010.090823 　

ISSN：0002-9440
Ablation of the transcription factor Nrf2 promotes ischemia-induced neovascularization by enhancing the inflammatory response. 国際誌査読有り

Sahoko Ichihara, Yoshiji Yamada, Fang Liu, Toyoaki Murohara, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Gaku Ichihara

Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology　30　(8)　1553-61　2010年8月

DOI： 10.1161/ATVBAHA.110.204123 　

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OBJECTIVE: To investigate the potential role of nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) in neovascularization with a murine surgical model of ischemia. METHODS AND RESULTS: The transcription factor Nrf2 protects against oxidative stress by increasing the transcription of genes, including those for several antioxidant enzymes that contain an antioxidant response element. Ischemia was induced by femoral artery ligation in Nrf2-deficient (Nrf2(-/-)) and wild-type mice. Ischemia-induced neovascularization was enhanced in Nrf2(-/-) mice compared with that in wild-type mice. The expression of Nrf2 target genes for heme oxygenase 1 and thioredoxin 1 and the concentration of total glutathione in the ischemic hindlimb were reduced for Nrf2(-/-) mice compared with wild-type mice. The infiltration of inflammatory cells and the abundance of adhesion molecule mRNA were greater in the ischemic hindlimb of Nrf2(-/-) mice than in wild-type mice. The expression of monocyte chemoattractant protein-1, tumor necrosis factor-alpha, cyclooxygenase 2, and angiogenic factors in the ischemic hindlimb was also greater for Nrf2(-/-) mice than for wild-type mice. CONCLUSIONS: The ablation of Nrf2 promoted ischemia-induced neovascularization. This effect likely resulted from impaired antioxidant defense and increased accumulation of reactive oxygen species in endothelial cells; consequently, there was an enhanced inflammatory response.
Regulation of Notch1 Signaling by Nrf2: Implications for Tissue Regeneration 査読有り

Nobunao Wakabayashi, Soona Shin, Stephen L. Slocum, Elin S. Agoston, Junko Wakabayashi, Mi-Kyoung Kwak, Vikas Misra, Shyam Biswal, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler

SCIENCE SIGNALING　3　(130)　ra52-ra52　2010年7月

DOI： 10.1126/scisignal.2000762 　

ISSN：1937-9145
The anemia of the newborn induces erythropoietin expression in the developing mouse retina 査読有り

N. Scheerer, N. Duenker, S. Imagawa, M. Yamamoto, N. Suzuki, J. Fandrey

AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-REGULATORY INTEGRATIVE AND COMPARATIVE PHYSIOLOGY　299　(1)　R111-R118　2010年7月

DOI： 10.1152/ajpregu.00108.2010 　

ISSN：0363-6119
The Critical Role of Nitric Oxide Signaling, via Protein S-Guanylation and Nitrated Cyclic GMP, in the Antioxidant Adaptive Response 査読有り

Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Kit I. Tong, Tomoaki Ida, Tatsuya Okamoto, Ahmed Khandaker Ahtesham, Yu Ishima, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Takaaki Akaike

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　285　(31)　23970-23984　2010年7月

DOI： 10.1074/jbc.M110.145441 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Role of Keap1 S-guanylation in the antioxidant adaptive response in C6 glioma cells 査読有り

Fujii Shigemoto, Sawa Tomohiro, Ihara Hideshi, Ida Tomoaki, Okamoto Tatsuya, Motohashi Hozumi, Yamamoto Masayuki, Akaike Takaaki

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S58　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.168 　

ISSN：1089-8603
Genetic Analysis of Cytoprotective Functions Supported by Graded Expression of Keap1 査読有り

Keiko Taguchi, Jonathan M. Maher, Takafumi Suzuki, Yukie Kawatani, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　30　(12)　3016-3026　2010年6月

DOI： 10.1128/MCB.01591-09 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Genetic Analysis of Hierarchical Regulation for Gata1 and NF-E2 p45 Gene Expression in Megakaryopoiesis 査読有り

Mariko Takayama, Rie Fujita, Mikiko Suzuki, Ryuhei Okuyama, Setsuya Aiba, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　30　(11)　2668-2680　2010年6月

DOI： 10.1128/MCB.01304-09 　

ISSN：0270-7306
Increased susceptibility of Nrf2-null mice to 1-bromopropane-induced hepatotoxicity. 国際誌査読有り

Fang Liu, Sahoko Ichihara, William M Valentine, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Sahabudeen Sheik Mohideen, Junzoh Kitoh, Gaku Ichihara

Toxicological sciences : an official journal of the Society of Toxicology　115　(2)　596-606　2010年6月

DOI： 10.1093/toxsci/kfq075 　

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1-Bromopropane (1-BP) was introduced as an alternative to ozone-depleting solvents. However, it was found to exhibit neurotoxicity, reproductive toxicity, and hepatotoxicity in rodents and neurotoxicity in human. However, the mechanisms underlying the toxicities of 1-BP remain elusive. The present study investigated the role of oxidative stress in 1-BP-induced hepatotoxicity using nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-null mice. Groups of 24 male Nrf2-null mice and 24 male wild-type (WT) C57BL/6J mice were each divided into three groups of eight and exposed to 1-BP at 0, 100, or 300 ppm for 8 h/day for 28 days by inhalation. Liver histopathology showed significantly larger area of necrosis in Nrf2-null mice relative to WT mice at the same exposure level. Nrf2-null mice also had greater malondialdehyde (MDA) levels, higher ratio of oxidized glutathione/reduced form of glutathione, and lower total glutathione content. The constitutive level and the increase in ratio per exposure level of glutathione S-transferase (GST) activity were lower in the liver of Nrf2-null mice than WT mice. Exposure to 1-BP at 300 ppm increased the messenger RNA levels of heme oxygenase-1 (HO-1), glutamate-cysteine ligase modifier subunit (GcLm), glutamate-cysteine synthetase (GcLc), glutathione reductase, and NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1) in WT mice but not in Nrf2-null mice except for GST Yc2. Nrf2-null mice were more susceptible to 1-BP-induced hepatotoxicity. That oxidative stress plays a role in 1-BP hepatotoxicity is deduced from the low expression levels and activities of antioxidant enzymes and high MDA levels in Nrf2-null mice.
Proteomic analysis of Nrf2 deficient transgenic mice reveals cellular defence and lipid metabolism as primary Nrf2-dependent pathways in the liver 査読有り

Neil R. Kitteringham, Azman Abdullah, Joanne Walsh, Laura Randle, Rosalind E. Jenkins, Rowena Sison, Christopher E. P. Goldring, Helen Powell, Christopher Sanderson, Samantha Williams, Larry Higgins, Masayuki Yamamoto, John Hayes, B. Kevin Park

JOURNAL OF PROTEOMICS　73　(8)　1612-1631　2010年6月

DOI： 10.1016/j.jprot.2010.03.018 　

ISSN：1874-3919

eISSN：1876-7737
GATA factor switching during erythroid differentiation 招待有り査読有り

Kaneko Hiroshi, Shimizu Ritsuko, Yamamoto Masayuki

CURRENT OPINION IN HEMATOLOGY　17　(3)　163-168　2010年5月

DOI： 10.1097/MOH.0b013e32833800b8 　

ISSN：1065-6251
The Transcriptome of Nrf2(-/-) Mice Provides Evidence for Impaired Cell Cycle Progression in the Development of Cigarette Smoke-Induced Emphysematous Changes 査読有り

Stephan Gebel, Svenja Diehl, Jan Pype, Baerbel Friedrichs, Horst Weiler, Jutta Schueller, Haiyan Xu, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Thomas Mueller

TOXICOLOGICAL SCIENCES　115　(1)　238-252　2010年5月

DOI： 10.1093/toxsci/kfq039 　

ISSN：1096-6080
Cytochrome P450 2A5 Constitutive Expression and Induction by Heavy Metals Is Dependent on Redox-Sensitive Transcription Factor Nrf2 in Liver 査読有り

Virpi Lamsa, Anna-Liisa Levonen, Hanna Leinonen, Seppo Yla-Herttuala, Masayuki Yamamoto, Jukka Hakkola

CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY　23　(5)　977-985　2010年5月

DOI： 10.1021/tx100084c 　

ISSN：0893-228X

eISSN：1520-5010
Significant reduction of granulomas in nrf2-deficient mice infected with Mycobacterium tuberculosis 査読有り

S. Mizuno, M. Yamamoto, I. Sugawara

Indian Journal of Tuberculosis　57　(2)　108-113　2010年4月

ISSN：0019-5707
Role of Nrf2 in retinal vascular development and the vaso-obliterative phase of oxygen-induced retinopathy 査読有り

Koichi Uno, Tarl W. Prow, Imran A. Bhutto, Adi Yerrapureddy, D. Scott McLeod, Masayuki Yamamoto, Sekhar P. Reddy, Gerard A. Lutty

EXPERIMENTAL EYE RESEARCH　90　(4)　493-500　2010年4月

DOI： 10.1016/j.exer.2009.12.012 　

ISSN：0014-4835
Nrf2 Regulates Microglial Dynamics and Neuroinflammation in Experimental Parkinson's Disease 査読有り

Ana I. Rojo, Nadia G. Innamorato, Ana M. Martin-Moreno, Maria L. De Ceballos, Masayuki Yamamoto, Antonio Cuadrado

GLIA　58　(5)　588-598　2010年4月

DOI： 10.1002/glia.20947 　

ISSN：0894-1491
The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1 査読有り

Masaaki Komatsu, Hirofumi Kurokawa, Satoshi Waguri, Keiko Taguchi, Akira Kobayashi, Yoshinobu Ichimura, Yu-Shin Sou, Izumi Ueno, Ayako Sakamoto, Kit I. Tong, Mihee Kim, Yasumasa Nishito, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Takashi Ueno, Eiki Kominami, Hozumi Motohashi, Keiji Tanaka, Masayuki Yamamoto

NATURE CELL BIOLOGY　12　(3)　213-U17　2010年3月

DOI： 10.1038/ncb2021 　

ISSN：1465-7392

eISSN：1476-4679
Suppression of AhR signaling pathway is associated with the down-regulation of UDP-glucuronosyltransferases during BBN-induced urinary bladder carcinogenesis in mice 査読有り

Katsuyuki Iida, Junsei Mimura, Ken Itoh, Chikara Ohyama, Yoshiaki Fujii-Kuriyama, Toru Shimazui, Hideyuki Akaza, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　147　(3)　353-360　2010年3月

DOI： 10.1093/jb/mvp169 　

ISSN：0021-924X

eISSN：1756-2651
Nrf2 protects against pulmonary fibrosis by regulating the lung oxidant level and Th1/Th2 balance 査読有り

Norihiro Kikuchi, Yukio Ishii, Yuko Morishima, Yuichi Yageta, Norihiro Haraguchi, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Nobuyuki Hizawa

RESPIRATORY RESEARCH　11　31-31　2010年3月

DOI： 10.1186/1465-9921-11-31 　

ISSN：1465-9921
Efficient transient rescue of hematopoietic mutant phenotypes in zebrafish using Tol2-mediated transgenesis 査読有り

Miki Takeuchi, Hiroshi Kaneko, Keizo Nishikawa, Koichi Kawakami, Masayuki Yamamoto, Makoto Kobayashi

DEVELOPMENT GROWTH & DIFFERENTIATION　52　(2)　245-250　2010年2月

DOI： 10.1111/j.1440-169X.2010.01168.x 　

ISSN：0012-1592
Deletion of nuclear factor-E2-related factor-2 leads to rapid onset and progression of nutritional steatohepatitis in mice 査読有り

Hirokazu Sugimoto, Kosuke Okada, Junichi Shoda, Eiji Warabi, Kazunori Ishige, Tetsuya Ueda, Keiko Taguchi, Toru Yanagawa, Akira Nakahara, Ichinosuke Hyodo, Tetsuro Ishii, Masayuki Yamamoto

AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-GASTROINTESTINAL AND LIVER PHYSIOLOGY　298　(2)　G283-G294　2010年2月

DOI： 10.1152/ajpgi.00296.2009 　

ISSN：0193-1857
Keap1 is a forked-stem dimer structure with two large spheres enclosing the intervening, double glycine repeat, and C-terminal domains 査読有り

Toshihiko Ogura, Kit I. Tong, Kazuhiro Mio, Yuusuke Maruyama, Hirofumi Kurokawa, Chikara Sato, Masayuki Yamamoto

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　107　(7)　2842-2847　2010年2月

DOI： 10.1073/pnas.0914036107 　

ISSN：0027-8424
A Novel Type of E3 Ligase for the Ufm1 Conjugation System 査読有り

Kanako Tatsumi, Yu-shin Sou, Norihiro Tada, Eri Nakamura, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Sung Hwan Kang, Chin Ha Chung, Masanori Kasahara, Eiki Kominami, Masayuki Yamamoto, Keiji Tanaka, Masaaki Komatsu

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　285　(8)　5417-5427　2010年2月

DOI： 10.1074/jbc.M109.036814 　

ISSN：0021-9258
Fractionation of Mature Eosinophils in GATA-Reporter Transgenic Mice 査読有り

Kibom Kim, Norio Suzuki, Kinuko Ohneda, Naoko Minegishi, Masayuki Yamamoto

TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　220　(2)　127-138　2010年2月

DOI： 10.1620/tjem.220.127 　

ISSN：0040-8727

eISSN：1349-3329
NF-E2-related factor 2 regulates the stress response to UVA-1-oxidized phospholipids in skin cells 査読有り

Florian Gruber, Herbert Mayer, Barbara Lengauer, Veronika Mlitz, John M. Sanders, Alexandra Kadl, Martin Bilban, Rainer de Martin, Oswald Wagner, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto, Norbert Leitinger, Erwin Tschachler

FASEB JOURNAL　24　(1)　39-48　2010年1月

DOI： 10.1096/fj.09-133520 　

ISSN：0892-6638

eISSN：1530-6860
Role of Nrf2 and p62/ZIP in the neurite outgrowth by carnosic acid in PC12h cells 査読有り

Kunio Kosaka, Junsei Mimura, Ken Itoh, Takumi Satoh, Yosuke Shimojo, Chieko Kitajima, Atsushi Maruyama, Masayuki Yamamoto, Takuji Shirasawa

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　147　(1)　73-81　2010年1月

DOI： 10.1093/jb/mvp149 　

ISSN：0021-924X
Indispensable function for embryogenesis, expression and regulation of the nonspecific form of the 5-aminolevulinate synthase gene in mouse 査読有り

Satoshi Okano, Lingyun Zhou, Toshimasa Kusaka, Kazuhide Shibata, Kazuhiro Shimizu, Xu Gao, Yuko Kikuchi, Yoshiyuki Togashi, Tomonori Hosoya, Satoru Takahashi, Osamu Nakajima, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　15　(1)　77-89　2010年1月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2009.01366.x 　

ISSN：1356-9597
Loss of the Gata1 Gene IE Exon Leads to Variant Transcript Expression and the Production of a GATA1 Protein Lacking the N-terminal Domain 査読有り

Eri Kobayashi, Ritsuko Shimizu, Yuko Kikuchi, Satoru Takahashi, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　285　(1)　773-783　2010年1月

DOI： 10.1074/jbc.M109.030726 　

ISSN：0021-9258
NF-E2 domination over Nrf2 promotes ROS accumulation and megakaryocytic maturation 査読有り

Hozumi Motohashi, Momoko Kimura, Rie Fujita, Ai Inoue, Xiaoqing Pan, Mariko Takayama, Fumiki Katsuoka, Hiroyuki Aburatani, Emery H. Bresnick, Masayuki Yamamoto

BLOOD　115　(3)　677-686　2010年1月

DOI： 10.1182/blood-2009-05-223107 　

ISSN：0006-4971
Structural Basis of Alternative DNA Recognition by Maf Transcription Factors 査読有り

Hirofumi Kurokawa, Hozumi Motohashi, Shinji Sueno, Momoko Kimura, Hiroaki Takagawa, Yousuke Kanno, Masayuki Yamamoto, Toshiyuki Tanaka

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　29　(23)　6232-6244　2009年12月

DOI： 10.1128/MCB.00708-09 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Loss of the Gata1 Gene IE Exon Leads to Variant Transcript Expression and the Production of GATA1 Protein Lacking the N-Terminal Domain 査読有り

Kobayashi, Eri, Shimizu, Ritsuko, Kikuchi, Yuko, Takahashi, Satoru, Yamamoto, Masayuki

BLOOD　114　(22)　1407-1407　2009年11月
出版者・発行元： AMER SOC HEMATOLOGY
ISSN：0006-4971
Runx1 is involved in the fusion of the primary and the secondary palatal shelves (vol 326, pg 392, 2009) 査読有り

Charoenchaikorn, Kesinee, Yokomizo, Tomomasa, Rice, David P, Honjo, Tadashi, Matsuzaki, Kiyomi, Shintaku, Yuko, Imai, Yuichi, Wakamatsu, Asami, Takahashi, Satoru, Ito, Yoshiaki, Takano-Yamamoto, Teruko, Thesleff, Irma, Yamamoto, Masayuki, Yamashiro, Takashi

DEVELOPMENTAL BIOLOGY　335　(2)　464-464　2009年11月
出版者・発行元： ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE
DOI： 10.1016/j.ydbio.2009.09.017 　

ISSN：0012-1606
Nrf2 Protects Against Maladaptive Cardiac Responses to Hemodynamic Stress 査読有り

Jinqing Li, Tomonaga Ichikawa, Luis Villacorta, Joseph S. Janicki, Gregory L. Brower, Masayuki Yamamoto, Taixing Cui

ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY　29　(11)　1843-U324　2009年11月

DOI： 10.1161/ATVBAHA.109.189480 　

ISSN：1079-5642
The Triterpenoid CDDO-Imidazolide Confers Potent Protection against Hyperoxic Acute Lung Injury in Mice 査読有り

Narsa M. Reddy, Vegiraju Suryanaraya, Melinda S. Yates, Steven R. Kleeberger, Paul M. Hassoun, Masayuki Yamamoto, Karen T. Liby, Michael B. Sporn, Thomas W. Kensler, Sekhar P. Reddy

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　180　(9)　867-874　2009年11月

DOI： 10.1164/rccm.200905-0670OC 　

ISSN：1073-449X
Nrf2 counteracts cholestatic liver injury via stimulation of hepatic defense systems 査読有り

Kosuke Okada, Junichi Shoda, Keiko Taguchi, Jonathan M. Maher, Kaoru Ishizaki, Yoshimi Inoue, Makio Ohtsuki, Nobuharu Goto, Hirokazu Sugimoto, Hirotoshi Utsunomiya, Koji Oda, Eiji Warabi, Tetsuro Ishii, Masayuki Yamamoto

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　389　(3)　431-436　2009年11月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2009.08.156 　

ISSN：0006-291X
Characterization of a Functional ZBP-89 Binding Site That Mediates Gata1 Gene Expression during Hematopoietic Development 査読有り

Kinuko Ohneda, Shin'ya Ohmori, Yasushi Ishijima, Mayu Nakano, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　284　(44)　30187-30199　2009年10月

DOI： 10.1074/jbc.M109.026948 　

ISSN：0021-9258
Lansoprazole, a Proton Pump Inhibitor, Mediates Anti-Inflammatory Effect in Gastric Mucosal Cells through the Induction of Heme Oxygenase-1 via Activation of NF-E2-Related Factor 2 and Oxidation of Kelch-Like ECH-Associating Protein 1 査読有り

Tomohisa Takagi, Yuji Naito, Hitomi Okada, Takeshi Ishii, Katsura Mizushima, Satomi Akagiri, Satoko Adachi, Osamu Handa, Satoshi Kokura, Hiroshi Ichikawa, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Hirofumi Matsui, Toshikazu Yoshikawa

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS　331　(1)　255-264　2009年10月

DOI： 10.1124/jpet.109.152702 　

ISSN：0022-3565
1-Cyano-2,3-epithiopropane is a novel plant-derived chemopreventive agent which induces cytoprotective genes that afford resistance against the genotoxic alpha,beta-unsaturated aldehyde acrolein 査読有り

Michael O. Kelleher, Michael McMahon, Ian M. Eggleston, Mark J. Dixon, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, John D. Hayes

CARCINOGENESIS　30　(10)　1754-1762　2009年10月

DOI： 10.1093/carcin/bgp182 　

ISSN：0143-3334
Innate Immunity against Bacterial Infection following Hyperoxia Exposure Is Impaired in NRF2-Deficient Mice 査読有り

Narsal M. Reddy, Vegiraju Suryanarayana, Dhananjaya V. Kalvakolanu, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Paul M. Hassoun, Steven R. Kleeberger, Sekhar P. Reddy

JOURNAL OF IMMUNOLOGY　183　(7)　4601-4608　2009年10月

DOI： 10.4049/jimmunol.0901754 　

ISSN：0022-1767
Role of Nrf2 in prevention of high-fat diet-induced obesity by synthetic triterpenoid CDDO-Imidazolide 査読有り

Soona Shin, Junko Wakabayashi, Melinda S. Yates, Nobunao Wakabayashi, Patrick M. Dolan, Susan Aja, Karen T. Liby, Michael B. Sporn, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler

EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY　620　(1-3)　138-144　2009年10月

DOI： 10.1016/j.ejphar.2009.08.022 　

ISSN：0014-2999
Induction of hyperproliferative fetal megakaryopoiesis by an N-terminally truncated GATA1 mutant 査読有り

Ritsuko Shimizu, Eri Kobayashi, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　14　(9)　1119-1131　2009年9月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2009.01338.x 　

ISSN：1356-9597
Transcription factor Nrf2 is protective during ischemic and nephrotoxic acute kidney injury in mice 査読有り

Manchang Liu, Dmitry N. Grigoryev, Michael T. Crow, Mark Haas, Masayuki Yamamoto, Sekhar P. Reddy, Hamid Rabb

KIDNEY INTERNATIONAL　76　(3)　277-285　2009年8月

DOI： 10.1038/ki.2009.157 　

ISSN：0085-2538
Neither MafA/L-Maf nor MafB is essential for lens development in mice 査読有り

Takashi Takeuchi, Takashi Kudo, Kiyohito Ogata, Michito Hamada, Megumi Nakamura, Katsumi Kito, Yasuhito Abe, Norifumi Ueda, Masayuki Yamamoto, James Douglas Engel, Satoru Takahashi

GENES TO CELLS　14　(8)　941-947　2009年8月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2009.01321.x 　

ISSN：1356-9597
Constitutively active aryl hydrocarbon receptor expressed in T cells increases immunization-induced IFN-gamma production in mice but does not suppress T(h)2-cytokine production or antibody production 査読有り

Keiko Nohara, Takehiro Suzuki, Kana Ao, Hikari Murai, Yoshimi Miyamoto, Kaoru Inouye, Xiaoqing Pan, Hozumi Motohashi, Yoshiaki Fujii-Kuriyama, Masayuki Yamamoto, Chiharu Tohyama

INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　21　(7)　769-777　2009年7月

DOI： 10.1093/intimm/dxp045 　

ISSN：0953-8178
Genetic versus chemoprotective activation of Nrf2 signaling: overlapping yet distinct gene expression profiles between Keap1 knockout and triterpenoid-treated mice 査読有り

Melinda S. Yates, Quynh T. Tran, Patrick M. Dolan, William O. Osburn, Soona Shin, Colin C. McCulloch, Jay B. Silkworth, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Charlotte R. Williams, Karen T. Liby, Michael B. Sporn, Thomas R. Sutter, Thomas W. Kensler

CARCINOGENESIS　30　(6)　1024-1031　2009年6月

DOI： 10.1093/carcin/bgp100 　

ISSN：0143-3334
Disruption of Nrf2 Impairs the Resolution of Hyperoxia-Induced Acute Lung Injury and Inflammation in Mice 査読有り

Narsa M. Reddy, Steven R. Kleeberger, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto, Paul M. Hassoun, Sekhar P. Reddy

JOURNAL OF IMMUNOLOGY　182　(11)　7264-7271　2009年6月

DOI： 10.4049/jimmunol.0804248 　

ISSN：0022-1767
Direct Binding of pRb/E2F-2 to GATA-1 Regulates Maturation and Terminal Cell Division during Erythropoiesis 査読有り

Zahra Kadri, Ritsuko Shimizu, Osamu Ohneda, Leila Maouche-Chretien, Sylvie Gisselbrecht, Masayuki Yamamoto, Paul-Henri Romeo, Philippe Leboulch, Stany Chretien

PLOS BIOLOGY　7　(6)　e1000123-e1000123　2009年6月

DOI： 10.1371/journal.pbio.1000123 　

ISSN：1544-9173
Transcription factor Nrf2 mediates an adaptive response to sulforaphane that protects fibroblasts in vitro against the cytotoxic effects of electrophiles, peroxides and redox-cycling agents 査読有り

Larry G. Higgins, Michael O. Kelleher, Ian M. Eggleston, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, John D. Hayes

TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY　237　(3)　267-280　2009年6月

DOI： 10.1016/j.taap.2009.03.005 　

ISSN：0041-008X
GATA2-dependent and region-specific regulation of Gata2 transcription in the mouse midbrain 査読有り

Daisuke Nozawa, Norio Suzuki, Maki Kobayashi-Osaki, Xiaoqing Pan, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　14　(5)　569-582　2009年5月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2009.01289.x 　

ISSN：1356-9597
Nrf2 Enhances Cell Proliferation and Resistance to Anticancer Drugs in Human Lung Cancer 査読有り

Shinsuke Homma, Yukio Ishii, Yuko Morishima, Tadahiro Yamadori, Yosuke Matsuno, Norihiro Haraguchi, Norihiro Kikuchi, Hiroaki Satoh, Tohru Sakamoto, Nobuyuki Hizawa, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto

CLINICAL CANCER RESEARCH　15　(10)　3423-3432　2009年5月

DOI： 10.1158/1078-0432.CCR-08-2822 　

ISSN：1078-0432
Stem cells of GATA1-related leukemia undergo pernicious changes after 5-fluorouracil treatment 査読有り

Kanako Abe, Ritsuko Shimizu, Xiaoqing Pan, Hiromi Hamada, Hiroyuki Yoshikawa, Masayuki Yamamoto

EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　37　(4)　435-445　2009年4月

DOI： 10.1016/j.exphem.2008.12.004 　

ISSN：0301-472X
Leukemia-related transcription factor TEL/ETV6 expands erythroid precursors and stimulates hemoglobin synthesis 査読有り

Minenori Eguchi-Ishimae, Mariko Eguchi, Kazuhiro Maki, Catherine Porcher, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, Kinuko Mitani

CANCER SCIENCE　100　(4)　689-697　2009年4月

DOI： 10.1111/j.1349-7006.2009.01097.x 　

ISSN：1347-9032
Dietary Sulforaphane-Rich Broccoli Sprouts Reduce Colonization and Attenuate Gastritis in Helicobacter pylori-Infected Mice and Humans 査読有り

Akinori Yanaka, Jed W. Fahey, Atsushi Fukumoto, Mari Nakayama, Souta Inoue, Songhua Zhang, Masafumi Tauchi, Hideo Suzuki, Ichinosuke Hyodo, Masayuki Yamamoto

CANCER PREVENTION RESEARCH　2　(4)　353-360　2009年4月

DOI： 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0192 　

ISSN：1940-6207
Differential contribution of the Gata1 gene hematopoietic enhancer to erythroid differentiation. 査読有り

Suzuki M, Moriguchi T, Ohneda K, Yamamoto M

Molecular and cellular biology　29　(5)　1163-1175　2009年3月

DOI： 10.1128/MCB.01572-08 　

ISSN：0270-7306
Keap1/Nrf2 system regulates neuronal survival as revealed through study of keap1 gene-knockout mice 査読有り

Takumi Satoh, Nobuhiko Harada, Tomonori Hosoya, Koujiro Tohyama, Masayuki Yamamoto, Ken Itoh

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　380　(2)　298-302　2009年3月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2009.01.063 　

ISSN：0006-291X
Comparison of citrus coumarins on carcinogen-detoxifying enzymes in Nrf2 knockout mice 査読有り

Misty Prince, Yan Li, Asper Childers, Ken Ltoh, Masayuki Yamamoto, Heather E. Kleiner

TOXICOLOGY LETTERS　185　(3)　180-186　2009年3月

DOI： 10.1016/j.toxlet.2008.12.014 　

ISSN：0378-4274

eISSN：1879-3169
Nrf2-dependent sulfiredoxin-1 expression protects against cigarette smoke-induced oxidative stress in lungs 査読有り

Anju Singh, Guoyu Ling, Avvaru N. Suhasini, Ping Zhang, Masayuki Yamamoto, Ana Navas-Acien, Gregory Cosgrove, Rubin M. Tuder, Thomas W. Kensler, Walter H. Watson, Shyam Biswal

Free Radical Biology and Medicine　46　(3)　376-386　2009年2月1日

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2008.10.026 　

ISSN：0891-5849
Identification of the multi sensing mechanism in the Nrf2 system 査読有り

Kobayashi;M, Li;L, Iwamoto;N, Nakajima-Takagi;Y, Kaneko;H, Nakayama;Y, Eguchi;M, Wada;Y, Kumagai;Y, Yamamoto;M, 小林, 麻己人

International symposium on “Molecular mechanism of environmental response to food and oxygen III”　2009年2月
Nrf2 activation by genetically induced endoplasmic reticulum stress in zebrafish 査読有り

Mukaigasa;K, Tsujita;T, Li;L, Kobayashi;M, Yamamoto;M, 小林, 麻己人

International symposium on “Molecular mechanism of environmental response to food and oxygen III”　2009年2月
Runx1 is involved in the fusion of the primary and the secondary palatal shelves 査読有り

Kesinee Charoenchaikorn, Tomomasa Yokomizo, David P. Rice, Tadashi Honjo, Kiyomi Matsuzaki, Yuko Shintaku, Yuichi Imai, Asami Wakamatsu, Satoru Takahashi, Yoshiaki Ito, Teruko Takano-Yamamoto, Irma Thesleff, Masayuki Yamamoto, Takashi Yamashiro

DEVELOPMENTAL BIOLOGY　326　(2)　392-402　2009年2月

DOI： 10.1016/j.ydbio.2008.10.018 　

ISSN：0012-1606
Increased Nrf2 activation in livers from keap1-knockdown mice Increases expression of cytoprotective genes that detoxify electrophiles more than those that detoxify reactive oxygen species 査読有り

Scott A. Reisman, Ronnie L. Yeager, Masayuki Yamamoto, Curtis D. Klaassen

Toxicological Sciences　108　(1)　35-47　2009年

DOI： 10.1093/toxsci/kfn267 　

ISSN：1096-6080 1096-0929
Nrf2 Counteracts Cholestatic Liver Injury via Stimulation of Hepatic Defense Systems. 査読有り

Okada, K, Shoda, J, Taguchi, K, Maher, J.M, Ishizaki, K, Inoue, Y, Ohtsuki, M, Goto, N, Sugimoto, H, Utsunomiya, H, Oda, K, Warabi, E, Ishii, T, Yamamoto, M

Biochem Biophys Res Commun　389　(3)　431-436　2009年1月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2009.08.156 　

ISSN：1090-2104

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The transcription factor Nrf2 is a key regulator for hepatic induction of detoxifying enzymes, antioxidative stress genes and Mrp efflux transporters. We aimed to investigate whether Nrf2 activation counteracts liver injury associated with cholestasis. The role of Nrf2 activation in counteracting cholestatic liver injury was studied using a bile duct-ligation (BDL) model of Keap1 gene-knockdown (Keap1-kd) mice that represent the sustained activation of Nrf2 in the liver. Upon Nrf2 activation, Keap1-kd mice showed large increases in Mrp efflux transporters, detoxifying enzymes and antioxidative stress genes in the livers. After BDL, the number of hepatic parenchymal necrosis and the reactive oxygen species content were significantly smaller in the livers of the Keap1-kd mice than in those of the WT mice. Moreover, the increase in serum bilirubin levels was attenuated in the Keap1-kd mice. In conclusion, the results suggest a hepatoprotective role of sustained Nrf2 activation against liver injury associated with cholestasis.
The Antioxidant Defense System Keap1-Nrf2 Comprises a Multiple Sensing Mechanism for Responding to a Wide Range of Chemical Compounds 査読有り

Kobayashi, Makoto, Li, Li, Iwamoto, Noriko, Nakajima-Takagi, Yaeko, Kaneko, Hiroshi, Nakayama, Yuko, Eguchi, Masami, Wada, Yoshiko, Kumagai, Yoshito, Yamamoto, Masayuki

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　29　(2)　493-502　2009年1月
出版者・発行元： AMER SOC MICROBIOLOGY
DOI： 10.1128/MCB.01080-08 　

ISSN：0270-7306
Targeting Nrf2 with the triterpenoid CDDO-imidazolide attenuates cigarette smoke-induced emphysema and cardiac dysfunction in mice 査読有り

Thomas E. Sussan, Tirumalai Rangasamy, David J. Blake, Deepti Malhotra, Hazim El-Haddad, Djahida Bedja, Melinda S. Yates, Ponvijay Kombairaju, Masayuki Yamamoto, Karen T. Liby, Michael B. Sporn, Kathleen L. Gabrielson, Hunter C. Champion, Rubin M. Tuder, Thomas W. Kensler, Shyam Biswal

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　106　(1)　250-255　2009年1月

DOI： 10.1073/pnas.0804333106 　

ISSN：0027-8424
Antiviral Activity of Nrf2 in a Murine Model of Respiratory Syncytial Virus Disease 査読有り

Hye-Youn Cho, Farhad Imani, Laura Miller-DeGraff, Dianne Walters, Guillermina A. Melendi, Masayuki Yamamoto, Fernando P. Polack, Steven R. Kleeberger

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　179　(2)　138-150　2009年1月

DOI： 10.1164/rccm.200804-535OC 　

ISSN：1073-449X
The Nrf3 Transcription Factor Is a Membrane-bound Glycoprotein Targeted to the Endoplasmic Reticulum through Its N-terminal Homology Box 1 Sequence 査読有り

Yiguo Zhang, Akira Kobayashi, Masayuki Yamamoto, John D. Hayes

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　284　(5)　3195-3210　2009年1月

DOI： 10.1074/jbc.M805337200 　

ISSN：0021-9258
Expression of constitutively-active aryl hydrocarbon receptor in T-cells enhances the down-regulation of CD62L, but does not alter expression of CD25 or suppress the allogeneic CTL response 査読有り

Castle J. Funatake, Kana Ao, Takehiro Suzuki, Hikari Murai, Masayuki Yamamoto, Yoshiaki Fujii-Kuriyama, Nancy I. Kerkvliet, Keiko Nohara

JOURNAL OF IMMUNOTOXICOLOGY　6　(3)　194-203　2009年

DOI： 10.1080/15476910903124454 　

ISSN：1547-691X
A physiological study of ER stress using zebrafish mutants 査読有り

Mukaigasa;K, Tsujita;T, Li;L, Kobayashi;M, Yamamoto;M, 小林, 麻己人

JSPS-DST Asian Academic Seminar 2008　2008年12月
Hepatocyte-specific deletion of heme oxygenase-1 disrupts redox homeostasis in basal and oxidative environments. 査読有り

Mamiya T, Katsuoka F, Hirayama A, Nakajima O, Kobayashi A, Maher JM, Matsui H, Hyodo I, Yamamoto M, Hosoya T

The Tohoku journal of experimental medicine　216　(4)　331-339　2008年12月

DOI： 10.1620/tjem.216.331 　

ISSN：0040-8727

eISSN：1349-3329
A Combination of HNF-4 and Foxo1 Is Required for Reciprocal Transcriptional Regulation of Glucokinase and Glucose-6-phosphatase Genes in Response to Fasting and Feeding 査読有り

Hirota, Keiko, Sakamaki, Jun-ichi, Ishida, Junji, Shimamoto, Yoko, Nishihara, Shigeki, Kodama, Norio, Ohta, Kazuhide, Yamamoto, Masayuki, Tanimoto, Keiji, Fukamizu, Akiyoshi

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　283　(47)　32432-32441　2008年11月
出版者・発行元： AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC
DOI： 10.1074/jbc.M806179200 　

ISSN：0021-9258
Kruppel-like factor 5 Is Essential for Blastocyst Development and the Normal Self-Renewal of Mouse ESCs 査読有り

Ema, Masatsugu, Mori, Daisuke, Niwa, Hitoshi, Hasegawa, Yoshikazu, Yamanaka, Yojiro, Hitoshi, Seiji, Mimura, Junsei, Kawabe, Yoh-ichi, Hosoya, Tomohiro, Morita, Masanobu, Shimosato, Daisuke, Uchida, Kazuhiko, Suzuki, Norio, Yanagisawa, Jun, Sogawa, Kazuhiro, Rossant, Janet, Yamamoto, Masayuki, Takahashi, Satoru, Fujii-Kuriyama, Yoshiaki

CELL STEM CELL　3　(5)　555-567　2008年11月
出版者・発行元： CELL PRESS
DOI： 10.1016/j.stem.2008.09.003 　

ISSN：1934-5909
Hyperglycemia induces oxidative and nitrosative stress and increases renal functional impairment in Nrf2-deficient mice. 査読有り

Yoh K, Hirayama A, Ishizaki K, Yamada A, Takeuchi M, Yamagishi S, Morito N, Nakano T, Ojima M, Shimohata H, Itoh K, Takahashi S, Yamamoto M

Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms　13　1159-1170　2008年11月
出版者・発行元： 11
DOI： 10.1111/j.1365-2443.2008.01234.x 　

ISSN：1356-9597
Nrf1 and Nrf2 Play Distinct Roles in Activation of Antioxidant Response Element-dependent Genes. 査読有り

Ohtsuji, M, Katsuoka, F, Kobayashi, A, Aburatani, H, Hayes, J. D, Yamamoto, M

J. Biol. Chem.　283　(48)　33554-33562　2008年11月

DOI： 10.1074/jbc.M804597200 　

ISSN：0021-9258
Disruption of the transcription factor Nrf2 promotes pro-oxidative dendritic cells that stimulate Th2-like immunoresponsiveness upon activation by ambient particulate matter 査読有り

Marc A. Williams, Tirumalai Rangasamy, Stephen M. Bauer, Smruti Killedar, Matthew Karp, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto, Patrick Breysse, Shyam Biswal, Steve N. Georas

Journal of Immunology　181　(7)　4545-4559　2008年10月1日
出版者・発行元： American Association of Immunologists
DOI： 10.4049/jimmunol.181.7.4545 　

ISSN：1550-6606 0022-1767
Ursodeoxycholic acid stimulates Nrf2-mediated hepatocellular transport, detoxification, and antioxidative stress systems in mice. 査読有り

Okada K, Shoda J, Taguchi K, Maher JM, Ishizaki K, Inoue Y, Ohtsuki M, Goto N, Takeda K, Utsunomiya H, Oda K, Warabi E, Ishii T, Osaka K, Hyodo I, Yamamoto M

American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology　295　(4)　G735-47　2008年10月

DOI： 10.1152/ajpgi.90321.2008 　

ISSN：0193-1857
Genetic alteration of Keap1 confers constitutive Nrf2 activation and resistance to chemotherapy in gallbladder cancer. 査読有り

Shibata T, Kokubu A, Gotoh M, Ojima H, Ohta T, Yamamoto M, Hirohashi S

Gastroenterology　135　(4)　1358-1368, 1368.e1　2008年10月

DOI： 10.1053/j.gastro.2008.06.082 　

ISSN：0016-5085
A simple method for amino acid selective isotope labeling of recombinant proteins in E-coli 査読有り

Tong, Kit I, Yamamoto, Masayuki, Tanaka, Toshiyuki

JOURNAL OF BIOMOLECULAR NMR　42　(1)　59-67　2008年9月
出版者・発行元： SPRINGER
DOI： 10.1007/s10858-008-9264-0 　

ISSN：0925-2738
Nrf2 regulates the alternative first exons of CD36 in macrophages through specific antioxidant response elements. 査読有り

Maruyama A, Tsukamoto S, Nishikawa K, Yoshida A, Harada N, Motojima K, Ishii T, Nakane A, Yamamoto M, Itoh K

Archives of biochemistry and biophysics　477　(1)　139-145　2008年9月

DOI： 10.1016/j.abb.2008.06.004 　

ISSN：0003-9861
Disruption of Nrf2 enhances susceptibility to airway inflammatory responses induced by low-dose diesel exhaust particles in mice. 査読有り

Li YJ, Takizawa H, Azuma A, Kohyama T, Yamauchi Y, Takahashi S, Yamamoto M, Kawada T, Kudoh S, Sugawara I

Clinical immunology (Orlando, Fla.)　128　366-373　2008年9月
出版者・発行元： 3
DOI： 10.1016/j.clim.2008.05.005 　

ISSN：1521-6616
Genetic evidence of PEBP2beta-independent activation of Runx1 in the murine embryo. 査読有り

Yokomizo T, Yanagida M, Huang G, Osato M, Honda C, Ema M, Takahashi S, Yamamoto M, Ito Y

International journal of hematology　88　(2)　134-138　2008年9月

DOI： 10.1007/s12185-008-0121-4 　

ISSN：0925-5710
Cancer related mutations in NRF2 impair its recognition by Keap1-Cul3 E3 ligase and promote malignancy. 査読有り

Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K, Asamura H, Yamamoto M, Hirohashi S

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　105　(36)　13568-13573　2008年9月

DOI： 10.1073/pnas.0806268105 　

ISSN：0027-8424
Nrf2 regulates antioxidant gene expression evoked by oxidized phospholipids in endothelial cells and murine arteries in vivo 査読有り

Henna-Kaisa Jyrkkänen, Emilia Kansanen, Matias Inkala, Annukka M. Kivela, Hanna Hurttila, Suvi E. Heinonen, Gundars Goldsteins, Suvi Jauhiainen, Satu Tiainen, Harri Makkonen, Olga Oskolkova, Taras Afonyushkin, Jari Koistinaho, Masayuki Yamamoto, Valery N. Bochkov, Seppo Ylä-Herttuala, Anna-Liisa Levonen

Circulation Research　103　(1)　e1-e9　2008年7月3日

DOI： 10.1161/CIRCRESAHA.108.176883 　

ISSN：0009-7330 1524-4571
The transcription factor Nrf2 is a therapeutic target against brain inflammation 査読有り

Nadia G. Innamorato, Ana I. Rojo, Angel J. Garcia-Yaguee, Masayuki Yamamoto, Maria L. de Ceballos, Antonio Cuadrado

JOURNAL OF IMMUNOLOGY　181　(1)　680-689　2008年7月

ISSN：0022-1767
Hypoxia-inducible transcription factor-2 alpha in endothelial cells regulates tumor neovascularization through activation of ephrin A1 査読有り

Yamashita, Toshiharu, Ohneda, Kinuko, Nagano, Masumi, Miyoshi, Chika, Kaneko, Naomi, Miwa, Yoshihiro, Yamamoto, Masayuki, Ohneda, Osamu, Fujii-Kuriyama, Yoshiaki

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　283　(27)　18926-18936　2008年7月
出版者・発行元： AMER SOC BIOCHEMISTRY MOLECULAR BIOLOGY INC
DOI： 10.1074/jbc.M709133200 　

ISSN：0021-9258
Attenuation of UVB-induced sunburn reaction and oxidative DNA damage with no alterations in UVB-induced skin carcinogenesis in nrf2 gene-deficient mice 査読有り

Yasuhiro Kawachi, Xuezhu Xu, Shiroma Taguchi, Hideko Sakurai, Yasuhiro Nakamura, Yoshiyuki Ishii, Yasuhiro Fujisawa, Junichi Furuta, Takenori Takahashi, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Fumikazu Yamazaki, Fujio Otsuka

JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY　128　(7)　1773-1779　2008年7月

DOI： 10.1038/sj.jid.5701245 　

ISSN：0022-202X
Genetic or pharmacologic amplification of Nrf2 signaling inhibits acute inflammatory liver injury in mice 査読有り

William O. Osburn, Melinda S. Yates, Patrick D. Dolan, Sining Chen, Karen T. Liby, Michael B. Sporn, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler

TOXICOLOGICAL SCIENCES　104　(1)　218-227　2008年7月

DOI： 10.1093/toxsci/kfn079 　

ISSN：1096-6080
Activation of Nrf2 defense system relieves fatal ER stress caused by a genetic mutation in zebrafish 査読有り

Tsujita;T, Li;L, Mukaigasa;K, Kobayashi;M, Yamamoto;M, 小林, 麻己人

8th International Conference on Zebrafish Development & Genetics　2008年6月
Mutation of histone demethylase Lsd1 in zebrafish leads to specific defects in hematopoiesis 査読有り

Kobayashi;M, Takeuchi;M, Kaneko;H, Yamamoto;M, 小林, 麻己人

The 21st NAITO conference on Nuclear Dynamics and RNA [I]　2008年6月
Keap1 regulates the constitutive expression of GST A1 during differentiation of Caco-2 cells. 査読有り

Kusano, Y, Horie, S, Shibata, T, Satsu, H, Shimizu, M, Hitomi, E, Nishida, M, Kurose, H, Itoh, K, Kobayashi, A, Yamamoto, M, Uchida, K

Biochemistry　47　(23)　6169-6177　2008年6月

DOI： 10.1021/bi800199z 　

ISSN：0006-2960
Repression via the GATA box is essential for tissue-specific erythropoietin gene expression 査読有り

Naoshi Obara, Norio Suzuki, Kibom Kim, Toshiro Nagasawa, Shigehiko Imagawa, Masayuki Yamamoto

BLOOD　111　(10)　5223-5232　2008年5月

DOI： 10.1182/blood-2007-10-115857 　

ISSN：0006-4971

eISSN：1528-0020
Ephrin-A1 promotes the malignant progression of intestinal tumors in Apc(min/+) mice 査読有り

L. Shi, F. Itoh, S. Itoh, S. Takahashi, M. Yamamoto, M. Kato

ONCOGENE　27　(23)　3265-3273　2008年5月

DOI： 10.1038/sj.onc.1210992 　

ISSN：0950-9232
Structural insights into the similar modes of Nrf2 transcription factor recognition by the cytoplasmic repressor Keap1 査読有り

Balasundaram Padmanabhan, Kit I. Tong, Akira Kobayashi, Masayuki Yamamoto, Shigeyuki Yokoyama

JOURNAL OF SYNCHROTRON RADIATION　15　(Pt 3)　273-276　2008年5月

DOI： 10.1107/S090904950705114X 　

ISSN：0909-0495
GATA1 - related leukaemias 招待有り査読有り

Shimizu Ritsuko, Engel James Douglas, Yamamoto Masayuki

NATURE REVIEWS CANCER　8　(4)　279-287　2008年4月

DOI： 10.1038/nrc2348 　

ISSN：1474-175X
Negative feedback regulation of lipopolysaccharide-induced inducible nitric oxide synthase gene expression by heme oxygenase-1 induction in macrophages 査読有り

Takashi Ashino, Rieko Yamanaka, Masayuki Yamamoto, Hiroaki Shimokawa, Kenji Sekikawa, Yoichiro Iwakura, Seiji Shioda, Satoshi Numazawa, Takemi Yoshida

MOLECULAR IMMUNOLOGY　45　(7)　2106-2115　2008年4月

DOI： 10.1016/j.molimm.2007.10.011 　

ISSN：0161-5890
Physiological significance of reactive cysteine residues of keap1 in determining Nrf2 activity 招待有り査読有り

Tae Yamamoto, Takafumi Suzuki, Akira Kobayashi, Junko Wakabayashi, Jon Maher, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　28　(8)　2758-2770　2008年4月

DOI： 10.1128/MCB.01704-07 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Antioxidants and phase 2 enzymes in macrophages: Regulation by Nrf2 signaling and protection against oxidative and electrophilic stress 査読有り

Hong Zhu, Zhenquan Jia, Li Zhang, Masayuki Yamamoto, Hara P. Misra, Michael A. Trush, Yunbo Li

EXPERIMENTAL BIOLOGY AND MEDICINE　233　(4)　463-474　2008年4月

DOI： 10.3181/0711-RM-304 　

ISSN：1535-3702
Notch signaling is necessary for GATA3 function in the initiation of T cell development 査読有り

Katsuto Hozumi, Naoko Negishi, Izumi Tsuchiya, Natsumi Abe, Ken-Ichi Hirano, Daisuke Suzuki, Masayuki Yamamoto, James D. Engel, Sonoko Habu

EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　38　(4)　977-985　2008年4月

DOI： 10.1002/eji.200737688 　

ISSN：0014-2980
Nuclear factor-eythroid 2-related factor 2 prevents alcohol-induced fulminant liver injury 査読有り

Jutta Lamle, Silke Marhenke, Juergen Borlak, Reinhard Von Wasielewski, C. J. Peter Eriksson, Robert Geffers, Michael P. Manns, Masayuki Yamamoto, Arndt Vogel

GASTROENTEROLOGY　134　(4)　1159-1168　2008年4月

DOI： 10.1053/j.gastro.2008.01.011 　

ISSN：0016-5085
Defining the functional boundaries of the Gata2 locus by rescue with a linked bacterial artificial chromosome transgene 査読有り

William Brandt, Melin Khandekar, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto, Kim-Chew Lim, James Douglas Engel

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　283　(14)　8976-8983　2008年4月

DOI： 10.1074/jbc.M709364200 　

ISSN：0021-9258
Runx1 is involved in primitive erythropoiesis in the mouse 査読有り

Tomomasa Yokomizo, Kazuteru Hasegawa, Hiroyuki Ishitobi, Motomi Osato, Masatsugu Erna, Yoshiaki Lto, Masayuki Yamamoto, Satoru Takahashi

BLOOD　111　(8)　4075-4080　2008年4月

DOI： 10.1182/blood-2007-05-091637 　

ISSN：0006-4971
Ablation of Gata1 in adult mice results in aplastic crisis, revealing its essential role in steady-state and stress erythropolesis 査読有り

Laura Gutierrez, Saho Tsukamoto, Mikiko Suzuki, Harumi Yamamoto-Mukai, Masayuki Yamamoto, Sjaak Philipsen, Kinuko Ohneda

BLOOD　111　(8)　4375-4385　2008年4月

DOI： 10.1182/blood-2007-09-115121 　

ISSN：0006-4971
Redox cycling of 9,10-phenanthraquinone to cause oxidative stress is terminated through its monoglucuronide conjugation in human pulmonary epithelial A549 cells 査読有り

Keiko Taguchi, Megumi Shimada, Sayako Fujii, Daigo Sumi, Xiaoqing Pan, Shigeru Yamano, Takahito Nishiyama, Akira Hiratsuka, Masayuki Yamamoto, Arthur K. Cho, John R. Froines, Yoshito Kumagai

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　44　(8)　1645-1655　2008年4月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2008.01.024 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Nrf2ノックアウトマウスにおける低濃度ディーゼル排気粒子曝露の気道炎症反応への影響査読有り

李, 英姫, 滝澤, 始, 吾妻安, 良太, 管原, 勇, 幸山, 正, 山内, 康宏, 高橋, 智, 山本, 雅之, 川田, 智之, 工藤, 翔二

日本衞生學雜誌　63　(2)　586　2008年3月

ISSN：0021-5082
Loss of Keap1 function activates Nrf2 and provides advantages for lung cancer cell growth 査読有り

Tsutonm Ohta, Kumiko Iijima, Mamiko Miyamoto, Izumi Nakahara, Hiroshi Tanaka, Makiko Ohtsuji, Takafumi Suzuki, Akira Kobayashi, Jun Yokota, Tokuki Sakiyama, Tatsuhiro Shibata, Masayuki Yamamoto, Setsuo Hirohashi

CANCER RESEARCH　68　(5)　1303-1309　2008年3月

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-07-5003 　

ISSN：0008-5472
Carnosic acid, a catechol-type electrophilic compound, protects neurons both in vitro and in vivo through activation of the Keap1/Nrf2 pathway via S-alkylation of targeted cysteines on Keap1 査読有り

Takumi Satoh, Kunio Kosaka, Ken Itoh, Akira Kobayashi, Masayuki Yamamoto, Yosuke Shimojo, Chieko Kitajima, Jiankun Cui, Joshua Kamins, Shu-ichi Okamoto, Masanori Izumi, Takuji Shirasawa, Stuart A. Lipton

JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY　104　(4)　1116-1131　2008年2月

DOI： 10.1111/j.1471-4159.2007.05039.x 　

ISSN：0022-3042
Reduced BMP4 abundance in Gata2 hypomorphic mutant mice result in uropathies resembling human CAKUT 査読有り

Tomofumi Hoshino, Ritsuko Shimizu, Shinya Ohmori, Masumi Nagano, Xiaoqing Pan, Osamu Ohneda, Melin Khandekar, Masayuki Yamamoto, Kim-Chew Lim, James Douglas Engel

GENES TO CELLS　13　(2)　159-170　2008年2月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2007.01158.x 　

ISSN：1356-9597
Abnormal heart development and lung remodeling in mice lacking the hypoxia-inducible factor-related basic helix-loop-helix PAS protein NEPAS 査読有り

Toshiharu Yamashita, Osamu Ohneda, Masumi Nagano, Motoyuki Iemitsu, Yuichi Makino, Hirotoshi Tanaka, Takashi Miyauchi, Katsutoshi Goto, Kinuko Ohneda, Yoshiaki Fujii-Kuriyama, Lorenz Poellinger, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　28　(4)　1285-1297　2008年2月

DOI： 10.1128/MCB.01332-07 　

ISSN：0270-7306
Impairment of erythroid and megakaryocytic differentiation by a leukemia-associated and t(9;9)-derived fusion gene product, SET/TAF-I beta-CAN/NUp214 査読有り

Shoko Saito, Kaoru Nouno, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, Kyosuke Nagata

JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY　214　(2)　322-333　2008年2月

DOI： 10.1002/jcp.21199 　

ISSN：0021-9541
Induction of cancer chemopreventive enzymes by coffee is mediated by transcription factor Nrf2. Evidence that the coffee-specific diterpenes cafestol and kahweol confer protection against acrolein 査読有り

Larry G. Higgins, Christophe Cavin, Ken Toh, Masayuki Yamamoto, John D. Hayes

TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY　226　(3)　328-337　2008年2月

DOI： 10.1016/j.taap.2007.09.018 　

ISSN：0041-008X
Molecular evolution of Keap1 - Two Keap1 molecules with distinctive intervening region structures are conserved among fish 査読有り

Li Li, Makoto Kobayashi, Hiroshi Kaneko, Yaeko Nakajima-Takagi, Yuko Nakayama, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　283　(6)　3248-3255　2008年2月

DOI： 10.1074/jbc.M708702200 　

ISSN：0021-9258
Nrf2 mediates cancer protection but not prolongevity induced by caloric restriction 査読有り

Kevin J. Pearson, Kaitlyn N. Lewis, Nathan L. Price, Joy W. Chang, Evelyn Perez, Maria Victoria Cascajo, Kellie L. Tamashiro, Suresh Poosala, Anna Csiszar, Zoltan Ungvari, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto, Josephine M. Egan, Dan L. Longo, Donald K. Ingram, Placido Navas, Rafael de Cabo

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　105　(7)　2325-2330　2008年2月

DOI： 10.1073/pnas.0712162105 　

ISSN：0027-8424
A Possible Role of Nrf2 in Prevention of Renal Oxidative Damage by Ferric Nitrilotriacetate 査読有り

Keita Kanki, Takashi Umemura, Yasuki Kitamura, Yuji Ishii, Yuichi Kuroiwa, Yukio Kodama, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Akiyoshi Nishikawa, Masao Hirose

TOXICOLOGIC PATHOLOGY　36　(2)　353-361　2008年2月

DOI： 10.1177/0192623307311401 　

ISSN：0192-6233
Ursodeoxycholic acid exerts Nrf2-mediated stimulation of hepatobiliary transport, detoxification and antioxidative stress systems. 査読有り

Okada;K, Shoda;J, Taguchi;K, Goto;N, Takeda;K, Utsunomiya;H, Oda;K, Warabi;E, Ishii;T, Osaka;K, Yamamoto;M, 正田, 純一

Am J Physiol　295　G735-G747　2008年1月
Physiological role of Keap1 S-guanylation by 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate formed in C6 glioma cells 査読有り

Fujii Shigemoto, Sawa Tomohiro, Okamoto Tatsuya, Ihara Hideshi, Motohashi Hozumi, Yamamoto Masayuki, Akaike Takaaki

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　19　S35-S36　2008年

DOI： 10.1016/j.niox.2008.06.069 　

ISSN：1089-8603
Nitric oxide-dependent sulfhydryl modification of Keap1 by 8-nitroguanosine 3 ',5 '-cyclic monophosphate 査読有り

Sawa Tomohiro, Fujii Shigemoto, Irie Atsushi, Okamoto Tatsuya, Motohashi Hozumi, Yamamoto Masayuki, Akaike Takaaki

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　19　S61　2008年

DOI： 10.1016/j.niox.2008.06.176 　

ISSN：1089-8603
Inducibility of cytochrome P450 1A1 and chemical carcinogenesis by benzo[a]pyrene in AhR repressor-deficient mice 査読有り

Tomonori Hosoya, Nobuhiko Harada, Junsei Mimura, Hozumi Motohashi, Satoru Takahashi, Osamu Nakajima, Masanobu Morita, Shimako Kawauchi, Masayuki Yamamoto, Yoshiaki Fujii-Kuriyama

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　365　(3)　562-567　2008年1月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2007.11.016 　

ISSN：0006-291X
Deletion of the selenocysteine tRNA gene in macrophages and liver results in compensatory gene induction of cytoprotective enzymes by Nrf2 査読有り

Takafumi Suzuki, Vincent P. Kelly, Hozumi Motohashi, Osamu Nakajima, Satoru Takahashi, Susumu Nishimura, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　283　(4)　2021-2030　2008年1月

DOI： 10.1074/jbc.M708352200 　

ISSN：0021-9258
Differential roles for Nrf2 and AP-1 in upregulation of HO-1 expression by arsenite in murine embryonic fibroblasts 査読有り

Harumi Harada, Rika Sugimoto, Ayaka Watanabe, Shigeru Taketani, Kosuke Okada, Eiji Warabi, Richard Siow, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Tetsuro Ishii

FREE RADICAL RESEARCH　42　(4)　297-304　2008年

DOI： 10.1080/10715760801975735 　

ISSN：1071-5762
A novel class of prolyl hydroxylase inhibitors induces angiogenesis and exerts organ protection against ischemia 査読有り

Masaomi Nangaku, Yuko Izuhara, Shunya Takizawa, Toshiharu Yamashita, Yoshiaki Fujii-Kuriyama, Osamu Ohneda, Masayuki Yamamoto, Charles van Ypersele de Strihou, Noriaki Hirayama, Toshio Miyata

ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY　27　(12)　2548-2554　2007年12月

DOI： 10.1161/ATVBAHA.107.148551 　

ISSN：1079-5642
The NHB1 (N-terminal homology box 1) sequence in transcription factor Nrf1 is required to anchor it to the endoplasmic reticulum and also to enable its asparagine-glycosylation 査読有り

Yiguo Zhang, John M. Lucocq, Masayuki Yamamoto, John D. Hayes

BIOCHEMICAL JOURNAL　408　(2)　161-172　2007年12月

DOI： 10.1042/BJ20070761 　

ISSN：0264-6021
Molecular mechanism of transcriptional repression of AhR repressor involving ANKRA2, HDAC4, and HDAC5 査読有り

Motohiko Oshima, Junsei Mimura, Masayuki Yamamoto, Yoshiaki Fujii-Kuriyama

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　364　(2)　276-282　2007年12月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2007.09.131 　

ISSN：0006-291X
Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice 査読有り

Masaaki Komatsu, Satoshi Waguri, Masato Koike, Yu-shin Sou, Takashi Ueno, Taichi Hara, Noboru Mizushima, Jun-ichi Iwata, Junji Ezaki, Shigeo Murata, Jun Hamazaki, Yasumasa Nishito, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Toru Yanagawa, Junya Uwayama, Eiji Warabi, Hiroshi Yoshida, Tetsuro Ishii, Akira Kobayashi, Masayuki Yamamoto, Zhenyu Yue, Yasuo Uchiyama, Eiki Kominami, Keiji Tanaka

CELL　131　(6)　1149-1163　2007年12月

DOI： 10.1016/j.cell.2007.10.035 　

ISSN：0092-8674
Genetic and pharmacologic evidence links oxidative stress to ventilator-induced lung injury in mice 査読有り

Srinivas Papaiahgari, Adi Yerrapureddy, Swetha R. Reddy, Narsa M. Reddy, Jeffery M. Dodd-O, Michael T. Crow, Dimitry N. Grigoryev, Kathleen Barnes, Rubin M. Tuder, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Shyam Biswal, Wayne Mitzner, Paul M. Hassoun, Sekhar P. Reddy

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　176　(12)　1222-1235　2007年12月

DOI： 10.1164/rccm.200701-060OC 　

ISSN：1073-449X
Genetic dissection of the Nrf2-dependent redox signaling-regulated transcriptional programs of cell proliferation and cytoprotection 査読有り

Narsa M. Reddy, Steven R. Kleeberger, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Catherine Scollick, Shyam Biswal, Sekhar P. Reddy

PHYSIOLOGICAL GENOMICS　32　(1)　74-81　2007年12月

DOI： 10.1152/physiolgenomics.00126.2007 　

ISSN：1094-8341

eISSN：1531-2267
Dysfunction of Nrf2 decreases KBrO3-induced oxidative DNA damage in Ogg1-null mice 査読有り

Pawel Jaloszynski, Soichiro Murata, Yasuhiro Shinkai, Satoru Takahashi, Yoshito Kumagai, Susumu Nishimura, Masayuki Yamamoto

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　364　(4)　966-971　2007年12月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2007.10.123 　

ISSN：0006-291X
Detection of hypoxia-inducible gene manipulation 査読有り

Imagawa Shigehiko, Horie Masaki, Matsumoto Ken, Hirano Ikuo, Suzuki Norio, Yamamoto Masayuki

BLOOD　110　(11)　1069A　2007年11月16日

ISSN：0006-4971
c-Myb regulates CD9 gene expression during megakaryopoiesis. 査読有り

Mukai Harumi Y, Kono Tomoko, Motohashi Hozumi, Yamamoto Masayuki, Kojima Hiroshima

BLOOD　110　(11)　376A　2007年11月16日

ISSN：0006-4971
Different electrostatic Potentials define ETGE and DLG motifs as hinge and latch in oxidative stress response 招待有り査読有り

Kit I. Tong, Balasundaram Padmanabhan, Akira Kobayashi, Chengwei Shang, Yosuke Hirotsu, Shigeyuki Yokoyama, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　27　(21)　7511-7521　2007年11月

DOI： 10.1128/MCB.00753-07 　

ISSN：0270-7306
Oxidative and electrophilic stress induces multidrug resistance-associated protein transporters via the nuclear factor-E2-related factor-2 transcriptional pathway 査読有り

Jonathan M. Maher, Matthew Z. Dieter, Lauren M. Aleksunes, Angela L. Slitt, Grace Guo, Yuji Tanaka, George L. Scheffer, Jefferson Y. Chan, Jose E. Manautou, Ying Chen, Timothy P. Dalton, Masayuki Yamamoto, Curtis D. Klaassen

HEPATOLOGY　46　(5)　1597-1610　2007年11月

DOI： 10.1002/hep.21831 　

ISSN：0270-9139
Nrf2 and p53 cooperatively protect against BBN-induced urinary bladder carcinogenesis 査読有り

Katsuyuki Iida, Ken Itoh, Jonathan M. Maher, Yoshito Kumagai, Ryoichi Oyasu, Yukio Mori, Toru Shimazui, Hideyuki Akaza, Masayuki Yamamoto

CARCINOGENESIS　28　(11)　2398-2403　2007年11月

DOI： 10.1093/carcin/bgm146 　

ISSN：0143-3334
Protein S-guanylation by the biological signal 8-nitroguanosine 3 ',5 '-cyclic monophosphate 査読有り

Tomohiro Sawa, Mohammad Hasan Zaki, Tatsuya Okamoto, Teruo Akuta, Yoshiko Tokutomi, Shokei Kim-Mitsuyama, Hideshi Ihara, Akira Kobayashi, Masayuki Yamamoto, Shigemoto Fujii, Hirokazu Arimoto, Takaaki Akaike

NATURE CHEMICAL BIOLOGY　3　(11)　727-735　2007年11月

DOI： 10.1038/nchembio.2007.33 　

ISSN：1552-4450

eISSN：1552-4469
Does K-11706 enhance performance and why? 査読有り

S. Imagawa, K. Matsumoto, M. Horie, N. Ohkoshi, T. Nagasawa, T. Doi, N. Suzuki, M. Yamamoto

INTERNATIONAL JOURNAL OF SPORTS MEDICINE　28　(11)　928-933　2007年11月

DOI： 10.1055/s-2007-964988 　

ISSN：0172-4622
Increased colonic inflammatory injury and formation of aberrant crypt foci in Nrf2-deficient mice upon dextran sulfate treatment 招待有り査読有り

William O. Osburn, Baktiar Karim, Patrick M. Dolan, Guosheng Liu, Masayuki Yamamoto, David L. Huso, Thomas W. Kensler

INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER　121　(9)　1883-1891　2007年11月

DOI： 10.1002/ijc.22943 　

ISSN：0020-7136
The TR2 and TR4 orphan nuclear receptors repress Gata1 transcription 査読有り

Osamu Tanabe, Yannan Shen, Qinghui Liu, Andrew D. Campbell, Takashi Kuroha, Masayuki Yamamoto, James Douglas Engel

GENES & DEVELOPMENT　21　(21)　2832-2844　2007年11月

DOI： 10.1101/gad.1593307 　

ISSN：0890-9369
In vivo promoter analysis on refeeding response of hepatic sterol regulatory element-binding protein-1c expression 査読有り

Yoshinori Takeuchi, Naoya Yahagi, Yoshimi Nakagawa, Takashi Matsuzaka, Ritsuko Shimizu, Motohiro Sekiya, Yoko Iizuka, Ken Ohashi, Takanari Gotoda, Masayuki Yamamoto, Ryozo Nagai, Takashi Kadowaki, Nobuhiro Yamada, Jun-ichi Osuga, Hitoshi Shimano

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　363　(2)　329-335　2007年11月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2007.08.165 　

ISSN：0006-291X

eISSN：1090-2104
Molecular basis distinguishing the DNA binding profile of Nrf2-Maf heterodimer from that of maf homodimer 査読有り

Momoko Kimura, Tae Yamamoto, Jianyong Zhang, Ken Itoh, Motoki Kyo, Terue Kamiya, Hiroyuki Aburatani, Fumiki Katsuoka, Hirofumi Kurokawa, Toshiyuki Tanaka, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　282　(46)　33681-33690　2007年11月

DOI： 10.1074/jbc.M706863200 　

ISSN：0021-9258
Cytoprotective role of Nrf2/Keap1 system in methylmercury toxicity 査読有り

Takashi Toyama, Daigo Sumi, Yasuhiro Shinkai, Akira Yasutake, Keiko Taguchi, Kit I. Tong, Masayuki Yamamoto, Yoshito Kumagai

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　363　(3)　645-650　2007年11月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2007.09.017 　

ISSN：0006-291X
Subcellular localization and cytoplasmic complex status of endogenous Keap1 査読有り

Yoriko Watai, Akira Kobayashi, Hiroko Nagase, Mio Mizukami, Justina McEvoy, Jeffrey D. Singer, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　12　(10)　1163-1178　2007年10月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2007.01118.x 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
NRF2 modulates aryl hydrocarbon receptor signaling: Influence on adipogenesis 招待有り査読有り

Soona Shin, Nobunao Wakabayashi, Vikas Misra, Shyam Biswal, Gum Hwa Lee, Elin S. Agoston, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　27　(20)　7188-7197　2007年10月

DOI： 10.1128/MCB.00915-07 　

ISSN：0270-7306
新規HIF阻害剤2-オキソグルタル酸投与による腫瘍血管新生抑制効果査読有り

松本健, 今川重彦, 小原直, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

臨床血液　48　(9)　879-879　2007年9月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN：0485-1439

eISSN：1882-0824
Role of Nrf2 in protection against intracerebral hemorrhage injury in mice 招待有り査読有り

Jian Wang, Jocelyn Fields, Chunying Zhao, John Langer, Rajesh K. Thimmulappa, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto, Shyam Biswal, Sylvain Dore

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　43　(3)　408-414　2007年8月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2007.04.020 　

ISSN：0891-5849
Deficiency in Nrf2-GSH signaling impairs type II cell growth and enhances sensitivity to oxidants 招待有り査読有り

Narsa M. Reddy, Steven R. Kleeberger, Hye-Youn Cho, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Shyam Biswal, Sekhar P. Reddy

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY　37　(1)　3-8　2007年7月

DOI： 10.1165/rcmb.2007-0004RC 　

ISSN：1044-1549
Functional polymorphisms in the transcription factor NRF2 in humans increase the risk of acute lung injury 招待有り査読有り

Jacqui M. Marzec, Jason D. Christie, Sekhar P. Reddy, Anne E. Jedlicka, Hue Vuong, Paul N. Lanken, Richard Aplenc, Tae Yamamoto, Masayuki Yamamoto, Hye-Youn Cho, Steven R. Kleeberger

FASEB JOURNAL　21　(9)　2237-2246　2007年7月

DOI： 10.1096/fj.06-7759com 　

ISSN：0892-6638
Regulation of GATA1 gene expression 査読有り

Makoto Kobayashi, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　142　(1)　1-10　2007年7月

DOI： 10.1093/jb/mvm122 　

ISSN：0021-924X
Enhanced spontaneous and benzo(a)pyrene-induced mutations in the lung of Nrf2-deficient gpt delta mice 招待有り査読有り

Yasunobu Aoki, Akiko H. Hashimoto, Kimiko Amanuma, Michi Matsumoto, Kyoko Hiyoshi, Hirohisa Takano, Ken-ichi Masumura, Ken Itoh, Takehiko Nohmi, Masayuki Yamamoto

CANCER RESEARCH　67　(12)　5643-5648　2007年6月

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-06-3355 　

ISSN：0008-5472
Role of reactive oxygen species in modulation of Nrf2 following ischemic reperfusion injury 招待有り査読有り

Z. A. Shah, R.-C. Li, R. K. Thimmulappa, T. W. Kensler, M. Yamamoto, S. Biswal, S. Dore

NEUROSCIENCE　147　(1)　53-59　2007年6月

DOI： 10.1016/j.neuroscience.2007.02.066 　

ISSN：0306-4522
Dynamic regulation of Gata factor levels is more important than their identity 招待有り査読有り

Rita Ferreira, Albert Wai, Ritsuko Shimizu, Nynke Gillemans, Robbert Rottier, Marieke von Lindern, Kinuko Ohneda, Frank Grosveld, Masayuki Yamamoto, Sjaak Philipsen

BLOOD　109　(12)　5481-5490　2007年6月

DOI： 10.1182/blood-2006-11-060491 　

ISSN：0006-4971

eISSN：1528-0020
Nrf2 Neh5 domain is differentially utilized in the transactivation of cytoprotective genes 招待有り査読有り

Jianyong Zhang, Tomonori Hosoya, Atsushi Maruyama, Keizo Nishikawa, Jonathan M. Maher, Tsutomu Ohta, Hozumi Motohashi, Akiyoshi Fukamizu, Shigeki Shibahara, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto

BIOCHEMICAL JOURNAL　404　(3)　459-466　2007年6月

DOI： 10.1042/BJ20061611 　

ISSN：0264-6021
Differential responses of the Nrf2-Keap1 system to laminar and oscillatory shear stresses in endothelial cells (vol 280, pg 27244, 2005) 査読有り

Hosoya Tomonori, Maruyama Atsushi, Kang Moon-Il, Kawatani Yukie, Shibata Takahiro, Uchida Koji, Itoh Ken, Yamamoto Masayuki

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　282　(20)　15312　2007年5月18日

ISSN：0021-9258
A Gata2 intronic enhancer confers its pan-endothelia-specific regulation 招待有り査読有り

Melin Khandekar, William Brandt, Yinghui Zhou, Susan Dagenais, Thomas W. Glover, Norio Suzuki, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, Kim-Chew Lim, James Douglas Engel

DEVELOPMENT　134　(9)　1703-1712　2007年5月

DOI： 10.1242/dev.001297 　

ISSN：0950-1991
Inchinkoto, a herbal medicine, and its ingredients dually exert Mrp2/MRP2-mediated choleresis and Nrf2-mediated antioxidative action in rat livers 招待有り査読有り

Kosuke Okada, Junichi Shoda, Masahito Kano, Sachiko Suzuki, Nobuhiro Ohtake, Masahiro Yamamoto, Hiroshi Takahashi, Hirotoshi Utsunomiya, Koji Oda, Kimi Sato, Ayaka Watanabe, Tetsuro Ishii, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Tsuyoshi Yokoi, Katsutoshi Yoshizato, Yuichi Sugiyama, Hiroshi Suzuki

AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-GASTROINTESTINAL AND LIVER PHYSIOLOGY　292　(5)　G1450-G1463　2007年5月

DOI： 10.1152/ajpgi.00302.2006 　

ISSN：0193-1857
Concurrent transcriptional deregulation of AML1/RUNX1 and GATA factors by the AML1-TRPS1 chimeric gene in t(8;21)(q24;q22) acute myeloid leukemia 招待有り査読有り

Norio Asou, Masatoshi Yanagida, Liqun Huang, Masayuki Yamamoto, Katsuya Shigesada, Hiroaki Mitsuya, Yoshiaki Ito, Motomi Osato

BLOOD　109　(9)　4023-4027　2007年5月

DOI： 10.1182/blood-2006-01-031781 　

ISSN：0006-4971
Embryonic and fetal beta-globin gene repression by the orphan nuclear receptors, TR2 and TR4 招待有り査読有り

Osamu Tanabe, David McPhee, Shoko Kobayashi, Yannan Shen, William Brandt, Xia Jiang, Andrew D. Campbell, Yei-Tsung Chen, Chawn shang Chang, Masayuki Yamamoto, Keiji Tanimoto, James Douglas Engel

EMBO JOURNAL　26　(9)　2295-2306　2007年5月

DOI： 10.1038/sj.emboj.7601676 　

ISSN：0261-4189
Cell-cycle-dependent oscillation of GATA2 expression in hematopoietic cells 招待有り査読有り

Shinichiro Koga, Nobuhiro Yamaguchi, Tomoko Abe, Masayoshi Minegishi, Shigeru Tsuchiya, Masayuki Yamamoto, Naoko Minegishi

BLOOD　109　(10)　4200-4208　2007年5月

DOI： 10.1182/blood-2006-08-044149 　

ISSN：0006-4971

eISSN：1528-0020
GATA-1 self-association controls erythroid development in vivo 招待有り査読有り

Ritsuko Shimizu, Cecelia D. Trainor, Keizo Nishikawa, Makoto Kobayashi, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　282　(21)　15862-15871　2007年5月

DOI： 10.1074/jbc.M701936200 　

ISSN：0021-9258
Stage-specific, gene-selective regulation of the embryonic and fetal beta-type globin genes by the orphan nuclear receptors TR2 and TR4 査読有り

Tanabe Osamu, Kobayashi Shoko, Shen Yannan, McPhee David, Campbell Andrew D, Yamamoto Masayuki, Tanimoto Keiji, Engel Doug

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　38　(2)　180　2007年3月

DOI： 10.1016/j.bcmd.2006.10.136 　

ISSN：1079-9796
A genetic screen for mutations affecting induction of cancer preventive phase 2 enzymes in zebrafish 査読有り

Kobayashi;M, Tsujita;T, Takagi;Y, Li;L, Nakayama;Y, Eguchi;M, Wada;Y, Yamamoto;M, 小林, 麻己人

Second strategic conference of zebrafish investigators　2007年2月
Carcinogenesis and transcriptional regulation through Maf recognition elements 査読有り

Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

CANCER SCIENCE　98　(2)　135-139　2007年2月

DOI： 10.1111/j.1349-7006.2006.00358.x 　

ISSN：1347-9032
CLARA-CELL SPECIFIC KEAP1 CONDITIONAL KNOCKOUT MICE HAVE STRONG NRF2 ACTIVATION BUT ARE SENSITIVE TO BLEOMYCIN-INDUCED LUNG INJURY

Maher, Jonathan M, Suzuki, Takafumi, Teguchi, Keiko, Kawatani, Yukie, Kimura, Momoko, Motohashi, Hozumi, Ishii, Yukio, Yamamoto, Masayuki

DRUG METABOLISM REVIEWS　39　(Suppl. 1)　537-0　2007年1月
出版者・発行元： TAYLOR & FRANCIS INC
ISSN：0360-2532
Pharmacodynamic characterization of chemopreventive triterpenoids as exceptionally potent inducers of Nrf2-regulated genes 招待有り査読有り

Melinda S. Yates, Masafumi Tauchi, Fumiki Katsuoka, Kathleen C. Flanders, Karen T. Liby, Tadashi Honda, Gordon W. Gribble, Delinda A. Johnson, Jeffrey A. Johnson, Neal C. Burton, Tomas R. Guilarte, Masayuki Yamamoto, Michael B. Sporn, Thomas W. Kensler

MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS　6　(1)　154-162　2007年1月

DOI： 10.1158/1535-7163.MCT-06-0516 　

ISSN：1535-7163
Increased susceptibility to hepatocarcinogenicity of Nrf2-deficient mice exposed to 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline 招待有り査読有り

Yasuki Kitamura, Takashi Umemura, Keita Kanki, Yukio Kodama, Sachiko Kitamoto, Koichi Saito, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Toshiaki Masegi, Akiyoshi Nishikawa, Masao Hirose

CANCER SCIENCE　98　(1)　19-24　2007年1月

DOI： 10.1111/j.1349-7006.2006.00352.x 　

ISSN：1347-9032
Characterization of GATA-1(+) hemangioblastic cells in the mouse embryo 招待有り査読有り

Tomomasa Yokomizo, Satoru Takahashi, Naomi Mochizuki, Takashi Kuroha, Masatsugu Ema, Asami Wakamatsu, Ritsuko Shimizu, Osamu Ohneda, Motomi Osato, Hitoshi Okada, Toshihisa Komori, Minetaro Ogawa, Shin-Ichi Nishikawa, Yoshiaki Ito, Masayuki Yamamoto

EMBO JOURNAL　26　(1)　184-196　2007年1月

DOI： 10.1038/sj.emboj.7601480 　

ISSN：0261-4189

eISSN：1460-2075
Shear stress stabilizes NF-E2-related factor 2 and induces antioxidant genes in endothelial cells: Role of reactive oxygen/nitrogen species 招待有り査読有り

Eiji Warabi, Wakako Takabe, Takashi Minami, Kenji Inoue, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Tetsuro Ishii, Tatsuhiko Kodama, Noriko Noguchi

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　42　(2)　260-269　2007年1月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2006.10.043 　

ISSN：0891-5849
Use of gene-manipulated mice in the study of Erythropoietin gene expression 査読有り

Norio Suzuki, Naoshi Obara, Masayuki Yamamoto

OXYGEN BIOLOGY AND HYPOXIA　435　157-+　2007年

DOI： 10.1016/S0076-6879(07)35009-X 　

ISSN：0076-6879
Glutathione peroxidase 2, the major cigarette smoke-inducible isoform of GPX in lungs, is regulated by Nrf2 招待有り査読有り

Anju Singh, Tirumalai Rangasamy, Rajesh K. Thimmulappa, Hannah Lee, William O. Osburn, Regina Brigelius-Flohe, Thomas W. Kensler, Masayuki Yamamoto, Shyam Biswal

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY　35　(6)　639-650　2006年12月

DOI： 10.1165/rcmb.2005-03225OC 　

ISSN：1044-1549
Unique and overlapping transcriptional roles of arylhydrocarbon receptor nuclear translocator (Arnt) and Arnt2 in xenobiotic and hypoxic responses 招待有り査読有り

Hiroki Sekine, Junsei Mimura, Masayuki Yamamoto, Yoshiaki Fujii-Kuriyama

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　281　(49)　37507-37516　2006年12月

DOI： 10.1074/jbc.M606910200 　

ISSN：0021-9258
Primitive erythropoiesis from mesodermal precursors expressing VE-cadherin, PECAM-1, Tie2, endoglin, and CD34 in the mouse embryo 招待有り査読有り

Masatsugu Ema, Tomomasa Yokomizo, Asami Wakamatsu, Tsumoru Terunuma, Masayuki Yamamoto, Satoru Takahashi

BLOOD　108　(13)　4018-4024　2006年12月

DOI： 10.1182/blood-2006-03-012872 　

ISSN：0006-4971
Nrf2-dependent protection from LPS induced inflammatory response and mortality by CDDO-imidazolide 招待有り査読有り

Rajesh K. Thimmulappa, Catherine Scollick, Kassim Traore, Melinda Yates, Michael A. Trush, Karen T. Liby, Michael B. Sporn, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler, Shyam Biswal

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　351　(4)　883-889　2006年12月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2006.10.102 　

ISSN：0006-291X
Ebselen, a Seleno-organic Antioxidant, as an Electrophile Volume 19, Number 9, September 2006, pp 1196−1204 査読有り

Toyo Sakurai, Masaya Kanayama, Takahiro Shibata, Ken Itoh, Akira Kobayashi, Masayuki Yamamoto, Koji Uchida

Chemical Research in Toxicology　19　(11)　1557　2006年11月20日

DOI： 10.1021/tx600268h 　

ISSN：0893-228X
Transgene insertion into the proximity of the c-myb gene disrupts erythroid-megakaryocytic lineage bifurcation. 査読有り

Mukai Harumi Yamamoto, Motohashi Hozumi, Nagasawa Toshiro, Yamamoto Masayuki

BLOOD　108　(11)　346A　2006年11月16日

ISSN：0006-4971
2-Oxoglutarate downregulates expression of vascular endothelial growth factor and erythropoietin through decreasing hypoxia-inducible factor-1 alpha and inhibits angiogenesis 招待有り査読有り

Ken Matsumoto, Shigehiko Imagawa, Naoshi Obara, Norio Suzuki, Satoru Takahashi, Toshiro Nagasawa, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY　209　(2)　333-340　2006年11月

DOI： 10.1002/jcp.20733 　

ISSN：0021-9541
BRG1 interacts with Nrf2 to selectively mediate HO-1 induction in response to oxidative stress 招待有り査読有り

Jianyong Zhang, Tsutomu Ohta, Atsushi Maruyama, Tomonori Hosoya, Keizo Nishikawa, Jonathan A. Maher, Shigeki Shibahara, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　26　(21)　7942-7952　2006年11月

DOI： 10.1128/MCB.00700-06 　

ISSN：0270-7306
Transgene insertion in proximity to the c-myb gene disrupts erythroid-megakaryocytic lineage bifurcation 招待有り査読有り

Harumi Y. Mukai, Hozumi Motohashi, Osamu Ohneda, Norio Suzuki, Masumi Nagano, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　26　(21)　7953-7965　2006年11月

DOI： 10.1128/MCB.00718-06 　

ISSN：0270-7306
Negative regulation of the Nrf1 transcription factor by its N-terminal domain is independent of Keap1: Nrf1, but not Nrf2, is targeted to the endoplasmic reticulum 招待有り査読有り

Yiguo Zhang, Dorothy H. Crouch, Masayuki Yamamoto, John D. Hayes

BIOCHEMICAL JOURNAL　399　(3)　373-385　2006年11月

DOI： 10.1042/BJ20060725 　

ISSN：0264-6021
Wilms' tumor 1-associating protein regulates G(2)/M transition through stabilization of cyclin A2 mRNA 招待有り査読有り

Keiko Horiuchi, Michihisa Umetani, Takashi Minami, Hiroto Okayama, Shinji Takada, Masayuki Yamamoto, Hiroyuki Aburatani, Patrick C. Reid, David E. Housman, Takao Hamakubo, Tatsuhiko Kodama

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　103　(46)　17278-17283　2006年11月

DOI： 10.1073/pnas.0608357103 　

ISSN：0027-8424
2-オキソグルタル酸投与による腫瘍血管新生の抑制査読有り

松本健, 今川重彦, 小原直, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

日本血栓止血学会誌　17　(5)　584-584　2006年10月
出版者・発行元： (一社)日本血栓止血学会
ISSN：0915-7441

eISSN：1880-8808
Keap1-Nrf2システムによるレドックスシグナル応答メカニズム (実験医学) 招待有り

鈴木隆史, 山本雅之

実験医学　24　1737　2006年10月
Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism. 査読有り

Tong KI, Kobayashi A, Katsuoka F, Yamamoto M

Biological chemistry　387　(10-11)　1311-1320　2006年10月

DOI： 10.1515/BC.2006.164 　

ISSN：1431-6730
Gata3 participates in a complex transcriptional feedback network to regulate sympathoadrenal differentiation 招待有り査読有り

Takashi Moriguchi, Nakano Takako, Michito Hamada, Atsuko Maeda, Yuki Fujioka, Takashi Kuroha, Reuben E. Huber, Susan L. Hasegawa, Arvind Rao, Masayuki Yamamoto, Satoru Takahashi, Kim-Chew Lim, James Douglas Engel

DEVELOPMENT　133　(19)　3871-3881　2006年10月

DOI： 10.1242/dev.02553 　

ISSN：0950-1991
GATA-4 incompletely substitutes for GATA-1 in promoting both primitive and definitive erythropoiesis in vivo 招待有り査読有り

Sakie Hosoya-Ohmura, Naomi Mochizuki, Mikiko Suzuki, Osamu Ohneda, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　281　(43)　32820-32830　2006年10月

DOI： 10.1074/jbc.M605735200 　

ISSN：0021-9258
2-オキソグルタル酸投与による腫瘍血管新生抑制効果査読有り

松本健, 今川重彦, 小原直, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

臨床血液　47　(9)　1237-1237　2006年9月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN：0485-1439

eISSN：1882-0824
Nrf2-mediated induction of cytoprotective enzymes by 15-deoxy-Delta(12,14)-prostaglandin J(2) is attenuated by alkenal/one oxidoreductase 査読有り

Xiang Yu, Patricia A. Egner, Junko Wakabayashi, Nobunao Wakabayashi, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　281　(36)　26245-26252　2006年9月

DOI： 10.1074/jbc.M604620200 　

ISSN：0021-9258
Ebselen, a seleno-organic antioxidant, as an electrophile 招待有り査読有り

Toyo Sakurai, Masaya Kanayama, Takahiro Shibata, Ken Itoh, Akira Kobayashi, Masayuki Yamamoto, Koji Uchida

CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY　19　(9)　1196-1204　2006年9月

DOI： 10.1021/tx0601105 　

ISSN：0893-228X
MafB is essential for renal development and F4/80 expression in macrophages 招待有り査読有り

Takashi Moriguchi, Michito Hamada, Naoki Morito, Tsumoru Terunuma, Kazuteru Hasegawa, Chuan Zhang, Tomomasa Yokomizo, Ritsuko Esaki, Etsushi Kuroda, Keigyou Yoh, Takashi Kudo, Michio Nagata, David R. Greaves, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto, Satoru Takahashi

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　26　(15)　5715-5727　2006年8月

DOI： 10.1128/MCB.00001-06 　

ISSN：0270-7306
Dimerization of substrate adaptors can facilitate cullin-mediated ubiquitylation of proteins by a "Tethering" mechanism - A two-site interaction model for the Nrf2-Keap1 complex 招待有り査読有り

Michael McMahon, Nerys Thomas, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, John D. Hayes

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　281　(34)　24756-24768　2006年8月

DOI： 10.1074/jbc.M601119200 　

ISSN：0021-9258
Real-time monitoring of stress erythropoiesis in vivo using Gata1 and beta-globin LCR luciferase transgenic mice. 査読有り

Suzuki Mikiko, Ohneda Kinuko, Hosoya-Ohmura Sakie, Tsukamoto Saho, Ohneda Osamu, Philipsen Sjaak, Yamamoto Masayuki

Blood　108　(2)　726-733　2006年7月15日

DOI： 10.1182/blood-2005-10-4064 　
Nrf2 controls bone marrow stromal cell susceptibility to oxidative and electrophilic stress 招待有り査読有り

H Zhu, L Zhang, K Itoh, M Yamamoto, D Ross, MA Trush, JL Zweier, Y Li

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　41　(1)　132-143　2006年7月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2006.03.020 　

ISSN：0891-5849
Predictive base substitution rules that determine the binding and transcriptional specificity of Maf recognition elements 招待有り査読有り

T Yamamoto, M Kyo, T Kamiya, T Tanaka, JD Engel, H Motohashi, M Yamamoto

GENES TO CELLS　11　(6)　575-591　2006年6月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2006.00965.x 　

ISSN：1356-9597
Transgenic rescue of erythroid 5-aminolevulinate synthase-deficient mice results in the formation of ring sideroblasts and siderocytes 招待有り査読有り

O Nakajima, S Okano, H Harada, T Kusaka, Gao, X, T Hosoya, N Suzuki, S Takahashi, M Yamamoto

GENES TO CELLS　11　(6)　685-700　2006年6月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2006.00973.x 　

ISSN：1356-9597
MafG sumoylation is required for active transcriptional repression. 国際誌招待有り査読有り

Hozumi Motohashi, Fumiki Katsuoka, Chika Miyoshi, Yasuhiro Uchimura, Hisato Saitoh, Claire Francastel, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　26　(12)　4652-63　2006年6月

DOI： 10.1128/MCB.02193-05 　

ISSN：0270-7306

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A straightforward mechanism for eliciting transcriptional repression would be to simply block the DNA binding site for activators. Such passive repression is often mediated by transcription factors that lack an intrinsic repressor activity. MafG is a bidirectional regulator of transcription, a repressor in its homodimeric state but an activator when heterodimerized with p45. Here, we report that MafG is conjugated to SUMO-2/3 in vivo. To clarify the possible physiological role(s) for sumoylation in regulating MafG activity, we evaluated mutant and wild-type MafG in transgenic mice and cultured cells. Whereas sumoylation-deficient MafG activated p45-dependent transcription normally and did not affect heterodimer activity, repression by the sumoylation-deficient MafG mutant was severely compromised in vivo. Furthermore, the SUMO-dependent repression activity of MafG was sensitive to histone deacetylase inhibition. Thus, repression by MafG is not achieved through simple passive repression by competing for the activator binding site but requires sumoylation, which then mediates transcriptional repression through recruitment of a repressor complex containing histone deacetylase activity.
Keap1 recruits Neh2 through binding to ETGE and DLG motifs: Characterization of the two-site molecular recognition model 招待有り査読有り

KI Tong, Y Katoh, H Kusunoki, K Itoh, T Tanaka, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　26　(8)　2887-2900　2006年4月

DOI： 10.1128/MCB.26.8.2887-2900.2006 　

ISSN：0270-7306
Nrf2 is a critical regulator of the innate immune response and survival during experimental sepsis 招待有り査読有り

RK Thimmulappa, H Lee, T Rangasamy, SP Reddy, M Yamamoto, TW Kensler, S Biswal

JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION　116　(4)　984-995　2006年4月

DOI： 10.1127/JCI25790 　

ISSN：0021-9738
A crucial role of Nrf2 in in vivo defense against oxidative damage by an environmental pollutant, pentachlorophenol 招待有り査読有り

T Umemura, Y Kuroiwa, Y Kitamura, Y Ishii, K Kanki, Y Kodama, K Itoh, M Yamamoto, A Nishikawa, M Hirose

TOXICOLOGICAL SCIENCES　90　(1)　111-119　2006年3月

DOI： 10.1093/toxsci/kfj076 　

ISSN：1096-6080
Structural basis for defects of Keap1 activity provoked by its point mutations in lung cancer 招待有り査読有り

B Padmanabhan, KI Tong, T Ohta, Y Nakamura, M Scharlock, M Ohtsuji, MI Kang, A Kobayashi, S Yokoyama, M Yamamoto

MOLECULAR CELL　21　(5)　689-700　2006年3月

DOI： 10.1016/j.molcel.2006.01.013 　

ISSN：1097-2765
Important role of endogenous erythropoietin system in recruitment of endothelial progenitor cells in hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice 招待有り査読有り

K Satoh, Y Kagaya, M Nakano, Y Ito, J Ohta, H Tada, A Karibe, N Minegishi, N Suzuki, M Yamamoto, M Ono, J Watanabe, K Shirato, N Ishii, K Sugamura, H Shimokawa

CIRCULATION　113　(11)　1442-1450　2006年3月

DOI： 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.583732 　

ISSN：0009-7322
Constitutive activation of the aryl hydrocarbon receptor in T-lineage cells induces thymus involution independently of the Fas/Fas ligand signaling pathway 招待有り査読有り

H Nagai, M Kubo, R Abe, M Yamamoto, K Nohara

INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY　6　(2)　279-286　2006年2月

DOI： 10.1016/j.intimp.2005.08.015 　

ISSN：1567-5769
Differential gene expression profiling between wild-type and ALAS2-null erythroblasts: Identification of novel heme-regulated genes 招待有り査読有り

T Fujiwara, H Harigae, S Takahashi, K Furuyama, O Nakajima, JY Sun, K Igarashi, M Yamamoto, S Sassa, M Kaku, T Sasaki

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　340　(1)　105-110　2006年2月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2005.11.163 　

ISSN：0006-291X
Combinatorial Gata2 and Sca1 expression defines hematopoietic stem cells in the bone marrow niche 招待有り査読有り

N Suzuki, O Ohneda, N Minegishi, M Nishikawa, T Ohta, S Takahashi, JD Engel, M Yamamoto

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　103　(7)　2202-2207　2006年2月

DOI： 10.1073/pnas.0508928103 　

ISSN：0027-8424
Transcription factor Nrf2 regulates brain response to kainate-induced excitotoxicity 査読有り

Yukihiko Dan, Kosuke Kajitani, Noriko Yutsudo, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Yusaku Nakabeppu

NEUROSCIENCE RESEARCH　55　S137-S137　2006年

ISSN：0168-0102
Nrf2-Keap1 regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species 査読有り

Kobayashi,M, Yamamoto,M

Adv. Enzyme Reg.　46　113-140　2006年1月

ISSN：0065-2571
Players regulating and supporting cytoprotective function of Nrf2 査読有り

Motohashi Hozumi, Suzuki Takafumi, Okawa Hiromi, Tong Kit, Katsuoka Fumiki, Kobayashi Akira, Yamamoto Masayuki

DRUG METABOLISM REVIEWS　38　22　2006年

ISSN：0360-2532
Functional analysis of Keap1 in vivo as a electrophile-responsive regulator of Nrf2 査読有り

Suzuki Takafumi, Yamamoto Tae, Kobayashi Akira, Motohashi Hozumi, Yamamoto Masayuki, Yamamoto Masayuki

DRUG METABOLISM REVIEWS　38　123-124　2006年

ISSN：0360-2532
Oxidative and electophilic stresses activate Nrf2 through inhibition of ubiquitination activity if Keap1 招待有り査読有り

A Kobayashi, MI Kang, Y Watai, KI Tong, T Shibata, K Uchida, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　26　(1)　221-229　2006年1月

DOI： 10.1128/MCB.26.1.221-229.2006 　

ISSN：0270-7306
Hepatocyte-specific deletion of the keap1 gene activates Nrf2 and confers potent resistance against acute drug toxicity 招待有り査読有り

H Okawa, H Motohashi, A Kobayashi, H Aburatani, TW Kensler, M Yamamoto

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　339　(1)　79-88　2006年1月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2005.10.185 　

ISSN：0006-291X

eISSN：1090-2104
Tissue Prx I in the protection against Fe-NTA and the reduction of nitroxyl radicals 招待有り査読有り

J Uwayama, A Hirayama, T Yanagawa, E Warabi, R Sugimoto, K Itoh, M Yamamoto, H Yoshida, A Koyama, T Ishii

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　339　(1)　226-231　2006年1月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2005.10.192 　

ISSN：0006-291X
Overexpression of c-Maf contributes to T-cell lymphoma in both mice and human 招待有り査読有り

N Morito, K Yoh, Y Fujioka, T Nakano, H Shimohata, Y Hashimoto, A Yamada, A Maeda, F Matsuno, H Hata, A Suzuki, S Imagawa, H Mitsuya, H Esumi, A Koyama, M Yamamoto, N Mori, S Takahashi

CANCER RESEARCH　66　(2)　812-819　2006年1月

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-05-2154 　

ISSN：0008-5472
Differential effects of GATA-1 on proliferation and differentiation of erythroid lineage cells 招待有り査読有り

J Zheng, K Kitajima, E Sakai, T Kimura, N Minegishi, M Yamamoto, T Nakano

BLOOD　107　(2)　520-527　2006年1月

DOI： 10.1182/blood-2005-04-1385 　

ISSN：0006-4971
Nrf2-deficient mice are highly susceptible to cigarette smoke-induced emphysema 招待有り査読有り

T Iizuka, Y Ishii, K Itoh, T Kiwamoto, T Kimura, Y Matsuno, Y Morishima, AE Hegab, S Homma, A Nomura, T Sakamoto, M Shimura, A Yoshida, M Yamamoto, K Sekizawa

GENES TO CELLS　10　(12)　1113-1125　2005年12月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2005.00905.x 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
Effects of aryl hydrocarbon receptor signaling on the modulation of Th1/Th2 balance 招待有り査読有り

T Negishi, Y Kato, O Ooneda, J Mimura, T Takada, H Mochizuki, M Yamamoto, Y Fujii-Kuriyama, S Furusako

JOURNAL OF IMMUNOLOGY　175　(11)　7348-7356　2005年12月

ISSN：0022-1767
Erratum: GATA motifs regulate early hematopoietic lineage-specific expression of the Gata2 gene (Molecular and Cellular Biology (2005) 25, 16 (7005-7020)) 査読有り

Maki Kobayashi-Osaki, Osamu Ohneda, Norio Suzuki, Naoko Minegishi, Tomomasa Yokomizo, Satoru Takahashi, Kim-Chew Lim, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

Molecular and Cellular Biology　25　(22)　10202　2005年11月

DOI： 10.1128/MCB.25.22.10202.2005 　

ISSN：0270-7306
Inchinko-to - Agent for liver fibrosis, choleretic agent, hepatoprotectant

Yamamoto, M, Shoda, J

DRUGS OF THE FUTURE　30　(11)　1092-1101　2005年11月
出版者・発行元： PROUS SCIENCE, SA
DOI： 10.1358/dof.2005.030.11.944555 　

ISSN：0377-8282
Constitutive expression of aryl hydrocarbon receptor in keratinocytes causes inflammatory skin lesions 招待有り査読有り

M Tauchi, A Hida, T Negishi, F Katsuoka, S Noda, J Mimura, T Hosoya, A Yanaka, H Aburatani, Y Fujii-Kuriyama, H Motohashi, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　25　(21)　9360-9368　2005年11月

DOI： 10.1128/MCB.25.21.9360-9368.2005 　

ISSN：0270-7306
Intrinsic function of the aryl hydrocarbon (Dioxin) receptor as a key factor in female reproduction 招待有り査読有り

T Baba, J Mimura, N Nakamura, N Harada, M Yamamoto, K Morohashi, Y Fujii-Kuriyama

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　25　(22)　10040-10051　2005年11月

DOI： 10.1128/MCB.25.22.10040-10051.2005 　

ISSN：0270-7306
Transcription factor Nrf2 plays a pivotal role in protection against elastase-induced and emphysema 招待有り査読有り

Y Ishii, K Itoh, Y Morishima, T Kimura, T Kiwamoto, T Ilzuka, AE Hegab, T Hosoya, A Nomura, T Sakamoto, M Yamamoto, K Sekizawa

JOURNAL OF IMMUNOLOGY　175　(10)　6968-6975　2005年11月

ISSN：0022-1767
2-oxoglutarateによる血管形成抑制査読有り

松本健, 今川重彦, 小原直, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

医学のあゆみ　215　(2)　158-159　2005年10月
出版者・発行元：医歯薬出版(株)
ISSN：0039-2359
Enhanced erythropoiesis mediated by activation of the renin-angiotensin system via angiotensin II type 1a receptor 招待有り査読有り

H Kato, J Ishida, S Imagawa, T Saito, N Suzuki, T Matsuoka, T Sugaya, K Tanimoto, T Yokoo, O Ohneda, F Sugiyama, K Yagami, T Fujita, M Yamamoto, M Nangaku, A Fukamizu

FASEB JOURNAL　19　(12)　2023-+　2005年10月

DOI： 10.1096/fj.05-3820fje 　

ISSN：0892-6638
転写因子c-Mybによる巨核球系造血制御機構の解明査読有り

向井陽美, 本橋ほづみ, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

日本血液学会・日本臨床血液学会総会プログラム・抄録集　67回・47回　745-745　2005年9月
出版者・発行元：日本臨床血液学会
2-oxoglutarate投与による抗腫瘍血管新生療法への試み査読有り

松本健, 今川重彦, 小原直, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

日本血液学会・日本臨床血液学会総会プログラム・抄録集　67回・47回　840-840　2005年9月
出版者・発行元：日本臨床血液学会
GATA阻害・HIF-1活性薬(K-11706)による持久力増強効果査読有り

今川重彦, 松本健, 小原直, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

日本臨床スポーツ医学会誌　13　(4)　S97-S97　2005年9月
出版者・発行元： (一社)日本臨床スポーツ医学会
ISSN：1346-4159
Genetic evidence that small Maf proteins are essential for the activation of antioxidant response element-dependent genes 招待有り査読有り

F Katsuoka, H Motohashi, T Ishii, H Aburatani, JD Engel, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　25　(18)　8044-8051　2005年9月

DOI： 10.1128/MCB.25.18.8044-8051.2005 　

ISSN：0270-7306
GATA motifs regulate early hematopoietic lineage-specific expression of the Gata2 gene 招待有り査読有り

M Kobayashi-Osaki, O Ohneda, N Suzuki, N Minegishi, T Yokomizo, S Takahashi, KC Lim, JD Engel, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　25　(16)　7005-7020　2005年8月

DOI： 10.1128/MCB.25.16.7005-7020.2005 　

ISSN：0270-7306
Rapid turnover of GATA-2 via ubiquitin-proteasome protein degradation pathway 招待有り査読有り

N Minegishi, N Suzuki, Y Kawatani, R Shimizu, M Yamamoto

GENES TO CELLS　10　(7)　693-704　2005年7月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2005.00864.x 　

ISSN：1356-9597
GATA-1 is required for expression of Fc epsilon RI on mast cells: analysis of mast cells derived from GATA-1 knockdown mouse bone marrow 招待有り査読有り

C Nishiyama, T Ito, M Nishiyama, S Masaki, K Maeda, N Nakano, W Ng, K Fukuyama, M Yamamoto, K Okumura, H Ogawa

INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　17　(7)　847-856　2005年7月

DOI： 10.1093/intimm/dxh278 　

ISSN：0953-8178
Selective induction of the tumor marker glutathione S-transferase P1 by proteasome inhibitors 招待有り査読有り

H Usami, Y Kusano, T Kumagai, S Osada, K Itoh, A Kobayashi, M Yamamoto, K Uchida

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　280　(26)　25267-25276　2005年7月

DOI： 10.1074/jbc.M501014200 　

ISSN：0021-9258
Disruption of Nrf2 enhances susceptibility to severe airway inflammation and asthma in mice 招待有り査読有り

T Rangasamy, J Guo, WA Mitzner, J Roman, A Singh, AD Fryer, M Yamamoto, TW Kensler, RM Tuder, SN Georas, S Biswal

JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　202　(1)　47-59　2005年7月

DOI： 10.1084/jem.20050538 　

ISSN：0022-1007
Differential responses of the Nrf2-Keap1 system to laminar and oscillatory shear stresses in endothelial cells 招待有り査読有り

T Hosoya, A Maruyama, MI Kang, Y Kawatani, T Shibata, K Uchida, K Itoh, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　280　(29)　27244-27250　2005年7月

DOI： 10.1074/jbc.M502551200 　

ISSN：0021-9258
Role Of Peroxynitrite-hydroxyl Radical Pathway In Early Stage Renal Damage Of Streptozotocin Induced Diabetes--In Vivo Non-invasive Identification Using Electron Spin Resonance 査読有り

Hirayama Aki, Keigyou Yoh, Nagase Sohji, Shimizu Yoshio, Hirayama Kouichi, Koyama Akio, Ueda Atsushi, Itoh Ken, Yamamoto Masayuki, Takahashi Satoru

Nephrology　10　A17　2005年6月

ISSN：1320-5358
MafA is a key regulator of glucose-stimulated insulin secretion 招待有り査読有り

C Zhang, T Moriguchi, M Kajihara, R Esaki, A Harada, H Shimohata, H Oishi, M Hamada, N Morito, K Hasegawa, T Kudo, JD Engel, M Yamamoto, S Takahashi

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　25　(12)　4969-4976　2005年6月

DOI： 10.1128/MCB.25.12.4969-4976.2005 　

ISSN：0270-7306
Role of 15-deoxy Delta(12,14) prostaglandin J(2) and Nrf2 pathways in protection against acute lung injury 招待有り査読有り

M Mochizuki, Y Ishii, K Itoh, T Iizuka, Y Morishima, T Kimura, T Kiwamoto, Y Matsuno, AE Hegab, A Nomura, T Sakamoto, K Uchida, M Yamamoto, K Sekizawa

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　171　(11)　1260-1266　2005年6月

DOI： 10.1164/rccm.200406-755OC 　

ISSN：1073-449X
Role of Nrf2 signaling in regulation of antioxidants and phase 2 enzymes in cardiac fibroblasts: Protection against reactive oxygen and nitrogen species-induced cell injury 招待有り査読有り

H Zhu, K Itoh, M Yamamoto, JL Zweier, YB Li

FEBS LETTERS　579　(14)　3029-3036　2005年6月

DOI： 10.1016/j.febslet.2005.04.058 　

ISSN：0014-5793
Graded levels of GATA-1 expression modulate survival, proliferation, and differentiation of erythroid progenitors 招待有り査読有り

XQ Pan, O Ohnedal, K Ohneda, F Lindeboom, F Iwata, R Shimizu, M Nagano, N Suwabe, S Philipsen, KC Lim, JD Engel, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　280　(23)　22385-22394　2005年6月

DOI： 10.1074/jbc.M500081200 　

ISSN：0021-9258
Increased dosage of Runx1/AML1 acts as a positive modulator of myeloid leukemogenesis in BXH2 mice 招待有り査読有り

M Yanagida, M Osato, N Yamashita, LQ Huang, B Jacob, F Wu, XM Cao, T Nakamura, T Yokomizo, S Takahashi, M Yamamoto, K Shigesada, Y Ito

ONCOGENE　24　(28)　4477-4485　2005年6月

DOI： 10.1038/sj.onc.1208675 　

ISSN：0950-9232
[Flies, fishes and frogs turn the tide of hematopoietic research]. 査読有り

Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

Tanpakushitsu kakusan koso. Protein, nucleic acid, enzyme　50　(6 Suppl)　633-7　2005年5月

ISSN：0039-9450
The distal sequence element of the selenocysteine tRNA gene is a tissue-dependent enhancer essential for mouse embryogenesis 招待有り査読有り

VP Kelly, T Suzuki, O Nakajima, T Arai, Y Tamai, S Takahashi, S Nishimura, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　25　(9)　3658-3669　2005年5月

DOI： 10.1128/MCB.25.9.3658-3669.2005 　

ISSN：0270-7306
Novel serpinopathy in rat kidney and pancreas induced by overexpression of megsin 招待有り査読有り

R Inagi, M Nangaku, N Usuda, A Shimizu, H Onogi, Y Izuhara, K Nakazato, Y Ueda, H Oishi, S Takahashi, M Yamamoto, D Suzuki, K Kurokawa, CVY de Strihou, T Miyata

JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY　16　(5)　1339-1349　2005年5月

DOI： 10.1681/ASN.2004070600 　

ISSN：1046-6673
Pi class glutathione S-transferase genes are regulated by Nrf2 through an evolutionarily conserved regulatory element in zebrafish 招待有り査読有り

T Suzuki, Y Takagi, H Osanai, L Li, M Takeuchi, Y Katoh, M Kobayashi, M Yamamoto

BIOCHEMICAL JOURNAL　388　(Pt 1)　65-73　2005年5月

DOI： 10.1042/BJ20041860 　

ISSN：0264-6021
Ultraviolet A irradiation induces NF-E2-related factor 2 activation in dermal fibroblasts: Protective role in UVA-induced apoptosis 招待有り査読有り

A Hirota, Y Kawachi, K Itoh, Y Nakamura, XZ Xu, T Banno, T Takahashi, M Yamamoto, F Otsuka

JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY　124　(4)　825-832　2005年4月

DOI： 10.1111/j.0022-202X.2005.23670.x 　

ISSN：0022-202X
GATA transcription factors inhibit cytokine-dependent growth and survival of a hematopoietic cell line through the inhibition of STAT3 activity 招待有り査読有り

S Ezoe, Matsumura, I, K Gale, Y Satoh, J Ishikawa, M Mizuki, S Takahashi, N Minegishi, K Nakajima, M Yamamoto, T Enver, Y Kanakura

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　280　(13)　13163-13170　2005年4月

DOI： 10.1074/jbc.M413461200 　

ISSN：0021-9258
Transgenic expression of BACH1 transcription factor results in megakaryocytic impairment 招待有り査読有り

T Toki, F Katsuoka, F Kanezaki, G Xu, H Kurotaki, JY Sun, T Kamio, S Watanabe, S Tandai, K Terui, S Yagihashi, N Komatsu, K Igarashi, M Yamamoto, E Ito

BLOOD　105　(8)　3100-3108　2005年4月

DOI： 10.1182/blood-2004-07-2826 　

ISSN：0006-4971
Selective positive and negative regulation of mouse embryonic beta-type globin genes by the orphan nuclear receptors, TR2 and TR4. 査読有り

Tanabe O, Liu Q, Shen Y, McPhee D, Kobayashi S, Campbell AD, Yamamoto M, Tanimoto K, Engel JD

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　34　(2)　125　2005年3月

ISSN：1079-9796
Molecular mechanisms activating the Nrf2-Keap1 pathway of antioxidant gene regulation 査読有り

Kobayashi,M, Yamamoto,M

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　7　(3-4)　385-394　2005年3月
出版者・発行元： MARY ANN LIEBERT INC
ISSN：1523-0864
Constitutively active aryl hydrocarbon receptor expressed specifically in T-lineage cells causes thymus involution and suppresses the immunization-induced increase in splenocytes 招待有り査読有り

K Nohara, XQ Pan, S Tsukumo, A Hida, T Ito, H Nagai, K Inouye, H Motohashi, M Yamamoto, Y Fujii-Kuriyama, C Tohyama

JOURNAL OF IMMUNOLOGY　174　(5)　2770-2777　2005年3月

ISSN：0022-1767
Essential role of synoviolin in embryogenesis 招待有り査読有り

N Yagishita, K Ohneda, T Amano, S Yamasaki, A Sugiura, K Tsuchimochi, H Shin, K Kawahara, O Ohneda, T Ohta, S Tanaka, M Yamamoto, Maruyama, I, K Nishioka, A Fukamizu, T Nakajima

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　280　(9)　7909-7916　2005年3月

DOI： 10.1074/jbc.M410863200 　

ISSN：0021-9258
Molecular determinants of NOTCH4 transcription in vascular endothelium 査読有り

Jing Wu, Fumiko Iwata, Jeffrey A. Grass, Cameron S. Osborne, Laura Elnitski, Peter Fraser, Osamu Ohneda, Masayuki Yamamoto, Emery H. Bresnick

Molecular and Cellular Biology　25　(4)　1458-1474　2005年2月

DOI： 10.1128/MCB.25.4.1458-1474.2005 　

ISSN：0270-7306
Gene expression regulation and domain function of hematopoietic GATA factors. 招待有り査読有り

Shimizu R, Yamamoto M

Seminars in cell & developmental biology　16　(1)　129-136　2005年2月

DOI： 10.1016/j.semcdb.2004.11.001 　

ISSN：1084-9521
Gene expression profiling of NRF2-mediated protection against oxidative injury 招待有り査読有り

HY Cho, SP Reddy, A DeBiase, M Yamamoto, Kleeberger, SR

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　38　(3)　325-343　2005年2月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2004.10.013 　

ISSN：0891-5849
Nrf2 transcriptionally activates the mafG gene through an antioxidant response element 招待有り査読有り

F Katsuoka, L Motohashi, JD Engel, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　280　(6)　4483-4490　2005年2月

DOI： 10.1074/jbc.M411451200 　

ISSN：0021-9258
Effects of sulforaphane-rich broccoli sprouts on H. pylori-infected gastric mucosa

Akinori Yanaka, Masafumi Tauchi, Masayuki Yamamoto

Nippon rinsho. Japanese journal of clinical medicine　63　582-586　2005年

ISSN：0047-1852
Transgenic over-expression of GATA-1 mutant lacking N-finger domain causes hemolytic syndrome in mouse erythroid cells 招待有り査読有り

M Nakano, K Ohneda, H Yamamoto-Mukai, R Shimizu, O Ohneda, S Ohmura, M Suzuki, S Tsukamoto, T Yanagawa, H Yoshida, Y Takakuwa, M Yamamoto

GENES TO CELLS　10　(1)　47-62　2005年1月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2005.00814.x 　

ISSN：1356-9597
Purification, crystallization and preliminary X-ray diffraction analysis of the Kelch-like motif region of mouse Keap1 招待有り査読有り

B Padmanabhan, M Scharlock, KI Tong, Y Nakamura, MI Kang, A Kobayashi, T Matsumoto, A Tanaka, M Yamamoto, S Yokoyama

ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION F-STRUCTURAL BIOLOGY AND CRYSTALLIZATION COMMUNICATIONS　61　(Pt 1)　153-155　2005年1月

DOI： 10.1107/S1744309104032506 　

ISSN：1744-3091
Evolutionary conserved N-terminal domain of Nrf2 is essential for the Keap1-mediated degradation of the protein by proteasome 招待有り査読有り

Y Katoh, K Iida, MI Kang, A Kobayashi, M Mizukami, KI Tong, M McMahon, JD Hayes, K Itoh, M Yamamoto

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　433　(2)　342-350　2005年1月

DOI： 10.1016/j.abb.2004.10.012 　

ISSN：0003-9861
Role of the nrf-2 gene in protection and repair of gastric mucosa against oxidative stress 招待有り査読有り

A. Yanaka, S. Zhang, M. Tauchi, H. Suzuki, T. Shibahara, H. Matsui, A. Nakahara, N. Tanaka, M. Yamamoto

Inflammopharmacology　13　(1-3)　83-90　2005年

DOI： 10.1163/156856005774423863 　

ISSN：0925-4692
Multiple, distant Gata2 enhancers specify temporally and tissue-specific patterning in the developing urogenital system 査読有り

M Khandekar, N Suzuki, J Lewton, M Yamamoto, JD Engel

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　24　(23)　10263-10276　2004年12月

DOI： 10.1128/MCB.24.23.10263-10276.2004 　

ISSN：0270-7306
Transcription factor nrf2 is essential for induction of NAD(P)H : quinone oxidoreductase 1, glutathione S-transferases, and glutamate cysteine ligase by broccoli seeds and isothiocyanates 招待有り査読有り

GK McWalter, LG Higgins, LI McLellan, CJ Henderson, LJ Song, PJ Thornalley, K Itoh, M Yamamoto, JD Hayes

JOURNAL OF NUTRITION　134　(12)　3499S-3506S　2004年12月

ISSN：0022-3166
Leukemogenesis caused by incapacitated GATA-1 function 招待有り査読有り

R Shimizu, T Kuroha, O Ohneda, XQ Pan, K Ohneda, S Takahashi, S Philipsen, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　24　(24)　10814-10825　2004年12月

DOI： 10.1128/MCB.24.24.10814-10825.2004 　

ISSN：0270-7306
Oral administration of K-11706 inhibits GATA binding activity, enhances hypoxia-inducible factor 1 binding activity, and restores indicators in an in vivo mouse model of anemia of chronic disease 招待有り査読有り

Y Nakano, S Imagawa, K Matsumoto, C Stockmann, N Obara, N Suzuki, T Doi, T Kodama, S Takahashi, T Nagasawa, M Yamamoto

BLOOD　104　(13)　4300-4307　2004年12月

DOI： 10.1182/blood-2004-04-1631 　

ISSN：0006-4971
2-oxoglutarateによるhypoxia inducible factor-1結合活性および蛋白抑制査読有り

松本健, 今川重彦, 小原直, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

医学のあゆみ　211　(7)　785-786　2004年11月
出版者・発行元：医歯薬出版(株)
ISSN：0039-2359
Transgenic expression of BACH1 transcription factor results in down-regulation of the p45 target genes in megakaryocytic lineage cells. 査読有り

T Toki, F Katsuoka, R Kanezaki, S Watanabe, T Kamio, S Tandai, H Kurotaki, S Yagihashi, JY Sun, N Komatsu, K Igarashi, M Yamamoto, E Ito

BLOOD　104　(11)　447A-447A　2004年11月

ISSN：0006-4971
Genetic ablation of Nrf2 enhances susceptibility to cigarette smoke-induced emphysema in mice 招待有り査読有り

T Rangasamy, CY Cho, RK Thimmulappa, LJ Zhen, SS Srisuma, TW Kensler, M Yamamoto, Petrache, I, RM Tuder, S Biswal

JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION　114　(9)　1248-1259　2004年11月

DOI： 10.1172/JCI200421146 　

ISSN：0021-9738
Do beta-globin, GATA-1, or EpoR regulatory domains specifically mark erythroid progenitors in transgenic reporter mice? 招待有り査読有り

N Suzuki, S Imagawa, CT Noguchi, M Yamamoto

BLOOD　104　(9)　2988-2988　2004年11月

DOI： 10.1182/blood-2004-06-2081 　

ISSN：0006-4971
2-oxoglutarateによるvascular endothelial growth factorおよびerythropoetin産生抑制査読有り

今川重彦, 松本健, 小原直, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

医学のあゆみ　211　(4)　347-348　2004年10月
出版者・発行元：医歯薬出版(株)
ISSN：0039-2359
転写因子による異物代謝系と酸化ストレス応答系の発現制御機構(日本環境変異原学会第32回大会シンポジウム1「環境物質に対する生体応答の分子機構」)

山本雅之

環境変異原研究　26　(2)　100-100　2004年9月30日
出版者・発行元：日本環境変異原学会
DOI： 10.3123/jems.26.100 　

ISSN：0910-0865
GATA結合活性阻害・HIF-1結合活性亢進薬(K-11706)の経口投与による慢性貧血改善の試み査読有り

今川重彦, 松本健, 小原直, 鈴木教郎, 高橋智, 長澤俊郎, 山本雅之

日本血液学会・日本臨床血液学会総会プログラム・抄録集　66回・46回　874-874　2004年9月
出版者・発行元：日本臨床血液学会
Nrf2 is essential for the chemopreventive efficacy of oltipraz against urinary bladder carcinogenesis 招待有り査読有り

K Iida, K Itoh, Y Kumagai, R Oyasu, K Hattori, K Kawai, T Shimazui, H Akaza, M Yamamoto

CANCER RESEARCH　64　(18)　6424-6431　2004年9月

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-04-1906 　

ISSN：0008-5472
The transcription factor NRF2 protects against pulmonary fibrosis 招待有り査読有り

Hye-Youn Cho, Sekhar P. M. Reddy, Masayuki Yamamoto, Steven R. Kleeberger

FASEB Journal　18　(11)　1258-1260　2004年8月

DOI： 10.1096/fj.03-1127fje 　

ISSN：0892-6638
Oxidative stress sensor Keap1 functions as an adaptor for Cul3-based E3 ligase to regulate for proteasomal degradation of Nrf2 招待有り査読有り

A Kobayashi, MI Kang, H Okawa, M Ohtsuji, Y Zenke, T Chiba, K Igarashi, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　24　(16)　7130-7139　2004年8月

DOI： 10.1128/MCB.24.16.7130-7139.2004 　

ISSN：0270-7306
Identification of polymorphisms in the promoter region of the human NRF2 gene 招待有り査読有り

T Yamamoto, K Yoh, A Kobayashi, Y Ishii, S Kure, A Koyama, T Sakamoto, K Sekizawa, H Motohashi, M Yamamoto

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　321　(1)　72-79　2004年8月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2004.06.112 　

ISSN：0006-291X
Nrf2 deficiency causes tooth decolourization due to iron transport disorder in enamel organ 招待有り査読有り

T Yanagawa, K Itoh, J Uwayama, Y Shibata, A Yamaguchi, T Sano, T Ishii, H Yoshida, M Yamamoto

GENES TO CELLS　9　(7)　641-651　2004年7月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2004.00753.x 　

ISSN：1356-9597
MafT, a new member of the small Maf protein family in zebrafish 招待有り査読有り

Y Takagi, M Kobayashi, L Li, T Suzuki, K Nishikawa, M Yamamoto

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　320　(1)　62-69　2004年7月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2004.05.131 　

ISSN：0006-291X
Redox-regulated turnover of Nrf2 is determined by at least two separate protein domains, the redox-sensitive Neh2 degron and the redox-insensitive Neh6 degron 招待有り査読有り

M McMahon, N Thomas, K Itoh, M Yamamoto, JD Hayes

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　279　(30)　31556-31567　2004年7月

DOI： 10.1074/jbc.M403061200 　

ISSN：0021-9258
The transcriptional programme of antibody class switching involves the repressor Bach2 招待有り査読有り

A Muto, S Tashiro, O Nakajima, H Hoshino, S Takahashi, E Sakoda, D Ikebe, M Yamamoto, K Igarashi

NATURE　429　(6991)　566-571　2004年6月

DOI： 10.1038/nature02596 　

ISSN：0028-0836
A constitutively active arylhydrocarbon receptor induces growth inhibition of Jurkat T cells through changes in the expression of genes related to apoptosis and cell cycle arrest 招待有り査読有り

T Ito, S Tsukumo, N Suzuki, H Motohashi, M Yamamoto, Y Fujii-Kuriyama, J Mimura, TM Lin, RE Peterson, C Tohyama, K Nohara

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　279　(24)　25204-25210　2004年6月

DOI： 10.1074/jbc.M402143200 　

ISSN：0021-9258
酸化ストレス負荷に対する胃粘膜防御・修復に果たすNrf-2遺伝子の役割査読有り

谷中, 昭典, 張, 松華, 田内, 雅史, 鈴木, 英雄, 柴原, 健, 松井, 裕史, 山本, 雅之

実験潰瘍 = ULCER RESEARCH　31　(1)　1-5　2004年5月

ISSN：0916-3301
Unique function of the Nrf2-Keap1 pathway in the inducible expression of antioxidant and detoxifying enzymes. 査読有り

Kobayashi, A, Ohta, T, Yamamoto, M

Methods Enzymol.　378　273-286　2004年5月

DOI： 10.1016/S0076-6879(04)78021-0 　

ISSN：0076-6879
Nrf2 deficiency improves autoimmune nephritis caused by the fas mutation lpr 招待有り査読有り

N Morito, K Yoh, A Hirayama, K Itoh, M Nose, A Koyama, M Yamamoto, S Takahashi

KIDNEY INTERNATIONAL　65　(5)　1703-1713　2004年5月

DOI： 10.1111/j.1523-1755.2004.00565.x 　

ISSN：0085-2538
Activation of hepatic Nrf2 in vivo by acetaminophen in CD-1 mice 招待有り査読有り

CEP Goldring, NR Kitteringham, R Elsby, LE Randle, YN Clement, DP Williams, M McMahon, JD Hayes, K Itoh, M Yamamoto, BK Park

HEPATOLOGY　39　(5)　1267-1276　2004年5月

DOI： 10.1002/hep.20183 　

ISSN：0270-9139
Neurogenin3 delineates the earliest stages of spermatogenesis in the mouse testis 招待有り査読有り

S Yoshida, A Takakura, K Ohbo, K Abe, J Wakabayashi, M Yamamoto, T Suda, Y Nabeshima

DEVELOPMENTAL BIOLOGY　269　(2)　447-458　2004年5月

DOI： 10.1016/j.ydbio.2004.01.036 　

ISSN：0012-1606
Small Maf proteins serve as transcriptional cofactors for keratinocyte differentiation in the Keap1-Nrf2 regulatory pathway. 査読有り

Motohashi Hozumi, Katsuoka Fumiki, Engel James Douglas, Yamamoto Masayuki

Proc Natl Acad Sci U S A　101　(17)　6379-6384　2004年4月27日

DOI： 10.1073/pnas.0305902101 　
Transgenic rescue of GATA-1-deficient mice with GATA-1 lacking a FOG-1 association site phenocopies patients with X-linked thrombocytopenia 招待有り査読有り

R Shimizu, K Ohneda, JD Engel, CD Trainor, M Yamamoto

BLOOD　103　(7)　2560-2567　2004年4月

DOI： 10.1182/blood-2003-07-2514 　

ISSN：0006-4971
Role of Nrf2 in the regulation of CD36 and stress protein expression in murine macrophages - Activation by oxidatively modified LDL and 4-hydroxynonenal 招待有り査読有り

T Ishii, K Itoh, E Ruiz, DS Leake, H Unoki, M Yamamoto, GE Mann

CIRCULATION RESEARCH　94　(5)　609-616　2004年3月

DOI： 10.1161/01.RES.0000119171.44657.45 　

ISSN：0009-7330
Heme positively regulates the expression of beta-globin at the locus control region via the transcriptional factor Bach1 in erythroid cells 査読有り

T Tahara, JY Sun, K Nakanishi, M Yamamoto, H Mori, T Saito, H Fujita, K Igarashi, S Taketani

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　279　(7)　5480-5487　2004年2月

DOI： 10.1074/jbc.M302733200 　

ISSN：0021-9258
Evaluation of MafG interaction with Maf recognition element arrays by surface plasmon resonance imaging technique 招待有り査読有り

M Kyo, T Yamamoto, H Motohashi, T Kamiya, T Kuroita, T Tanaka, JD Engel, B Kawakami, M Yamamoto

GENES TO CELLS　9　(2)　153-164　2004年2月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2004.00711.x 　

ISSN：1356-9597
In vivo and in vitro constant expression of GATA-4 in mouse postnatal Sertoli cells 招待有り査読有り

T Imai, Y Kawai, Y Tadokoro, M Yamamoto, Y Nishimune, K Yomogida

MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY　214　(1-2)　107-115　2004年2月

DOI： 10.1016/j.mce.2003.10.065 　

ISSN：0303-7207
Protection against electrophile and oxidant stress by induction of the phase 2 response: Fate of cysteines of the Keap1 sensor modified by inducers 招待有り査読有り

N Wakabayashi, AT Dinkova-Kostova, WD Holtzclaw, MI Kang, A Kobayashi, M Yamamoto, TW Kensler, P Talalay

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　101　(7)　2040-2045　2004年2月

DOI： 10.1073/pnas.0307301101 　

ISSN：0027-8424
Scaffolding of Keap1 to the actin cytoskeleton controls the function of Nrf2 as key regulator of cytoprotective phase 2 genes 招待有り査読有り

MI Kang, A Kobayashi, N Wakabayashi, SG Kim, M Yamamoto

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　101　(7)　2046-2051　2004年2月

DOI： 10.1073/pnas.0308347100 　

ISSN：0027-8424
新規GATA阻害薬の経口投与による慢性貧血治療の試み査読有り

中野陽子, 今川重彦, 小原直, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

医学のあゆみ　208　(3)　177-178　2004年1月
出版者・発行元：医歯薬出版(株)
ISSN：0039-2359
Nrf2 deficiency intensifies early phase renal damage in streptozotocin-induced diabetic mice 査読有り

Hirayama Aki, Yoh Keigyou, Ueda Atsushi, Nagase Sohji, Itoh Ken, Oteki Takaaki, Ishizaki Kazusa, Yamada Akiko, Yamamoto Masayuki, Takahashi Satoru, o

Free Radical Biology and Medicine　37　S134　2004年
Enhancement of NO and O-2 (-) production in streptozotocin treated NRF2-deficient mice 査読有り

Hirayama A, Yoh K, Ueda A, Nagase S, Ishizaki K, Yamada A, Itoh K, Takahashi S, Yamamoto M, Koyama A

11　(1)　52　2004年
Transcription factor Nrf2 regulates inflammation by mediating the effect of 15-deoxy-Delta(12),(14)-prostaglandin J(2) 招待有り査読有り

K Itoh, M Mochizuki, Y Ishii, T Ishii, T Shibata, Y Kawamoto, Kelly, V, K Sekizawa, K Uchida, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　24　(1)　36-45　2004年1月

DOI： 10.1128/MCB.24.1.36-45.2004 　

ISSN：0270-7306
Characterization of the pufferfish Otx2 cis-regulators reveals evolutionarily conserved genetic mechanisms for vertebrate head specification 招待有り査読有り

C Kimura-Yoshida, K Kitajima, Oda-Ishii, I, E Tian, M Suzuki, M Yamamoto, T Suzuki, M Kobayashi, S Aizawa, Matsuo, I

DEVELOPMENT　131　(1)　57-71　2004年1月

DOI： 10.1242/dev.00877 　

ISSN：0950-1991
Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome 招待有り査読有り

S Imagawa, Y Yamaguchi, K Ogawa, N Obara, N Suzuki, M Yamamoto, T Nagasawa

RESPIRATION　71　(1)　24-29　2004年

DOI： 10.1159/000075645 　

ISSN：0025-7931
Hematological aspects of a novel 9-aminoanthracycline, amrubicin 招待有り査読有り

N Obara, S Imagawa, Y Nakano, M Yamamoto, T Noguchi, T Nagasawa

CANCER SCIENCE　94　(12)　1104-1106　2003年12月

DOI： 10.1111/j.1349-7006.2003.tb01407.x 　

ISSN：1347-9032
Antioxidants enhance mammalian proteasome expression through the Keap1-Nrf2 signaling pathway 招待有り査読有り

MK Kwak, N Wakabayashi, JL Greenlaw, M Yamamoto, TW Kensler

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　23　(23)　8786-8794　2003年12月

DOI： 10.1128/MCB.23.23.8786-8794.2003 　

ISSN：0270-7306
Nrf2 regulates the sensitivity of death receptor signals by affecting intracellular glutathione levels 招待有り査読有り

N Morito, K Yoh, K Itoh, A Hirayama, A Koyama, M Yamamoto, S Takahashi

ONCOGENE　22　(58)　9275-9281　2003年12月

DOI： 10.1038/sj.onc.1207024 　

ISSN：0950-9232
Self-association of Gata1 enhances transcriptional activity in vivo in zebra fish embryos 招待有り査読有り

K Nishikawa, M Kobayashi, A Masumi, SE Lyons, BM Weinstein, PP Liu, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　23　(22)　8295-8305　2003年11月

DOI： 10.1128/MCB.23.22.8295-8305.2003 　

ISSN：0270-7306
Keap1-null mutation leads to postnatal lethality due to constitutive Nrf2 activation 招待有り査読有り

N Wakabayashi, K Itoh, J Wakabayashi, H Motohashi, S Noda, S Takahashi, S Imakado, T Kotsuji, F Otsuka, DR Roop, T Harada, JD Engel, M Yamamoto

NATURE GENETICS　35　(3)　238-245　2003年11月

DOI： 10.1038/ng1248 　

ISSN：1061-4036

eISSN：1546-1718
Expression of the aflatoxin B-1-8,9-epoxide-metabolizing murine glutathione S-transferase A3 subunit is regulated by the Nrf2 transcription factor through an antioxidant response element 招待有り査読有り

IR Jowsey, Q Jiang, K Itoh, M Yamamoto, JD Hayes

MOLECULAR PHARMACOLOGY　64　(5)　1018-1028　2003年11月

DOI： 10.1124/mol.64.5.1018 　

ISSN：0026-895X
Identification and characterization of 2 types of erythroid progenitors that express GATA-1 at distinct levels 招待有り査読有り

N Suzuki, N Suwabe, O Ohneda, N Obara, S Imagawa, XQ Pan, H Motohashi, M Yamamoto

BLOOD　102　(10)　3575-3583　2003年11月

DOI： 10.1182/blood-2003-04-1154 　

ISSN：0006-4971
Transgenic overexpression of GATA-3 in T lymphocytes improves autoimmune glomerulonephritis in mice with a BXSB/MpJ-Yaa genetic background 招待有り査読有り

K Yoh, K Shibuya, N Morito, T Nakano, K Ishizaki, H Shimohata, M Nose, S Izui, A Shibuya, A Koyama, JD Engel, M Yamamoto, S Takahashi

JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY　14　(10)　2494-2502　2003年10月

DOI： 10.1097/01.ASN.0000086473.23379.25 　

ISSN：1046-6673
Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down syndrome 招待有り査読有り

G Xu, M Nagano, R Kanezaki, T Toki, Y Hayashi, T Taketani, T Taki, T Mitui, K Koike, K Kato, M Imaizumi, Sekine, I, Y Ikeda, R Hanada, M Sako, K Kudo, S Kojima, O Ohneda, M Yamamoto, E Ito

BLOOD　102　(8)　2960-2968　2003年10月

DOI： 10.1182/blood-2003-02-0390 　

ISSN：0006-4971
Transcription factor Nrf2 is required for the constitutive and inducible expression of multidrug resistance-associated protein 1 in mouse embryo fibroblasts 招待有り査読有り

A Hayashi, H Suzuki, K Itoh, M Yamamoto, Y Sugiyama

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　310　(3)　824-829　2003年10月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2003.09.086 　

ISSN：0006-291X
Identification of a novel Nrf2-regulated antioxidant response element (ARE) in the mouse NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 gene: reassessment of the ARE consensus sequence 招待有り査読有り

P Nioi, M McMahon, K Itoh, M Yamamoto, JD Hayes

BIOCHEMICAL JOURNAL　374　(Pt 2)　337-348　2003年9月

DOI： 10.1042/BJ20030754 　

ISSN：0264-6021
化学的二量体化物質による人工的赤血球造血制御査読有り

向井陽美, 鈴木教郎, 大根田修, 長澤俊郎, 山本雅之

臨床血液　44　(8)　714-714　2003年8月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN：0485-1439

eISSN：1882-0824
新規GATA特異的阻害薬の経口投与による慢性貧血改善の試み査読有り

中野陽子, 今川重彦, 小原直, 鈴木教郎, 長澤俊郎, 山本雅之

臨床血液　44　(8)　714-714　2003年8月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN：0485-1439

eISSN：1882-0824
機能的レスキュー法を用いた個体レベルでの血球系GATA因子群の分子機能比較査読有り

小原直, 鈴木教郎, 大根田修, 高橋智, 今川重彦, 長澤俊郎, 山本雅之

臨床血液　44　(8)　779-779　2003年8月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN：0485-1439

eISSN：1882-0824
Expression and domain-specific function of GATA-2 during differentiation of the hematopoietic precursor cells in midgestation mouse embryos 招待有り査読有り

N Minegishi, N Suzuki, T Yokomizo, XQ Pan, T Fujimoto, S Takahashi, T Hara, A Miyajima, S Nishikawa, M Yamamoto

BLOOD　102　(3)　896-905　2003年8月

DOI： 10.1182/blood-2002-12-3809 　

ISSN：0006-4971
The dred repressor. 査読有り

Tanabe O, Katsuoka F, Campbell A, Kobayashi S, Yamamoto M, Tanimoto K, Engel D

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　31　(1)　139　2003年7月

ISSN：1079-9796
GATA-1 testis activation region is essential for Sertoli cell-specific expression of GATA-1 gene in transgenic mouse 招待有り査読有り

J Wakabayashi, K Yomogida, O Nakajima, K Yoh, S Takahashi, JD Engel, K Ohneda, M Yamamoto

GENES TO CELLS　8　(7)　619-630　2003年7月

DOI： 10.1046/j.1365-2443.2003.00658.x 　

ISSN：1356-9597
A potential mechanism for the impairment of nitric oxide formation caused by prolonged oral exposure to arsenate in rabbits 招待有り査読有り

JB Pi, S Horiguchi, Y Sun, M Nikaido, N Shimojo, T Hayashi, H Yamauchi, K Itoh, M Yamamoto, GF Sun, MP Waalkes, Y Kumagai

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　35　(1)　102-113　2003年7月

DOI： 10.1016/S0891-5849(03)00269-7 　

ISSN：0891-5849
A GATA-specific inhibitor (K-7174) rescues anemia induced by IL-1 beta, TNF-alpha, or L-NMMA 招待有り査読有り

S Imagawa, Y Nakano, N Obara, N Suzuki, T Doi, T Kodama, T Nagasawa, M Yamamoto

FASEB JOURNAL　17　(10)　1742-+　2003年7月

DOI： 10.1096/fj.02-1134fje 　

ISSN：0892-6638
Keap1-dependent proteasomal degradation of transcription factor Nrf2 contributes to the negative regulation of antioxidant response element-driven gene expression 招待有り査読有り

M McMahon, K Itoh, M Yamamoto, JD Hayes

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　278　(24)　21592-21600　2003年6月

DOI： 10.1074/jbc.M300931200 　

ISSN：0021-9258
Distinct response to dioxin in an arylhydrocarbon receptor (AHR)-humanized mouse. 査読有り

Moriguchi Takashi, Motohashi Hozumi, Hosoya Tomonori, Nakajima Osamu, Takahashi Satoru, Ohsako Seiichiroh, Aoki Yasunobu, Nishimura Noriko, Tohyama Chiharu, Fujii-Kuriyama Yoshiaki, Yamamoto Masayuki

Proc Natl Acad Sci U S A　100　(10)　5652-5657　2003年5月13日

DOI： 10.1073/pnas.1037886100 　
Suppression of erythropoietin gene expression by cadmium depends on inhibition of HIF-1, not stimulation of GATA-2 招待有り査読有り

N Obara, S Imagawa, Y Nakano, N Suzuki, M Yamamoto, T Nagasawa

ARCHIVES OF TOXICOLOGY　77　(5)　267-273　2003年5月

DOI： 10.1007/s00204-003-0444-0 　

ISSN：0340-5761
EPR imaging of reducing activity in Nrf2 transcriptional factor-deficient mice 招待有り査読有り

A Hirayama, K Yoh, S Nagase, A Ueda, K Itoh, N Morito, K Hirayama, S Takahashi, M Yamamoto, A Koyama

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　34　(10)　1236-1242　2003年5月

DOI： 10.1016/S0891-5849(03)00073-X 　

ISSN：0891-5849
Activation of Nrf2 and accumulation of ubiquitinated A170 by arsenic in osteoblasts 招待有り査読有り

J Aono, T Yanagawa, K Itoh, BJ Li, H Yoshida, Y Kumagai, M Yamamoto, T Ishii

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　305　(2)　271-277　2003年5月

DOI： 10.1016/S0006-291X(03)00728-9 　

ISSN：0006-291X
Functional analysis of basic transcription element binding protein by gene targeting technology 招待有り査読有り

M Morita, A Kobayashi, T Yamashita, T Shimanuki, O Nakajima, S Takahashi, S Ikegami, K Inokuchi, K Yamashita, M Yamamoto, Y Fujii-Kuriyama

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　23　(7)　2489-2500　2003年4月

DOI： 10.1128/MCB.23.7.2489-2500.2003 　

ISSN：0270-7306
Keap1 regulates both cytoplasmic-nuclear shuttling and degradation of Nrf2 in response to electrophiles 招待有り査読有り

K Itoh, N Wakabayashi, Y Katoh, T Ishii, T O'Connor, M Yamamoto

GENES TO CELLS　8　(4)　379-391　2003年4月

DOI： 10.1046/j.1365-2443.2003.00640.x 　

ISSN：1356-9597
二次性貧血に対する新規治療薬の開発査読有り

今川重彦, 中野陽子, 小原直, 鈴木教郎, 土肥武, 児玉龍彦, 長澤俊郎, 山本雅之

医学のあゆみ　204　(12)　903-904　2003年3月
出版者・発行元：医歯薬出版(株)
ISSN：0039-2359
Interactive effects of nrf2 genotype and oltipraz on benzo[a]pyrene-DNA adducts and tumor yield in mice 招待有り査読有り

M Ramos-Gomez, PM Dolan, K Itoh, M Yamamoto, TW Kensler

CARCINOGENESIS　24　(3)　461-467　2003年3月

DOI： 10.1093/carcin/24.3.461 　

ISSN：0143-3334
HLF/HIF-2 alpha is a key factor in retinopathy of prematurity in association with erythropoietin 招待有り査読有り

M Morita, O Ohneda, T Yamashita, S Takahashi, N Suzuki, O Nakajima, S Kawauchi, M Ema, S Shibahara, T Udono, K Tomita, M Tamai, K Sogawa, M Yamamoto, Y Fujii-Kuriyama

EMBO JOURNAL　22　(5)　1134-1146　2003年3月

DOI： 10.1093/emboj/cdg117 　

ISSN：0261-4189
Modulation of gene expression by cancer chemopreventive dithiolethiones through the Keap1-Nrf2 pathway - Identification of novel gene clusters for cell survival 招待有り査読有り

MK Kwak, N Wakabayashi, K Itoh, H Motohashi, M Yamamoto, TW Kensler

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　278　(10)　8135-8145　2003年3月

DOI： 10.1074/jbc.M211898200 　

ISSN：0021-9258
Gene expression of detoxifying enzymes in AhR and Nrf2 compound null mutant mouse 招待有り査読有り

S Noda, N Harada, A Hida, Y Fujii-Kuriyama, H Motohashi, M Yamamoto

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　303　(1)　105-111　2003年3月

DOI： 10.1016/S0006-291X(03)00306-1 　

ISSN：0006-291X
Regulation of YB-1 gene expression by GATA transcription factors 招待有り査読有り

H Yokoyama, H Harigae, S Takahashi, S Takahashi, K Furuyama, M Kaku, M Yamamoto, T Sasaki

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　303　(1)　140-145　2003年3月

DOI： 10.1016/S0006-291X(03)00296-1 　

ISSN：0006-291X
Small Maf compound mutants display central nervous system neuronal degeneration, aberrant transcription, and Bach protein mislocalization coincident with myoclonus and abnormal startle response 招待有り査読有り

F Katsuoka, H Motohashi, Y Tamagawa, S Kure, K Igarashi, JD Engel, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　23　(4)　1163-1174　2003年2月

DOI： 10.1128/MCB.23.4.1163-1174.2003 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Hemogenic and nonhemogenic endothelium can be distinguished by the activity of fetal liver kinase (Flk)-1 promoter/enhancer during mouse embryogenesis 招待有り査読有り

H Hirai, M Ogawa, N Suzuki, M Yamamoto, G Breier, O Mazda, J Imanishi, S Nishikawa

BLOOD　101　(3)　886-893　2003年2月

DOI： 10.1182/blood-2002-02-0655 　

ISSN：0006-4971
Aberrant iron accumulation and oxidized status of erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase (ALAS2)-deficient definitive erythroblasts 招待有り査読有り

H Harigae, O Nakajima, N Suwabe, H Yokoyama, K Furuyama, T Sasaki, M Kaku, M Yamamoto, S Sassa

BLOOD　101　(3)　1188-1193　2003年2月

DOI： 10.1182/blood-2002-01-0309 　

ISSN：0006-4971
新規エリスロポエチン発現促進剤(K-7174) 腎性貧血への試み査読有り

今川重彦, 中野陽子, 小原直, 鈴木教郎, 土肥武, 児玉龍彦, 長澤俊郎, 山本雅之

医学のあゆみ　204　(4)　291-292　2003年1月
出版者・発行元：医歯薬出版(株)
ISSN：0039-2359
A minigene containing four discrete cis elements recapitulates GATA-1 gene expression in vivo 査読有り

K Ohneda, R Shimizu, S Nishimura, Y Muraosa, S Takahashi, JD Engel, M Yamamoto

GENES TO CELLS　7　(12)　1243-1254　2002年12月

DOI： 10.1046/j.1365-2443.2002.00595.x 　

ISSN：1356-9597
Transgenic expression of BACH1 results in megakaryocytic linage impairement. 査読有り

T Toki, F Katsuoka, R Kanezaki, T Kamio, S Tandai, H Kurotaki, S Yagihashi, K Igarashi, M Yamamoto, E Ito

BLOOD　100　(11)　721A-721A　2002年11月

ISSN：0006-4971
GATA-2/estrogen receptor chimera regulates cytokine-dependent growth of hematopoietic cells through accumulation of p21(WAF1) and p27(Kip1) proteins 査読有り

S Ezoe, Matsumura, I, S Nakata, K Gale, K Ishihara, N Minegishi, T Machii, T Kitamura, M Yamamoto, T Enver, Y Kanakura

BLOOD　100　(10)　3512-3520　2002年11月

DOI： 10.1182/blood-2002-04-1177 　

ISSN：0006-4971
Electrophile response element-mediated induction of the cystine/glutamate exchange transporter gene expression 査読有り

H Sasaki, H Sato, K Kuriyama-Matsumura, K Sato, K Maebara, HY Wang, M Tamba, K Itoh, M Yamamoto, S Bannai

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　277　(47)　44765-44771　2002年11月

DOI： 10.1074/jbc.M208704200 　

ISSN：0021-9258
Erythroid-specific expression of the erythropoietin receptor rescued its null mutant mice from lethality 査読有り

N Suzuki, O Ohneda, S Takahashi, M Higuchi, HY Mukai, T Nakahata, S Imagawa, M Yamamoto

BLOOD　100　(7)　2279-2288　2002年10月

DOI： 10.1182/blood-2002-01-0124 　

ISSN：0006-4971
Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase-1 gene 査読有り

JY Sun, H Hoshino, K Takaku, O Nakajima, A Muto, H Suzuki, S Tashiro, S Takahashi, S Shibahara, J Alam, MM Taketo, M Yamamoto, K Igarashi

EMBO JOURNAL　21　(19)　5216-5224　2002年10月

DOI： 10.1093/emboj/cdf516 　

ISSN：0261-4189
Isolation and characterization of zebrafish NFE2 査読有り

SJ Pratt, A Drejer, H Foott, B Barut, A Brownlie, J Postlethwait, Y Kato, M Yamamoto, LI Zon

PHYSIOLOGICAL GENOMICS　11　(2)　91-98　2002年10月

DOI： 10.1152/physiolgenomics.00112.2001 　

ISSN：1094-8341
Direct evidence that sulfhydryl groups of Keap1 are the sensors regulating induction of phase 2 enzymes that protect against carcinogens and oxidants 査読有り

AT Dinkova-Kostova, WD Holtzclaw, RN Cole, K Itoh, N Wakabayashi, Y Katoh, M Yamamoto, P Talalay

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　99　(18)　11908-11913　2002年9月

DOI： 10.1073/pnas.172398899 　

ISSN：0027-8424
Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray 査読有り

RK Thimmulappa, KH Mai, S Srisuma, TW Kensler, M Yamamato, S Biswal

CANCER RESEARCH　62　(18)　5196-5203　2002年9月

ISSN：0008-5472
GATA転写因子による多機能蛋白YB-1の発現調節

横山寿行, 張替秀郎, 高橋伸一郎, 山田実名美, 佐々木治, 石澤賢一, 宮村耕一, 亀岡淳一, 高橋智, 山本雅之, 佐々木毅

臨床血液　43　(8)　183-183　2002年8月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN：0485-1439

eISSN：1882-0824
ヘム結合性転写因子Bach1によるヘムオキシゲナーゼ-1遺伝子制御機構の解析

孫継英, 中島修, 鈴木洋, 武藤哲彦, 田代聡, 柴原茂樹, 武藤誠, 山本雅之, 五十嵐和彦

生化学　74　(8)　1002-1002　2002年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017
GATA-1-GFPトランスジェニックマウスを用いた赤芽球前駆細胞の解析査読有り

鈴木教郎, 諏訪部徳芳, 小原直, 潘小青, 高橋智, 大根田修, 山本雅之

生化学　74　(8)　805-805　2002年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017

eISSN：2189-0544
新規エリスロポエチン発現促進薬(K-7174) 腎性貧血への試み査読有り

今川重彦, 土肥武, 小原直, 中野陽子, 樋口正人, 鈴木教郎, 山本雅之, 長澤俊郎

臨床血液　43　(8)　88-88　2002年8月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN：0485-1439

eISSN：1882-0824
カドミウムによるエリスロポエチン遺伝子発現抑制機序査読有り

小原直, 今川重彦, 中野陽子, 樋口正人, 鈴木教郎, 山本雅之, 長澤俊郎

臨床血液　43　(8)　175-175　2002年8月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN：0485-1439

eISSN：1882-0824
2-oxoglutarateによるVEGF・Epo産生抑制作用査読有り

中野陽子, 今川重彦, 小原直, 樋口正人, 鈴木教郎, 山本雅之, 長澤俊郎

臨床血液　43　(8)　175-175　2002年8月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN：0485-1439

eISSN：1882-0824
Identification of the interactive interface and phylogenic conservation of the Nrf2-Keap1 system 査読有り

M Kobayashi, K Itoh, T Suzuki, H Osanai, K Nishikawa, Y Katoh, Y Takagi, M Yamamoto

GENES TO CELLS　7　(8)　807-820　2002年8月

DOI： 10.1046/j.1365-2443.2002.00561.x 　

ISSN：1356-9597
Elimination of Pasteurella pneumotropica from a contaminated mouse colony by oral administration of enrofloxacin 査読有り

Y Ueno, R Shimizu, R Nozu, S Takahashi, M Yamamoto, F Sugiyama, A Takakura, T Itoh, K Yagami

EXPERIMENTAL ANIMALS　51　(4)　401-405　2002年7月

DOI： 10.1538/expanim.51.401 　

ISSN：1341-1357
An embryonic/fetal beta-type globin gene repressor contains a nuclear receptor TR2/TR4 heterodimer 査読有り

O Tanabe, F Katsuoka, AD Campbell, WM Song, M Yamamoto, K Tanimoto, JD Engel

EMBO JOURNAL　21　(13)　3434-3442　2002年7月

DOI： 10.1093/emboj/cdf340 　

ISSN：0261-4189
Loss of the Nrf2 transcription factor causes a marked reduction in constitutive and inducible expression of the glutathione S-transferase Gsta1, Gsta2, Gstm1, Gstm2, Gstm3 and Gstm4 genes in the livers of male and female mice 査読有り

SA Chanas, Q Jiang, M McMahon, GK McWalter, LI McLellan, CR Elcombe, CJ Henderson, CR Wolf, GJ Moffat, K Itoh, M Yamamoto, JD Hayes

BIOCHEMICAL JOURNAL　365　(Pt 2)　405-416　2002年7月

DOI： 10.1042/BJ2002/0320 　

ISSN：0264-6021
Essential and instructive roles of GATA factors in eosinophil development 査読有り

R Hirasawa, R Shimizu, S Takahashi, M Osawa, S Takayanagi, Y Kato, M Onodera, N Minegishi, M Yamamoto, K Fukao, H Taniguchi, H Nakauchi, A Iwama

JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　195　(11)　1379-1386　2002年6月

DOI： 10.1084/jem.20020170 　

ISSN：0022-1007
Activation of Maf/AP-1 repressor Bach2 by oxidative stress promotes apoptosis and its interaction with promyelocytic leukemia nuclear bodies 査読有り

A Muto, S Tashiro, H Tsuchiya, A Kume, M Kanno, E Ito, M Yamamoto, K Igarashi

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　277　(23)　20724-20733　2002年6月

DOI： 10.1074/jbc.M112003200 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Enhanced expression of the transcription factor Nrf2 by cancer chemopreventive agents: Role of antioxidant response element-like sequences in the nrf2 promoter 査読有り

MK Kwak, K Itoh, M Yamamoto, TW Kensler

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　22　(9)　2883-2892　2002年5月

DOI： 10.1128/MCB.22.9.2883-2892.2002 　

ISSN：0270-7306
GATA suppresses erythropoietin gene expression through GATA site in mouse erythropoietin gene promoter 査読有り

S Imagawa, N Suzuki, K Ohmine, N Obara, HY Mukai, K Ozawa, M Yamamoto, T Nagasawa

INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY　75　(4)　376-381　2002年5月

DOI： 10.1007/BF02982127 　

ISSN：0925-5710
A functional role of Stat3 in in vivo megakaryopoiesis 査読有り

K Kirito, M Osawa, H Morita, R Shimizu, M Yamamoto, A Oda, H Fujita, M Tanaka, K Nakajima, Y Miura, K Ozawa, N Komatsu

BLOOD　99　(9)　3220-3227　2002年5月

DOI： 10.1182/blood.V99.9.3220 　

ISSN：0006-4971
The human prepro-orexin gene regulatory region that activates gene expression in the lateral region and represses it in the medial regions of the hypothalamus 査読有り

T Moriguchi, T Sakurai, S Takahashi, K Goto, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　277　(19)　16985-16992　2002年5月

DOI： 10.1074/jbc.M107962200 　

ISSN：0021-9258
Solution structure of the DNA-binding domain of MafG 査読有り

H Kusunoki, H Motohashi, F Katsuoka, A Morohashi, M Yamamoto, T Tanaka

NATURE STRUCTURAL BIOLOGY　9　(4)　252-256　2002年4月

DOI： 10.1038/nsb771 　

ISSN：1072-8368
Effect of growth factors on ex vivo bone marrow cell expansion using three-dimensional matrix support 査読有り

T Tun, H Miyoshi, T Aung, S Takahashi, R Shimizu, T Kuroha, M Yamamoto, N Ohshima

ARTIFICIAL ORGANS　26　(4)　333-339　2002年4月

DOI： 10.1046/j.1525-1594.2002.06842.x 　

ISSN：0160-564X
Nrf2 transactivator-independent GSTP1-1 expression in 'GSTP1-1 positive' single cells inducible in female mouse liver by DEN: a preneoplastic character of possible initiated cells 査読有り

K Satoh, K Itoh, M Yamamoto, M Tanaka, M Hayakari, K Ookawa, T Yamazaki, T Sato, S Tsuchida, Hatayama, I

CARCINOGENESIS　23　(3)　457-462　2002年3月

ISSN：0143-3334
L-arginine rescues decreased erythropoietin gene expression by stimulating GATA-2 with L-NMMA 査読有り

S Imagawa, T Tarumoto, N Suzuki, HY Mukai, Y Hasegawa, M Higuchi, T Neichi, K Ozawa, M Yamamoto, T Nagasawa

KIDNEY INTERNATIONAL　61　(2)　396-404　2002年2月

DOI： 10.1046/j.1523-1755.2002.00152.x 　

ISSN：0085-2538
Role of NRF2 in protection against hyperoxic lung injury in mice 査読有り

HY Cho, AE Jedlicka, SP Reddy, TW Kensler, M Yamamoto, LY Zhang, Kleeberger, SR

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY　26　(2)　175-182　2002年2月

ISSN：1044-1549
A sulforaphane analogue that potently activates the Nrf2-dependent detoxification pathway 査読有り

Y Morimitsu, Y Nakagawa, K Hayashi, H Fujii, T Kumagai, Y Nakamura, T Osawa, F Horio, K Itoh, K Iida, M Yamamoto, K Uchida

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　277　(5)　3456-3463　2002年2月

DOI： 10.1074/jbc.M110244200 　

ISSN：0021-9258
Roles of hematopoietic transcription factors GATA-1 and GATA-2 in the development of red blood cell lineage 査読有り

K Ohneda, M Yamamoto

ACTA HAEMATOLOGICA　108　(4)　237-245　2002年

DOI： 10.1159/000065660 　

ISSN：0001-5792
Roles of Nrf2 in activation of antioxidant enzyme genes via antioxidant responsive elements 査読有り

Tetsuro Ishii, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto

Methods in Enzymology　348　182-190　2002年
出版者・発行元： Academic Press Inc.
DOI： 10.1016/S0076-6879(02)48637-5 　

ISSN：0076-6879
Deterioration Of Organ Redox Status At The Onset Of Lupus-like Glomerulonephritis In Nrf2-deficient Mice 査読有り

Hirayama Aki, Yoh Keigyou, Nagase Sohji, Ueda Atsushi, Itoh Ken, Oteki Takaaki, Aoyagi Kazumasa, Yamamoto Masayuki, Takahashi Satoru, Koyama Akio

Nephrology Dialysis Transplantation　17　77　2002年
Transgenic over-expression proliferation and function of MafK suppresses T cell in vivo 査読有り

K Yoh, T Sugawara, H Motohashi, Y Takahama, A Koyama, M Yamamoto, S Takahashi

GENES TO CELLS　6　(12)　1055-1066　2001年12月

DOI： 10.1046/j.1365-2443.2001.00489.x 　

ISSN：1356-9597
Two domains of Nrf2 cooperatively bind CBP, a CREB binding protein, and synergistically activate transcription 査読有り

Y Katoh, K Itoh, E Yoshida, M Miyagishi, A Fukamizu, M Yamamoto

GENES TO CELLS　6　(10)　857-868　2001年10月

DOI： 10.1046/j.1365-2443.2001.00469.x 　

ISSN：1356-9597
Nrf2-deficient female mice develop lupus-like autoimmune nephritis 査読有り

K Yoh, K Itoh, A Enomoto, A Hirayama, N Yamaguchi, M Kobayashi, N Morito, A Koyama, M Yamamoto, S Takahashi

KIDNEY INTERNATIONAL　60　(4)　1343-1353　2001年10月

DOI： 10.1046/j.1523-1755.2001.00939.x 　

ISSN：0085-2538
Role of phase 2 enzyme induction in chemoprotection by dithiolethiones 査読有り

Mi-Kyoung Kwak, Patricia A. Egner, Patrick M. Dolan, Minerva Ramos-Gomez, John D. Groopman, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler

Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis　480-481　305-315　2001年9月1日
出版者・発行元： Elsevier
DOI： 10.1016/S0027-5107(01)00190-7 　

ISSN：0027-5107
マウスGATA-2によるマウスエリスロポエチン遺伝子の発現抑制査読有り

今川重彦, 鈴木教郎, 大嶺謙, 小原直, 向井陽美, 長谷川雄一, 山本雅之, 長澤俊郎

医学のあゆみ　198　(10)　731-732　2001年9月
出版者・発行元：医歯薬出版(株)
ISSN：0039-2359
The Promoter of Mouse Transcription Repressor bach1 Is Regulated by Sp1 and Trans-Activated by Bach1 査読有り

Sun, J, Muto, A, Hoshino, H, Kobayashi, A, Nishimura, S, Yamamoto, M, Hayashi, N, Ito E, Igarashi K

J Biochem (Tokyo)　130　385-392　2001年9月

DOI： 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a002997 　
In vivo requirements for GATA-1 functional domains during primitive and definitive erythropoiesis 査読有り

R Shimizu, S Takahashi, K Ohneda, JD Engel, M Yamamoto

EMBO JOURNAL　20　(18)　5250-5260　2001年9月

DOI： 10.1093/emboj/20.18.5250 　

ISSN：0261-4189
Levels of vascular endothelial growth factor are elevated in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome 査読有り

S Imagawa, Y Yamaguchi, M Higuchi, T Neichi, Y Hasegawa, HY Mukai, N Suzuki, M Yamamoto, T Nagasawa

BLOOD　98　(4)　1255-1257　2001年8月

DOI： 10.1182/blood.V98.4.1255 　

ISSN：0006-4971
Hematopoietic regulatory domain of gata1 gene is positively regulated by GATA1 protein in zebrafish embryos 査読有り

M Kobayashi, K Nishikawa, M Yamamoto

DEVELOPMENT　128　(12)　2341-2350　2001年6月

ISSN：0950-1991
Accelerated DNA adduct formation in the lung of the Nrf2 knockout mouse exposed to diesel exhaust 査読有り

Y Aoki, H Sato, N Nishimura, S Takahashi, K Itoh, M Yamamoto

TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY　173　(3)　154-160　2001年6月

DOI： 10.1006/taap.2001.9176 　

ISSN：0041-008X
The cap 'n' collar basic leucine zipper transcription factor Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2) controls both constitutive and inducible expression of intestinal detoxification and glutathione biosynthetic enzymes 査読有り

Michael McMahon, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Simon A. Chanas, Colin J. Henderson, Lesley I. McLellan, C. Roland Wolf, Christophe Cavin, John D. Hayes

Cancer Research　61　(8)　3299-3307　2001年4月15日

ISSN：0008-5472
Defective development of secretory neurons in the hypothalamus of Arnt2-knockout mice. 査読有り

Hosoya, T, Oda, Y, Takahashi, S, Morita, M, Kawauchi, S, Ema, M, Yamamoto, M, Fujii-Kuriyama, Y

Genes Cells　6　(4)　361 374　2001年4月
The homeobox protein Six3 interacts with the Groucho corepressor and acts as a transcriptional repressor in eye and forebrain formation 査読有り

M Kobayashi, K Nishikawa, T Suzuki, M Yamamoto

DEVELOPMENTAL BIOLOGY　232　(2)　315-326　2001年4月

DOI： 10.1006/dbio.2001.0185 　

ISSN：0012-1606
Sensitivity to carcinogenesis is increased and chemoprotective efficacy of enzyme inducers is lost in nrf2 transcription factor-deficient mice 査読有り

Minerva Ramos-Gomez, Mi-Kyoung Kwak, Patrick M. Dolan, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Paul Talalay, Thomas W. Kensler

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　98　(6)　3410-3415　2001年3月13日

DOI： 10.1073/pnas.051618798 　

ISSN：0027-8424
Transcription factor BACH1 is recruited to the nucleus by its novel alternative spliced isoform 査読有り

Kanezaki R, Toki T, Yokoyama M, Yomogida K, Sugiyama K, Yamamoto M, Igarashi K, Ito E

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　276　(10)　7278-7284　2001年3月9日

DOI： 10.1074/jbc.M004227200 　

ISSN：0021-9258
転写因子Bach2を介した酸化ストレス情報伝達経路の機能

星野英人, 吉田稔, 武藤哲彦, 伊藤悦朗, 山本雅之, 五十嵐和彦

生化学　73　(2)　143-143　2001年2月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017

eISSN：2189-0544
Stimulation of GATA-2 as a mechanism of hydrogen peroxide suppression in hypoxia-induced erythropoietin gene expression. 査読有り

Tabata M, Tarumoto T, Ohmine K, Furukawa Y, Hatake K, Ozawa K, Hasegawa Y, Mukai H, Yamamoto M, Imagawa S

Journal of cellular physiology　2001年2月

DOI： 10.1002/1097-4652(200002)186:2<260::aid-jcp1025>3.0.co;2-k 　
Hemin-induced activation of the thioredoxin gene by Nrf2: A differential regulation of the antioxidant responsive element by a switch of its binding factors 査読有り

Yong-Chul Kim, Hiroshi Masutani, Yoshimi Yamaguchi, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Junji Yodoi

Journal of Biological Chemistry　276　(21)　18399-18406　2001年1月25日

DOI： 10.1074/jbc.M100103200 　

ISSN：0021-9258
Role of Transcription Factor Nrf2 in the Induction of Hepatic Phase 2 and Antioxidative Enzymes in vivo by the Cancer Chemoprotective Agent, 3H-1, 2-Dithiole-3-thione 査読有り

Mi-Kyoung Kwak, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Thomas R. Sutter, Thomas W. Kensler

Molecular Medicine　7　(2)　135-145　2001年

ISSN：1076-1551
Step-wise divergence of primitive and definitive haematopoietic and endothelial cell lineages during embryonic stem cell differentiation 査読有り

Tetsuhiro Fujimoto, Minetaro Ogawa, Naoko Minegishi, Hisahiro Yoshida, Tomomasa Yokomizo, Masayuki Yamamoto, Shin-Ichi Nishikawa

Genes to Cells　6　(12)　1113-1127　2001年

DOI： 10.1046/j.1365-2443.2001.00490.x 　

ISSN：1356-9597
High sensitivity of Nrf2 knockout mice to acetaminophen hepatotoxicity associated with decreased expression of ARE-regulated drug metabolizing enzymes and antioxidant genes 査読有り

Akiko Enomoto, Ken Itoh, Eiko Nagayoshi, Junko Haruta, Toyoe Kimura, Tania O'Connor, Takanori Harada, Masayuki Yamamoto

Toxicological Sciences　59　(1)　169-177　2001年

DOI： 10.1093/toxsci/59.1.169 　

ISSN：1096-6080
NG-monomethyl-L-arginine(L-NMMA)のGATA-2促進によるEpo産生低下はL-arginineにより改善する査読有り

今川重彦, 樽本高寿, 向井陽美, 長谷川雄一, 鈴木教郎, 樋口正人, 今井信雄, 山本雅之, 長澤俊郎

医学のあゆみ　196　(3)　229-230　2001年1月
出版者・発行元：医歯薬出版(株)
ISSN：0039-2359
Gene regulation of the zebrafish Six4 in the cranial sensory placodes.

Kobayashi M, Suzuki T, Yamamoto M

Development, Growth & Differentiation.　43　S99　2001年
Function of GATA transcription factors in induction of endothelial vascular cell adhesion molecule-1 by tumor necrosis factor-alpha. 査読有り

Umetani M, Mataki C, Minegishi N, Yamamoto M, Hamakubo T, Kodama T

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology　21　917-922　2001年
A novel cis-acting element regulates HES-1 gene expression in P19 embryonal carcinoma cells treated with retinoic acid 査読有り

N Wakabayashi, R Kageyama, T Habu, T Doi, T Morita, M Nozaki, M Yamamoto, Y Nishimune

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　128　(6)　1087-1095　2000年12月

ISSN：0021-924X
Positive or negative MARE-dependent transcriptional regulation is by the abundance of small Maf proteins 査読有り

H Motohashi, F Katsuoka, JA Shavit, JD Engel, M Yamamoto

CELL　103　(6)　865-875　2000年12月

DOI： 10.1016/S0092-8674(00)00190-2 　

ISSN：0092-8674

eISSN：1097-4172
Gene regulation of zebrafish Gata1

Kobayashi;M, Nishikawa;K, Yamamoto;M, 小林, 麻己人

The 2nd International Symposium on GATA Transcription Factors: GATA Factor Functions in Development　2000年11月
Expression of three zebrafish Six4 genes in the cranial sensory placodes and the developing somites 査読有り

M Kobayashi, H Osanai, K Kawakami, M Yamamoto

MECHANISMS OF DEVELOPMENT　98　(1-2)　151-155　2000年11月

DOI： 10.1016/S0925-4773(00)00451-2 　

ISSN：0925-4773
Functional characterization of the two alternative promoters of human p45 NF-E2 gene 査読有り

T Toki, K Arai, K Terui, N Komatsu, M Yokoyama, F Katsuoka, M Yamamoto, E Ito

EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　28　(10)　1113-1119　2000年10月

DOI： 10.1016/S0301-472X(00)00523-3 　

ISSN：0301-472X
Biologic significance of GATA-1 activities in Ras-mediated megakaryocytic differentiation of hematopoietic cell lines 査読有り

Matsumura, I, A Kawasaki, H Tanaka, J Sonoyama, S Ezoe, N Minegishi, K Nakajima, M Yamamoto, Y Kanakura

BLOOD　96　(7)　2440-2450　2000年10月

ISSN：0006-4971
GATA2 is required for the generation of V2 interneurons 査読有り

YH Zhou, M Yamamoto, JD Engel

DEVELOPMENT　127　(17)　3829-3838　2000年9月

ISSN：0950-1991
N-G-monomethyl-L-arginine inhibits erythropoietin gene expression by stimulating GATA-2 査読有り

T Tarumoto, S Imagawa, K Ohmine, T Nagai, M Higuchi, N Imai, N Suzuki, M Yamamoto, K Ozawa

BLOOD　96　(5)　1716-1722　2000年9月

ISSN：0006-4971
転写因子Bach 1のヘム結合モチーフ

小川和宏, 五十嵐和彦, 西谷千明, 竹谷茂, 中島修, 山本雅之, 柴原茂樹, 林典夫, 藤田博美

生化学　72　(8)　978-978　2000年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017
エリスロポエチン受容体欠損マウスの赤血球特異的トランスジーンレスキュー査読有り

鈴木教郎, 樋口正人, 高橋智, 山本雅之

生化学　72　(8)　1091-1091　2000年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017
Animal models for X-linked sideroblastic anemia 査読有り

M Yamamoto, O Nakajima

INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY　72　(2)　157-164　2000年8月

ISSN：0925-5710
GATA factor transgenes under GATA-1 locus control rescue germline GATA-1 mutant deficiencies 査読有り

S Takahashi, R Shimizu, N Suwabe, T Kuroha, K Yoh, J Ohta, S Nishimura, KC Lim, JD Engel, M Yamamoto

BLOOD　96　(3)　910-916　2000年8月

ISSN：0006-4971
Cloning and expression of human B cell-specific transcription factor BACH2 mapped to chromosome 6q15 査読有り

S Sasaki, E Ito, T Toki, T Maekawa, R Kanezaki, T Umenai, A Muto, H Nagai, T Kinoshita, M Yamamoto, J Inazawa, MM Taketo, T Nakahata, K Igarashi, M Yokoyama

ONCOGENE　19　(33)　3739-3749　2000年8月

DOI： 10.1038/sj.onc.1203716 　

ISSN：0950-9232
Cloning of a coproporphyrinogen oxidase promoter regulatory element binding protein 査読有り

S Takahashi, K Furuyama, A Kobayashi, S Taketani, H Harigae, M Yamamoto, K Igarashi, T Sasaki, N Hayashi

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　273　(2)　596-602　2000年7月

DOI： 10.1006/bbrc.2000.2991 　

ISSN：0006-291X
[An approach to analyze transcription factor function in vivo utilizing specific gene regulatory regions] 査読有り

Yamamoto M

Tanpakushitsu Kakusan Koso　45　(9 Suppl)　1593-1602　2000年6月
[Study of the transcription factor function in vivo: an overview] 査読有り

Yamamoto M

Tanpakushitsu Kakusan Koso　45　(9 Suppl)　1573-1576　2000年6月
One enhancer mediates mafK transcriptional activation in both hematopoietic and cardiac muscle cells 査読有り

F Katsuoka, H Motohashi, K Onodera, N Suwabe, JD Engel, M Yamamoto

EMBO JOURNAL　19　(12)　2980-2991　2000年6月

DOI： 10.1093/emboj/19.12.2980 　

ISSN：0261-4189

eISSN：1460-2075
Oxidative stress abolishes Crm1/Exportin1-dependent nuclear export of Maf-interacting transcription repressor Bach2. 査読有り

Hoshino, H, Kobayashi, A, Yoshida, M, Oyake, T, Motohashi, H, Yamamoto, M, Hayashi, N, Igarashi, K

J. Biol. Chem.　275　15370-15376　2000年5月

DOI： 10.1074/jbc.275.20.15370 　
Induction of murine intestinal and hepatic peroxiredoxin MSP23 by dietary butylated hydroxyanisole 査読有り

T Ishii, K Itoh, J Akasaka, T Yanagawa, S Takahashi, H Yoshida, S Bannai, M Yamamoto

CARCINOGENESIS　21　(5)　1013-1016　2000年5月

DOI： 10.1093/carcin/21.5.1013 　

ISSN：0143-3334
Oxidative stress abolishes leptomycin B-sensitive nuclear export of transcription repressor Bach2 that counteracts activation of Maf recognition element 査読有り

H Hoshino, A Kobayashi, M Yoshida, N Kudo, T Oyake, H Motohashi, N Hayashi, M Yamamoto, K Igarashi

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　275　(20)　15370-15376　2000年5月

DOI： 10.1074/jbc.275.20.15370 　

ISSN：0021-9258
Transcription factor Nrf2 coordinately regulates a group of oxidative stress-inducible genes in macrophages 査読有り

T Ishii, K Itoh, S Takahashi, H Sato, T Yanagawa, Y Katoh, S Bannai, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　275　(21)　16023-16029　2000年5月

DOI： 10.1074/jbc.275.21.16023 　

ISSN：0021-9258
酸素ストレスによる赤血球分化機序の検討

永井正, 大嶺謙, 樽本高壽, 今川重彦, 小松則男, 五十嵐和彦, 山本雅之, 佐々茂, 小澤敬也

International Journal of Hematology　71　(Suppl.1)　192-192　2000年4月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会
ISSN：0925-5710

eISSN：1865-3774
A combinatorial code for gene expression generated by transcription factor Bach2 and MAZR (MAZ-related factor) through the BTB/POZ domain 査読有り

A Kobayashi, H Yamagiwa, H Hoshino, A Muto, K Sato, M Morita, N Hayashi, M Yamamoto, K Igarashi

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　20　(5)　1733-1746　2000年3月

DOI： 10.1128/MCB.20.5.1733-1746.2000 　

ISSN：0270-7306
Perinatal synthetic lethality and hematopoietic defects in compound mafG : mafK mutant mice 査読有り

K Onodera, JA Shavit, H Motohashi, M Yamamoto, JD Engel

EMBO JOURNAL　19　(6)　1335-1345　2000年3月

DOI： 10.1093/emboj/19.6.1335 　

ISSN：0261-4189
Eosinophil-specific regulation of gp91(phox) gene expression by transcription factors GATA-1 and GATA-2 査読有り

D Yang, S Suzuki, LJ Hao, Y Fujii, A Yamauchi, M Yamamoto, M Nakamura, A Kumatori

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　275　(13)　9425-9432　2000年3月

DOI： 10.1074/jbc.275.13.9425 　

ISSN：0021-9258
The Nrf2 transcription factor contributes both to the basal expression of glutathione S-transferases in mouse liver and to their induction by the chemopreventive synthetic antioxidants, butylated hydroxyanisole and ethoxyquin 査読有り

JD Hayes, SA Chanas, CJ Henderson, M McMahon, C Sun, GJ Moffat, CR Wolf, M Yamamoto

BIOCHEMICAL SOCIETY TRANSACTIONS　28　(2)　33-41　2000年2月

ISSN：0300-5127
GATA-1 blocks IL-6-induced macrophage differentiation and apoptosis through the sustained expression of cyclin D1 and Bcl-2 in a murine myeloid cell line M1 査読有り

H Tanaka, Matsumura, I, K Nakajima, H Daino, J Sonoyama, H Yoshida, K Oritani, T Machii, M Yamamoto, T Hirano, Y Kanakura

BLOOD　95　(4)　1264-1273　2000年2月

ISSN：0006-4971
Generation of molecular probes for hematopoietic cell purification 査読有り

S Takahashi, N Minegishi, K Igarashi, M Yamamoto

TISSUE ENGINEERING FOR THERAPEUTIC USE 4　1198　131-140　2000年

ISSN：0531-5131
[Molecular diagnosis of hereditary sideroblastic anemia and model mouse of the disease] (Rinsho Ketsueki)

Yamamoto M, Nakajima O, Furuyama K, Harigae H, Hayashi N

Rinsho Ketsueki　41　(7)　540-543　2000年
遺伝性鉄芽球性貧血の分子診断とモデルマウス

山本雅之, 中島修, 古山和道, 張替秀郎, 林典夫

臨床血液　41　(7)　540-543　2000年
出版者・発行元：一般社団法人日本血液学会
DOI： 10.11406/rinketsu.41.540 　
Identification of human GATA-2 gene distal IS exon and its expression in hematopoietic stem cell fractions 査読有り

XQ Pan, N Minegishi, H Harigae, H Yamagiwa, M Minegishi, Y Akine, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　127　(1)　105-112　2000年1月

ISSN：0021-924X
A GATA box in the GATA-1 gene hematopoietic enhancer is a critical element in the network of GATA factors and sites that regulate this gene 査読有り

S Nishimura, S Takahashi, T Kuroha, N Suwabe, T Nagasawa, C Trainor, M Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　20　(2)　713-723　2000年1月

DOI： 10.1128/MCB.20.2.713-723.2000 　

ISSN：0270-7306
Inhibitory interaction of c-Myb and GATA-1 via transcriptional co-activator CBP 査読有り

T Takahashi, N Suwabe, P Dai, M Yamamoto, S Ishii, T Nakano

ONCOGENE　19　(1)　134-140　2000年1月

DOI： 10.1038/sj.onc.1203228 　

ISSN：0950-9232
[Transcriptional regulation of the phase II drug detoxifying enzyme genes] 査読有り

Itoh K, Yamamoto M

Tanpakushitsu Kakusan Koso　44　(15 Suppl)　2370-2376　1999年11月
[Transcriptional regulation of detoxication enzyme genes: overview] 査読有り

Yamamoto M

Tanpakushitsu Kakusan Koso　44　(15 Suppl)　2368-2369　1999年11月
[Present status and future aspects on study of molecular mechanisms of animal physiological adaptation to the environment] 査読有り

Yamamoto M

Tanpakushitsu Kakusan Koso　44　(15 Suppl)　2366-2367　1999年11月
Long range interaction of cis-DNA elements mediated by architectural transcription factor Bach1 査読有り

C Yoshida, F Tokumasu, KI Hohmura, J Bungert, N Hayashi, T Nagasawa, JD Engel, M Yamamoto, K Takeyasu, K Igarashi

GENES TO CELLS　4　(11)　643-655　1999年11月

DOI： 10.1046/j.1365-2443.1999.00291.x 　

ISSN：1356-9597
Heme deficiency in erythroid lineage causes differentiation arrest and cytoplasmic iron overload 査読有り

O Nakajima, S Takahashi, H Harigae, K Furuyama, N Hayashi, S Sassa, M Yamamoto

EMBO JOURNAL　18　(22)　6282-6289　1999年11月

DOI： 10.1093/emboj/18.22.6282 　

ISSN：0261-4189
A novel mutation of the erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase gene in a patient with non-inherited pyridoxine-responsive sideroblastic anemia 査読有り

H Harigae, K Furuyama, K Kudo, N Hayashi, M Yamamoto, S Sassa, T Sasaki

AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY　62　(2)　112-114　1999年10月

DOI： 10.1002/(SICI)1096-8652(199910)62:2<112::AID-AJH9>3.0.CO;2-L 　

ISSN：0361-8609
ヘムによる転写因子Bach1の活性調節

小川和宏, 五十嵐和彦, 竹谷茂, 吉田近思, 中島修, 山本雅之, 柴原茂樹, 林典夫, 藤田博美

生化学　71　(8)　948-948　1999年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017
腎性貧血の機序解明 L-NMMAによるエリスロポエチン遺伝子発現抑制査読有り

樽本高壽, 大嶺護, 小澤敬也, 鈴木教郎, 山本雅之, 樋口正人, 今井信雄, 今川重彦

生化学　71　(8)　814-814　1999年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017
A novel mutation of the erythroid-specific delta-aminolaevulinate synthase gene in a patient with X-linked sideroblastic anaemia 査読有り

H Harigae, K Furuyama, A Kimura, K Neriishi, N Tahara, M Kondo, N Hayashi, M Yamamoto, S Sassa, T Sasaki

BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY　106　(1)　175-177　1999年7月

DOI： 10.1046/j.1365-2141.1999.01479.x 　

ISSN：0007-1048
Regulation of lens fiber cell differentiation by transcription factor c-Maf 査読有り

S Kawauchi, S Takahashi, O Nakajima, H Ogino, M Morita, M Nishizawa, K Yasuda, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　274　(27)　19254-19260　1999年7月

DOI： 10.1074/jbc.274.27.19254 　

ISSN：0021-9258
Characterization of the murine mafF gene 査読有り

K Onodera, JA Shavit, H Motohashi, F Katsuoka, JE Akasaka, JD Engel, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　274　(30)　21162-21169　1999年7月

DOI： 10.1074/jbc.274.30.21162 　

ISSN：0021-9258
The mouse GATA-2 gene is expressed in the para-aortic splanchnopleura and aorta-gonads and mesonephros region. 査読有り

Minegishi, N, Ohta, J, Yamagiwa, H, Suzuki, N, Kawauchi, S, Zhou, Y, Takahashi, S, Hayashi, N, Engel, J.D, Yamamoto, M

Blood　93　(12)　4196 4207　1999年6月
転写調節不均衡による貧血の発生機序査読有り

樽本高壽, 今川重彦, 大嶺謙, 永井正, 樋口正人, 今井信雄, 鈴木教郎, 山本雅之, 小澤敬也

International Journal of Hematology　69　(Suppl.1)　197-197　1999年4月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会
ISSN：0925-5710

eISSN：1865-3774
Transcriptional regulation of cell type-specific expression of the TATA-less A subunit gene for human coagulation factor XIII 査読有り

M Kida, M Souri, M Yamamoto, H Saito, A Ichinose

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　274　(10)　6138-6147　1999年3月

DOI： 10.1074/jbc.274.10.6138 　

ISSN：0021-9258
Molecular cloning and functional characterization of a new Cap'n' collar family transcription factor Nrf3 査読有り

A Kobayashi, E Ito, T Toki, K Kogame, S Takahashi, K Igarashi, N Hayashi, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　274　(10)　6443-6452　1999年3月

DOI： 10.1074/jbc.274.10.6443 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
R411C mutation of the ALAS2 gene encodes a pyridoxine-responsive enzyme with low activity 査読有り

K Furuyama, R Uno, A Urabe, N Hayashi, H Fujita, M Kondo, S Sassa, M Yamamoto

BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY　103　(3)　839-841　1998年12月

DOI： 10.1046/j.1365-2141.1998.01050.x 　

ISSN：0007-1048
GATA-1 regulates growth and differentiation of definitive erythroid lineage cells during in vitro ES cell differentiation 査読有り

N Suwabe, S Takahashi, T Nakano, M Yamamoto

BLOOD　92　(11)　4108-4118　1998年12月

ISSN：0006-4971
Differential regulation of coproporphyrinogen oxidase gene between erythroid and nonerythroid cells 査読有り

S Takahashi, S Taketani, J Akasaka, A Kobayashi, N Hayashi, M Yamamoto, T Nagai

BLOOD　92　(9)　3436-3444　1998年11月

ISSN：0006-4971
Rescue of the embryonic lethal hematopoietic defect reveals a critical role for GATA-2 in urogenital development 査読有り

YH Zhou, KC Lim, K Onodera, S Takahashi, J Ohta, N Minegishi, FY Tsai, SH Orkin, M Yamamoto, JD Engel

EMBO JOURNAL　17　(22)　6689-6700　1998年11月

DOI： 10.1093/emboj/17.22.6689 　

ISSN：0261-4189

eISSN：1460-2075
Reduction of DNA binding activity of the GATA-1 transcription factor in the apoptotic process induced by overexpression of PU.1 in murine erythroleukemia cells 査読有り

T Yamada, F Kihara-Negishi, H Yamamoto, M Yamamoto, Y Hashimoto, T Oikawa

EXPERIMENTAL CELL RESEARCH　245　(1)　186-194　1998年11月

DOI： 10.1006/excr.1998.4251 　

ISSN：0014-4827
A core region of the mafK gene I-N promoter directs neurone-specific transcription in vivo 査読有り

H Motohashi, U Ohta, LD Engel, M Yamamoto

GENES TO CELLS　3　(10)　671-684　1998年10月

DOI： 10.1046/j.1365-2443.1998.00222.x 　

ISSN：1356-9597
Identification of Bach2 as a B-cell-specific partner for small Maf proteins that negatively regulate the immunoglobulin heavy chain gene 3 ' enhancer 査読有り

A Muto, H Hoshino, L Madisen, N Yanai, M Obinata, H Karasuyama, M Hayashi, H Nakauchi, M Yamamoto, M Groudine, K Igarashi

EMBO JOURNAL　17　(19)　5734-5743　1998年10月

DOI： 10.1093/emboj/17.19.5734 　

ISSN：0261-4189

eISSN：1460-2075
Chromatin immunoselection defines a TAL-1 target gene 査読有り

S Cohen-Kaminsky, L Maouche-Chretien, L Vitelli, MA Vinit, Blanchard, I, M Yamamoto, C Peschle, PH Romeo

EMBO JOURNAL　17　(17)　5151-5160　1998年9月

DOI： 10.1093/emboj/17.17.5151 　

ISSN：0261-4189
転写調節 L-NMMAによるエリスロポエチン遺伝子発現抑制が腎性貧血の一因である査読有り

樽本高寿, 大嶺謙, 小澤敬也, 鈴木教郎, 山本雅之, 樋口正人, 今井信雄, 今川重彦

生化学　70　(8)　783-783　1998年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017
Role of GATA-1 in proliferation and differentiation of definitive erythroid and megakaryocytic cells in vivo 査読有り

S Takahashi, T Komeno, N Suwabe, K Yoh, O Nakajima, S Nishimura, T Kuroha, T Nagasawa, M Yamamoto

BLOOD　92　(2)　434-442　1998年7月

ISSN：0006-4971
Impaired megakaryopoiesis and behavioral defects in mafG-null mutant mice 査読有り

JA Shavit, H Motohashi, K Onodera, J Akasaka, M Yamamoto, JD Engel

GENES & DEVELOPMENT　12　(14)　2164-2174　1998年7月

ISSN：0890-9369
Mechanisms of transcription in eosinophils: GATA-1, but not GATA-2, transactivates the promoter of the eosinophil granule major basic protein gene 査読有り

Y Yamaguchi, SJ Ackerman, N Minegishi, M Takiguchi, M Yamamoto, T Suda

BLOOD　91　(9)　3447-3458　1998年5月

ISSN：0006-4971
Multivalent DNA binding complex generated by small Maf and Bach1 as a possible biochemical basis for beta-globin locus control region complex 査読有り

K Igarashi, H Hoshino, A Muto, N Suwabe, S Nishikawa, H Nakauchi, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　273　(19)　11783-11790　1998年5月

DOI： 10.1074/jbc.273.19.11783 　

ISSN：0021-9258
Ablation of Nrf2 function does not increase the erythroid or megakaryocytic cell lineage dysfunction caused by p45 NF-E2 gene disruption 査読有り

T Kuroha, S Takahashi, T Komeno, K Itoh, T Nagasawa, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　123　(3)　376-379　1998年3月

ISSN：0021-924X
Deficient heme and globin synthesis in embryonic stem cells lacking the erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase gene 査読有り

H Harigae, N Suwabe, PH Weinstock, M Nagai, H Fujita, M Yamamoto, S Sassa

BLOOD　91　(3)　798-805　1998年2月

ISSN：0006-4971
Alternative promoters regulate transcription of the mouse GATA-2 gene 査読有り

N Minegishi, J Ohta, N Suwabe, H Nakauchi, H Ishihara, N Hayashi, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　273　(6)　3625-3634　1998年2月

DOI： 10.1074/jbc.273.6.3625 　

ISSN：0021-9258
Regulation of NF-E2 activity in erythroleukemia cell differentiation 査読有り

T Nagai, K Igarashi, J Akasaka, K Furuyama, H Fujita, N Hayashi, M Yamamoto, S Sassa

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　273　(9)　5358-5365　1998年2月

DOI： 10.1074/jbc.273.9.5358 　

ISSN：0021-9258
Differential roles of GATA-1 and GATA-2 in growth and differentiation of mast cells 査読有り

H Harigae, S Takahashi, N Suwabe, H Ohtsu, L Gu, ZY Yang, FY Tsai, Y Kitamura, JD Engel, M Yamamoto

GENES TO CELLS　3　(1)　39-50　1998年1月

DOI： 10.1046/j.1365-2443.1998.00166.x 　

ISSN：1356-9597
Forced GATA-1 expression in the murine myeloid cell line M1: Induction of c-Mpl expression and megakaryocytic/erythroid differentiation 査読有り

Y Yamaguchi, LI Zon, SJ Ackerman, M Yamamoto, T Suda

BLOOD　91　(2)　450-457　1998年1月

ISSN：0006-4971
Structure and chromosome mapping of the human small mafgenes MAFG and MAFK 査読有り

T Iwata, K Kogame, T Toki, M Yokoyama, M Yamamoto, E Ito

CYTOGENETICS AND CELL GENETICS　82　(1-2)　88-90　1998年

ISSN：0301-0171
Cloning of human Bach1 transcription factor which regulates transcription through NF-E2 site with small Maf proteins. 査読有り

Toki T, Kanezaki R, Arai K, Yokoyama M, Igarashi K, Yamamoto M, Ito E

BLOOD　90　(10)　196　1997年11月15日

ISSN：0006-4971
Pyridoxine refractory X-linked sideroblastic anemia caused by a point mutation in the erythroid 5-aminolevulinate synthase gene 査読有り

K Furuyama, H Fujita, T Nagai, K Yomogida, H Munakata, M Kondo, A Kimura, A Kuramoto, N Hayashi, M Yamamoto

BLOOD　90　(2)　822-830　1997年7月

ISSN：0006-4971
An Nrf2 small Maf heterodimer mediates the induction of phase II detoxifying enzyme genes through antioxidant response elements 査読有り

K Itoh, T Chiba, S Takahashi, T Ishii, K Igarashi, Y Katoh, T Oyake, N Hayashi, K Satoh, Hatayama, I, M Yamamoto, Y Nabeshima

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　236　(2)　313-322　1997年7月

DOI： 10.1006/bbrc.1997.6943 　

ISSN：0006-291X
Arrest in primitive erythroid cell development caused by promoter-specific disruption of the GATA-1 gene 査読有り

S Takahashi, K Onodera, H Motohashi, N Suwabe, N Hayashi, N Yanai, Y Nabesima, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　272　(19)　12611-12615　1997年5月

DOI： 10.1074/jbc.272.19.12611 　

ISSN：0021-9258
Involvement of the transcriptional factor GATA-1 in regulation of expression of coproporphyrinogen oxidase in mouse erythroleukemia cells 査読有り

Atsuko Tanabe, Takako Furukawa, Yutaka Ogawa, Masayuki Yamamoto, Norio Hayashi, Rikio Tokunaga, Shigeru Taketani

Biochemical and Biophysical Research Communications　233　(3)　729-736　1997年4月28日
出版者・発行元： Academic Press Inc.
DOI： 10.1006/bbrc.1997.6532 　

ISSN：0006-291X
Expression of GATA transcription factors in myelogenous and lymphoblastic leukemia cells 査読有り

N Minegishi, S Morita, M Minegishi, S Tsuchiya, T Konno, N Hayashi, M Yamamoto

INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY　65　(3)　239-249　1997年4月

DOI： 10.1016/S0925-5710(96)00553-1 　

ISSN：0925-5710
Human small Maf proteins form heterodimers with CNC family transcription factors and recognize the NF-E2 motif 査読有り

T Toki, J Itoh, J Kitazawa, K Arai, K Hatakeyama, J Akasaka, K Igarashi, N Nomura, M Yokoyama, M Yamamoto, E Ito

ONCOGENE　14　(16)　1901-1910　1997年4月

DOI： 10.1038/sj.onc.1201024 　

ISSN：0950-9232
GATA-1 transcription is controlled by distinct regulatory mechanisms during primitive and definitive erythropoiesis 査読有り

K Onodera, S Takahashi, S Nishimura, J Ohta, H Motohashi, K Yomogida, N Hayashi, JD Engel, M Yamamoto

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　94　(9)　4487-4492　1997年4月

DOI： 10.1073/pnas.94.9.4487 　

ISSN：0027-8424
5-aminolevulinate synthase expression and hemoglobin synthesis in a human myelogenous leukemia cell line 査読有り

T Nagai, H Harigae, K Furuyama, H Munakata, N Hayashi, K Endo, S Sassa, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　121　(3)　487-495　1997年3月

DOI： 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021613 　

ISSN：0021-924X
Novel regulation of delta-aminolevulinate synthase in the rat Harderian gland 査読有り

M Nagai, T Nagai, M Yamamoto, K Goto, TR Bishop, N Hayashi, H Kondo, Y Seyama, K Kano, H Fujita, S Sassa

BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY　53　(5)　643-650　1997年3月

DOI： 10.1016/S0006-2952(96)00871-4 　

ISSN：0006-2952
Cell-cycle-dependent regulation of erythropoietin receptor gene. 査読有り

Komatsu N, Kirito K, Kashii Y, Furukawa Y, Kikuchi J, Suwabe N, Yamamoto M, Miura Y

Blood　1997年2月
Conserved structure, regulatory elements, and transcriptional regulation from the GATA-1 gene testis promoter 査読有り

K Onodera, K Yomogida, N Suwabe, S Takahashi, Y Muraosa, N Hayashi, E Ito, L Gu, M Rassoulzadegan, JD Engel, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　121　(2)　251-263　1997年2月

ISSN：0021-924X

eISSN：1756-2651
Negative regulation of the erythropoietin gene expression by the GATA transcription factors 査読有り

S Imagawa, M Yamamoto, Y Miura

BLOOD　89　(4)　1430-1439　1997年2月

ISSN：0006-4971
Bach proteins belong to a novel family of BTB-basic leucine zipper transcription factors that interact with MafK and regulate transcription through the NF-E2 site 査読有り

T Oyake, K Itoh, H Motohashi, N Hayashi, H Hoshino, M Nishizawa, M Yamamoto, K Igarashi

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　16　(11)　6083-6095　1996年11月

ISSN：0270-7306
Differentiation-dependent enhanced expression of protein phosphatase 2C beta in germ cells of mouse seminiferous tubules 査読有り

S Kato, T Kobayashi, K Kusuda, Y Nishina, Y Nishimune, K Yomogida, M Yamamoto, H Sakagami, H Kondo, M Ohnishi, N Chida, Y Yanagawa, S Tamura

FEBS LETTERS　396　(2-3)　293-297　1996年11月

DOI： 10.1016/0014-5793(96)01119-2 　

ISSN：0014-5793
Histidine decarboxylase expression in mouse mast cell line P815 is induced by mouse peritoneal cavity incubation 査読有り

H Ohtsu, A Kuramasu, S Suzuki, K Igarashi, Y Ohuchi, M Sato, S Tanaka, S Nakagawa, K Shirato, M Yamamoto, A Ichikawa, T Watanabe

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　271　(45)　28439-28444　1996年11月

DOI： 10.1074/jbc.271.45.28439 　

ISSN：0021-9258
Establishment and characterization of the thrombopoietin-dependent megakaryocytic cell line, UT-7/TPO 査読有り

N Komatsu, M Kunitama, M Yamada, T Hagiwara, T Kato, H Miyazaki, M Eguchi, M Yamamoto, Y Miura

BLOOD　87　(11)　4552-4560　1996年6月

ISSN：0006-4971
Mesodermal- vs neuronal-specific expression of MafK is elicited by different promoters 査読有り

H Motohashi, K Igarashi, K Onodera, S Takahashi, H Ohtani, M Nakafuku, M Nishizawa, JD Engel, M Yamamoto

GENES TO CELLS　1　(2)　223-238　1996年2月

ISSN：1356-9597
Abundant expression of transcription factor GATA-2 in proliferating but not in differentiated mast cells in tissues of mice: Demonstration by in situ hybridization 査読有り

T Jippo, H Mizuno, ZD Xu, S Nomura, M Yamamoto, Y Kitamura

BLOOD　87　(3)　993-998　1996年2月

ISSN：0006-4971
Abundant expression of erythroid transcription factor P45 NF-E2 mRNA in human peripheral granulocytes 査読有り

T Toki, J Itoh, K Arai, J Kitazawa, M Yokoyama, K Igarashi, M Yamamoto, E Ito

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　219　(3)　760-765　1996年2月

DOI： 10.1006/bbrc.1996.0307 　

ISSN：0006-291X
Aberrant progenitors common to megakaryocytic and myeloid cells in a Down's infant with transient abnormal myelopoiesis 査読有り

A Sato, M Imaizumi, T Noro, R Ichinohasama, T Saito, M Yoshinari, N Suwabe, H Suzuki, Y Koizumi, Y Cui, M Yamamoto, K Iinuma

LEUKEMIA RESEARCH　19　(11)　811-&　1995年11月

ISSN：0145-2126
血球系転写因子群の協調的機能発現と血液細胞の分化制御

五十嵐和彦, 山本雅之

蛋白質・核酸・酵素　40　(11)　1721-1730　1995年8月
出版者・発行元：共立出版(株)
ISSN：0039-9450
CLONING AND CHARACTERIZATION OF A NOVEL ERYTHROID CELL-DERIVED CNC FAMILY TRANSCRIPTION FACTOR HETERODIMERIZING WITH THE SMALL MAF FAMILY PROTEINS 査読有り

K ITOH, K IGARASHI, N HAYASHI, M NISHIZAWA, M YAMAMOTO

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　15　(8)　4184-4193　1995年8月

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
CONDITIONAL EXPRESSION OF THE UBIQUITOUS TRANSCRIPTION FACTOR MAFK INDUCES ERYTHROLEUKEMIA CELL-DIFFERENTIATION 査読有り

K IGARASHI, K ITOH, N HAYASHI, M NISHIZAWA, M YAMAMOTO

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　92　(16)　7445-7449　1995年8月

DOI： 10.1073/pnas.92.16.7445 　

ISSN：0027-8424
THE ROLE OF THE ERYTHROID-SPECIFIC DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE GENE-EXPRESSION IN ERYTHROID HEME-SYNTHESIS 査読有り

K MEGURO, K IGARASHI, M YAMAMOTO, H FUJITA, S SASSA

BLOOD　86　(3)　940-948　1995年8月

ISSN：0006-4971
EXPRESSION OF ERYTHROID-SPECIFIC GENES IN ACUTE MEGAKARYOBLASTIC LEUKEMIA AND TRANSIENT MYELOPROLIFERATIVE DISORDER IN DOWNS-SYNDROME 査読有り

E ITO, M KASAI, Y HAYASHI, T TOKI, K ARAI, S YOKOYAMA, K KATO, N TACHIBANA, M YAMAMOTO, M YOKOYAMA

BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY　90　(3)　607-614　1995年7月

ISSN：0007-1048
SMALL MAF PROTEINS HETERODIMERIZE WITH FOS AND MAY ACT AS COMPETITIVE REPRESSORS OF THE NF-E2 TRANSCRIPTION FACTOR 査読有り

K KATAOKA, K IGARASHI, K ITOH, KT FUJIWARA, M NODA, M YAMAMOTO, M NISHIZAWA

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　15　(4)　2180-2190　1995年4月

ISSN：0270-7306
STRUCTURE AND REGULATION OF THE CHICKEN GATA-3 GENE 査読有り

H ISHIHARA, JD ENGEL, M YAMAMOTO

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　117　(3)　499-508　1995年3月

ISSN：0021-924X
ACTIVITY AND EXPRESSION OF MURINE SMALL MAF FAMILY PROTEIN MAFK 査読有り

K IGARASHI, K ITOH, H MOTOHASHI, N HAYASHI, Y MATUZAKI, H NAKAUCHI, M NISHIZAWA, M YAMAMOTO

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　270　(13)　7615-7624　1995年3月

DOI： 10.1074/jbc.270.13.7615 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Erratum: Small Maf proteins heterodimerize with fos and may act as competitive repressors of the NF-E2 transcription factor (Molecular and Cellular Biology (1995) 15:5 (2188))

Kataoka, K., Igarashi, K., Itoh, K., Fujiwara, K.T., Noda, M., Yamamoto, M., Nishizawa, M.

Molecular and Cellular Biology　15　(6)　1995年
Combinatorial functioning of hematopoietic transcription factors and regulation of hematopoietic cell differentiation

Igarashi, K., Yamamoto, M.

Tanpakushitsu kakusan koso. Protein, nucleic acid, enzyme　40　(11)　1995年
赤血球分化の分子生物学 NF-E2とGATA因子による赤血球特異的遺伝制御

五十嵐和彦, 山本雅之

血液・腫瘍科　30　(1)　1-9　1995年1月
出版者・発行元： (有)科学評論社
ISSN：0915-8529
LOSS OF DNA-BINDING ABILITY OF THE TRANSCRIPTION FACTOR ENCODED BY THE MUTANT MI-LOCUS 査読有り

E MORII, K TAKEBAYASHI, H MOTOHASHI, M YAMAMOTO, S NOMURA, Y KITAMURA

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　205　(2)　1299-1304　1994年12月

DOI： 10.1006/bbrc.1994.2806 　

ISSN：0006-291X
ERYTHROPOIETIN-DEPENDENT INDUCTION OF HEMOGLOBIN-SYNTHESIS IN A CYTOKINE-DEPENDENT CELL-LINE M-TAT 査読有り

N MINEGISHI, M MINEGISHI, S TSUCHIYA, H FUJIE, T NAGAI, N HAYASHI, M YAMAMOTO, T KONNO

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　269　(44)　27700-27704　1994年11月

ISSN：0021-9258
DEVELOPMENTAL STAGE-SPECIFIC AND SPERMATOGENIC CYCLE-SPECIFIC EXPRESSION OF TRANSCRIPTION FACTOR GATA-1 IN MOUSE SERTOLI CELLS 査読有り

K YOMOGIDA, H OHTANI, H HARIGAE, E ITO, Y NISHIMUNE, JD ENGEL, M YAMAMOTO

DEVELOPMENT　120　(7)　1759-1766　1994年7月

ISSN：0950-1991
TEMPORAL AND SPATIAL CHANGES IN GATA TRANSCRIPTION FACTOR EXPRESSION ARE COINCIDENT WITH DEVELOPMENT OF THE CHICKEN OPTIC TECTUM 査読有り

JM KORNHAUSER, MW LEONARD, M YAMAMOTO, JH LAVAIL, KE MAYO, JD ENGEL

MOLECULAR BRAIN RESEARCH　23　(1-2)　100-110　1994年4月

ISSN：0169-328X
STRUCTURE AND REGULATION OF THE CHICKEN ERYTHROID DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE GENE 査読有り

KC LIM, H ISHIHARA, RD RIDDLE, ZY YANG, N ANDREWS, M YAMAMOTO, JD ENGEL

NUCLEIC ACIDS RESEARCH　22　(7)　1226-1233　1994年4月

DOI： 10.1093/nar/22.7.1226 　

ISSN：0305-1048
HUMAN GATA-3 TRANSACTIVATION, DNA-BINDING, AND NUCLEAR-LOCALIZATION ACTIVITIES ARE ORGANIZED INTO DISTINCT STRUCTURAL DOMAINS 査読有り

ZY YANG, PH ROMEO, D BORIES, H MOTOHASHI, M YAMAMOTO, JD ENGEL, L GU

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　14　(3)　2201-2212　1994年3月

ISSN：0270-7306
REGULATION OF TRANSCRIPTION BY DIMERIZATION OF ERYTHROID FACTOR NF-E2 P45 WITH SMALL MAF PROTEINS 査読有り

K IGARASHI, K KATAOKA, K ITOH, N HAYASHI, M NISHIZAWA, M YAMAMOTO

NATURE　367　(6463)　568-572　1994年2月

DOI： 10.1038/367568a0 　

ISSN：0028-0836
Transcription factor GATA-2 is expressed in erythroid, early myeloid, and CD34+ Human leukemia-derived cell lines. 査読有り

Nagai T, Harigae H, Ishihara H, Motohashi H, Minegishi N, Tsuchiya S, Hayashi N, Gu L, Andres B, Engel JD, Yamamoto M

Blood　84　1074-1084　1994年
STRUCTURE OF THE L-HISTIDINE DECARBOXYLASE GENE 査読有り

K YATSUNAMI, H OHTSU, M TSUCHIKAWA, T HIGUCHI, K ISHIBASHI, A SHIDA, Y SHIMA, S NAKAGAWA, K YAMAUCHI, M YAMAMOTO, N HAYASHI, T WATANABE, A ICHIKAWA

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　269　(2)　1554-1559　1994年1月

ISSN：0021-9258
INDUCTION OF ERYTHROID-SPECIFIC GENE-EXPRESSION IN LYMPHOID-CELLS 査読有り

T CHIBA, Y NAGATA, A KISHI, K SAKAMAKI, A MIYAJIMA, M YAMAMOTO, JD ENGEL, K TODOKORO

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　90　(24)　11593-11597　1993年12月

DOI： 10.1073/pnas.90.24.11593 　

ISSN：0027-8424
マウス胸腺中のT細胞初期分化におけるGATA-3の発現

松崎有未, 張替秀郎, 山本雅之, 中内啓光

日本免疫学会総会・学術集会記録　23　347-347　1993年10月
出版者・発行元： (NPO)日本免疫学会
ISSN：0919-1984
マウス胸腺中のT細胞初期分化におけるGATA-3の発現

松崎有未, 張替秀郎, 山本雅之, 中内啓光

日本免疫学会総会・学術集会記録　23　347-347　1993年10月
出版者・発行元： (NPO)日本免疫学会
ISSN：0919-1984
EXPRESSION OF C-ERBB-2 IN HUMAN ESOPHAGEAL-CARCINOMA CELLS - OVEREXPRESSION CORRELATED WITH GENE AMPLIFICATION OR WITH GATA-3 TRANSCRIPTION FACTOR EXPRESSION 査読有り

K SHIGA, C SHIGA, H SASANO, S MIYAZAKI, T YAMAMOTO, M YAMAMOTO, N HAYASHI, T NISHIHIRA, S MORI

ANTICANCER RESEARCH　13　(5A)　1293-1301　1993年9月

ISSN：0250-7005
RECOMBINANT EXPRESSION OF RAT AND HUMAN GRO PROTEINS IN ESCHERICHIA-COLI 査読有り

K KONISHI, Y TAKATA, K WATANABE, T DATE, M YAMAMOTO, A MURASE, H YOSHIDA, T SUZUKI, S TSURUFUJI, M FUJIOKA

CYTOKINE　5　(5)　506-511　1993年9月

DOI： 10.1016/1043-4666(93)90042-4 　

ISSN：1043-4666
PURIFICATION AND STRUCTURE OF RAT ERYTHROID-SPECIFIC DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE 査読有り

H MUNAKATA, T YAMAGAMI, T NAGAI, M YAMAMOTO, N HAYASHI

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　114　(1)　103-111　1993年7月

ISSN：0021-924X
ESTABLISHMENT AND CHARACTERIZATION OF AN ERYTHROPOIETIN-DEPENDENT SUBLINE, UT-7/EPO, DERIVED FROM HUMAN LEUKEMIA-CELL LINE, UT-7 査読有り

N KOMATSU, M YAMAMOTO, H FUJITA, A MIWA, K HATAKE, T ENDO, H OKANO, T KATSUBE, Y FUKUMAKI, S SASSA, Y MIURA

BLOOD　82　(2)　456-464　1993年7月

ISSN：0006-4971
MOLECULAR DEFECT IN HUMAN ERYTHROPOIETIC PROTOPORPHYRIA WITH FATAL LIVER-FAILURE 査読有り

Y NAKAHASHI, H MIYAZAKI, Y KADOTA, Y NAITOH, K INOUE, M YAMAMOTO, N HAYASHI, S TAKETANI

HUMAN GENETICS　91　(4)　303-306　1993年5月

ISSN：0340-6717
ERYTHROID TRANSCRIPTION FACTOR GATA-1 IS ABUNDANTLY TRANSCRIBED IN MOUSE TESTIS 査読有り

E ITO, T TOKI, H ISHIHARA, H OHTANI, L GU, M YOKOYAMA, JD ENGEL, M YAMAMOTO

NATURE　362　(6419)　466-468　1993年4月

DOI： 10.1038/362466a0 　

ISSN：0028-0836
STRUCTURE OF THE GENE ENCODING RAT NEUTROPHIL CHEMOATTRACTANT GRO 査読有り

K KONISHI, Y TAKATA, M YAMAMOTO, K YOMOGIDA, K WATANABE, S TSURUFUJI, M FUJIOKA

GENE　126　(2)　285-286　1993年4月

DOI： 10.1016/0378-1119(93)90382-D 　

ISSN：0378-1119
STRUCTURE AND EXPRESSION OF THE GENE ENCODING RAT NONSPECIFIC FORM DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE 査読有り

K YOMOGIDA, M YAMAMOTO, T YAMAGAMI, H FUJITA, N HAYASHI

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　113　(3)　364-371　1993年3月

ISSN：0021-924X
Two chronic myelogenous leultaemia cell lines which represent different stages of erythroid differentiation 査読有り

Kazuyasu Endo, Hideo Harigae, Tadashi Nagai, Hiromi Fujie, Kuniaki Meguro, Norimichi Watanabe, Kazumichi Furuyama, Junichi Kameoka, Mitsutaka Okuda, Norio Hayashi, Masayuki Yamamoto, Keishi Abe

British Journal of Haematology　85　(4)　653-662　1993年

DOI： 10.1111/j.1365-2141.1993.tb03205.x 　

ISSN：1365-2141 0007-1048
DIFFERENTIAL INDUCTION RESPONSES OF DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE MESSENGER-RNAS DURING ERYTHROID-DIFFERENTIATION - USE OF NONRADIOACTIVE INSITU HYBRIDIZATION 査読有り

K MITANI, H FUJITA, N HAYASHI, M YAMAMOTO, S SASSA

AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY　39　(1)　63-64　1992年1月

ISSN：0361-8609
SEQUENTIAL ACTIVATION OF GENES FOR HEME PATHWAY ENZYMES DURING ERYTHROID-DIFFERENTIATION OF MOUSE FRIEND VIRUS-TRANSFORMED ERYTHROLEUKEMIA-CELLS 査読有り

H FUJITA, M YAMAMOTO, T YAMAGAMI, N HAYASHI, TR BISHOP, H DEVERNEUIL, T YOSHINAGA, S SHIBAHARA, R MORIMOTO, S SASSA

BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA　1090　(3)　311-316　1991年11月

ISSN：0006-3002
ERYTHROLEUKEMIA DIFFERENTIATION - DISTINCTIVE RESPONSES OF THE ERYTHROID-SPECIFIC AND THE NONSPECIFIC DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE MESSENGER-RNA 査読有り

H FUJITA, M YAMAMOTO, T YAMAGAMI, N HAYASHI, S SASSA

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　266　(26)　17494-17502　1991年9月

ISSN：0021-9258
MURINE AND HUMAN LYMPHOCYTE-T GATA-3 FACTORS MEDIATE TRANSCRIPTION THROUGH A CIS-REGULATORY ELEMENT WITHIN THE HUMAN T-CELL RECEPTOR DELTA GENE ENHANCER 査読有り

LJ KO, M YAMAMOTO, MW LEONARD, KM GEORGE, P TING, JD ENGEL

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　11　(5)　2778-2784　1991年5月

ISSN：0270-7306
Cysteine proteinases in bronchoalveolar epithelial cells and lavage fluid of rat lung. 査読有り

Ishii Y, Hashizume Y, Watanabe T, Waguri S, Sato N, Yamamoto M, Hasegawa S, Kominami E, Uchiyama Y

The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society　39　461-468　1991年4月
出版者・発行元： 4
ISSN：0022-1554
ISOLATION AND SEQUENCE DETERMINATION OF CDNA-ENCODING T-PROTEIN OF THE GLYCINE CLEAVAGE SYSTEM 査読有り

K OKAMURAIKEDA, K FUJIWARA, M YAMAMOTO, K HIRAGA, Y MOTOKAWA

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　266　(8)　4917-4921　1991年3月

ISSN：0021-9258
THE GLYCINE CLEAVAGE SYSTEM - OCCURRENCE OF 2 TYPES OF CHICKEN H-PROTEIN MESSENGER-RNAS PRESUMABLY FORMED BY THE ALTERNATIVE USE OF THE POLYADENYLATION CONSENSUS SEQUENCES IN A SINGLE EXON 査読有り

M YAMAMOTO, H KOYATA, C MATSUI, K HIRAGA

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　266　(5)　3317-3322　1991年2月

ISSN：0021-9258
ACTIVITY AND TISSUE-SPECIFIC EXPRESSION OF THE TRANSCRIPTION FACTOR NF-E1 MULTIGENE FAMILY 査読有り

M YAMAMOTO, LJ KO, MW LEONARD, H BEUG, SH ORKIN, JD ENGEL

GENES & DEVELOPMENT　4　(10)　1650-1662　1990年10月

ISSN：0890-9369
EXPRESSION OF DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE IN AVIAN CELLS - SEPARATE GENES ENCODE ERYTHROID-SPECIFIC AND NONSPECIFIC ISOZYMES 査読有り

RD RIDDLE, M YAMAMOTO, JD ENGEL

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　86　(3)　792-796　1989年2月

DOI： 10.1073/pnas.86.3.792 　

ISSN：0027-8424
STRUCTURE, TURNOVER, AND HEME-MEDIATED SUPPRESSION OF THE LEVEL OF MESSENGER-RNA ENCODING RAT-LIVER DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE 査読有り

M YAMAMOTO, S KURE, JD ENGEL, K HIRAGA

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　263　(31)　15973-15979　1988年11月

ISSN：0021-9258
CLONING OF CDNA-ENCODING HUMAN H-PROTEIN, A CONSTITUENT OF THE GLYCINE CLEAVAGE SYSTEM 査読有り

K HIRAGA, S KURE, M YAMAMOTO, Y ISHIGURO, T SUZUKI

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　151　(2)　758-762　1988年3月

DOI： 10.1016/S0006-291X(88)80345-0 　

ISSN：0006-291X
CHICKEN HISTONE H3.3B CDNA SEQUENCE CONFIRMS UNUSUAL 3' UTR STRUCTURE 査読有り

JB DODGSON, M YAMAMOTO, JD ENGEL

NUCLEIC ACIDS RESEARCH　15　(15)　6294-6294　1987年8月

ISSN：0305-1048
AN IMMUNOCHEMICAL STUDY OF OMEGA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE AND OMEGA-AMINOLEVULINATE DEHYDRATASE IN LIVER AND ERYTHROID-CELLS OF RAT 査読有り

M YAMAMOTO, H FUJITA, N WATANABE, N HAYASHI, G KIKUCHI

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　245　(1)　76-83　1986年2月

DOI： 10.1016/0003-9861(86)90191-8 　

ISSN：0003-9861
ISOLATION OF RECOMBINANT CDNAS ENCODING CHICKEN ERYTHROID DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE 査読有り

M YAMAMOTO, NS YEW, M FEDERSPIEL, JB DODGSON, N HAYASHI, JD ENGEL

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　82　(11)　3702-3706　1985年

DOI： 10.1073/pnas.82.11.3702 　

ISSN：0027-8424
INHIBITION OF DELTA-AMINOLEVULINIC-ACID DEHYDRATASE BY TRICHLOROETHYLENE 査読有り

A KOIZUMI, H FUJITA, T SADAMOTO, M YAMAMOTO, M KUMAI, M IKEDA

TOXICOLOGY　30　(2)　93-102　1984年

DOI： 10.1016/0300-483X(84)90120-3 　

ISSN：0300-483X
INHIBITION OF DELTA-AMINOLEVULINATE DEHYDRATASE IN TRICHLOROETHYLENE-EXPOSED RATS, AND THE EFFECTS ON HEME REGULATION 査読有り

H FUJITA, A KOIZUMI, M YAMAMOTO, M KUMAI, T SADAMOTO, M IKEDA

BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA　800　(1)　1-10　1984年

ISSN：0006-3002
TRANSLATIONAL INHIBITION BY HEME OF THE SYNTHESIS OF HEPATIC DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE IN A CELL-FREE SYSTEM 査読有り

M YAMAMOTO, N HAYASHI, G KIKUCHI

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　115　(1)　225-231　1983年

DOI： 10.1016/0006-291X(83)90993-2 　

ISSN：0006-291X
EVIDENCE FOR THE TRANSCRIPTIONAL INHIBITION BY HEME OF THE SYNTHESIS OF DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE IN RAT-LIVER 査読有り

M YAMAMOTO, N HAYASHI, G KIKUCHI

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　105　(3)　985-990　1982年

DOI： 10.1016/0006-291X(82)91067-1 　

ISSN：0006-291X
REGULATION OF SYNTHESIS AND INTRACELLULAR TRANSLOCATION OF DELTA-AMINOLEVULINATE SYNTHASE BY HEME AND ITS RELATION TO THE HEME SATURATION OF TRYPTOPHAN-PYRROLASE IN RAT-LIVER 査読有り

M YAMAMOTO, N HAYASHI, G KIKUCHI

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　209　(2)　451-459　1981年

DOI： 10.1016/0003-9861(81)90302-7 　

ISSN：0003-9861

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MISC 468

東北メディカル・メガバンク計画健康調査における中心角膜厚のゲノムワイド関連解析

布施昇男, 安澤隼人, 元池育子, 櫻井美由紀, 木下賢吾, 山本雅之

日本眼科学会雑誌　128　2024年

ISSN： 0029-0203
チオアセトアミド誘発GSTp陽性肝細胞巣におけるNrf2系活性化機構の解析

伊藤ゆり, 井澤武史, 濱田菜々子, 田中美有, 田口恵子, 田口恵子, 山本雅之, 桑村充

日本毒性病理学会総会及び学術集会講演要旨集　40th　2024年
食道扁平上皮癌細胞におけるNRF2とNQO1の発現とゲルダナマイシン誘導体の増殖抑制

押切裕之, 押切裕之, 田口恵子, 谷山裕亮, 山本雅之, 亀井尚

日本食道学会学術集会抄録集(CD-ROM)　78th　2024年
GC-MS/MSによるダプロデュスタット服用マウスの血漿および尿中メタボローム解析

内田新菜, 中井琢, 福内友子, 山岡法子, 小柴生造, 山本雅之, 鈴木教郎, 三枝大輔, 三枝大輔

日本薬学会年会要旨集(Web)　144th　2024年

ISSN： 0918-9823
海馬周辺の脳容積値と関連する血中メタボロームの探索

佐藤和, 藤原和樹, 長尾健児, 今泉明, 小柴生造, 佐藤允治, 元池育子, 木下賢吾, 山本雅之

Dementia Japan　37　(4)　2023年

ISSN： 1342-646X
血中代謝プロファイルに遺伝・環境要因が与える影響の解析

小柴生造, 小柴生造, 元池育子, 元池育子, 菱沼英史, 菱沼英史, 青木裕一, 櫻井美由紀, 佐藤允治, 七谷圭, 七谷圭, 田高周, 木下賢吾, 木下賢吾, 木下賢吾, 山本雅之, 山本雅之, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　96th　2023年
5-フルオロウラシル誘発骨髄抑制におけるNrf2酸化ストレス応答系の役割

芦野隆, 赤池哉太, 千葉莉沙子, 山本雅之, 沼澤聡

日本薬学会年会要旨集(Web)　143rd　2023年

ISSN： 0918-9823
含セレン抗酸化酵素合成破綻状態の恒常性維持におけるKeap1過酸化水素センサーの重要性の解明

佐藤美羽, 矢口菜穂子, 鈴木隆史, 山本雅之

日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　76th　2023年
東北メディカル・メガバンク計画健康調査における眼軸長のゲノムワイド関連解析

布施昇男, 櫻井美由紀, 元池育子, 小島要, 平良摩紀子, 宇留野晃, 濱中洋平, 中村智洋, 荻島創一, 寳澤篤, 栗山進一, 呉繁夫, 木下賢吾, 山本雅之

日本眼科学会雑誌　126　(臨増)　216-216　2022年3月
出版者・発行元： (公財)日本眼科学会
ISSN： 0029-0203
長鎖リードシークエンス技術を用いた日本人構造多型パネルJSV1の構築

大槻晃史, 大槻晃史, 岡村容伸, 岡村容伸, 勝岡史城, 勝岡史城, 木下賢吾, 木下賢吾, 木下賢吾, 木下賢吾, 山本雅之, 山本雅之, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　95th　2022年
細胞競合によるNRF2活性化細胞の排除機構

廣瀬亘, 堀内真, 田口恵子, 谷山裕亮, 山本雅之, 亀井尚

日本食道学会学術集会抄録集(CD-ROM)　76th　2022年
芳香族炭化水素受容体とアトピー性皮膚炎

枝光智大, 田口恵子, 山本雅之

Journal of Toxicological Sciences　47　(Supplement (CD-ROM))　2022年

ISSN： 0388-1350
本邦における鉄代謝異常に伴う貧血に関する包括的疫学研究

藤原亨, 大根田絹子, 佐々木克幸, 青木裕一, 工藤久智, 勝岡史城, 熊田和貴, 萩島創一, 山本雅之, 張替秀郎, 張替秀郎

日本鉄バイオサイエンス学会学術集会プログラム・抄録集　46th　2022年
ゲノムコホート研究におけるBRCA1/2病的バリアント保持者への遺伝情報回付:遺伝情報回付による心理的・社会的影響の解析

大根田絹子, 濱中洋平, 濱中洋平, 川目裕, 川目裕, 鈴木洋一, 鈴木洋一, 長神風二, 長神風二, 布施昇男, 布施昇男, 山本雅之, 山本雅之

日本人類遺伝学会大会プログラム・抄録集　67th (CD-ROM)　2022年
一般住民コホートにおけるBRCA遺伝子バリアントの探索及び結果の回付事業について

徳永英樹, 安田純, 島田宗昭, 濱中洋平, 重田昌吾, 布施昇男, 勝岡史城, 荻島創一, 荻島創一, 山口由美, 寳澤篤, 川目裕, 大根田絹子, 青木洋子, 山本雅之, 八重樫伸生

日本癌学会学術総会抄録集(Web)　81st　2022年
炭素質コンドライトの高分解能イメージング質量分析: CHN化合物の分布が示す初期太陽系での有機物生成

古川善博, 三枝大輔, 可野邦行, 宇留野晃, 齋藤律水, 伊藤元雄, 松本恵, 青木淳賢, 山本雅之, 中村智樹

日本地球化学会年会要旨集　69　190　2022年
出版者・発行元：一般社団法人日本地球化学会
DOI： 10.14862/geochemproc.69.0_190 　

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炭素質コンドライトに含まれる低分子量の可溶性有機物は、初期太陽系の環境を推定するための指標となる可能性がある。このような有機分子の研究は、ほとんどの場合が抽出液の分析によって行われてきた。本研究では表面支援レーザー脱離イオン化質量分析(SALDI)法により高空間分解能で炭素質コンドライト中の多種の有機物の空間分布を測定した。検出された多様なCHN化合物は同族体であり、類似した不均質な分布を示した。このことは、逐次反応が隕石構成微粒子ごとに起こっていること示しており、CHN化合物の生成が母天体集積前に起こったことを示唆している。
GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDY FOR THE ONSET OF CHRONIC KIDNEY DISEASE IN JAPANESE POPULATION

Yuka Sugawara, Yosuke Hirakawa, Hajime Nagasu, Akira Narita, Jun Wada, Takashi Wada, Toshiaki Nakano, Motoko Yanagita, Ichiei Narita, Seizo Koshiba, Gen Tamiya, Masaomi Nangaku, Masayuki Yamamoto, Naoki Kashihara

NEPHROLOGY　26　7-8　2021年8月

ISSN： 1320-5358

eISSN： 1440-1797
MARTAオランザピン誘発酸化ストレスへの応答性には性差がある

服部夏実, 光本明日香[貝崎], 芦野隆, 山本雅之, 沼澤聡

日本薬学会年会要旨集　141年会　28P02-171　2021年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN： 0918-9823
Protein Scientists Meet Genome Science:東北メディカル・メガバンク計画におけるタンパク質科学

山本雅之, 木下賢吾

日本蛋白質科学会年会プログラム・要旨集　21st　2021年
環境応答・適応の分子機構

田口恵子, 田口恵子, 田口恵子, 山本雅之, 山本雅之, 山本雅之

日本体質医学会雑誌　83　(1)　2021年

ISSN： 1347-7137
ゲノムコホート研究参加者へのBRCA1/2遺伝情報回付の取り組み

大根田絹子, 濱中洋平, 濱中洋平, 川目裕, 川目裕, 鈴木洋一, 鈴木洋一, 長神風二, 布施昇男, 布施昇男, 山本雅之, 山本雅之

日本人類遺伝学会大会プログラム・抄録集　66th (CD-ROM)　2021年
代謝プロファイルに影響を与える遺伝要因の網羅的解析

小柴生造, 小柴生造, 小柴生造, 元池育子, 元池育子, 三枝大輔, 三枝大輔, 井上仁, 井上仁, 井上仁, 菱沼英史, 青木裕一, 青木裕一, 田高周, 田高周, 城田松之, 城田松之, 城田松之, 木下賢吾, 木下賢吾, 木下賢吾, 山本雅之, 山本雅之, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　94th　2021年
大規模コホート研究におけるGC-MS/MSハイスループット分析系の開発

松川直美, 菱沼英史, 三枝大輔, 小柴生造, 山本雅之

JSBMS Letters　46　(Supplement)　2021年

ISSN： 1881-5464
子宮体癌における血漿メタボローム解析によるバイオマーカーの探索

辻圭太, 島田宗昭, 菱沼英史, 重田昌吾, 李賓, 宮原周子, 土岐麻実, 工藤敬, 徳永英樹, 小柴生造, 木下賢吾, 山本雅之, 八重樫伸生

日本婦人科腫瘍学会雑誌　39　(1)　2021年

ISSN： 1347-8559
がん代謝を標的とした卵巣癌におけるバイオマーカーの探索

工藤敬, 島田宗昭, 菱沼英史, 重田昌吾, 李賓, 宮原周子, 土岐麻実, 辻圭太, 徳永英樹, 小柴生造, 木下賢吾, 山本雅之, 八重樫伸生

日本婦人科腫瘍学会雑誌　39　(1)　2021年

ISSN： 1347-8559
ESTABLISHMENT OF A COMPREHENSIVE NATIONWIDE BIOBANK FOR KIDNEY DISEASES WITH DEEP GENETIC DATA, DETAILED CLINICAL INFORMATION AND BIOSPECIMENS

Yosuke Hirakawa, Hajime Nagasu, Yuka Sugawara, Seizo Koshiba, Ichiei Narita, Takashi Wada, Motoko Yanagita, Jun Wada, Shoichi Maruyama, Toshiaki Nakano, Masayuki Yamamoto, Masaomi Nangaku, Naoki Kashihara

NEPHROLOGY　25　70-70　2020年10月

ISSN： 1320-5358

eISSN： 1440-1797
Body mass index and colorectal cancer risk in Japanese populations: a Mendelian randomization study

Shiori Suzuki, Atsushi Goto, Masahiro Nakatochi, Akira Narita, Taiki Yamaji, Norie Sawada, Ryoko Katagiri, Tsuyoshi Hachiya, Yoichi Sutoh, Isao Oze, Yuriko Koyanagi, Yumiko Kasugai, Hidemi Ito, Hiroaki Ikezaki, Keitaro Tanaka, Takashi Tamura, Haruo Mikami, Toshiro Takezaki, Sadao Suzuki, Nagato Kuriyama, Kiyonori Kuriki, Yoshikuni Kita, Kokichi Arisawa, Kenji Takeuchi, Kozo Tanno, Atsushi Shimizu, Gen Tamiya, Atsushi Hozawa, Kengo Kinoshita, Kenji Wakai, Makoto Sasaki, Masayuki Yamamoto, Keitaro Matsuo, Shoichiro Tsugane, Motoki Iwasaki

CANCER RESEARCH　80　(16)　2020年8月

DOI： 10.1158/1538-7445.AM2020-3486 　

ISSN： 0008-5472

eISSN： 1538-7445
マウスにおけるNrf2の欠損はアクリルアミドの神経毒性に対する感受性を高める

Frederick Adams EKUBAN, 宗才, 瀧川円賀, 森川浩太, 櫻井敏博, 市原佐保子, 伊東健, 山本雅之, 大迫誠一郎, 市原学

日本毒性学会学術年会　47.1　(Supplement)　P-28E　2020年
出版者・発行元：日本毒性学会
DOI： 10.14869/toxpt.47.1.0_p-28e 　

ISSN： 0388-1350

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Acrylamide (ACR) is an electrophile which has been used extensively in industry and is also formed unintentionally in food substances cooked or processed at high temperatures, such as potato chips or coffee through Maillard reaction. Acrylamide has been recognized as a potent neurotoxin which is known to cause neuropathy or encephalopathy in humans and experimental animals. As a measure of protection against neurotoxicity, the transcription factor nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) has been identified to be a master regulator of the cellular defense system which activates antioxidant and cytoprotective genes. However, knowledge about mechanistic roles of Nrf2 in acrylamide-induced neurotoxicity remains poorly understood. This study therefore sought to investigate and clarify the roles of Nrf2 in ACR-induced neurotoxicity. Forty-eight male Nrf2-knockout (Nrf2-KO) mice from the C57BL/6JJcl background, aged 10-weeks together with their age and sex-matched wild-type (WT) counterparts were each divided into four groups of twelve and daily exposed to ACR at 0, 67, 110 or 200 ppm in drinking water for 28 days. Following exposure of mice to ACR, Landing Foot spread test, an assessment of motor function and a major endpoint marker of neurotoxicity as well as immunohistochemistry for noradrenaline transporter (NAT) and serotonin transporter (SERT) antibody in the dorsal and ventral medial prefrontal cortex were performed. Nrf2-KO mice showed exacerbated impairment of motor functions evidenced by the increased hindlimb splay relative to WT mice at the same exposure levels. Immunohistochemistry results showed severe degeneration of both noradrenergic and serotonergic axons characterized by a dose-dependent decrease in the density of immunoreactive axons in Nrf2-KO mice relative to WT mice. Moreover, body weight, whole brain weight and cerebellum weight were significantly reduced in Nrf2-KO mice compared to the WT mice. The results suggest increased susceptibility to ACR-induced neurotoxicity in mice lacking the Nrf2 gene. In conclusion, Nrf2 is able to attenuate the effects of ACR-induced neurotoxicity in mice and thus remains a crucial target for the preventive modulation of neurotoxicity.
肝毒性とKeap1-Nrf2システム

田口恵子, 山本雅之

Journal of Toxicological Sciences　45　(Supplement)　2020年

ISSN： 0388-1350
ラット腹膜中皮細胞におけるNrf2-Keap1システムの意義

矢花郁子, 高橋知香, 廣瀬卓男, 田口恵子, 山本雅之, 森建文

日本透析医学会雑誌　53　(Supplement 1)　2020年

ISSN： 1340-3451
東北メディカル・メガバンク計画における遺伝情報返却の課題

濱中洋平, 濱中洋平, 大根田絹子, 布施昇男, 川目裕, 川目裕, 長神風二, 鈴木吉也, 鈴木洋一, 鈴木洋一, 佐藤政文, 平塚真弘, 櫻井美佳, 宇留野晃, 山口由美, 平良摩紀子, 山本雅之, 濱中洋平, 濱中洋平

日本人類遺伝学会大会プログラム・抄録集　65th (CD-ROM)　2020年
ゲノムコホート調査参加者に対するゲノム薬理学(PGx)遺伝情報の返却(回付)-PGxの知識・理解に関する調査票解析

大根田絹子, 布施昇男, 川目裕, 川目裕, 長神風二, 鈴木吉也, 鈴木洋一, 鈴木洋一, 佐藤政文, 櫻井美佳, 宇留野晃, 濱中洋平, 平良摩紀子, 平塚真弘, 山本雅之, 山本雅之

日本人類遺伝学会大会プログラム・抄録集　65th (CD-ROM)　2020年
出生体重と20代成人の%FEV1は相関する;東北メディカル・メガバンク機構住民健康調査に基づく呼吸機能影響因子の探索

大江崇, 山田充啓, 杉浦久敏, 布施昇男, 寳澤篤, 中村智洋, 山本雅之, 一ノ瀬正和

日本呼吸器学会誌(Web)　9　2020年

ISSN： 2186-5884
ヘム欠乏マウスは、AMPKシグナル低下を介して、骨格筋でのグリコーゲン合成異常が惹起され、インスリン抵抗性を発症する

斉藤真一, ヴァンピーク・クン, 木村朋寛, 尾崎司, 岡野聡, 山本雅之, 浅尾裕信, Kelly Vincent P., 高橋究, 田中徹, 中島元夫, 中島修

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　92回　[2P-295]　2019年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ヘム欠乏マウスは、AMPKシグナル低下を介して、骨格筋でのグリコーゲン合成異常が惹起され、インスリン抵抗性を発症する

斉藤真一, ヴァンピーク・クン, 木村朋寛, 尾崎司, 岡野聡, 山本雅之, 浅尾裕信, Kelly Vincent P., 高橋究, 田中徹, 中島元夫, 中島修

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　92回　[2P-295]　2019年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
GATA2ハプロ不全はEVI1誘導性白血病の発症を促進する

片山紗乙莉, 鈴木未来子, 笹原洋二, 呉繁夫, 山本雅之

日本小児血液・がん学会雑誌　56　(2)　159-162　2019年9月
出版者・発行元： (一社)日本小児血液・がん学会
ISSN： 2187-011X

eISSN： 2189-5384
MALDI-MSI分析における導電性粘着フィルムで作製した生体組織切片の有用性について

三枝大輔, 齋藤律水, 川本孔明, 宇留野晃, 可野邦行, 青木淳賢, 山本雅之, 川本忠文

JSBMS Letters　44　(Suppl.)　122-122　2019年8月
出版者・発行元： (一社)日本医用マススペクトル学会
ISSN： 1881-5464
大規模ゲノムコホート調査におけるBRCA1/2遺伝子の病的バリアント保持者への遺伝情報回付に関する課題

濱中洋平, 石田孝宣, 布施昇男, 川目裕, 山口由美, 安田純, 多田寛, 宮下穣, 原田成美, 佐藤章子, 青木洋子, 長神風二, 八重樫伸生, 木下賢吾, 呉繁夫, 山本雅之

日本乳癌学会総会プログラム抄録集　27回　332-332　2019年7月
出版者・発行元： (一社)日本乳癌学会
酸化ストレス防御因子Nrf2によるマクロファージおよび血管平滑筋細胞の接着、遊走制御を介した動脈硬化抑制機能

芦野隆, 山本雅之, 沼澤聡

The Journal of Toxicological Sciences　44　(Suppl.)　S347-S347　2019年6月
出版者・発行元： (一社)日本毒性学会
ISSN： 0388-1350

eISSN： 1880-3989
生体内のヘム欠乏は,ATP代謝障害によるグリコーゲン合成異常のため,耐糖能異常・インスリン抵抗性を発症させる

中島修, 斉藤真一, 尾崎司, van Wijk Koen, 木村朋寛, 浅尾裕信, 山本雅之, 高橋究, 田中徹, 中島元夫

糖尿病　62　(Suppl.1)　S-316　2019年4月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN： 0021-437X
大規模ゲノム解析による28の新規2型糖尿病感受性領域および日本人と欧米人に特徴的な2型糖尿病の生物学的パスウェイの同定

鈴木顕, 秋山雅人, 石垣和慶, 金井仁弘, 細江隼, 庄嶋伸浩, 岩田仲生, 池田匡志, 池川志郎, 前田士郎, 村上善則, 若井建志, 津金昌一郎, 佐々木真理, 山本雅之, 岡田随象, 久保充明, 鎌谷洋一郎, 堀越桃子, 山内敏正, 門脇孝

糖尿病　62　(Suppl.1)　S-108　2019年4月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN： 0021-437X

eISSN： 1881-588X
Nrf2欠損はマウス急性膵炎モデルにおいて炎症を増悪させるか

鍋島立秀, 濱田晋, 田口恵子, 田中裕, 松本諒太郎, 山本雅之, 正宗淳

日本消化器病学会雑誌　116　(臨増総会)　A263-A263　2019年3月
出版者・発行元： (一財)日本消化器病学会
ISSN： 0446-6586
【卵巣がん征圧へのマイルストーン】JGOG-ToMMoバイオバンキング事業

島田宗昭, 峯岸直子, 八重樫伸生, 山本雅之, 榎本隆之, 杉山徹

産婦人科の実際　68　(3)　267-271　2019年3月
出版者・発行元：金原出版(株)
ISSN： 0558-4728
ディーゼル排気ガス曝露による気道炎症病態におけるIL-17の発現

李英姫, 清水孝子, 小林麻衣子, 加藤活人, 武田健, 山本雅之, 川田智之

日本衛生学雑誌　74　(Suppl.)　S165-S165　2019年2月
出版者・発行元： (一社)日本衛生学会
ISSN： 0021-5082

eISSN： 1882-6482
Nrf2欠損はマウス急性膵炎モデルにおいて炎症を増悪させるか

鍋島立秀, 濱田晋, 田口恵子, 田中裕, 松本諒太郎, 山本雅之, 正宗淳

日本消化器病学会雑誌(Web)　116　2019年

ISSN： 1349-7693
Bag-1はGSH合成阻害剤BSO存在下における細胞増殖と細胞内GSHレベルの低下に寄与する

猪瀬(丸山)敦史, 猪瀬(丸山)敦史, 田口恵子, 守田匡伸, 山本雅之, 久下周佐

日本生化学会大会(Web)　92nd　2019年
ミトコンドリアComplex I阻害によるマウス網膜グリア細胞変化の検討

柳町真希, 檜森紀子, 佐藤孝太, 山本雅之, 中澤徹

日本緑内障学会抄録集　30th　2019年
日本人1070人の全ゲノム解析で同定された21種のDihydropyrimidine dehydrogenaseレアバリアント活性変化

菱沼英史, 菱沼英史, 菱沼英史, 成田瑶子, 齋藤さかえ, 前川正充, 赤井文香, 中西悠悦, 安田純, 長崎正朗, 山本雅之, 山本雅之, 山口浩明, 眞野成康, 平澤典保, 平澤典保, 平塚真弘, 平塚真弘, 平塚真弘, 平塚真弘

医薬品毒性機序研究会要旨(Web)　1st　2019年
GATA2ヘテロ接合マウスにおける炎症状態の生体内イメージング

高井淳, 島田昂志, 上村聡志, 山本雅之, 山本雅之, 森口尚

日本生化学会大会(Web)　92nd　2019年
大規模ゲノム解析による28の新規2型糖尿病感受性領域および日本人と欧米人に特徴的な2型糖尿病の生物学的パスウェイの同定

鈴木顕, 鈴木顕, 鈴木顕, 秋山雅人, 石垣和慶, 金井仁弘, 細江隼, 庄嶋伸浩, 岩田伸生, 池田匡志, 池川志郎, 前田士郎, 村上善則, 若井建志, 津金昌一郎, 佐々木真理, 山本雅之, 岡田随象, 久保充明, 鎌谷洋一郎, 堀越桃子, 山内敏正, 門脇孝

糖尿病(Web)　62　(Suppl)　2019年

ISSN： 1881-588X
ROLE OF NRF2 IN LUNG INJURY INDUCED BY DIESEL EXHAUST

Ying-Ji Li, Takako Shimizu, Maiko Kobayashi, Ken Takeda, Masayuki Yamamoto, Arata Azuma, Tomoyuki Kawada

RESPIROLOGY　23　151-151　2018年11月

ISSN： 1323-7799

eISSN： 1440-1843
肺移植後虚血再灌流肺障害におけるNrf2活性化の効果

東郷威男, 星川康, 田口恵子, 矢吹皓, 三友英紀, 渡邊龍秋, 松田安史, 大石久, 佐渡哲, 野田雅史, 舟橋淳一, 山本雅之, 岡田克典

移植　53　(総会臨時)　398-398　2018年9月
出版者・発行元： (一社)日本移植学会
ISSN： 0578-7947
肺移植後虚血再灌流肺障害におけるNrf2活性化の効果

東郷威男, 星川康, 田口恵子, 矢吹皓, 三友英紀, 渡邊龍秋, 松田安史, 大石久, 佐渡哲, 野田雅史, 舟橋淳一, 山本雅之, 岡田克典

移植　53　(総会臨時)　398-398　2018年9月
出版者・発行元： (一社)日本移植学会
ISSN： 0578-7947
Global metabolomicsを用いた腎癌の臨床的因子と関連代謝物の解析(The value of global metabolomics in association with clinical factors for diagnosis of renal cell carcinoma)

佐藤友紀, 川崎芳英, 前川正充, 高崎新也, 三塚浩二, 伊藤明宏, 山本雅之, 荒井陽一

日本癌学会総会記事　77回　1625-1625　2018年9月
出版者・発行元：日本癌学会
ISSN： 0546-0476
急性巨核芽球性白血病に対するNOTCH活性化剤による新規治療(Notch activation impedes cell proliferation and survival in acute megakaryoblastic leukemia)

大里元美, Ong Kelly Ooi Kee, Mok Michelle Meng Huang, 横溝智雅, 松村貴由, 須田年生, 麻生範雄, Koeffler Phillip, Tenen Daniel G., 清水律子, 山本雅之, 伊藤嘉明, Yeoh Allen Eng-Juh, Chng Wee Joo

臨床血液　59　(9)　1700-1700　2018年9月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN： 0485-1439

eISSN： 1882-0824
一般住民における尿中蛋白排泄量に関連するSNPの探索

奥田拓史, 牧野悟士, 田邊修, 石井正, 伊藤貞嘉, 寳澤篤, 丹野高三, 佐々木真理, 田宮元, 山本雅之, 阿部倫明

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　41回　OE02-05　2018年9月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
内因性エリスロポエチンの腎保護作用の検討

田中真生, 高瀬昌幸, 金子惠一, 佐藤有紀, 鈴木教郎, 山本雅之, 柳田素子

日本腎臓学会誌　60　(3)　463　2018年4月30日

ISSN： 0385-2385
Estimating frequency of pathogenic variants in a Japanese population by using the whole-genome reference panel of ToMMo

Yumi Yamaguchi-Kabata, Jun Yasuda, Osamu Tanabe, Yoichi Suzuki, Hiroshi Kawame, Nobuo Fuse, Masao Nagasaki, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Fumiki Katsuoka, Sakae Saito, Inaho Danjoh, Ikuko N. Motoike, Riu Yamashita, Seizo Koshiba, Daisuke Saigusa, Gen Tamiya, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Yoshio Kawaguchi, Fuji Nagami, Shinichi Kuriyama, Junichi Sugawara, Naoko Minegishi, Atsushi Hozawa, Soichi Ogishima, Hideyasu Kiyomoto, Takako Takai-Igarashi, Kengo Kinoshita, Masayuki Yamamoto

HUMAN GENOMICS　12　2018年3月

ISSN： 1473-9542

eISSN： 1479-7364
ディーゼル排気ガス曝露による気道炎症病態におけるNrf2の役割

李英姫, 清水孝子, 小林麻衣子, 加藤活人, 武田健, 山本雅之, 川田智之

日本衛生学雑誌　73　(Suppl.)　S232-S232　2018年3月
出版者・発行元： (一社)日本衛生学会
ISSN： 0021-5082

eISSN： 1882-6482
東北メディカル・メガバンク地域住民コホート調査に基づく、日本人呼気一酸化窒素濃度の分布と影響因子の解析(中間報告)

山田充啓, 杉浦久敏, 布施昇男, 寳澤篤, 高井貴子, 土屋奈歩, 光根歩, 栗山進一, 山本雅之, 一ノ瀬正和

日本呼吸器学会誌　7　(増刊)　213-213　2018年3月
出版者・発行元： (一社)日本呼吸器学会
ISSN： 2186-5876
AhRによる神経栄養因子アルテミンの発現誘導が惹起するアトピー性皮膚炎の痒み過敏

枝光智大, 枝光智大, 田口恵子, 小林枝里, 奥山隆平, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　91st　2018年
活性酸素種センサーBag-1遺伝子エキソン5領域欠失のマウス個体におよぼす影響解析

猪瀬(丸山)敦史, 田口恵子, 守田匡伸, 山本雅之, 久下周佐

日本生化学会大会(Web)　91st　2018年
Nrf2およびCSEは環境中親電子物質によるマウス肝細胞毒性の抑制に必須である

鵜木隆光, 秋山雅博, 新開泰弘, 石井功, 山本雅之, 赤池孝章, 熊谷嘉人

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2018　2018年

ISSN： 0919-2115
Nrf2とCSEはメチル水銀中毒症状を抑制する鍵分子である

秋山雅博, 鵜木隆光, 新開泰弘, 石井功, 山本雅之, 赤池孝章, 熊谷嘉人

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2018　2018年

ISSN： 0919-2115
視神経挫滅モデル網膜のメタボローム解析

佐藤孝太, 三枝大輔, 元池育子, 齋藤律水, 藤岡周, 山本雅之, 中澤徹

日本緑内障学会抄録集　29th　2018年
ゲノム情報と連携した日本人多層オミックス参照パネルの意義

小柴生造, 小柴生造, 元池育子, 元池育子, 三枝大輔, 三枝大輔, 井上仁, 井上仁, 城田松之, 城田松之, 青木裕一, 青木裕一, 田高周, 田高周, 斎藤智, 木下賢吾, 木下賢吾, 山本雅之, 山本雅之

糖尿病(Web)　61　(Suppl)　2018年

ISSN： 1881-588X
KEAP1‐NRF2制御系の活性化はアルツハイマー病様病態を改善する

松丸大輔, 領家梨恵, 齋藤律水, 三枝大輔, 齊藤貴志, 西道隆臣, 川島隆太, 山本雅之, 山本雅之, 宇留野晃, 宇留野晃, 本橋ほづみ

日本生化学会大会(Web)　91st　ROMBUNNO.3P‐285 (WEB ONLY)　2018年
感音聴責任遺伝子Gata3の内耳特異的発現制御領域の解析

森口尚, 星野朝文, 星野朝文, 高井淳, 上村聡志, 伊勢和枝, 中村保宏, 山本雅之, 山本雅之, ENGEL James Douglas

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　41st　ROMBUNNO.1LBA‐066 (WEB ONLY)　2018年
メタボローム解析による血液検体保管条件の検討

井上仁, 三枝大輔, 工藤久智, 峯岸直子, 峯岸直子, 小柴生造, 山本雅之, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　90th　ROMBUNNO.2P‐0981 (WEB ONLY)-0981]　2017年12月
出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局
オートファジーの異常は転写調節を介して代謝再編成を引き起こす

齊藤哲也, 一村義信, 田口恵子, 藤村務, 上野隆, 本橋ほづみ, 和栗聡, 曽我朋義, 山本雅之, 田中啓二, 小松雅明

がんと代謝研究会プログラム&抄録集　5th　60　2017年7月
エリスロポエチン欠損は腎臓における慢性的代償機能を破綻させる(Erythropoietin maintains long-term compensatory renal hypertrophy)

中野大介, 管う, 鈴木教郎, 山本雅之, 西山成

The Journal of Toxicological Sciences　42　(Suppl.)　S205-S205　2017年6月
出版者・発行元： (一社)日本毒性学会
ISSN： 0388-1350
Identification of six new genetic loci associated with atrial fibrillation in the Japanese population 査読有り

Low S-K, Takahashi A, Ebana Y, Ozaki K, Christophersen I E, Ellinor P T, Consortium A F, Ogishima S, Yamamoto M, Satoh M, Sasaki M, Yamaji T, Iwasaki M, Tsugane S, Tanaka K, Naito M, Wakai K, Tanaka H, Furukawa T, Kubo M, Ito K, Kamatani Y, Tanaka T

Nat Genet　49　(6)　953-958　2017年6月

DOI： 10.1038/ng.3842 　

ISSN： 1546-1718
オートファジーによる細胞死の制御オートファジーとKeap1-Nrf2システム

田口恵子, 小松雅明, 山本雅之

The Journal of Toxicological Sciences　42　(Suppl.)　S143-S143　2017年6月
出版者・発行元： (一社)日本毒性学会
ISSN： 0388-1350
一般集団への家族性高コレステロール血症(FH)の遺伝情報回付パイロット研究における事前アンケートについて

沼田早苗, 相澤弥生, 山本佳世乃, 徳富智明, 石垣泰, 遠藤龍人, 丹野高三, 佐藤衛, 小林朋子, 清水厚志, 川目裕, 福島明宗, 山本雅之, 佐々木真理

日本遺伝カウンセリング学会誌　38　(2)　97-97　2017年5月
出版者・発行元：日本遺伝カウンセリング学会
ISSN： 1347-9628
遺伝と遺伝性疾患に関する講習会ゲノムコホート研究における個人への遺伝情報の回付に関するパイロット研究参加者への試み

徳富智明, 清水厚志, 福島明宗, 山本佳世乃, 石垣泰, 川目裕, 長神風二, 小林朋子, 相澤弥生, 沼田早苗, 鈴木洋一, 布施昇男, 菅原敦子, 中山文予, 山本雅之, 佐々木真理

日本遺伝カウンセリング学会誌　38　(2)　144-144　2017年5月
出版者・発行元：日本遺伝カウンセリング学会
ISSN： 1347-9628
エリスロポエチンはネフロンロスに対する長期腎代償性機構に必須である

中野大介, GUAN Yu, 鈴木教郎, 山本雅之, 西山成

日本腎臓学会誌　59　(3)　263　2017年4月25日

ISSN： 0385-2385
SIMULTANEOUS ACTIVATION OF K-RAS AND NRF2 INDUCE PANCREATIC ATROPHY

Shin Hamada, Atsushi Masamune, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Tooru Shimosegawa

GASTROENTEROLOGY　152　(5)　S894-S894　2017年4月

ISSN： 0016-5085

eISSN： 1528-0012
Nrf2欠損マウスにおけるペントバルビタールの薬効延長とCYP2B遺伝子発現低下

芦野隆, 山本雅之, 沼澤聡

日本薬学会年会要旨集　137年会　(3)　180-180　2017年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN： 0918-9823
早発型発達緑内障における原因遺伝子の探索

布施昇男, 木村雅恵, 清水愛, 河合洋介, 小島要, 長崎正朗, 濱中輝彦, 石田誠夫, 中村誠, 酒井寛, 池田陽子, 森和彦, 中澤徹, 勝岡史城, 安田純, 山本雅之

日本眼科学会雑誌　121　(臨増)　227-227　2017年3月
出版者・発行元： (公財)日本眼科学会
ISSN： 0029-0203
Nrf2欠損マウスにおけるディーゼル排ガス吸入曝露のブレオマイシン肺障害病態への影響

李英姫, 清水孝子, 新海雄介, 平田幸代, 稲垣弘文, 武田健, 吾妻安良太, 山本雅之, 川田智之

日本衛生学雑誌　72　(Suppl.)　S210-S210　2017年3月
出版者・発行元：日本衛生学会
ISSN： 0021-5082
大気汚染がアトピー性皮膚炎を引き起こす分子メカニズム

枝光智大, 田口恵子, 山本雅之

感染・炎症・免疫　47　(3)　2017年

ISSN： 0387-1010
Pten欠失肝臓がんにおけるNrf2活性獲得の意義

田口恵子, 一戸理沙, 山本雅之

がんと代謝研究会プログラム&抄録集　5th　2017年
マウス一過性中大脳動脈閉塞モデルにおけるimaging mass spectrometryによるメタボローム解析

阿部考貢, 新妻邦泰, 鹿毛淳史, 藤村幹, 三枝大輔, 宇留野晃, 山本雅之, 冨永悌二

日本分子脳神経外科学会プログラム・抄録集　18th　2017年
Nrf2欠損によるペントバルビタール代謝遅延とシトクロムP450遺伝子発現抑制

芦野隆, 山本雅之, 沼澤聡

日本毒性学会学術年会　44　(0)　P-213　2017年
出版者・発行元：日本毒性学会
「遺伝の仕組み」と「多様性」を学ぶための小児を対象とした遺伝教育ツール開発の取り組み

小林朋子, 小林朋子, 菅原美智子, 石原利乃, 本郷一夫, 相澤弥生, 山口由美, 齋藤さかえ, 田中由佳里, 栗木美穂, 長神風二, 安田純, 櫻井美佳, 栗山進一, 川目裕, 鈴木吉也, 山本雅之, 鈴木洋一, 鈴木洋一

日本人類遺伝学会大会プログラム・抄録集　62nd　324　2017年
エリスロポエチン欠損は腎臓における慢性的代償機能を破綻させる

中野大介, 管瑀, 鈴木教郎, 山本雅之, 西山成

日本毒性学会学術年会　44　(0)　O-54　2017年
出版者・発行元：日本毒性学会

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Kidney has ability to adapt its size and function against partial nephron loss to maintain total renal function, for example, in both donor and recipient in renal transplantation. However, the factors that regulate this compensation have not been fully clarified yet. Hereby we examined the effects of erythropoietin (EPO)/anemia on the compensatory renal hypertrophy in the mice lacking EPO production. The anemic mice showed similar compensatory renal hypertrophy compared to normoxemic mice at week 1 after unilateral nephrectomy (UNX). However, the compensation was disrupted only in anemic mice at week 4 after UNX, which was accompanied by the decreased phosphorylation of ribosomal protein S6, a marker of mTOR activation. In the renal interstitium of anemic mice at week 4 of UNX, the number of cells promoting epo gene transcription (but disable to produce EPO protein in the mice) was reduced even under the anemia, and the number of α-smooth muscle actin-positive cells was increased, suggesting the transdifferentiation of EPO-producing cells into myofibroblast. These changes were restored by the supplementation of recombinant EPO. In conclusion, EPO is not essential for the onset of compensatory renal hypertrophy after UNX, but is essential to maintain the compensation persistently.
Specific Deletion of Keap1 in Endothelial Cells or/and Macrophages of SCD Mice Induces Nrf2 to Protect Tissues Against Oxidative Insults

Nadine Keleku-Lukwete, Panda Harit, Eriko Naganuma, Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto

BLOOD　128　(22)　2016年12月

ISSN： 0006-4971

eISSN： 1528-0020
東北メディカル・メガバンク事業地域住民コホート調査の詳細とドルーゼン解析調査

本間慶, 布施昇男, 高井貴子, 清元秀泰, 菅原純一, 鈴木洋一, 菊谷昌浩, 栗山進一, 寳澤篤, 八重樫伸生, 呉繁夫, 山本雅之

眼科臨床紀要　9　(11)　926-926　2016年11月
出版者・発行元：眼科臨床紀要会
ISSN： 1882-5176
マルチオミクスが解き明かす疾患生物学日本人多層オミックス参照パネルの拡張

小柴生造, 三枝大輔, 元池育子, 小島要, 城田松之, 齋藤智, 勝岡史城, 河合洋介, 山口由美, 田邉修, 長崎正郎, 安田純, 木下賢吾, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　89回　[1S05-5]　2016年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
オートファジーの破綻による肝腫瘍とKeap1-Nrf2システム

田口恵子, 小松雅明, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　89回　[3P-025]　2016年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
GATA2遺伝子ヘテロ欠失は3番染色体逆位を伴う白血病の発症を促進する

片山紗乙莉, 鈴木未来子, 呉繁夫, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　89回　[2T07-01(2P　2016年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
尿細管間質とエリスロポエチン産生細胞 (AYUMI 腎臓発生学と再生医学への応用)

鈴木教郎, 山本雅之

医学のあゆみ　257　(11)　1151-1155　2016年6月11日
出版者・発行元：医歯薬出版
ISSN： 0039-2359
オルガネラトキシコロジー NRF2依存性環境ストレス応答内耳酸化ストレス障害の軽減に対するNRF2の貢献

本蔵陽平, 松尾洋孝, 村上昌平, 崎山真幸, 水足邦雄, 塩谷彰浩, 山本雅之, 森田一郎, 四ノ宮成祥, 川瀬哲明, 香取幸夫, 本橋ほづみ

The Journal of Toxicological Sciences　41　(Suppl.)　S90-S90　2016年6月
出版者・発行元： (一社)日本毒性学会
ISSN： 0388-1350
NRF2 Knockout Suppresses Pancreatic Carcinogenesis in a Mouse Model

Shin Hamada, Atsushi Masamune, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Tooru Shimosegawa

GASTROENTEROLOGY　150　(4)　S163-S163　2016年4月

ISSN： 0016-5085

eISSN： 1528-0012
Nrf2システムによる血管細胞アポトーシス調節を介した血管内膜肥厚抑制機能

芦野隆, 山本雅之, 沼澤聡

日本薬学会年会要旨集　136年会　(3)　130-130　2016年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN： 0918-9823
三世代コホート調査の進捗について

目時弘仁, 石黒真美, 小原拓, 佐藤ゆき, 菊谷昌浩, 栗山進一, 寳澤篤, 大隅典子, 清元秀泰, 菅原準一, 鈴木洋一, 冨永悌二, 布施昇男, 峯岸直子, 辻一郎, 呉繁夫, 八重樫伸生, 山本雅之

宮城県公衆衛生学会会誌　(48)　10-10　2016年3月
出版者・発行元：宮城県公衆衛生学会
ISSN： 0912-747X
東日本大震災後の宮城県沿岸部における治療中断東北メディカル・メガバンク事業地域住民コホート調査

中谷直樹, 中村智洋, 土屋菜歩, 成田暁, 小暮真奈, 中谷純, 峯岸直子, 布施昇男, 鈴木洋一, 菅原準一, 菊谷昌浩, 富田博秋, 清元秀泰, 栗山進一, 辻一郎, 呉繁夫, 山本雅之, 寳澤篤, 丹野高三, 佐々木亮平, 坂田清美

宮城県公衆衛生学会会誌　(48)　11-11　2016年3月
出版者・発行元：宮城県公衆衛生学会
ISSN： 0912-747X
東北メディカル・メガバンク事業地域住民コホート調査における眼軸長検査

布施昇男, 本間慶, 高井貴子, 荻島創一, 清元秀泰, 菅原準一, 鈴木洋一, 菊谷昌浩, 栗山進一, 寳澤篤, 八重樫伸生, 呉繁夫, 山本雅之

日本眼科学会雑誌　120　(臨増)　200-200　2016年3月
出版者・発行元： (公財)日本眼科学会
ISSN： 0029-0203
三世代コホート調査の進捗と子どもの父母の質問票

目時弘仁, 石黒真美, 石黒真美, 小原拓, 小原拓, 佐藤ゆき, 水野聖士, 水野聖士, 宮下真子, 宮下真子, 菊谷昌浩, 菊谷昌浩, 栗山進一, 栗山進一, 栗山進一, 寳澤篤, 寳澤篤, 大隅典子, 大隅典子, 清元秀泰, 清元秀泰, 菅原準一, 菅原準一, 鈴木洋一, 鈴木洋一, 冨永悌二, 冨永悌二, 布施昇男, 布施昇男, 峯岸直子, 峯岸直子, 辻一郎, 辻一郎, 呉繁夫, 呉繁夫, 八重樫伸生, 八重樫伸生, 山本雅之, 山本雅之

Journal of Epidemiology (Web)　26　(Supplement 1)　105　2016年1月21日

ISSN： 1349-9092
エストロゲンはNrf2を介して逆流性食道炎を抑制する

鳥畑勇大, 淺沼清孝, 田口恵子, 浅野直喜, 今谷晃, 山本雅之, 下瀬川徹

日本消化器病学会大会(Web)　58th　2016年
Keap1欠失によるNrf2非依存的なPten発現上昇と肝病態抑制

一戸理沙, 田口恵子, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　89th　2016年
Nrf2はPten欠失による脂肪肝炎から肝臓がんへの進展に関与する

一戸理沙, 田口恵子, 山本雅之

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2016　2016年

ISSN： 0919-2115
Nrf2はヘム合成阻害剤による肝毒性を防御する

増井紗帆, 田口恵子, 山本雅之

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2016　2016年

ISSN： 0919-2115
p62/Sqstm1はNrf2依存的代謝再編成により肝細胞がんの悪性化をもたらす

齊藤哲也, 一村義信, 田口恵子, 藤村務, 上野隆, 若井俊文, 本橋ほづみ, 和栗聡, 曽我朋義, 山本雅之, 田中啓二, 小松雅明

がんと代謝研究会プログラム&抄録集　4th　2016年
p62/Sqstm1はNrf2依存的代謝再編成により肝細胞がんの悪性化をもたらす

齊藤哲也, 一村義信, 田口恵子, 鈴木隆史, 水島恒裕, 藤村務, 上野隆, 大江知之, 増野匡彦, 若井俊文, 岡部隆義, 長野哲雄, 本橋ほづみ, 和栗聡, 曽我朋義, 山本雅之, 田中啓二, 小松雅明

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　39th　2016年
Overview of redox regulation by Keap1–Nrf2 system in toxicology and cancer

Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Nadine Keleku-Lukwete, Masayuki Yamamoto

Current Opinion in Toxicology　1　29-36　2016年
出版者・発行元： Elsevier B.V.
DOI： 10.1016/j.cotox.2016.10.001 　

ISSN： 2468-2020
Monocyte chemotactic protein-1による単球/マクロファージ浸潤、遊走におけるレドックス感受性転写因子Nrf2の役割

芦野隆, 山本雅之, 沼澤聡

日本毒性学会学術年会　43　(0)　P-170　2016年
出版者・発行元：日本毒性学会
転写因子GATA3低発現マウスはメサンギウム増殖性糸球体腎炎を呈する

森口尚, 于磊, 大槻晃史, 山本雅之, エンゲルジェームスダグラス

日本生化学会大会(Web)　89th　ROMBUNNO.3P‐218 (WEB ONLY)　2016年
生体防御因子Nrf2の遺伝的および薬剤誘導的活性化は多発性硬化症の症状を改善する

林真貴子, 森口尚, 森口尚, 鈴木未来子, 鈴木未来子, 小林枝里, 山本雅之, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　89th　ROMBUNNO.2T17‐06(2P‐362) (WEB ONLY)　2016年
マタニティログ調査:ヘルスケアデータと多層オミックスデータによる妊娠関連疾患の予防・早期発見に向けたコホート調査

原田祐希, 越智大介, 山内隆史, 山下理宇, 高井貴子, 荻島創一, 峯岸直子, 田邉修, 田邉修, 栗山進一, 栗山進一, 布施昇男, 八重樫伸生, 八重樫伸生, 山本雅之, 山本雅之, 檜山聡, 長崎正朗, 菅原準一, 菅原準一

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　39th　ROMBUNNO.3LBA‐096 (WEB ONLY)　2016年
Estimation of allele frequency of pathological variants based on whole-genome sequencing of 1070 Japanese individuals

Yumi Yamaguchi-Kabata, Yosuke Kawai, Kaname Kojima, Naoki Nariai, Takahiro Mimori, Yukuto Sato, Fumiki Katsuoka, Jun Yasuda, Masayuki Yamamoto, Masao Nagasaki

GENES & GENETIC SYSTEMS　90　(6)　379-379　2015年12月

ISSN： 1341-7568

eISSN： 1880-5779
GATA1 Changes DNA-Binding Fashion in a Binding-Site-Specific Manner and Alters Transcriptional Activity during Erythropoiesis

Atsushi Hasegawa, Hiroshi Kaneko, Daishi Ishihara, Masahiro Nakamura, Akira Watanabe, Cecelia D. Trainor, Yamamoto Masayuki, Ritsuko Shimizu

BLOOD　126　(23)　2015年12月

ISSN： 0006-4971

eISSN： 1528-0020
A Stress-Responsive Transcriptional Factor NRF2 Activates Hematopoietic Stem Cells

Murakami Shohei, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi

BLOOD　126　(23)　2015年12月

ISSN： 0006-4971

eISSN： 1528-0020
GATA-2 Regulates Dendritic Cell Differentiation

Koichi Onodera, Tohru Fujiwara, Yasushi Onishi, Ari Itoh-Nakadai, Yoko Okitsu, Noriko Fukuhara, Kenichi Ishizawa, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, Hideo Harigae

BLOOD　126　(23)　2015年12月

ISSN： 0006-4971

eISSN： 1528-0020
オートファジーの抑制は代謝および転写リプログラミングを引き起こす

斉藤哲也, 和栗聡, 藤村務, 上野隆, 田口恵子, 本橋ほづみ, 山本雅之, 曽我朋義, 田中啓二, 小松雅明

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[2P0443]-[2P0443]　2015年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
SOD1H46R発現ALSマウスモデルの運動ニューロン変性はNrf2ではなく、p62/SQSTM1の機能喪失により悪化する

三井駿, 久保瑞希, 潘雷, 大友麻子, 小池正人, 内山安男, 青木正志, 山本雅之, 石井哲郎, 柳川徹, Shang Hui-Fang, 吉井文均, 秦野伸二

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[4T15L-01(3P1231)]　2015年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
SOD1H46R発現ALSマウスモデルの運動ニューロン変性はNrf2ではなく、p62/SQSTM1の機能喪失により悪化する

三井駿, 久保瑞希, 潘雷, 大友麻子, 小池正人, 内山安男, 青木正志, 山本雅之, 石井哲郎, 柳川徹, Shang Hui-Fang, 吉井文均, 秦野伸二

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[4T15L-01(3P1231)]　2015年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
日本人多層オミックス参照パネルの公開

小柴生造, 加藤恭丈, 三枝大輔, 元池育子, 城田松之, 斎藤智, 田邉修, 安田純, 木下賢吾, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　88th　4T21L-07(3P0816) (WEB ONLY)-07(3P0816)]　2015年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
エリスロポエチン遺伝子の腎特異的転写制御領域の解析と腎性貧血モデルマウスの樹立

平野育生, 鈴木教郎, 祢津昌広, 関根弘樹, 相馬友和, 峯岸直子, 清水律子, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　88th　4T5L-10(3P0698) (WEB ONLY)-10(3P0698)]　2015年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ヒトIL6遺伝子モニターマウスを用いたin vivoイメージングによる炎症状態解析システムの開発とその利用

林真貴子, 高井淳, 于磊, 本橋ほづみ, 森口尚, 山本雅之

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[4T19L-02(3P0890)]　2015年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
NRF2活性化による、強大音曝露に伴う酸化ストレスからの内耳保護効果の解明

本蔵陽平, 村上昌平, 山本雅之, 川瀬哲明, 香取幸夫, 本橋ほづみ

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[3P1212]-[3P1212]　2015年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
東北メディカル・メガバンク地域住民コホート調査(宮城)における高血圧の規定要因

寳澤篤, 清元秀泰, 中谷直樹, 中村智洋, 土屋菜歩, 成田暁, 小原拓, 目時弘仁, 丹野高三, 中谷純, 菊谷昌浩, 栗山進一, 辻一郎, 呉繁夫, 山本雅之

日本公衆衛生学会総会抄録集　74回　260-260　2015年10月
出版者・発行元：日本公衆衛生学会
ISSN： 1347-8060
東北メディカル・メガバンク地域住民コホート調査(宮城)における高血圧の規定要因

寳澤篤, 清元秀泰, 中谷直樹, 中村智洋, 土屋菜歩, 成田暁, 小原拓, 目時弘仁, 丹野高三, 中谷純, 菊谷昌浩, 栗山進一, 辻一郎, 呉繁夫, 山本雅之

日本公衆衛生学会総会抄録集　74回　260-260　2015年10月
出版者・発行元：日本公衆衛生学会
ISSN： 1347-8060
東日本大震災後の高血圧の治療中断と関連する要因地域住民コホート調査

中谷直樹, 中村智洋, 土屋菜歩, 成田暁, 丹野高三, 佐々木亮平, 坂田清美, 中谷純, 菊谷昌浩, 清元秀泰, 栗山進一, 辻一郎, 呉繁夫, 山本雅之, 寳澤篤

日本公衆衛生学会総会抄録集　74回　261-261　2015年10月
出版者・発行元：日本公衆衛生学会
ISSN： 1347-8060
東日本大震災後の宮城県における歯科受診状況と関連因子についての検討

土屋菜歩, 坪井明人, 白石成, 中谷直樹, 中村智洋, 成田暁, 小暮真奈, 鈴木洋一, 菊谷昌浩, 富田博秋, 栗山進一, 辻一郎, 呉繁夫, 山本雅之, 寳澤篤

日本公衆衛生学会総会抄録集　74回　261-261　2015年10月
出版者・発行元：日本公衆衛生学会
ISSN： 1347-8060
宮城県地域住民における心理的苦痛と喫煙行動の関連についての検討

成田暁, 中谷直樹, 中村智洋, 土屋菜歩, 小暮真奈, 丹野高三, 佐々木亮平, 坂田清美, 富田博秋, 栗山進一, 辻一郎, 呉繁夫, 山本雅之, 寳澤篤

日本公衆衛生学会総会抄録集　74回　296-296　2015年10月
出版者・発行元：日本公衆衛生学会
ISSN： 1347-8060
東日本大震災後の睡眠薬服用開始に関連する規定要因の検討地域住民コホート調査

中村智洋, 富田博秋, 中谷直樹, 土屋菜歩, 成田暁, 中谷純, 菊谷昌浩, 栗山進一, 辻一郎, 呉繁夫, 山本雅之, 寳澤篤, 丹野高三, 佐々木亮平, 坂田清美

日本公衆衛生学会総会抄録集　74回　296-296　2015年10月
出版者・発行元：日本公衆衛生学会
ISSN： 1347-8060
Aryl hydrocarbon receptor activation at keratinocyte leads to atopic dermatitis-like lesion via artemin induction

T. Hidaka, E. Ogawa, E. Kobayashi, T. Suzuki, T. Fujimura, S. Aiba, R. Okuyama, M. Yamamoto

JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY　135　S2-S2　2015年9月

ISSN： 0022-202X

eISSN： 1523-1747
東北メディカル・メガバンク事業-地域住民コホート調査のデザインと経過報告(眼圧検査)

布施昇男, 本間慶, 高井貴子, 清元秀泰, 菅原準一, 鈴木洋一, 菊谷昌浩, 栗山進一, 寳澤篤, 八重樫伸生, 山本雅之

日本緑内障学会抄録集　26回　130-130　2015年9月
出版者・発行元：日本緑内障学会
東北メディカル・メガバンク地域住民コホート宮城エリアにおける随時尿Na/K比の内陸部・沿岸部比較

寳澤篤, 中谷直樹, 中村智洋, 土屋菜歩, 小暮真奈, 丹野高三, 佐々木亮平, 坂田清美, 中谷純, 峯岸直子, 清元秀泰, 菅原準一, 布施昇男, 菊谷昌浩, 鈴木洋一, 富田博秋, 栗山進一, 辻一郎, 呉繁夫, 八重樫伸生, 山本雅之

日本循環器病予防学会誌　50　(2)　126-126　2015年6月
出版者・発行元： (一社)日本循環器病予防学会
ISSN： 1346-6267
疾患レジストリーの現状と未来東北メディカル・メガバンク機構被災地からともに始めるゲノムコホート

清元秀泰, 伊藤貞嘉, 八重樫伸生, 山本雅之

日本腎臓学会誌　57　(3)　453-453　2015年4月
出版者・発行元： (一社)日本腎臓学会
ISSN： 0385-2385
LC‐MSによる大規模コホートメタボローム解析

三枝大輔, 加藤恭丈, 小柴生造, 元池育子, 荻島創一, 本橋ほづみ, 菅原準一, 中谷純, 寳澤篤, 峯岸直子, 木下賢吾, 田邉修, 山本雅之

日本農芸化学会大会講演要旨集(Web)　2015　4SY19-2 (WEB ONLY)　2015年3月5日

ISSN： 2186-7976
OVAアレルギー性気道炎症病態のマウス系統差におけるNrf2の役割

李英姫, 衛生学公衆衛生学, 清水孝子, 滝澤始, 吾妻安良太, 山本雅之, 川田智之

日本衛生学雑誌　70　(Suppl.)　S181-S181　2015年3月
出版者・発行元：日本衛生学会
ISSN： 0021-5082
東北メディカル・メガバンク事業

八重樫伸生, 山本雅之

日本消化器病学会雑誌　112　(臨増総会)　A11-A11　2015年3月
出版者・発行元： (一財)日本消化器病学会
ISSN： 0446-6586
動き出した創薬オープンイノベーションネットワークアカデミック創薬東北からの発信

青木淳賢, 可野邦行, 濱直人, 辻田忠志, 土井隆行, 菅原明, 清水律子, 大島吉輝, 山本雅之

日本薬学会年会要旨集　135年会　(1)　155-155　2015年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN： 0918-9823
オートファジー障害に伴う糖,アミノ酸代謝再編成

斉藤哲也, 斉藤哲也, 斉藤哲也, 和栗聡, 藤村務, 上野隆, 田口恵子, 本橋ほづみ, 山本雅之, 曽我朋義, 田中啓二, 小松雅明

がんと代謝研究会プログラム&抄録集　3rd　2015年
Nrf2はPten欠失による脂肪肝炎から肝がんへの移行を促進する

田口恵子, 一戸理沙, 山本雅之

がんと代謝研究会プログラム&抄録集　3rd　2015年
タンパク質分解によるNrf2活性制御メカニズム

田口恵子, 田口恵子, 本橋ほづみ, 山本雅之

日本薬学会年会要旨集(CD-ROM)　135th　2015年
Nrf2はPten欠失による脂肪肝炎から肝臓がんの移行を促進する

田口恵子, 一戸理沙, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　88th　2015年
血管傷害後内膜肥厚形成段階の血管平滑筋細胞アポトーシスにおけるKeap1/Nrf2システムの役割

芦野隆, 山本雅之, 沼澤聡

日本毒性学会学術年会　42　(0)　P-187　2015年
出版者・発行元：日本毒性学会
血漿プロテオームによる大規模住民コホート研究

加藤恭丈, 小柴生造, 五十嵐和彦, 山本雅之, 田邉修, 蝦名真行, 城田松之, 元池育子, 木下賢吾, 工藤久智, 信國宇洋, 峯岸直子, 三枝大輔

日本プロテオーム学会大会要旨集　2015　(0)　62-62　2015年
出版者・発行元：日本プロテオーム学会（日本ヒトプロテオーム機構）
Novel Role of Kelch-like ECH-associated Protein 1/NF-E2-related Factor 2 System in Vascular Smooth Muscle Cell Apoptosis Following Vascular Injury

Takashi Ashino, Masayuki Yamamoto, Satoshi Numazawa

CIRCULATION　130　2014年11月

ISSN： 0009-7322

eISSN： 1524-4539
Generation of Nrf2 point mutant mice by CRISPR/Cas9 system

Masanobu Morita, Takafumi Suzuki, Hiromi Suda, Akihito Otsuki, Mikiko Suzuki, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

TRANSGENIC RESEARCH　23　(5)　874-874　2014年10月

ISSN： 0962-8819

eISSN： 1573-9368
大規模住民コホート研究のためのLC‐MS/MS血漿プロテオーム解析の標準化

加藤恭丈, 蝦名真行, 城田松之, 木下賢吾, 五十嵐和彦, 田邉修, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　87th　3P-505 (WEB ONLY)-505]　2014年10月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
生体防御における転写因子Nrf2とグルタチオン依存性ホルムアルデヒド脱水素酵素Adh3による協調作用

後藤まき, 北村大志, 井田智章, 澤智裕, 赤池孝章, 長谷場健, 秋元敏雄, 山本照子, 野, 山本雅之, 本橋ほづみ

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　87回　[4T09p-06]　2014年10月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
被災地健康調査における家庭血圧計診断に基づく高血圧症の実態

清元秀泰, 寳澤篤, 田中由香利, 奥田拓史, 菅原準一, 坪井明人, 布施昇男, 栗山進一, 瀧靖之, 辻一郎, 阿部倫明, 高井貴子, 八重樫伸生, 山本雅之, 伊藤貞嘉

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　37回　442-442　2014年10月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
ヒトIL-6遺伝子BAC(大腸菌人工染色体)レポーターマウスを用いたin vivoイメージングによる炎症状態モニターリングシステムの開発とその利用

林真貴子, 高井淳, 于磊, 本橋ほづみ, 森口尚, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　87回　[2T15p-14]　2014年10月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Nrf2 lowers risk for lung injury induced by diesel exhaust

Ying-Ji Li, Takako Shimizu, Katsuhito Kato, Masao Sugamata, Ken Takeda, Masayuki Yamamoto, Tomoyuki Kawada

EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL　44　2014年9月

ISSN： 0903-1936

eISSN： 1399-3003
LC/MSによる分離技術を基盤とした高感度メタボローム解析手法の開発と臨床応用に関する研究

三枝大輔, 城田松之, 小柴正造, 菅原準一, 田邉修, 本橋ほづみ, 山本雅之

BMSコンファレンス講演要旨集　41st　122-126　2014年7月7日
Keap1/Nrf2 Pathway Activation Represses Hepatic Gluconeogenesis and Lipogenesis

Dionysios V. Chartoumpekis, Stephen L. Slocum, John J. Skoko, Nobunao Wakabayashi, Susan Aja, Masayuki Yamamoto, Thomas W. Kensler

DIABETES　63　A457-A457　2014年6月

ISSN： 0012-1797

eISSN： 1939-327X
GATA2 REGULATES DIFFERENTIATION OF BONE MARROW-DERIVED MESENCHYMAL STEM CELLS

M. Kamata, Y. Okitsu, T. Fujiwara, S. Nakajima, T. Takahashi, A. Inoue, N. Fukuhara, Y. Onishi, K. Ishizawa, R. Shimizu, M. Yamamoto, H. Harigae

HAEMATOLOGICA　99　173-173　2014年6月

ISSN： 0390-6078
EPOETIN BETA PEGOL PROMOTES IRON UTILIZATION FOR ERYTHROPOIESIS THROUGH INTENSIVE SUPPRESSION OF SERUM HEPCIDIN LEVELS IN INHERITED SUPER-ANAEMIC MICE

Yusuke Sasaki, Shun Yamazaki, Ken Fujita, Mitsue Kurasawa, Keigo Yorozu, Yasushi Shimonaka, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto

NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION　29　495-496　2014年5月

ISSN： 0931-0509

eISSN： 1460-2385
Nrf2欠損マウスにおけるディーゼル排気粒子の気道・肺への影響

李英姫, 清水孝子, 加藤活人, 菅又昌雄, 武田健, 山本雅之, 川田智之

日本衛生学雑誌　69　(Suppl.)　S210-S210　2014年5月
出版者・発行元： (一社)日本衛生学会
ISSN： 0021-5082
腎疾患個別化医療実現に向けた健常人ゲノムコホートの構築

清元秀泰, 阿部倫昭, 奥田拓史, 岡村将史, 宮崎真理子, 寳澤篤, 栗山進一, 高井貴子, 長崎正朗, 峯岸直子, 安田純, 森建文, 中谷純, 菅原準一, 八重樫伸生, 佐藤博, 山本雅之, 伊藤貞嘉

日本腎臓学会誌　56　(3)　352-352　2014年5月
出版者・発行元： (一社)日本腎臓学会
ISSN： 0385-2385
PS-083-8 マウス門脈枝結紮後の代償的肝肥大におけるNrf2の役割(PS-083 肝基礎-3,ポスターセッション,第114回日本外科学会定期学術集会)

白崎圭一, 藪内伸一, 田口恵子, 川口桂, 唐澤秀明, 青木豪, 深瀬耕二, 水間正道, 坂田直昭, 中川圭, 林洋毅, 岡田恭穂, 森川孝則, 吉田寛, 元井冬彦, 内藤剛, 片寄友, 江川新一, 本橋ほづみ, 山本雅之, 海野倫明

日本外科学会雑誌　115　(2)　2014年3月5日
出版者・発行元：一般社団法人日本外科学会
ISSN： 1880-1129
眼疾患と遺伝子緑内障のゲノム解析次世代医療・個別化医療に向けて

布施昇男, 清水愛, 木村雅恵, 高野良真, 石棟, 宮澤晃子, 国松志保, 劉孟林, 渡邉亮, 安田正幸, 横山悠, 檜森紀子, 津田聡, 山本耕太郎, 中澤徹, 安田純, 勝岡史城, 小島要, 成相直樹, 松本光代, 元池育子, 長崎正朗, 木下賢吾, 五十嵐和彦, 山本雅之, 新堀哲也, 青木洋子, 松原洋一, 舟山亮, 長嶋剛史, 中山啓子, 眞島行彦, 船山智代, 田中光一, 原田高幸, 阿部春樹, 福地健郎, 安田典子, 出田秀尚, 鄭暁東, 白石敦, 大橋裕一, 石田誠夫, 原岳, 金森章泰, 山田裕子, 中村誠, 酒井寛, Richards Julia E

日本眼科学会雑誌　118　(3)　216-240　2014年3月
出版者・発行元： (公財)日本眼科学会
ISSN： 0029-0203
マウス門脈枝結紮後の代償的肝肥大におけるNrf2の役割

白崎圭一, 藪内伸一, 田口恵子, 川口桂, 唐澤秀明, 青木豪, 深瀬耕二, 水間正道, 坂田直昭, 中川圭, 林洋毅, 岡田恭穂, 森川孝則, 吉田寛, 元井冬彦, 内藤剛, 片寄友, 江川新一, 橋本ほづみ, 山本雅之, 海野倫明

日本外科学会雑誌　115　(臨増2)　741-741　2014年3月
出版者・発行元： (一社)日本外科学会
ISSN： 0301-4894
在宅医療・遠隔医療の未来東日本大震災被災地における地域医療支援の現況と今後の遠隔医療の重要性

清元秀泰, 奥田拓史, 伊藤大亮, 阿部倫明, 石井正, 鈴木洋一, 川目裕, 菅原準一, 瀧靖之, 中谷純, 井戸端永遠, 八重樫伸生, 山本雅之

医工学治療　26　(Suppl.)　76-76　2014年3月
出版者・発行元： (NPO)日本医工学治療学会
ISSN： 1344-1221
東北メディカル・メガバンク事業―地域住民コホート調査に関する経過報告

寶澤篤, 寶澤篤, 寶澤篤, 中谷直樹, 中村智洋, 土屋菜歩, 菊谷昌浩, 目時弘仁, 小原拓, 大隅典子, 清元秀泰, 菅原準一, 鈴木洋一, 中谷直樹, 中村智洋, 土屋菜歩, 菊谷昌浩, 目時弘仁, 小原拓, 大隅典子, 清元秀泰, 菅原準一, 鈴木洋一, 富田博秋, 富田博秋, 富田博秋, 冨永悌二, 中谷純, 布施昇男, 峯岸直子, 辻一郎, 八重樫伸生, 山本雅之, 冨永悌二, 中谷純, 布施昇男, 峯岸直子, 辻一郎, 八重樫伸生, 山本雅之

J Epidemiol　24　(Supplement 1)　67　2014年1月23日

ISSN： 0917-5040
オートファジー障害に伴う糖,アミノ酸代謝再編成

斉藤哲也, 斉藤哲也, 斉藤哲也, 曽友深, 和栗聡, 藤村務, 上野隆, 田口恵子, 本橋ほづみ, 山本雅之, 田中啓二, 曽我朋義, 小松雅明

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　37th　2014年
Nrf2の活性制御破綻がもたらす肝病態

田口恵子, 田口恵子, 本橋ほづみ, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　87th　2014年
GATA2がCebpaの転写を抑制することが骨髄マスト細胞の分化形質維持に必要である

大森慎也, 登丸菜月, 石嶋康史, 森口尚, 山本雅之, 大根田絹子

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　37th　3P-0588 (WEB ONLY)　2014年
東北メディカル・メガバンク事業三世代コホート調査の進捗について

目時弘仁, 石黒真美, 小原拓, 佐藤ゆき, 菊谷昌浩, 栗山進一, 寳澤篤, 大隅典子, 清元秀泰, 菅原準一, 鈴木洋一, 冨永悌二, 布施昇男, 峯岸直子, 辻一郎, 呉繁夫, 八重樫伸生, 山本雅之

DOHaD研究　3　(1)　46-46　2014年
出版者・発行元：日本DOHaD研究会
ISSN： 2187-2597

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第3回日本DOHaD研究会学術集会抄録集【ポスター発表】
Nrf2 Lowers Risk for Neurodegenerative Diseases Caused by Oxidative Stresses Induced by Diesel Exhaust

Masao Sugamata, Tomomi Ihara, Miho Sugamata, Ying Ji Li, Masayuki Yamamoto, Ken Takeda

ANNALS OF NEUROLOGY　74　S93-S93　2013年10月

ISSN： 0364-5134

eISSN： 1531-8249
ヒト乳癌におけるNRF2発現の免疫組織化学的検討(Immunolocalization of NRF2 in human breast carcinoma)

小野寺好明, 本橋ほづみ, 高木清司, 三木康宏, 柴原裕紀子, 渡辺みか, 石田孝宣, 笹野公伸, 山本雅之, 鈴木貴

日本癌学会総会記事　72回　403-403　2013年10月
出版者・発行元：日本癌学会
ISSN： 0546-0476
転写因子GATA2の尿細管特異的欠損マウスは尿濃縮障害を呈する

Lei Yu, 森口尚, 相馬友和, 高井淳, 山本雅之

生化学　85　(8)　718-718　2013年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
BACトランスジェニックマウスを用いた血球分化マスター転写因子GATA1の遺伝子発現制御機構の解析

高井淳, 森口尚, 鈴木未来子, 大根田絹子, 山本雅之

生化学　85　(8)　720-720　2013年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
Toward clinical application of the Keap1-Nrf2 pathway

Takafumi Suzuki, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

Trends in Pharmacological Sciences　34　(6)　340-346　2013年6月

DOI： 10.1016/j.tips.2013.04.005 　

ISSN： 0165-6147 1873-3735
慢性腎臓病における線維化と腎性貧血を担う細胞の同定およびその制御法の開発

高瀬昌幸, 浅田礼光, 中村仁, 小口綾貴子, 浅田三咲子, 鈴木教郎, 山村研一, 名越慈人, 芝田晋介, RAO Tata Nageswara, FEHLING Hans Joerg, 深津敦司, 峯岸直子, 北徹, 木村剛, 岡野栄之, 山本雅之, 柳田素子

Pharma Medica　31　(5)　90-92　2013年5月10日
出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社
ISSN： 0289-5803
Nrf2欠損マウスにおけるディーゼル排気粒子曝露のプレオマイシン気道炎症病態への影響

李英姫, 衛生学公衆衛生学分野, 清水孝子, 平田幸代, 稲垣弘文, 新海雄介, 武田健, 吾妻安良太, 滝澤始, 山本雅之, 川田智之, 工藤翔二

日本呼吸器学会誌　2　(増刊)　176-176　2013年3月
出版者・発行元： (一社)日本呼吸器学会
ISSN： 2186-5876
Nrf2欠損マウスを用いたディーゼル排気粒子のブレオマイシン気道炎症病態への影響

李英姫, 衛生学公衆衛生学, 清水孝子, 平田幸代, 稲垣弘文, 新海雄介, 武田健, 吾妻安良太, 滝澤始, 山本雅之, 川田智之

日本衛生学雑誌　68　(Suppl.)　S214-S214　2013年3月
出版者・発行元：日本衛生学会
ISSN： 0021-5082
エリスロポエチンノックアウトマウスを用いた網膜・視神経の組織学的検討

安田正幸, 劉孟林, 田中佑治, 檜森紀子, 面高宗子, 横山悠, 雪田昌克, 津田聡, 丸山和一, 山本雅之, 中澤徹

日本眼科学会雑誌　117　(臨増)　311-311　2013年3月
出版者・発行元： (公財)日本眼科学会
ISSN： 0029-0203
肝毒性物質による肝肥大における転写因子Nrf2の役割

田口恵子, 田口恵子, 本橋ほづみ, 伊藤暢, 田中稔, 宮島篤, 山本雅之

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2013　2013年

ISSN： 0919-2115
細胞増殖におけるKeap1-Nrf2酸化ストレス応答機構の役割

本橋ほづみ, 白崎圭一, 白崎圭一, 白崎圭一, 光石陽一郎, 光石陽一郎, 田口恵子, 田口恵子, 山本雅之

がんと代謝研究会プログラム&抄録集　1st　2013年
門脈枝結紮による代償的肝肥大におけるNrf2の役割

白崎圭一, 白崎圭一, 白崎圭一, 田口恵子, 本橋ほづみ, 海野倫明, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　86th　2013年
細胞増殖におけるKeap1-Nrf2酸化ストレス応答機構の役割

本橋ほづみ, 白崎圭一, 白崎圭一, 白崎圭一, 光石陽一郎, 光石陽一郎, 田口恵子, 田口恵子, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　36th　2013年
角膜上皮創傷治癒におけるNrf2の役割

林竜平, 檜森紀子, 田口恵子, 石川幸, 上杉晃司, 伊藤美由紀, DUNCAN Thomas, 中澤徹, 山本雅之, 西田幸二

日本眼科学会雑誌　117　2013年

ISSN： 0029-0203
転写因子Nrf2のROS—ERK経路を介した血管傷害後のリモデリング調節機構

芦野隆, 山本雅之, 吉田武美, 沼澤聡

日本毒性学会学術年会　40　(0)　2013年
出版者・発行元：日本毒性学会
肺細胞と機能・分化抗酸化ストレス転写因子Nrf 2欠損マウス由来肺腫瘍は、Kras経路の抑制と肺腺癌特異的な遺伝子発現低下をきたす

佐藤大希, 森口尚, 海老名雅仁, 山本雅之

日本呼吸器学会誌　2　(増刊)　137-137　2013年
腎線維化を規定する腎エリスロポイエチン産生細胞の形質転換とその可逆性

相馬友和, 山崎瞬, 鈴木教郎, 森口尚, 阿部倫明, 清元秀泰, 伊藤貞嘉, 山本雅之

日本腎臓学会誌　55　(3)　345-345　2013年
【慢性炎症と本態-線維化・免疫・炎症の各視点から-】環境応答破綻がもたらす炎症の慢性化機構

森口尚, 本橋ほづみ, 山本雅之

BIO Clinica　28　(12)　1111-1115　2013年
トランスジェニックマウスを利用したエリスロポエチン遺伝子エンハンサーの探索

平野育生, 鈴木教郎, 山崎瞬, 峯岸直子, 山本雅之, 清水律子

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　36th　1P-0195 (WEB ONLY)　2013年
環境応答破綻がもたらす炎症の慢性化機構招待有り査読有り

森口尚, 本橋ほづみ, 山本雅之

Bio Clinica　28　(12)　12-23　2013年
Roles nrf2 plays in myeloid cells and related disorders. 国際誌

Eri Kobayashi, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto

Oxidative medicine and cellular longevity　2013　529219-529219　2013年

DOI： 10.1155/2013/529219 　

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The Keap1-Nrf2 system protects animals from oxidative and electrophilic stresses. Nrf2 is a transcription factor that induces the expression of genes essential for detoxifying reactive oxygen species (ROS) and cytotoxic electrophiles. Keap1 is a stress sensor protein that binds to and ubiquitinates Nrf2 under unstressed conditions, leading to the rapid proteasomal degradation of Nrf2. Upon exposure to stress, Keap1 is modified and inactivated, which allows Nrf2 to accumulate and activate the transcription of a battery of cytoprotective genes. Antioxidative and detoxification activities are important for many types of cells to avoid DNA damage and cell death. Accumulating lines of recent evidence suggest that Nrf2 is also required for the primary functions of myeloid cells, which include phagocytosis, inflammation regulation, and ROS generation for bactericidal activities. In fact, results from several mouse models have shown that Nrf2 expression in myeloid cells is required for the proper regulation of inflammation, antitumor immunity, and atherosclerosis. Moreover, several molecules generated upon inflammation activate Nrf2. Although ROS detoxification mediated by Nrf2 is assumed to be required for anti-inflammation, the entire picture of the Nrf2-mediated regulation of myeloid cell primary functions has yet to be elucidated. In this review, we describe the Nrf2 inducers characteristic of myeloid cells and the contributions of Nrf2 to diseases.
アミノ酸飢餓応答因子GCN1L1によるNrf2活性制御機構の解析

木村 Shintarou, 西川恵三, 松宮朋穂, 原田伸彦, 山本雅之, 伊東健

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　85回　3P-415　2012年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
エリスロポエチン産生細胞特異的Cre発現マウスの樹立と解析

山嵜瞬, 峯岸直子, 鈴木教郎, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　85th　3T01-01 (WEB ONLY)-01　2012年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
神経堤細胞におけるエリスロポエチン遺伝子発現

平野育生, 鈴木教郎, PAN Xiaoqing, 峯岸直子, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　85th　3T09-04 (WEB ONLY)-04　2012年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Contribution of GATA1 dysfunction to multi-step leukemogenesis

Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

CANCER SCIENCE　103　(12)　2039-2044　2012年12月

DOI： 10.1111/cas.12007 　

ISSN： 1347-9032
ユビキチン-プロテアソーム系によるKeap1-Nrf2経路の制御機構 (AYUMI ユビキチン修飾系の分子機構と疾患)

鈴木隆史, 山本雅之

医学のあゆみ　243　(6)　525-529　2012年11月10日
出版者・発行元：医歯薬出版
ISSN： 0039-2359
DNA Binding Diversity Achieved Through the Interaction of GATA1 N-Finger and GATA Motif Is Important for Embryonic Erythropoiesis

Atsushi Hasegawa, Ritsuko Shimizu, Hirofumi Kurokawa, Masayuki Yamamoto

BLOOD　120　(21)　2012年11月

ISSN： 0006-4971
Erythropoietin production in neural crest cells

Ikuo Hirano, Norio Suzuki, Xiaoqing Pan, Shun Yamazaki, Naoko Minegishi, Masayuki Yamamoto

AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY　87　(10)　E100-E100　2012年10月

ISSN： 0361-8609
Nrf2 is closely related to enhance bleomycin induced airway inflammatory responses caused by diesel exhaust particles in mice

Ying-Ji Li, Tkako Shimizu, Yukiyo Hirata, Hirofumi Inagaki, Yusuke Shinkai, Ken Takeda, Arata Azuma, Hajime Takizawa, Yamamoto Masayuki, Tomoyuki Kawada, Shoji Kudoh

EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL　40　2012年9月

ISSN： 0903-1936

eISSN： 1399-3003
Molecular Determinants for Small Maf Protein Control of Platelet Production (vol 31, pg 151, 2011)

Hozumi Motohashi, Rie Fujita, Mariko Takayama, Ai Inoue, Fumiki Katsuoka, Emery H. Bresnick, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　32　(10)　2041-2041　2012年5月

DOI： 10.1128/MCB.00364-12 　

ISSN： 0270-7306
Constitutive Expression of Aryl Hydrocarbon Receptor in Keratinocytes Causes Inflammatory Skin Lesions (vol 25, pg 9360, 2005)

Masafumi Tauchi, Azumi Hida, Takaaki Negishi, Fumiki Katsuoka, Shuhei Noda, Junsei Mimura, Tomonori Hosoya, Akinori Yanaka, Hiroyuki Aburatani, Yoshiaki Fujii-Kuriyama, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　32　(9)　1759-1759　2012年5月

DOI： 10.1128/MCB.00292-12 　

ISSN： 0270-7306
慢性腎臓病における線維化と腎性貧血を担う細胞の同定およびその制御法の開発

高瀬昌幸, 浅田礼光, 中村仁, 小口綾貴子, 浅田三咲子, 鈴木教郎, 山村研一, 名越慈人, 芝田晋介, 深津敦司, 峯岸直子, 北徹, 木村剛, 岡野栄之, 山本雅之, 柳田素子

日本腎臓学会誌　54　(3)　261-261　2012年4月25日
出版者・発行元： (一社)日本腎臓学会
ISSN： 0385-2385
創薬オープンイノベーションネットワークの構築アカデミック発創薬東北大学の試み

青木淳賢, 段孝, 宮田敏男, 土井隆行, 根東義則, 山本雅之, 大島吉輝

日本薬学会年会要旨集　132年会　(1)　124-124　2012年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN： 0918-9823
酸化ストレス研究における網膜神経節細胞純化回収法の確立

檜森紀子, 田口恵子, 劉孟林, 安田正幸, 横山悠, 相澤奈帆子, 面高宗子, 山本雅之, 中澤徹

日本眼科学会雑誌　116　(臨増)　303-303　2012年3月
出版者・発行元： (公財)日本眼科学会
ISSN： 0029-0203
マウス網膜神経節細胞障害時におけるHO-1

檜森紀子, 檜森紀子, 田口恵子, 山本雅之, 中澤徹

日本緑内障学会抄録集　23rd　2012年
転写因子Nrf2はペントースリン酸経路とグルタミン代謝を制御して細胞増殖に貢献する

光石陽一郎, 光石陽一郎, 田口恵子, 油谷浩幸, 貫和敏博, 本橋ほづみ, 山本雅之

日本呼吸器学会誌　1　2012年

ISSN： 2186-5876
シグナル伝達機構研究の最前線 7.活性酸素種や親電子性物質によるシグナル伝達

田口恵子, 山本雅之

実験医学　30　(5)　2012年

ISSN： 0288-5514
肝臓における2つのNrf2活性制御機構と胆管形成

田口恵子, 本橋ほづみ, 山本雅之

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2012　2012年

ISSN： 0919-2115
がん細胞における酸化ストレス応答機構の役割と代謝リプログラミングへの貢献

光石陽一郎, 光石陽一郎, 田口恵子, 山本雅之, 本橋ほづみ

日本生化学会大会(Web)　85th　2012年
肝臓における2つのNrf2活性制御機構と胆管形成

田口恵子, 本橋ほづみ, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　85th　2012年
マウス網膜神経節細胞障害における網膜神経節細胞純化回収法の確立

檜森紀子, 田口恵子, 山本雅之, 中澤徹

日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集　12th　2012年
血管平滑筋細胞遊走および血管リモデリングにおけるレドックス感受性転写因子Nrf2の役割

芦野隆, 山本雅之, 吉田武美, 沼澤聡

日本毒性学会学術年会　39　(0)　P-110　2012年
出版者・発行元：日本毒性学会
DOI： 10.1161/ATVBAHA.112.300614 　
肺癌遺伝子変異、遺伝子介入 Nrf2ノックアウトマウスはウレタン肺発癌に抵抗性を示しNrf2欠損癌結節はNudeマウスへの著しい生着不全をきたす.

佐藤大希, 森口尚, 海老名雅仁, 山本雅之

日本呼吸器学会誌　1　(増刊)　123-123　2012年
転写因子Nrf2の欠損はKras経路の抑制と肺発生関連遺伝子の発現低下を介して、ウレタン誘導性肺腺癌の悪性化を阻害する

佐藤大希, 森口尚, 海老名雅仁, 山本雅之

日本癌学会総会記事　71回　124-124　2012年
HDC-GFP TRANSGENIC MOUSE

Ohtsu, H, Sato, A, Moriguchi, T, Takai, J, Yamamoto, M

Inflamm. Res.　61　(2)　S77-S77　2012年
The Keap1-Nrf2 system in cancers: stress response and anabolic metabolism.

Mitsuishi, Yoichiro Motohashi, Hozumi Yamamoto, Masayuki

Front Oncol　2　200-200　2012年

DOI： 10.3389/fonc.2012.00200 　
[Pathophysiological regulation of cellular stress response by Keap1-Nrf2 system].

Yamamoto, Masayuki

Rinsho Shinkeigaku　52　(11)　861-861　2012年

DOI： 10.5692/clinicalneurol.52.861 　
Selective isotope labeling of recombinant proteins in Escherichia coli.

Tong, Kit I Yamamoto, Masayuki Tanaka, Toshiyuki

Methods Mol Biol　896　439-448　2012年

DOI： 10.1007/978-1-4614-3704-8_30 　
GATA1 Mutants Lacking Rb-Binding Motif Observed in Transient Abnormal Myelopoiesis in Down Syndrome

Tsutomu Toki, Eri Kobayashi, Rika Kanezaki, RuNan Wang, Kiminori Terui, Hirokazu Kanegane, Miho Maeda, Mikiya Endo, Tatsuki Mizuochi, Souichi Adachi, Yasuhide Hayashi, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, Etsuro Ito

BLOOD　118　(21)　647-647　2011年11月

ISSN： 0006-4971
Two Distinct Transactivation Domains of GATA1 Contribute Megakaryopoiesis

Hiroshi Kaneko, Eri Kobayashi, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

BLOOD　118　(21)　1451-1451　2011年11月

ISSN： 0006-4971
胎仔期神経細胞,神経堤細胞によるエリスロポエチン産生

平野育生, 鈴木教郎, PAN Xiaoqing, 山崎瞬, 峯岸直子, 山本雅之

生化学　84回　ROMBUNNO.3T14A-3-3　2011年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
エリスロポエチン欠損マウスの部分レスキューによる遺伝性超貧血マウスの樹立

山嵜瞬, 峯岸直子, 鈴木教郎, 山本雅之

生化学　84回　ROMBUNNO.3T16P-17-17　2011年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
Keap1 and Nrf2 genetic mutations and polymorphisms: Associations with clinical outcome in endometrial cancer

Tze Fang Wong, Kousuke Yoshinaga, Yasutake Monma, Kiyoshi Ito, Hitoshi Niikura, Satoru Nagase, Masayuki Yamamoto, Nobuo Yaegashi

CANCER RESEARCH　71　2011年4月

DOI： 10.1158/1538-7445.AM2011-316 　

ISSN： 0008-5472

eISSN： 1538-7445
マウス網膜神経節細胞障害におけるNrf2の役割

檜森紀子, 中澤徹, 田口恵子, 劉孟林, 安田正幸, 面高宗子, シャナブ・アフメド, 山本雅之

日本眼科学会雑誌　115　(臨増)　252-252　2011年4月
出版者・発行元： (公財)日本眼科学会
ISSN： 0029-0203
血管平滑筋遊走におけるHO-1およびその転写因子Nrf2の役割

芦野隆, 崔理紗, 益本愛子, 山本雅之, 沼澤聡, 吉田武美

日本薬学会年会要旨集　131年会　(3)　192-192　2011年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN： 0918-9823
Nrf2欠損マウスにおけるブレオマイシン肺線維症病態

李英姫, 衛生学, 公衆衛生学, 清水孝子, 平田幸代, 稲垣弘文, 吾妻安良太, 滝澤始, 高橋智, 山本雅之, 川田智之, 工藤翔二

日本呼吸器学会雑誌　49　(増刊)　243-243　2011年3月
出版者・発行元： (一社)日本呼吸器学会
ISSN： 1343-3490
Molecular mechanisms of the Keap1-Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution. 招待有り査読有り

Taguchi Keiko, Motohashi Hozumi, Yamamoto Masayuki

Genes Cells　16　(2)　123-140　2011年2月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2010.01473.x 　
転写因子Nrf2はペントースリン酸経路とグルタミン代謝を制御して細胞増殖に貢献する

光石陽一郎, 田口恵子, 油谷浩幸, 貫和敏博, 本橋ほづみ, 山本雅之

生化学　2011年

ISSN： 0037-1017
転写因子Nrf2の活性制御タンパク質Keap1の分解と合成

田口恵子, 藤川奈々子, 本橋ほづみ, 山本雅之

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2011　2011年

ISSN： 0919-2115
角膜上皮創傷治時におけるNrf2を介した酸化ストレス防御機構の役割

林竜平, 檜森紀子, 田口惠子, 伊藤美由紀, 山本雅之, 西田幸二

日本眼科学会雑誌　115　2011年

ISSN： 0029-0203
Nrf2 activates the pentose phosphate pathway and glutamine consumption in proliferating cells

Yoichiro Mitsuishi, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto, Hozumi Motohashi

INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE　28　S16-S16　2011年

ISSN： 1107-3756
Select heterozygous Keap1 mutations have a dominant-negative effect on wild-type Keap1 in vivo

Takafumi Suzuki, Jonathan Maher, Masayuki Yamamoto

INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE　28　S74-S74　2011年

ISSN： 1107-3756
Keap1 degradation by autophagy for the maintenance of redox homeostasis

Nanako Fujikawa, Keiko Taguchi, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE　28　S75-S75　2011年

ISSN： 1107-3756
APP-091 Caudal domain of urogenital mesenchymal GATA2 expression is essential for proper development of vesicoureteral junction(総会賞応募ポスター,第99回日本泌尿器科学会総会)

相野谷慶子, 森口尚, 大森慎也, 守田匡伸, Lim Kim-Chew, Engel James Douglas, 山本雅之

日本泌尿器科学会雑誌　102　(2)　2011年
出版者・発行元：一般社団法人日本泌尿器科学会
ISSN： 0021-5287
尿細管管腔内アルカリ化は蛋白尿による近位尿細管細胞酸化ストレスをPyk2経路を介して改善させる.

相馬友和, 阿部倫明, 森口尚, 高井淳, 秋山泰利, 豊原敬文, 鈴木健弘, 種本雅之, 阿部高明, 山本雅之, 伊藤貞嘉

血管　34　(1)　32-33　2011年
泌尿生殖器間質GATA2発現の尾部ドメインは膀胱尿管移行部の適切な形成に必要である.

相野谷慶子, 森口尚, 大森慎也, 守田匡伸, Lim Kim-Chew, Douglas Engel James, 山本雅之

日本泌尿器科学会雑誌　102　(2)　338-338　2011年
転写因子GATA2と尿管膀胱接合部の正常な形成.

山本雅之, 相野谷慶子, 森口尚

日本小児泌尿器科学会雑誌　20　(2)　150-150　2011年
転写因子Nrf2欠損はウレタン誘導性肺発癌を減少させNrf2欠損癌組織は免疫不全マウスで著しい生着不全と増殖能低下をきたす.

佐藤大希, 森口尚, 田口恵子, 海老名雅仁, 貫和敏博, 山本雅之

日本癌学会総会記事　70回　150-150　2011年
蛋白尿による近位尿細管細胞酸化ストレス蓄積における腎内酸性環境の役割.

相馬友和, 阿部倫明, 森口尚, 阿部高明, 山本雅之, 伊藤貞嘉

血管　34　(4)　167-171　2011年
慢性腎臓病における線維化と腎性貧血を担う細胞の同定およびその制御法の開発

高瀬昌幸, 浅田礼光, 中村仁, 小口綾貴子, 浅田三咲子, 鈴木教郎, 山村研一, 名越慈人, 芝田晋介, NAGESWARA Tata Rao, JOERG HansFehling, 深津敦司, 峯岸直子, 北徹, 木村剛, 岡野栄之, 山本雅之, 柳田素子

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　34th　WEB ONLY 2T13A-5　2011年
Discovery of the Negative Regulator of Nrf2, Keap1: A Historical Overview

Ken Itoh, Junsei Mimura, Masayuki Yamamoto

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　13　(11)　1665-1678　2010年12月

DOI： 10.1089/ars.2010.3222 　

ISSN： 1523-0864

eISSN： 1557-7716
転写因子GATA2によるG1サイクリン遺伝子発現の制御

峯岸直子, 鈴木教郎, 鈴木未来子, 張替秀郎, 山本雅之

生化学　83回・33回　ROMBUNNO.2T8-4-4　2010年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
成獣における誘導的エリスロポエチン遺伝子破壊の造血に与える影響

山嵜瞬, 峯岸直子, 鈴木教郎, 小原直, PAN Xiaoqing, 平野育生, 寺社下浩一, 本田紅里穂, 山本雅之

生化学　83回・33回　ROMBUNNO.1P-0304-0304　2010年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
単離腎臓Erythropoietin産生細胞を用いたErythropoietin遺伝子制御機構の解明

平野育生, PAN Xiaoqing, 鈴木教郎, 山崎瞬, 小原直, 峯岸直子, 山本雅之

生化学　83回・33回　ROMBUNNO.1P-0690-0690　2010年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
Gata1遺伝子発現制御機構のBACトランスジェニックマウスを用いた解析

高井淳, 森口尚, 鈴木未来子, 大根田絹子, 山本雅之

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　83回・33回　2P-0548　2010年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
エリスロポエチン産生細胞査読有り

峯岸直子, 山本雅之

臨床血液　51　(10)　1607-1615　2010年10月30日
出版者・発行元：「臨床血液」編集部
DOI： 10.11406/rinketsu.51.1607 　

ISSN： 0485-1439 1882-0824
宿主におけるNrf2欠損はMDSCs細胞に著明な酸化ストレスの蓄積を誘導し、肺癌転移に対して有利な微小環境を創造する(Nrf2-deficiency creates a responsive microenvironment for metastasis to the lung by MDSCs ROS accumulation)

佐藤大希, 森口尚, 田口恵子, 海老名雅仁, 貫和敏博, 山本雅之

日本癌学会総会記事　69回　137-137　2010年8月
出版者・発行元： (一社)日本癌学会
ISSN： 0546-0476
Nitric oxide responsive transcription factor Nrf2 regulates Fpn1-mediated iron efflux and counteracts the inflammation-mediated Fpn1 mRNA suppression

Ken Itoh, Nobuhiko Harada, Masaya Kanayama, Atsushi Maruyama, Aruto Yoshida, Masayuki Yamamoto

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S56-S56　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.160 　

ISSN： 1089-8603
Electrophiles as potential anti-platelet reagents through modulation of gene expression in megalcaryocytes

Hozumi Motohashi, Rie Fujita, Hiroyuki Aburatani, Masayuki Yamamoto

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S14-S15　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.037 　

ISSN： 1089-8603
Role of Nrf2/antioxidant response element in mammary carcinogenesis

Lisa Becks, Misty Prince, Hannah Burson, Christopher Christophe, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Elysse Orchard, Jerry McLarty, Songlin Zhang, Heather E. Kleiner-Hancock

FASEB JOURNAL　24　2010年4月

ISSN： 0892-6638
The rise of antioxidant signaling-The evolution and hormetic actions of Nrf2

Jonathan Maher, Masayuki Yamamoto

Toxicology and Applied Pharmacology　244　(1)　4-15　2010年4月1日

DOI： 10.1016/j.taap.2010.01.011 　

ISSN： 0041-008X 1096-0333
Nrf2 in toxicology and pharmacology: The good, the bad and the ugly?

Jingbo Pi, Michael L. Freeman, Masayuki Yamamoto

TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY　244　(1)　1-3　2010年4月

DOI： 10.1016/j.taap.2010.01.005 　

ISSN： 0041-008X
上皮細胞における転写因子Nrf2の活性化

田口恵子, 鈴木隆史, 本橋ほづみ, 山本雅之

生化学　82　(7)　2010年

ISSN： 0037-1017
上皮細胞における転写因子Nrf2の活性化

田口恵子, 鈴木隆史, 本橋ほづみ, 山本雅之

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2010　2010年

ISSN： 0919-2115
総胆管結紮による急性胆汁うっ滞におけるKeap1-Nrf2systemの役割

杉本浩一, 岡田浩介, 正田純一, 蕨栄治, 田口恵子, 宇都宮洋才, 小田高司, 後藤信冶, 兵頭一之介, 石井哲郎, 山本雅之

肝臓　51　(Supplement 1)　2010年

ISSN： 0451-4203
総胆管結紮による急性胆汁うっ滞におけるKeap1-Nrf2Systemの役割

杉本浩一, 岡田浩介, 兵頭一之介, 正田純一, 蕨栄治, 石井哲郎, 田口恵子, 山本雅之, 後藤信治

薬理と治療　38　(Suppl.2)　2010年

ISSN： 0386-3603
転写因子Nrf2は宿主肺における癌転移抑制性因子である

佐藤大希, 田口恵子, 森口尚, 海老名雅仁, 貫和敏博, 山本雅之

日本呼吸器学会雑誌　48　(増刊)　151-151　2010年
出版者・発行元： (一社)日本呼吸器学会
ISSN： 1343-3490
【ストレスと糖尿病】ストレスと生体反応 Nrf2-Keap1システムによるストレス応答の制御

宇留野晃, 森口尚, 山本雅之

Diabetes Frontier　21　(4)　412-417　2010年
出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社
ISSN： 0915-6593
ニトロ化環状ヌクレオチドによる蛋白質S-グアニル化を介する酸化ストレス適応応答の分子機序

藤井重元, 澤智裕, 居原秀, TONG Kit I., 井田智章, 岡本竜哉, AHTESHAM Ahmed Khandaker, 本橋ほづみ, 山本雅之, 赤池孝章

生化学　2010年

ISSN： 0037-1017
【ストレスと糖尿病】ストレスと生体反応 Nrf2-Keap1システムによるストレス応答の制御.

宇留野晃, 森口尚, 山本雅之

Diabetes Frontier　21　(4)　412-417　2010年
GATA1は骨髄マスト細胞(BMMCs)の増殖と生存に必要である.

植栗幸洋, 大森慎也, 石嶋康史, 平林優奈, 森口尚, フィリップセン・シャック, 山本雅之, 大根田絹子

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　83回・33回　2P-0545　2010年
転写因子Nrf2は宿主肺における癌転移抑制性因子である

佐藤大希, 田口恵子, 森口尚, 海老名雅仁, 貫和敏博, 山本雅之

日本呼吸器学会雑誌　48　(増刊)　151-151　2010年
Spherocytic Hemolytic Anemia Caused by Disruption of GATA1-FOG1 Interaction

Ritsuko Shimizu, Atsushi Hasegawa, Masayuki Yamamoto

BLOOD　114　(22)　321-321　2009年11月

ISSN： 0006-4971
Compound Deficiency of Nrf2 and Selenoproteins in Hematopoietic Cells Leads to Severe Defects in Erythroid and Lympboid Lineage Development

Yukie Kawatani, Takafumi Suzuki, Ritsuko Shimizu, Vincent Kelly, Masayuki Yamamoto

BLOOD　114　(22)　788-788　2009年11月

ISSN： 0006-4971
Rescue of Erythropoietin-Deficient Mice From Anemia by Complementation with BAC Transgene.

Shun Yamazaki, Norio Suzuki, Naoshi Obara, Xiaoqing Pan, Ikuo Hirano, Kou-ichi Jishage, Kurisu Honda, Naoko Minegishi, Masayuki Yamamoto

BLOOD　114　(22)　1397-1397　2009年11月

ISSN： 0006-4971
Epo遺伝子欠失マウスのレスキューと条件付きEpo遺伝子破壊マウスの樹立

山崎瞬, 鈴木教郎, 小原直, PAN Xiaoqing, 平野育生, 峯岸直子, 山本雅之

生化学　82回　ROMBUNNO.4T4P-11-11　2009年9月25日
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
転写因子GATA2によるG1サイクリン遺伝子発現の制御

峯岸直子, 張替英郎, 山本雅之

臨床血液　50　(9)　950-950　2009年9月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN： 0485-1439
Cancer related mutations in NRF2 impair its recognition by Keap1-Cul3 E3 ligase and promote malignancy (vol 105, 13568, 2008)

Tatsuhiro Shibata, Tsutomu Ohta, Kit I. Tong, Akiko Kokubu, Reiko Odogawa, Koji Tsuta, Hisao Asamura, Masayuki Yamamoto, Setsuo Hirohashi

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　106　(25)　10392-10393　2009年6月

DOI： 10.1073/pnas.0905305106 　

ISSN： 0027-8424
BACトランスジェニックマウスを用いたGata1遺伝子発現制御機構の解析

森口尚, 鈴木未来子, 高井淳, 山本雅之

生化学　81　(6)　536-536　2009年6月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
オートファジー選択的基質p62による転写調節機構(Discovery of novel regulation of Nrf2-Keap1 system by a selective autophagy substrate, p62)

小松雅明, 黒河博文, 和栗聡, 小林聡, 田中啓二, 山本雅之

日本細胞生物学会大会講演要旨集　61回　196-196　2009年5月
出版者・発行元： (一社)日本細胞生物学会
β-globin LCR luciferase トランスジェニックマウスを用いた造血シグナルの解析とドーピング物質検出への応用

堀江正樹, 中彩乃, 松本健, 平野育生, 山本雅之, 今川重彦

日本臨床スポーツ医学会誌 = The journal of Japanese Society of Clinical Sports Medicine　17　(2)　239-246　2009年4月30日
出版者・発行元：日本臨床スポーツ医学会
ISSN： 1346-4159
転写因子Nrf2はコリンメチオニン欠乏食(MCDD)誘発非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を防御する

杉本浩一, 岡田浩介, 正田純一, 蕨栄治, 柳川徹, 田口恵子, 兵頭一之介, 石井哲郎, 山本雅之

肝臓　50　(Supplement 2)　2009年

ISSN： 0451-4203
転写因子Nrf2はコリンメチオニン欠乏食(MCDD)誘発非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を防御する

杉本浩一, 岡田浩介, 正田純一, 蕨栄治, 柳川徹, 田口恵子, 兵頭一之介, 石井哲郎, 山本雅之

肝臓　50　(Supplement 1)　2009年

ISSN： 0451-4203
親電子性環境化学物質1,2-ナフトキノンの毒性発現におけるNrf2/Keap1システムの役割

三浦高, 角大悟, 姜海燕, 田口恵子, 山本雅之, 熊谷嘉人, 熊谷嘉人

日本薬学会年会要旨集　129th　(1)　2009年

ISSN： 0918-9823
Gata2低発現マウスに対する泌尿器トランスジェニックレスキュー解析

相野谷慶子, 守田匡伸, 星野朝文, 大森慎也, 森口尚, 山本雅之

日本分子生物学会年会講演要旨集　32nd　(Vol.3)　2009年
イソチオシアネート関連化合物によるヘムオキシゲナーゼ-1の誘導

伏見阿矢, 澤田翔平, 芦野隆, 沼澤聡, 山本雅之, 吉田武美

日本毒性学会学術年会　36　(0)　4106-4106　2009年
出版者・発行元：日本毒性学会

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【目的】ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)はヘム分解の律速酵素であり、その酵素反応の代謝物の抗酸化作用から、酸化ストレスに対する防御作用を示すことが知られている。また、HO-1は様々な物質により誘導されることが報告されている。その中には天然化合物も含まれており、イソチオシアネート関連化合物やクルクミンなどもin vitroにおいてHO-1を誘導することが報告されている。しかし、これらの化合物のin vivoにおける作用は明らかではない。そこで本研究では、HO-1の転写因子として重要な役割を担っているNrf2のノックアウト(KO)マウスを用い、in vivoにおけるイソチオシアネート関連化合物によるHO-1誘導を検討した。【方法】C57BL/6系雄性の野生型(WT)及びNrf2 KOマウスにアリルイソチオシアネート(AITC)を腹腔内投与し、経時的に肝臓を摘出した。肝臓より常法に従いmRNAを抽出し、またミクロソーム画分を調製し、HO-1のmRNAとタンパク質をそれぞれノーザンブロット法とウエスタンブロット法を用いて測定した。【結果及び考察】WT及びNrf2 KOマウスにAITC(25mg/kg, i.p.)を処置し、HO-1タンパク量を検討したところ、両マウスにおいて有意な増加が認められた。その後用量依存性について検討した結果、WTマウスにおいては、HO-1のmRNA量及びタンパク量は用量依存的に増加した。以上のことから、AITCはin vivoにおいてもHO-1を誘導することが分かった。また、AITCは、Nrf2 KOマウスにおいてもHO-1誘導を引き起こすことから、in vitroの誘導機構とされているNrf2を介する以外の経路の関与が示唆された。現在、他の類縁化合物についても検討を進めているところである。
Nrf2は肺における新規転移抑制因子として働く

佐藤大希, 田口恵子, 森口尚, 鈴木隆史, 海老名雅仁, 貫和敏博, 山本雅之

日本癌学会総会記事　68回　248-248　2009年
Ufm1システムはマウス胎児における赤血球造血に必須のシステムである

辰巳加奈子, 向井陽美, 田中啓二, 山本雅之, 小松雅明

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　81回・31回　3T10-1　2008年11月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Bidirectional Control of Transcription Factor GATA2 and Cyclin/Cdks in Hematopoietic Cells

Naoko Minegishi, Hideo Harigae, Masayuki Yamamoto

BLOOD　112　(11)　495-495　2008年11月

ISSN： 0006-4971
Induction of Hyperproliferative Fetal Megakaryopoiesis by An N-Terminally Truncated GATA1 Mutant

Shimizu Ritsuko, Kobayashi Eri, Engel James, Yamamoto Masayuki

BLOOD　112　(11)　434-435　2008年11月

ISSN： 0006-4971
BACトランスジェニックマウスを用いたGata1遺伝子発現制御機構の解析

高井淳, 森口尚, 鈴木美来子, 大根田絹子, 山本雅之

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　81回・31回　2T3-11　2008年11月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
GATA-1の機能異常と白血病-Leukemogenesis related to GATA-1 mutation (日本産婦人科血液学会誌)

安倍加奈子, 清水律子, 山本雅之

日本産婦人科血液学会誌　17　1-8　2008年11月
【エリスロポエチン新たな局面】エリスロポエチン産生細胞の同定と解析

潘小青, 鈴木教郎, 山本雅之

腎臓　31　(2)　98-103　2008年11月
出版者・発行元： (公財)日本腎臓財団
ISSN： 0911-9752
Nrf2-Keap1制御系から望む呼吸器疾患 (呼吸)

佐藤大希, 山本雅之

呼吸　27　(5)　439-445　2008年5月
Sulforaphane ameliorates H-pylori-induced gastritis via upregulating NRF2-dependent peroxiredoxin I in mice

Akinon Yanaka, Daisuke Sato, Takeshi Shibahara, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, Toru Yanagawa, Tetsuro Ishii, Ichinosuke Hyodo

GASTROENTEROLOGY　134　(4)　A124-A125　2008年4月

ISSN： 0016-5085
Erythropoietin in myoblast maintenance and muscle regeneration

Yi Jia, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto, Max Gassmann, Constance Tom Noguchi

FASEB JOURNAL　22　2008年4月

ISSN： 0892-6638
酸化ストレス応答と疾患 (日本内分泌学会雑誌)

山本雅之

日本内分泌学会雑誌　84　(1)　183-183　2008年4月
親電子性物質・活性酸素応答の分子メカニズム (Pharma Medica)

山本雅之

Pharma Medica　26　(2)　187-195　2008年2月
閉塞性胆汁うっ滞において転写因子Nrf2は生体防御の役割を果たす

杉本浩一, 岡田浩介, 正田純一, 兵頭一之介, 田口恵子, 山本雅之, 蕨栄治, 石井哲郎, 武田公一, 宇都宮洋才, 小田高司, 後藤信冶

胆汁酸研究会プログラム・抄録集　30th　2008年
UDCAは転写因子Nrf2を活性化し,肝細胞の輸送,解毒代謝,抗酸化ストレス応答を賦活する

岡田浩介, 正田純一, 田口恵子, 蕨栄治, 宇都宮洋才, 小田高司, 後藤信治, 石井哲郎, 山本雅之, 兵頭一之介

肝臓　49　(Supplement 1)　2008年

ISSN： 0451-4203
Nrf2欠損マウスにおけるHO-1とシトクロムP450の同時誘導

澤田翔平, 芦野隆, 山本雅之, 沼澤聡, 伏見阿矢, 吉田武美

動態年会要旨集　23　(0)　205-205　2008年
出版者・発行元：日本薬物動態学会
DOI： 10.14896/jssxmeeting.23.0.205.0 　
Gata1遺伝子発現制御領域の血球分化段階特異的な機能的貢献

森口尚, 鈴木未来子, 高井淳, 大根田絹子, 山本雅之

生化学　2008年

ISSN： 0037-1017
Role of nrf2 in gastric mucosal protection against oxidative stress

Akinori Yanaka, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　106　18P-18P　2008年

ISSN： 1347-8613
Nrf2活性化を介したCyp2b10遺伝子発現変動

吉田武美, 大久保陽世, 芦野隆, 山本雅之, 沼澤聡

日本毒性学会学術年会　35　(0)　197-197　2008年
出版者・発行元：日本毒性学会

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【目的】転写因子Nrf2は抗酸化タンパク質群や薬物代謝第二相酵素群など生体防御関連遺伝子発現を統合的に制御し、酸化ストレス、発がん物質、環境汚染物質などから生体を保護する。シトクロムP450（P450）は、薬物代謝第一相反応において酸化反応を触媒する酵素群であり、薬物によるP450の誘導は、PXRやCAR等の分子種特異的な転写因子の存在が明らかとなっている。本研究では生体防御という一連の観点から、Nrf2がP450の遺伝子発現調節にも関与するという仮説を立て検討を行った。【方法】C57BL/6系雄性、8週齢のwild-type（WT）および Nrf2 ノックアウト（KO）マウスにブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ホロン、フェノバルビタール（PB）を処置し、経時的に肝臓を摘出した。Cyp2b10のmRNAとタンパク質はそれぞれノーザンブロット法とウェスタンブロット法より測定した。肝におけるPBREM転写活性化はPBREM-Lucリポーターベクターを、CARの核移行はCAR-GFP発現ベクターをトランスフェクトすることにより検討した。【結果及び考察】BHA、ホロンおよびOPZ処置によるP450各分子種のmRNA量の変動を検討したところ、特にCyp2b10 mRNAで強い増加が認められた。さらに、Nrf2 KOマウスを用いてホロンによるCyp2b10の mRNA量、タンパク量の変動を検討したところWT比較して両者とも有意に低下していた。次にNrf2活性化物質によるCyp2b10誘導が、Nrf2による制御なのか、転写因子CARによるものなのかを詳細に検討する目的でPBを用いて検討した。WTマウスと比較してNrf2 KOマウスでは、PBのCyp2b10 mRNA誘導能が有意に減弱した。さらに、BHA処置12時間後にCARの核集積が確認され、BHA処置よるCARの核移行が明らかとなった。また、PBREM転写活性がホロン処置24時間後で上昇した。しかし、Nrf2 KOマウスではこれらのことが認められなかった。以上のことから、Nrf2のCyp2bの遺伝子発現への関与が示唆された。
Hepatoprotective Role of Heme Oxygenase-1 in vivo in Basal and Oxidative Environments.

Mamiya T, Katsuoka F, Hosoya T, Hirayama A, Kobayashi A, Maher J, Matsui H, Hyodo I, Yamamoto M

Tohoku J Exp Med.　216　(4)　331-339　2008年

DOI： 10.1620/tjem.216.331 　
「食物と酸素由来の環境ストレスを感知するセンサー系」 (細胞工学)

大辻摩希子, 山本雅之

細胞工学　26　(12)　1386-1390　2007年12月
出版者・発行元：秀潤社
ISSN： 0287-3796
酸素に対する細胞の適応応答の分子機構 (東北医学雑誌)

山本雅之

東北医学雑誌　119　(2)　143-149　2007年12月
出版者・発行元：東北医学会
ISSN： 0040-8700
Analyses of heme-regulated genes during erythoid differentiation 査読有り

Fujiwara Tohru, Okitsu Yoko, Ikura Tsuyoshi, Takahashi Shinichiro, Furuyama Kazumichi, Igarashi Kazuhiko, Yamamoto Masayuki, Sassa Shigeru, Harigae Hideo

BLOOD　110　(11)　782A　2007年11月16日

ISSN： 0006-4971
Leukemia-related transcription factor TEL expands erythroid precursors 査読有り

Mitani Kinuko, Eguchi-Ishimae Minenori, Maki Kazuhiro, Shimizu Ritsuko, Yamamoto Masayuki, Eguchi Mariko

BLOOD　110　(11)　108B　2007年11月

ISSN： 0006-4971
Function and gene expression regulation of GATA-1 and GATA-2 transcription

Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

SEIKAGAKU　79　(10)　941-952　2007年10月

ISSN： 0037-1017
新しいユビキチン様修飾システムUfm1 systemの血液学的機能解析

辰巳加奈子, 向井陽美, 小松雅明, 家村俊一郎, 夏目徹, 田中啓二, 山本雅之

臨床血液　48　(9)　909-909　2007年9月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN： 0485-1439
GATA-2による間葉系幹細胞から脂肪細胞への分化制御 (臨床血液)

沖津庸子, 高橋伸一郎, 峯岸直子, 亀岡淳一, 山本雅之, 張替秀郎

臨床血液　48　(9)　934-934　2007年9月

ISSN： 0485-1439
サイクリン/Cdk依存性リン酸化を介したGATA2の細胞周期特異的発現と血液細胞生存の制御 (臨床血液)

峯岸直子, 古賀晋一郎, 阿部朋子, 峯岸正好, 土屋滋, 山本雅之

臨床血液　48　(9)　914-914　2007年9月

ISSN： 0485-1439
マウスGATA-1関連白血病と白血病幹細胞の遺伝学的解析 (日本癌学会総会記事)

山本雅之, 安部加奈子, 清水律子

日本癌学会総会記事　66回　248-248　2007年8月
シグナル伝達研究の最新動向細胞から個体レベルへ親電子性物質・活性酸素応答の分子メカニズム (生化学)

山本雅之

生化学　79　(7)　719-719　2007年7月
【転写因子による生命現象解明の最前線クロマチン制御機構・エピジェネティクスと転写因子複合体ネットワークの包括的解明】転写研究の古くて新しい諸問題について (実験医学)

五十嵐和彦, 山本雅之

実験医学　25　(10)　1418-1430　2007年6月
出版者・発行元： (株)羊土社
ISSN： 0288-5514
ダウン症候群と一過性骨髄造血(TAM) GATA転写因子群の機能異常と白血病 (日本産婦人科・新生児血液学会誌)

山本雅之

日本産婦人科・新生児血液学会誌　17　(1)　S-5　2007年6月

ISSN： 0916-8796
Erratum: Identification of human GATA-2 gene distal IS exon and its expression in hematopoietic stem cell fractions (Journal of Biochemistry (2000) 127, (105-112))

Xiaoqing Pan, Naoko Minegishi, Hideo Harigae, Hironori Yamagiwa, Masayoshi Minegishi, Yasuyuki Akine, Masayuki Yamamoto

Journal of Biochemistry　141　767　2007年5月1日

DOI： 10.1093/jb/mvm078 　

ISSN： 0021-924X
生物環境としての太陽紫外線生体の環境応答制御機構 (FRAGRANCE JOURNAL)

山本雅之

FRAGRANCE JOURNAL　35　(5)　84-84　2007年5月
SREBP-1c遺伝子のin vivoプロモーター解析

武内謙憲, 矢作直也, 中川嘉, 関谷元博, 松坂賢, 大橋健, 位高啓史, 片岡一則, 山崎力, 永井良三, 清水律子, 山本雅之, 山田信博, 大須賀淳一, 門脇孝, 島野仁

糖尿病　50　(Suppl.1)　S-278　2007年4月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN： 0021-437X
Dimerisation of adaptor protein Keap1 is required to correctly position Nrf2 for ubiquitylation upon the Cul3-Rbx1 holoenzyme: the 'fixed-ends' model

Michael McMahon, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto, John D. Hayes

FASEB JOURNAL　21　(6)　A1020-A1020　2007年4月

ISSN： 0892-6638
酸化ストレス応答と呼吸器疾患 Oxidative Stress Response and Respiratory Diseases (日本呼吸器学会雑誌)

山本雅之

日本呼吸器学会雑誌　45　(増刊)　2-2　2007年4月
G1HE-core contributes to the stage-specific expression of the Gata1 gene during erythroid development

Mikiko Suzuki, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　38　(2)　180-180　2007年3月

DOI： 10.1016/j.bcmd.2006.10.135 　

ISSN： 1079-9796
Regulation of mouse Gatal gene expression in erythroid progenitors

Yamamoto Masayuki, Suzuki Mikiko, Suzuki Norio, Shimizu Ritsuko

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　38　(2)　188　2007年3月

DOI： 10.1016/j.bcmd.2006.10.153 　

ISSN： 1079-9796
Developmental regulation of Gata1 gene expression through adjacent GATA boxes and CP2-binding sites

Shimizu Ritsuko, Fujita Rie, Ohmori Shinya, Ottolenghi Sergio, Ronchi Antonella, Yamamoto Masayuki

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　38　(2)　177　2007年3月

DOI： 10.1016/j.bcmd.2006.10.128 　

ISSN： 1079-9796
TAL-1 and GATA-1 coupled cell proliferation and differentiation during terminal erythroid differentiation

Kadri Zahra, Goardon Nicolas, Shimizu Ritsuko, Ohneda Osamu, Hoang Tran, Leboulch Philippe, Gisselbrecht Sylvie, Yamamoto Masayuki, Chretien Stany, Romeo Paul Henri

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　38　(2)　175-176　2007年3月

DOI： 10.1016/j.bcmd.2006.10.125 　

ISSN： 1079-9796
Dynamic regulation of gata factor levels is more important than their identity

Ferreira Rita, Wai Albert, Shimizu Ritsuko, Gillemans Nynke, Rottier Robbert, von Lindern Marieke, Ohneda Kinuko, Grosveld Frank, Yamamoto Masayuki, Philipsen Sjaak

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　38　(2)　171-172　2007年3月

DOI： 10.1016/j.bcmd.2006.10.117 　

ISSN： 1079-9796
インチンコウ湯は転写因子Nrf2を活性化し,生体の抗酸化ストレス応答機構を賦活する

岡田浩介, 正田純一, 兵頭一之介, 石井哲郎, 大嶽信弘, 鈴木祥子, 山本雅浩, 田口恵子, 山本雅之

日本消化器病学会雑誌　104　2007年

ISSN： 0446-6586
恒常的なNrf2活性化によるアセトアミノフェン毒性発現の防御

田口恵子, MAHER Jonathan M., 川谷幸恵, 鈴木隆史, 山本雅之

Journal of Toxicological Sciences　32　(Supplement)　2007年

ISSN： 0388-1350
Nrf2/Keap1システムは神経細胞においてメチル水銀の解毒を促す

外山喬士, 角大悟, 角大悟, 新開泰弘, 田口恵子, 山本雅之, 山本雅之, 熊谷嘉人, 熊谷嘉人

Journal of Toxicological Sciences　32　(Supplement)　2007年

ISSN： 0388-1350
1,2-ナフトキノンの解毒に関わるNrf2/Keap1システムの役割

JIANG Hai-Yan, 角大悟, 田口恵子, TONG Kit I., 山本雅之, 熊谷嘉人, 熊谷嘉人

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2007　2007年

ISSN： 0919-2115
Keap1遺伝子部分破壊によるNrf2抑制破綻の表現型解析

田口恵子, PFEIFFER Martin J., MAHER Jonathan M., 川谷幸恵, 鈴木隆史, 山本雅之

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2007　2007年

ISSN： 0919-2115
胆汁うっ滞症における肝輸送蛋白の発現異常と分子標的薬物療法

正田純一, 岡田浩介, 石井哲郎, 田口恵子, 山本雅之

日本薬学会年会要旨集　127th　(1)　2007年

ISSN： 0918-9823
ME3738によるアセトアミノフェン肝傷害時のNrf2防御機能の亢進

川村祐司, 川村祐司, 平塚一幸, 蓮沼惠子, 伊藤富美, 庄司陽子, 今井聖子, 黒沢亨, 田口恵子, 田口恵子, 田口恵子, 芦野隆, 山本雅之, 山本雅之, 山本雅之, 吉田武美

Journal of Toxicological Sciences　32　(Supplement)　2007年

ISSN： 0388-1350
赤血球造血におけるSUMO化GATA-1の生理的意義

清水律子, 大森慎也, 森口尚, 山本雅之, 山本雅之

生化学　2007年

ISSN： 0037-1017
INDUCTION OF CYP2B10 AND CYP2A GENE EXPRESSIONS BY NRF2 ACTIVATORS

Haruyo Ohkubo, Takashi Ashino, Masayuki Yamamoto, Satoshi Numazawa, Takemi Yoshida

DRUG METABOLISM REVIEWS　39　195-196　2007年

ISSN： 0360-2532
転写因子GATA‐2とCyclin/Cdk系との双方向性制御

峯岸直子, 古賀晋一郎, 古賀晋一郎, 阿部朋子, 峯岸正好, 土屋滋, 山本雅之

生化学　2P-0998　2007年

ISSN： 0037-1017
Regulation of adipocyte differentiation of bone marrow stromal cells by transcription factor GATA-2.

Okitsu Yoko, Takahashi Shinichiro, Minegishi Naoko, Kameoka Junichi, Kaku Mitsuo, Yamamoto Masayuki, Sasaki Takeshi, Harigae Hideo

Biochem Biophys Res Commun　364　(2)　383-387　2007年

DOI： 10.1016/j.bbrc.2007.10.031 　

ISSN： 0006-291X
酸素センシングと赤血球造血シグナル (細胞39)

今川重彦, 小原直, 鈴木教郎, 山本雅之

細胞39　537-540　2007年1月
「GATA因子スイッチングとGATA-1白血病」 (生化学 79)

清水律子, 山本雅之

生化学 79　941-952　2007年1月
「酸化ストレス防御のための生体内センサー: Keap1-Nrf2制御システム」 (化学と生物 45)

田口恵子, 山本雅之

化学と生物 45　45　(12)　857-862　2007年1月
出版者・発行元： Japan Society for Bioscience, Biotechnology, and Agrochemistry
DOI： 10.1271/kagakutoseibutsu1962.45.857 　

ISSN： 0453-073X
Cell-cycle-dependent oscillation of GATA2 expression in hematopoietic cells.

Shinichiro Koga, Nobuhiro Yamaguchi, Tomoko Abe, Masayoshi Minegishi, Shigeru Tsuchiya, Masayuki Yamamoto, Naoko Minegishi

BLOOD　108　(11)　129B-129B　2006年11月

ISSN： 0006-4971
Phenotypic changes of hematopoietic stem cells and stromal cells by aberrant expression of GATA-2; Possible role for the development of aplastic anemia.

Yoko Okitsu, Hideo Harigae, Shinichiro Takahashi, Naoko Minegishi, Norio Suzuki, Junichi Kameoka, Masayuki Yamamoto, Takeshi Sasaki

BLOOD　108　(11)　378A-378A　2006年11月

ISSN： 0006-4971
転写因子GATA-2の細胞周期特異的発現制御 P815細胞を用いた内在性発現の検討 (臨床血液)

古賀晋一郎, 阿部朋子, 山口展寛, 土屋滋, 山本雅之, 峯岸直子

臨床血液　47　(9)　1219-1219　2006年9月
Role of 15-deoxy prostaglandin j2 and NRF2 in protection of gastric mucosa against oxidative stress during H-pylori infection in mice

Akinori Yanaka, Ken Itoh, Masafumi Truchi, Hideo Suzuki, Takeshi Shibahara, Hirofumi Matsui, Akira Nakahara, Ichmosuke Hyodo, Masayuki Yamamoto

GASTROENTEROLOGY　130　(4)　A150-A150　2006年4月

ISSN： 0016-5085
Lansoprazole protects gastric mucosa from H.pylori-induced oxidative injury by up-regulating NRF2-dependent antioxidant enzymes in mice

Akinon Yanaka, Ken Itoh, Hirofumi Matsui, Masafumi Tauchi, Hideo Suzuki, Takeshi Shibahara, Akira Nakahara, Ichinosuke Hyodo, Masayuki Yamamoto

GASTROENTEROLOGY　130　(4)　A407-A407　2006年4月

ISSN： 0016-5085
KeaP1-Nrf2システムが担う生体防御機構 (特集活性酸素・フリーラジカル機能と病態解明への新たなる展開バイオスピンとシグナル伝達)

勝岡史城, 山本雅之

細胞工学　25　(2)　153-156　2006年2月
出版者・発行元：秀潤社
ISSN： 0287-3796
Caffeine と taurine の併用による持久力および乳酸に及ぼす効果

今川貴彦, 松本健, 小原直, 鈴木教郎, 山本雅之, 今川重彦

臨床スポーツ医学 = The journal of clinical sports medicine　23　(2)　207-210　2006年2月1日
出版者・発行元：文光堂
ISSN： 0289-3339
ウルソデオキシコール酸(UDCA)は転写因子Nrf2を活性化し,肝細胞の輸送,解毒代謝,抗酸化ストレス応答を賦活する

岡田浩介, 正田純一, 兵頭一之介, 田口恵子, 山本雅之, 蕨栄治, 石井哲郎, 宇都宮洋才, 小田高司, 後藤信冶

胆汁酸研究会プログラム・抄録集　28th　2006年
Integrated mechanisms for detoxification and anti-oxidant response in animals

H Motohashi, T Suzuki, H Okawa, K Tong, M Tauchi, F Katsuoka, A Kobayashi, Y Fujii, M Yamamoto

PLANT AND CELL PHYSIOLOGY　47　S19-S19　2006年

ISSN： 0032-0781
2-oxoglutarate down-regulates expression of vascular endothelial growth factor and erythropoietin through decreasing hypoxia inducible factor-1 alpha and inhibits angiogenesis.

S Imagawa, K Matsumoto, N Obara, N Suzuki, T Nagasawa, M Yamamoto

BLOOD　106　(11)　69B-69B　2005年11月

ISSN： 0006-4971
GATA motif on the erythropoietin gene promoter is essential for repression of ectopic constitutive erythropoietin production.

N Obara, N Suzuki, K Ki-Bom, S Imagawa, T Nagasawa, M Yamamoto

BLOOD　106　(11)　878A-878A　2005年11月

ISSN： 0006-4971
Essential role and regulatory mechanism of the erythropoietin gene in the liver.

N Suzuki, N Obara, KB Kim, XQ Pan, KI Jishage, S Imagawa, M Yamamoto

BLOOD　106　(11)　878A-878A　2005年11月

ISSN： 0006-4971
mafB deficient mouse results in impaired macrophage differentiation.

M Hamada, T Moriguchi, N Morito, C Zhang, K Hasegawa, K Yoh, E Kuroda, T Yokomizo, JD Engel, M Yamamoto, S Takahashi

BLOOD　106　(11)　626A-627A　2005年11月

ISSN： 0006-4971
The direct association of GATA-1 to rb is necessary for definitive erythropoiesis.

Z Kadri, R Shimizu, S Gisselbrecht, O Ohneda, M Yamamoto, PH Romeo, S Chretien

BLOOD　106　(11)　94A-94A　2005年11月

ISSN： 0006-4971
【血液疾患 state of arts】病態生理に関する基礎的・臨床的研究最近の進歩病態研究血液疾患に対する発生工学的アプローチ転写因子GATA-1の機能破綻と血液疾患 (医学のあゆみ)

清水律子, 山本雅之

医学のあゆみ　別冊　(血液疾患-state of arts Ver.3)　187-190　2005年9月
ユビキチン・プロテアソーム経路を介したGATA-2の迅速な代謝回転

峯岸直子, 鈴木教郎, 川谷幸恵, 清水律子, 山本雅之

日本血液学会・日本臨床血液学会総会プログラム・抄録集　67回・47回　749-749　2005年9月
出版者・発行元：日本臨床血液学会
Differential responses of the Nrf2-Keap1 system to laminar and oscillatory shear stresses in endothelial cells. (vol 280, pg 27244, 2005)

T Hosoya, A Maruyama, MI Kang, Y Kawatani, T Shibata, K Uchida, E Warabi, N Noguchi, K Itoh, M Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　280　(33)　29988-29988　2005年8月

ISSN： 0021-9258
GATA阻害薬・HIF-1活性薬(K-11706)による持久力増強効果

今川重彦, 松本健, 長澤俊郎, 土肥武, 鈴木教郎, 山本雅之

臨床スポーツ医学 = The journal of clinical sports medicine　22　(8)　1049-1052　2005年8月1日
出版者・発行元：文光堂
ISSN： 0289-3339
モデル生物が切り開く造血発生研究の新展開 (発生システムのダイナミクス) -- (組織・器官形成)

大根田絹子, 山本雅之

蛋白質核酸酵素　50　(6)　633-637,495　2005年5月
出版者・発行元：共立出版
ISSN： 0039-9450
Application of Modern Biotechnology and Mouse Genetics for the Study of Hematopoiesis 招待有り

Yamamoto M, Shimizu R

Education Program Book　157-163　2005年4月
出版者・発行元： he Joint Meeting of the 67th Annual Meeting of Japanese Society of Hematology and the 47th Annual Meeting of Japanese Society of Clinical Hematology
Two novel erythroid progenitor fractions expressing GATA-1.

N Suzuki, O Ohneda, N Obara, S Imagawa, M Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　34　(2)　124-125　2005年3月

ISSN： 1079-9796
Fine regulation of GATA-1 and GATA-2 gene expression in vivo hematopoiesis.

M Yamamoto, N Suzuki, O Ohneda, S Takahashi, JD Engel

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　34　(2)　132-132　2005年3月

ISSN： 1079-9796
Perturbation of hematopoiesis as a consequence of transgene insertion into the proximity of c-myb gene.

HY Mukai, H Motohashi, N Suzuki, O Ohneda, T Nagasawa, M Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　34　(2)　108-108　2005年3月

ISSN： 1079-9796
Self-association of GATA-1 is required for erythropoiesis in vivo.

R Shimizu, K Ohneda, K Nishikawa, CD Trainor, M Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　34　(2)　122-122　2005年3月

ISSN： 1079-9796
Identification of a novel functional domain conferring positive and negative bidirectional regulator property on MafG in megakaryocytes.

H Motohashi, F Katsuoka, C Francastel, JD Engel, M Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　34　(2)　107-108　2005年3月

ISSN： 1079-9796
Small Maf proteins are dispensable for the expression of globin genes in primitive hematopoiesis.

F Katsuoka, H Motohashi, JD Engel, M Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　34　(2)　97-97　2005年3月

ISSN： 1079-9796
GATA1 function, a paradigm for transcription factors in hematopoiesis

Rita Ferreira, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto, Sjaak Philipsen

Molecular and Cellular Biology　25　(4)　1215-1227　2005年2月

DOI： 10.1128/MCB.25.4.1215-1227.2005 　

ISSN： 0270-7306
Regulatory role of the COX-2 pathway in the Nrf2-mediated anti-inflammatory response

Ken Itoh, Masayuki Yamamoto

Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition　37　(1)　9-18　2005年

DOI： 10.3164/jcbn.37.9 　

ISSN： 0912-0009
赤血球系細胞分化の転写因子GATA‐1による増殖・分化調節機構

ZHENG J, 北島健二, 仲野徹, 峯岸直子, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　27th　689　2004年11月25日
Ubiquitin-proteasome-dependent degradation of GATA-2 and its contribution to the UV-C-induced down-regulation

N Minegishi, N Suzuki, Y Kawatani, M Yamamoto

BLOOD　104　(11)　133B-133B　2004年11月

ISSN： 0006-4971
Nrf2-Keap1 defines a physiologically important stress response mechanism. 招待有り査読有り

Motohashi Hozumi, Yamamoto Masayuki

Trends Mol Med　10　(11)　549-557　2004年11月

DOI： 10.1016/j.molmed.2004.09.003 　
【転写制御と疾患温故知新】 GATA-1変異と白血病転写因子の質的異常と量的異常 (医学のあゆみ)

長野真澄, 清水律子, 山本雅之

医学のあゆみ　211　(2)　159-162　2004年10月
RUNX1/AML1の増量投与は骨髄性白血病の発生を促進する DS-AMKL(ダウン症関連急性巨核芽球性白血病)の意味(An increased dose of RUNX1/AML1 promotes the development of myeloid leukemia: implications for DS-AMKL)

大里元美, 柳田匡俊, 山下南海子, 岩崎正幸, 中村卓郎, 横溝智雅, 高橋智, 山本雅之, 重定勝哉, 伊藤嘉明

日本癌学会総会記事　63回　409-409　2004年9月
出版者・発行元：日本癌学会
ISSN： 0546-0476
造血幹細胞の発生と分化を制御する転写因子GATA‐2のドメイン特異的な機能

峯岸直子, 川谷幸恵, 山本雅之

臨床血液　45　(8)　873　2004年8月30日

ISSN： 0485-1439
モデルマウスが教える造血制御と白血病発症 GATA-1ノックダウンマウス (Mebio)

清水律子, 山本雅之

Mebio　21　(8)　58-62　2004年8月
Molecular mechanism activating Nrf2-Keap1 pathway in regulation of adaptive response to electrophiles

Ken Itoh, Kit I. Tong, Masayuki Yamamoto

Free Radical Biology and Medicine　36　(10)　1208-1213　2004年5月15日

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2004.02.075 　

ISSN： 0891-5849
Transcription factor Nrf2 regulates inflammation by mediating the effect of 15-deoxy-D12,14-prostagiandin J2

K Itoh, M Mochizuki, Y Ishii, T Ishii, K Sekizawa, K Uchida, M Yamamoto

FASEB JOURNAL　18　(8)　C94-C94　2004年5月

ISSN： 0892-6638
親電子性物質応答の分子機構

伊東健, 山本雅之

生化学　76　(4)　339-348　2004年4月25日
出版者・発行元：日本生化学会
ISSN： 0037-1017
転写因子・4 転写因子と血液疾患

峯岸直子, 山本雅之

臨床検査　48　(4)　473-481　2004年4月15日

DOI： 10.11477/mf.1542100484 　

ISSN： 0485-1420
Role of Nrf2 in mediating regulation of cytoprotective genes by chemopreventive agents

JD Hayes, M McMahon, IR Jowsey, Q Jiang, P Nioi, LG Higgins, LI McLellan, CJ Henderson, K Itoh, M Yamamoto

TOXICOLOGY　194　(3)　198-199　2004年1月

ISSN： 0300-483X
プロテアソーム依存性分解系を介したGATA‐2蛋白質の迅速な代謝回転

峯岸直子, 鈴木教郎, 川谷幸恵, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　26th　488　2003年11月25日
新規GATA因子結合蛋白質WTAP(Wilms′ tumor 1‐associating protein)の相互作用および細胞内局在

堀内恵子, 梅渓通久, 南敬, 峯岸直子, 山本雅之, 浜窪隆雄, 児玉龍彦

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　26th　842　2003年11月25日
A novel GATA-specific inhibitor (GSI) rescues anemia of chronic disease by oral administration.

S Imagawa, Y Nakano, N Obara, N Suzuki, T Nagasawa, M Yamamoto

BLOOD　102　(11)　510A-510A　2003年11月

ISSN： 0006-4971
転写因子による異物代謝系と酸化ストレス応答系の発現制御機構

山本雅之

日本環境変異原学会大会プログラム・要旨集　32　53-53　2003年10月31日
BACH1トランスジェニック・マウスにおける血小板産生抑制及び骨髄繊維化

土岐力, 金崎里香, 山本雅之, 伊藤悦朗

臨床血液　44　(8)　865-865　2003年8月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN： 0485-1439
Transgenic expression of erythropoietin receptor (EPOR) under the GATA-1 gene regulatory domain rescued EPOR knockout mouse from lethality.

N Suzuki, O Ohneda, HY Mukai, S Imagawa, S Takahashi, M Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　31　(1)　166-166　2003年7月

ISSN： 1079-9796
A minigene containing four discrete cis elements recapitulates GATA-1 gene expression in vivo.

K Ohneda, R Shimizu, S Takahashi, JD Enge, M Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　31　(1)　157-157　2003年7月

ISSN： 1079-9796
Hemoprotein BACH1 regulates enhancer accessibility of heme oxygenase-1 gene.

JY Sun, A Muto, H Suzuki, O Nakajima, M Yamamoto, K Igarashi

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　31　(1)　146-147　2003年7月

ISSN： 1079-9796
中胚葉におけるGata-2の発現と細胞運命

小川峰太郎, 山本雅之

日本発生生物学会大会講演要旨集　36回　124-124　2003年6月
出版者・発行元：日本発生生物学会
Thymocyte alterations in CD2-driven constitutively active arylhydrocarbon receptor (AhR) transgenic mice.

K Nohara, S Tsukumo, T Ito, M Yamamoto, H Motohashi, A Hida, Y Fujii-Kuriyama, K Inouye, H Nagai, C Tohyama

TOXICOLOGICAL SCIENCES　72　362-362　2003年3月

ISSN： 1096-6080
A constitutively active aryl hydrocarbon receptor induces growth inhibition by cell cycle arrest and apoptosis in Jurkat T cells.

T Ito, S Tsukumo, M Yamamoto, H Motohashi, N Suzuki, Y Fujii-Kuriyama, J Mimura, C Tohyama, K Nohara

TOXICOLOGICAL SCIENCES　72　367-367　2003年3月

ISSN： 1096-6080
c-Maf knockoutマウスの骨・軟骨組織における表現型解析

いそ貝真史, 梶原美和子, 川内紫真子, 浜田理人, 森口尚, 山本雅之, 高橋智

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　26th　2003年
mafAノックアートマウスの解析

ZHANG C, 森口尚, 梶原美和子, 大石久史, 浜田理人, 森戸直記, 大根田絹子, DOUGLAS ENGEL J, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　26th　2003年
ヒト型ダイオキシン受容体ノックインマウスの薬剤応答性

本橋ほづみ, 森口尚, 大迫誠一郎, 青木康展, 遠山千春, 山本雅之

衛生薬学・環境トキシコロジー講演要旨集　2003　2003年

ISSN： 0919-2115
GATA-specific inhibitor (K-7174) rescues anemia induced by IL-1 beta, TNF-alpha or L-NMMA.

S Imagawa, Y Nakano, N Obara, N Suzuki, T Doi, T Kodama, M Yamamoto, T Nagasawa

BLOOD　100　(11)　657A-657A　2002年11月

ISSN： 0006-4971
Aberrant iron accumulation and peroxidized status of erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase (ALAS2)-deficient definitive erythroblasts.

H Harigae, O Nakajima, K Furuyama, H Yokoyama, K Ishizawa, K Miyamura, J Kameoka, T Sasaki, M Kaku, M Yamamoto, S Sassa

BLOOD　100　(11)　6A-6A　2002年11月

ISSN： 0006-4971
The multifunctional gene YB-1 is a novel target of GATA factors in erythroid differentiation.

H Yokoyama, H Harigae, S Takahashi, K Miyamura, J Kameoka, K Ishizawa, M Yamada, K Furuyama, M Kaku, T Sasaki, S Takahashi, M Yamamoto

BLOOD　100　(11)　718A-718A　2002年11月

ISSN： 0006-4971
GATA転写因子と造血器腫瘍 (特集癌細胞のシグナル伝達)

張替秀郎, 山本雅之

モレキュラ-メディシン　39　(11)　1298-1303　2002年11月
出版者・発行元：中山書店
ISSN： 0918-6557
赤芽球・巨核球特異的発現ベクターを用いたヒトBACH1トランスジェニック・マウスの表現型の検索

土岐力, 金崎里香, 伊藤悦朗, 山本雅之

臨床血液　43　(8)　126-126　2002年8月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN： 0485-1439
赤血球型アミノレブリン酸合成酵素欠損赤芽球における鉄代謝異常

張替秀郎, 中島修, 古山和道, 横山寿行, 佐々木毅, 山本雅之, 佐々茂

臨床血液　43　(8)　122-122　2002年8月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN： 0485-1439
Integration and diversity of the regulatory network composed of Maf and CNC families of transcription factors. 招待有り査読有り

Motohashi Hozumi, O'Connor Tania, Katsuoka Fumiki, Engel James Douglas, Yamamoto Masayuki

Gene　294　(1月2日)　1-12　2002年7月

DOI： 10.1016/S0378-1119(02)00788-6 　
Elevation of vascular endothelial growth factor in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome is not due to increased platelet counts - Response

S Imagawa, Y Yamaguchi, M Higuchi, T Neichi, Y Hasegawa, H Mukai, N Suzuki, M Yamamoto, T Nagasawa

BLOOD　99　(1)　393-394　2002年1月

ISSN： 0006-4971
GATA-2 is a negative regulator of erythropoietin gene expression in mouse.

S Imagawa, N Suzuki, K Ohmine, N Obara, M Yamamoto, T Nagasawa

BLOOD　98　(11)　127B-127B　2001年11月

ISSN： 0006-4971
成体での血管新生におけるHLFの役割

守田匡伸, 高橋智, 中島修, 山下年晴, 柴原茂樹, 鵜殿徹男, 富田浩史, 山本雅之, 藤井義明

生化学　73　(8)　918　2001年8月25日

ISSN： 0037-1017
造血組織の個体発生における転写因子の発現と機能の動的解析

峯岸直子, 鈴木教郎, 山本雅之

Cytom Res　11　(Suppl.)　20-20　2001年6月1日
出版者・発行元： (一社)日本サイトメトリー学会
ISSN： 0916-6920
遺伝子改変マウスを用いた血液疾患病態の解明 (臨床血液)

山本雅之, 清水律子

臨床血液　42　(4)　233-236　2001年4月
出版者・発行元：日本臨床血液学会
DOI： 10.11406/rinketsu.42.233 　

ISSN： 0485-1439
p45 NF-E2関連転写因子Bach1の新たなイソ・フォームの機能解析(Functional Analysis of a Novel Isoform of p45 NF-E2 Related Transcription Factor BACH1)

土岐力, 金崎里香, 伊藤悦朗, 山本雅之

International Journal of Hematology　73　(Suppl.1)　119-119　2001年3月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会
ISSN： 0925-5710
Nrf2 activation by electrophiles is mediated by the inhibition of proteasomal degradation of Nrf2 protein in activated macrophages

K Itoh, T Ishii, N Wakabayashi, Y Katoh, M Yamamoto

FASEB JOURNAL　15　(5)　A899-A899　2001年3月

ISSN： 0892-6638
ヘム欠損成体型赤芽球の形質解析

張替秀郎, 中島修, 古山和道, 佐々木毅, 佐々茂, 山本雅之

International Journal of Hematology　73　(Suppl.1)　80-80　2001年
Heme mediates derepression of Maf recognition element through direct binding to transcription repressor Bach1.

Ogawa K, Sun J, Taketani S, Nakajima O, Nishitani C, Sassa S, Hayashi N, Yamamoto M, Shibahara S, Fujita H, Igarashi K

EMBO J　20　(11)　2835-2843　2001年

DOI： 10.1093/emboj/20.11.2835 　
Runx1/AML1/PEBP2 alpha beta is involved in primitive hematopoiesis in addition to definitive hematopoiesis.

T Yokomizo, M Osato, S Takahashi, T Kuroha, M Yamamoto, Y Ito

BLOOD　96　(11)　283A-283A　2000年11月

ISSN： 0006-4971
Non-hematopoietic expression of mouse EpoR is inessential for survival, development, and reproduction.

N Suzuki, H Mukai, M Higuchi, S Takahashi, S Imagawa, M Yamamoto

BLOOD　96　(11)　84A-84A　2000年11月

ISSN： 0006-4971
L-arginine rescues decreased erythropoietin gene expression by stimulating GATA-2 with N-G-monomethyl L-arginine.

S Imagawa, T Tarumoto, H Mukai, M Higuchi, N Imai, N Suzuki, M Yamamoto, K Ozawa, T Nagasawa

BLOOD　96　(11)　132B-132B　2000年11月

ISSN： 0006-4971
Differential role of the erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase in primitive and definitive erythropoiesis.

H Harigae, O Nakajima, N Suwabe, K Furuyama, T Sasaki, M Kaku, M Yamamoto, S Sassa

BLOOD　96　(11)　228A-228A　2000年11月

ISSN： 0006-4971
Functional role of STAT3 in vivo megakaryopoiesis.

K Kirito, M Osawa, R Shimizu, A Oda, K Nakajima, H Morita, M Yamamoto, K Ozawa, N Komatsu

BLOOD　96　(11)　538A-538A　2000年11月

ISSN： 0006-4971
Cloning of a coproporphyrinogen oxidase promoter regulatory element binding protein.

S Takahashi, K Furuyama, A Kobayashi, S Taketani, H Harigae, M Yamamoto, K Igarashi, H Yokoyama, Ishikawa, I, O Sasaki, J Kameoka, K Miyamura, K Meguro, N Hayashi, T Sasaki

BLOOD　96　(11)　285A-285A　2000年11月

ISSN： 0006-4971
Ring sideroblast formation in mouse partially rescued from the embryonic lethality caused by the lack of erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase gene.

O Nakajima, S Takahashi, M Yamamoto

BLOOD　96　(11)　228A-228A　2000年11月

ISSN： 0006-4971
Contribution of small maf transcription factors to erythropoiesis.

D Engel, K Igarashi, F Katsuoka, H Motohashi, K Onodera, J Shavit, N Suwabe, M Yamamato

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　26　(5)　494-495　2000年10月

ISSN： 1079-9796
Regulation of mouse GATA-1 and GATA-2 genes.

M Yamamoto, N Minegishi, R Shimizu, N Suzuki, S Takahashi

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　26　(5)　507-507　2000年10月

ISSN： 1079-9796
GATA factor transgenes under GATA-1 locus control rescue germ line GATA-1 mutant deficiencies.

R Shimizu, S Takahashi, JD Engel, M Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　26　(5)　527-528　2000年10月

ISSN： 1079-9796
Genetic switch for transcriptional activation through MARE composed of the balance between small Maf factors and their partner molecules.

H Motohashi, F Katsuoka, JD Engel, M Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　26　(5)　522-522　2000年10月

ISSN： 1079-9796
転写因子GATA‐2による造血幹細胞制御と発がん

峯岸直子, 山本雅之

Jpn J Cancer Res　91　(Supplement (Sept))　440-440　2000年9月1日
出版者・発行元：日本癌学会
ISSN： 0910-5050
赤血球・巨核球造血におけるStat3の役割トランスジェニックマウスを用いた機能解析

桐戸敬太, 田中勝, 大沢匡毅, 森田晴彦, 清水律子, 山本雅之, 小沢敬也, 小松則夫

International Journal of Hematology. Supplement　71　(1)　179　2000年4月

ISSN： 0917-1258
赤血球系 1. 赤血球産生と転写因子

峯岸直子, 山本雅之

Annual Review 血液　2000　47-57　2000年1月20日
ヒトオレキシン・プロモーターの機能解析.

森口尚, 桜井武, 高橋智, 山本雅之, 後藤勝年

日本臨床分子医学会記録　37　38-38　2000年
造血前駆細胞におけるGATA‐2発現のGFPノックイン法を用いた解析

鈴木教郎, 峯岸直子, 中島修, 高橋智, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　22nd　597　1999年11月22日
造血幹細胞で働く転写制御機構と血液細胞の分化方向性の制御

山本雅之, 峯岸直子, 鈴木教郎, 西村滋子, 諏訪部徳芳, 高橋智

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　22nd　196　1999年11月22日
Fine tuning of the GATA-2 expression during hematopoietic cell development in aorta-gonads and mesonephros region.

N Minegishi, N Suzuki, M Yamamoto

BLOOD　94　(10)　470A-470A　1999年11月

ISSN： 0006-4971
医学と医療の最前線血液細胞と転写因子 (日本内科学会雑誌) 招待有り

清水律子, 山本雅之

日本内科学会雑誌　88　(10)　2057-2063　1999年10月

DOI： 10.2169/naika.88.2057 　
p45 NF-E2関連転写因子Bach1の精巣特異的アイソフォームの単離

土岐力, 金崎里香, 伊藤悦朗, 横山碓, 五十嵐和彦, 山本雅之

臨床血液　40　(9)　1033-1033　1999年9月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN： 0485-1439
遺伝性鉄芽球性貧血の分子診断とモデルマウス

山本雅之, 中島修, 古山和道, 張替秀郎, 林典夫

臨床血液　40　(9)　851-851　1999年9月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局
ISSN： 0485-1439
Nrf2転写因子のPiクラスGSTMII発現への関与

佐藤公彦, 伊東健, 山本雅之, 池田裕美, 酒井正春, 早狩誠, 柿崎育子, 大川恵三, 土田成紀, 三浦啓徳

日本癌学会総会記事　58回　437-437　1999年8月
出版者・発行元：日本癌学会
ISSN： 0546-0476
転写因子GATA-2の胎児造血組織における発現とその転写調節機構

峯岸直子, 潘小青, 太田潤, 山際浩徳, 鈴木教郎, 大崎牧, 山本雅之

生化学　71　(8)　947-947　1999年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
GC box結合転写因子BTEB遺伝子欠損マウスの小脳機能失調 (生化学)

守田匡伸, 中島修, 高橋智, 島貫智匡, 小林聡, 今高寛晃, 小倉博雄, 山本雅之, 藤井義明

生化学　71　(8)　997-997　1999年8月
新たなNF-E2関連因子Nrf3の単離と機能解析 (生化学)

小林聡, 伊藤悦朗, 土岐力, 小亀圭司, 五十嵐和彦, 山本雅之, 林典夫

生化学　71　(8)　947-947　1999年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
マウスbach1遺伝子の構造解析 (生化学)

孫継英, 五十嵐和彦, 小林聡, 星野英人, 西村滋子, 山本雅之, 林典夫

生化学　71　(8)　814-814　1999年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017

eISSN： 2189-0544
クロマチン機能の制御グロビン遺伝子LCRと抗体重鎖遺伝子LCRの結合因子群 (生化学)

五十嵐和彦, 小林聡, 吉田近思, 武藤哲彦, 星野英人, 竹安邦夫, 山本雅之, 林典夫

生化学　71　(8)　608-608　1999年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017

eISSN： 2189-0544
GATA-1陽性中胚葉細胞の血液・血管内皮分化能

藤本哲広, 小川峰太郎, 峯岸直子, 山本雅之, 西川伸一

日本発生生物学会大会講演要旨集　32回　88-88　1999年5月
出版者・発行元：日本発生生物学会
GATA-1陽性中胚葉細胞の血液・血管内皮分化能

藤本哲広, 峯岸直子, 山本雅之, 西川伸一

International Journal of Hematology　69　(Suppl.1)　170-170　1999年4月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会
ISSN： 0925-5710
血液前駆細胞で働くヒトGATA-2遺伝子ISプロモーターの構造と機能

潘小青, 峯岸直子, 山本雅之

International Journal of Hematology　69　(Suppl.1)　178-178　1999年4月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会
ISSN： 0925-5710
GATA転写因子群と血液細胞の発生・分化

峯岸直子, 山本雅之

International Journal of Hematology　69　(Suppl.1)　35-35　1999年4月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会
ISSN： 0925-5710
遺伝性鉄芽球性貧血における赤血球型δ-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS-E)の新たな遺伝子変異の解析

張替秀郎, 古山和道, 木村昭郎, 山本雅之, 佐々木毅

International Journal of Hematology　69　(Suppl.1)　195-195　1999年4月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会
ISSN： 0925-5710
赤血球型5-アミノレブリン酸合成酵素の遺伝子ターゲティング

中島修, 高橋智, 古山和道, 張替秀郎, 佐々茂, 山本雅之

International Journal of Hematology　69　(Suppl.1)　195-195　1999年4月
出版者・発行元： (一社)日本血液学会
ISSN： 0925-5710
Keap 1 represses nuclear activation of antioxidant responsive elements by Nrf2 through binding to the amino-terminal Neh2 domain.

ITOH K, WAKABAYASHI N, KATOH Y, ISHII T, IGARASHI K, ENGEL J D, YAMAMOTO M

M. Gene & Dev.　13　(1)　76-86　1999年

DOI： 10.1101/gad.13.17.2328 　

ISSN： 0890-9369
Regulatory mechanism of cellular response to oxidative stress

ITOH K, ISHII T, WAKABAYASHI N, YAMAMOTO M

Free Rad. Res.　31　(4)　319-324　1999年

DOI： 10.1080/10715769900300881 　

ISSN： 1071-5762
Bach2のBTBドメインと相互作用するFOBの機能解析

小林聡, 山際浩徳, 武藤哲彦, 餅田みゆき, 星野英人, 山本雅之, 林典夫, 五十嵐和彦

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　21　406-406　1998年12月1日
マウスbach2遺伝子の構造解析

高橋伸一郎, 星野英人, 武藤哲彦, 伊藤悦朗, 山本雅之, 小林聡, 五十嵐和彦, 林典夫

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　21　405-405　1998年12月1日
Bach結合因子FOBのBTBドメインの機能

餅田みゆき, 小林聡, 山際浩徳, 山本雅之, 林典夫, 五十嵐和彦

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　21　406-406　1998年12月1日
Bach2と小Maf因子による抗体重鎖遺伝子の転写調節

武藤哲彦, 星野英人, MADISEN L., 山本雅之, GROUDINE M., 林典夫, 五十嵐和彦

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　21　406-406　1998年12月1日
構造転写因子Bach1/βグロビンLCR複合体の原子間力顕微鏡を用いた可視化

吉田近思, 徳舛富由樹, 法邑賢一, 林典夫, 長澤俊郎, 山本雅之, 竹安邦夫, 五十嵐和彦

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　21　419-419　1998年12月1日
マウスmafK遺伝子の造血細胞における発現制御領域の個体レベルでの同定

勝岡史城, 本橋ほづみ, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　21　415-415　1998年12月1日
腎性貧血の新たな機序 : L-NMMAによるエリスロポエチン遺伝子発現抑制

樽本高壽, 今川重彦, 大嶺謙, 永井正, 鈴木教郎, 山本雅之, 樋口正人, 今井信雄, 小澤敬也

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　21　1998年12月1日
The erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase (eALAS) mutations in pyridoxine-responsive and -refractory sideroblastic anemias

K Furuyama, N Hayashi, H Fujita, M Kondo, M Yamamoto, S Sassa

BLOOD　92　(10)　327A-327A　1998年11月

ISSN： 0006-4971
Structure and activity of GATA-2 gene distal (IS) promoter.

N Minegishi, Pan, X, H Yamagiwa, J Ohta, S Kawauchi, N Suzuki, S Takahashi, M Yamamoto

BLOOD　92　(10)　570A-570A　1998年11月

ISSN： 0006-4971
赤血球型5‐アミノレブリン酸合成酵素の遺伝子ターゲッティング

中島修, 高橋智, 古山和道, 張替秀郎, 佐々茂, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　21st　610　1998年11月
【貧血診療に必須の最新情報】ベーシックな知識を蓄える造血の鍵をにぎる転写因子研究の最前線 (内科) 招待有り

清水律子, 山本雅之

内科　82　(3)　417-421　1998年9月
発生工学を利用して環境循環への適応の分子機構を探る酸化ストレス応答と赤血球系転写因子

伊東健, 山本雅之

バイオサイエンスとインダストリー = Bioscience & industry　56　(6)　17-22　1998年6月1日
出版者・発行元：バイオインダストリ-協会
ISSN： 0914-8981
Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin

S Kudoh, A Azuma, M Yamamoto, T Izumi, M Ando

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　157　(6)　1829-1832　1998年6月

ISSN： 1073-449X
ヒト赤血球型5′‐アミノレブリン酸合成酵素遺伝子プロモーターの構造と機能

永井正, 古山和道, 高橋伸一郎, 林典夫, 佐々茂, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　20th　617　1997年12月
幹細胞システム転写調節機構からみた血液幹細胞の分化理論

峯岸直子, 山本雅之

細胞工学　16　(12)　1782-1789　1997年12月
出版者・発行元： (株)学研メディカル秀潤社
ISSN： 0287-3796
マウスGATA‐2遺伝子の発現とその転写調節の個体レベルでの解析

太田潤, 峯岸直子, 高橋智, 諏訪部徳芳, 林典夫, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　20th　395　1997年12月
The world according to Maf. 招待有り査読有り

Motohashi H, Shavit J A, Igarashi K, Yamamoto M, Engel J D

Nucleic Acids Res　25　(15)　2953-2959　1997年8月

DOI： 10.1093/nar/25.15.2953 　
GATA転写因子群の構造と機能

山本雅之

International journal of hematology　65　20-20　1997年4月1日

ISSN： 0925-5710
造血幹細胞ここまで解明されたstem cellの多能性造血幹細胞からの血球分化における転写因子の役割とは

峯岸直子, 山本雅之

Mebio　14　(4)　58-65　1997年4月

ISSN： 0910-0474
Upstream and downstream of erythroid transcription factor GATA-1. (Genes Cells)

Yamamoto M, Takahashi S, Onodera K, Muraosa Y, Engel J D

Genes Cells　2　(2)　107-115　1997年2月

DOI： 10.1046/j.1365-2443.1997.1080305.x 　
Human small Maf proteins form heterodimers with CNC family transcription factors and recognize NF-E2 motif.

E Ito, T Toki, K Arai, J Kitazawa, K Igarashi, K Hatakeyama, M Yamamoto, M Yokoyama

BLOOD　88　(10)　758-758　1996年11月

ISSN： 0006-4971
Activation of the erythroid transcription factor NF-E2, in MEL cell differentiation.

T Nagai, K Igarashi, K Furuyama, H Fujita, N Hayashi, M Yamamoto, S Sassa

BLOOD　88　(10)　757-757　1996年11月

ISSN： 0006-4971
マウスmafK遺伝子の神経組織における発現と神経特異的なプロモーターによる発現調節

本橋ほづみ, 五十嵐和彦, 中福雅人, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　19　438-438　1996年8月1日
転写因子ECHのドメイン解析と細胞質-核移行による機能制御

伊東健, 小宅達也, 林典夫, 五十嵐和彦, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　19　603-603　1996年8月1日
新しい転写因子Bachファミリーの解析

小宅達也, 伊東健, 林典夫, 西澤誠, 本橋ほづみ, 山本雅之, 五十嵐和彦

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　19　603-603　1996年8月1日
δ‐アミノレブリン酸合成酵素の点変異とミトコンドリア内プロセシングの異常

古山和道, 宗像浩, 藤田博美, 山本雅之, 林典夫

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　19th　478　1996年7月
マウスはい発生におけるGATA‐2遺伝子の発現

太田潤, 峯岸直子, 諏訪部徳芳, 高橋智, 林典夫, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　19th　785　1996年7月
赤血球分化と転写因子

峯岸直子, 山本雅之

Annual Review 血液　1996　52-65　1996年1月
出版者・発行元： (株)中外医学社
Regulation of mouse mast cell protease 6 gene expression by transcription factor encoded by the ┣DBmi(/)-┫DB locus.

Morii E, Tsujimura T, Jippo T, Hashimoto K, Takebayashi K, Nomura S, Yamamoto M, Kitamuta Y

Blood　88　2488-2494　1996年
In vitro differentiation of ES cells lacking the erythroid-specific delta-aminolevulinate synthase gene.

H Harigae, M Yamamoto, H Fujita, P Weinstock, S Sassa

BLOOD　86　(10)　1972-1972　1995年11月

ISSN： 0006-4971
Upregulation of the erythroid transcription factor, NF-E2, by DMSO and hemin: Distinctive mechanisms.

T Nagai, K Igarashi, K Furuyama, H Fujita, N Hayashi, M Yamamoto, S Sassa

BLOOD　86　(10)　2693-2693　1995年11月

ISSN： 0006-4971
マウスGATA‐2の遺伝子構造とその発現

峯岸直子, 太田潤, 諏訪部徳芳, 林典夫, 山本雅之

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　18th　334　1995年11月
GATA因子群およびNF‐E2をコードする遺伝子の構造と発現制御

山本雅之, 本橋ほづみ, 小野寺浩, 高橋智, 峯岸直子, 伊東健, 蓬田健太郎, 五十嵐和彦

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　18th　169　1995年11月
SMALL MAF PROTEINS HETERODIMERIZE WITH FOS AND MAY ACT AS COMPETITIVE REPRESSORS OF THE NF-E2 TRANSCRIPTION FACTOR (VOL 15, PG 2188, 1995)

K KATAOKA, K IGARASHI, K ITOH, KT FUJIWARA, M NODA, M YAMAMOTO, M NISHIZAWA

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　15　(6)　3461-3461　1995年6月

ISSN： 0270-7306
ABUNDANT GLOBIN MESSENGER-RNA EXPRESSION BUT THE LACK OF HEMOGLOBIN-SYNTHESIS IN A PH(1) CHROMOSOME-POSITIVE HUMAN LEUKEMIA-CELL LINE, YN-1

T NAGAI, H HARIGAE, K FURUYAMA, H MUNAKATA, N HAYASHI, K ENDO, M YAMAMOTO, S SASSA

BLOOD　84　(10)　A22-A22　1994年11月

ISSN： 0006-4971
エリスロポエチン遺伝子発現におけるGATA‐2転写因子の負の制御機構

今川重彦, 和泉透, 峯岸直子, 山本雅之, 三浦恭定

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　84　(10)　A283-A283　1994年11月

ISSN： 0006-4971
TPA-MEDIATED INHIBITION OF ERYTHROID-DIFFERENTIATION INVOLVES DOWN-REGULATION OF THE ERYTHROID-SPECIFIC TRANSCRIPTION FACTOR NF-E2

T NAGAI, K IGARASHI, H FUJITA, N HAYASHI, M YAMAMOTO, S SASSA

BLOOD　84　(10)　A15-A15　1994年11月

ISSN： 0006-4971
血球分化とGATA転写因子招待有り査読有り

本橋ほづみ, 山本雅之

医学のあゆみ　169　856-857　1994年
Human erythropoietic protoporphyria: Identification of a mutation at the splice donor site of intron 7 causing exon 7 skipping of the ferrochelatase gene

Yoshitsugu Nakahashi, Hiroaki Miyazaki, Yoichi Kadota, Yuji Naitoh, Kyoichi Inoue, Masayuki Yamamoto, Norio Hayashi, Shigeru Taketani

Human Molecular Genetics　2　(7)　1069-1070　1993年7月

DOI： 10.1093/hmg/2.7.1069 　

ISSN： 0964-6906

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講演・口頭発表等 115

Molecular Basis of Keap1-Nrf2 System Regulation of Inflammation 国際会議

1st Nature Immunology - Cellular & Molecular Immunology Joint Conference　2015年6月17日
Keap1-Nrf2制御系の分子基盤と疾患

日本ケミカルバイオロジー学会第10回年会　2015年6月11日
Renal erythropoietin producing cells for anemia and fibrosis 国際会議

10th International Luebeck EPO Conference　2015年6月3日
東日本大震災からの創造的復興と東北メディカル・メガバンクプロジェクト

第69回日本交通医学会総会　2015年5月30日
酸化ストレスと生体防御機構ー消化器疾患におけるNrf2とKeap1の役割

第101回日本消化器病学会　2015年4月23日
東北メディカル・メガバンク計画の目標と進捗状況

日本医学会総会　2015年4月12日
Understanding the Future of Human Evolution 国際会議

Nobel Prize Dialogue Tokyo2015　2015年3月1日
未来型の医療と東北メディカル・メガバンクプロジェクト

第44回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会　2014年11月25日
環境ストレスへの生体応答の分子基盤

第56回日本先天代謝異常学会総会　2014年11月13日
エリスロポエチン産生細胞とエリスロポエチン遺伝子の発現制御機構

日本血液学会学術集会　2014年11月
Molecular Basis of the Keap1-Nrf2 System Regulating Environmental Stress Response 国際会議

Nobel Conference　2014年10月8日
Erythropoietin production in neural and neural crest cells during primitive erythropoiesis 国際会議

19th Hemoglobin Switching Conference　2014年9月4日
腎臓EPO産生細胞を巡る最近の話題 Recent Topics of Renal Erythropoietin Producing Cells

第59回日本透析医学会学術集会・総会　2014年6月13日
環境ストレス応答研究と東北メディカル・メガバンクプロジェクト

日本病院薬剤師会東北ブロック第4回学術大会　2014年5月31日
Erythropoietin Gene Regulation and Chronic Kidney Disease 国際会議

7th Congress of the International Society for Hemodialysis Venue　2014年4月25日
Renal Erythropoietin Producing Cells for Anemia and Fibrosis 国際会議

International Society of Nephrology Nexus Symposium　2014年4月3日
Nrf2-Keap-A regulator of redox signaling 国際会議

17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International　2014年3月25日
Erythroid commitment of hematopoietic stem cells 国際会議

The 75th Annual Meeting,Japanese Society of Hematology　2013年10月11日
Inducible and Tissue-specific Erythropoietin Gene Regulation 国際会議

4th International Symposium of the Collaborative Research Centre Sonderforschungsbereich 699　2013年7月19日
Biological response to oxidative stress 国際会議

The 3rd International Conference on Anti-Aging Medicine　2013年6月29日
The Keap1-Nrf2 System for Environmental Response 国際会議

The 35th Naito Conference　2013年6月9日
エリスロポエチン遺伝子の発現制御メカニズム

第86回日本内分泌学会学術集会　2013年4月26日
酸化ストレス応答の分子メカニズムと病態

第50回日本臨床分子医学会学術集会　2013年4月13日
Molecular Basis Connecting Environmental Stress to Gene Expression Regulation

第85回日本生化学会大会シンポジウム　2012年12月16日
酸化・低酸素ストレスと腎疾患

第42回日本腎臓学会西部学術大会　2012年10月26日
東日本大震災からの医療復興と東北メディカル・メガバンクプロジェクト

日本人類遺伝学会第57回大会　2012年10月25日
Keap1-Nrf2系機能の分子および遺伝学基盤

日本遺伝学会84回大会　2012年9月26日
Keap1-Nrf2システム機能の分子構造基盤

第71回日本癌学会学術総会シンポジウム　2012年9月20日
Molecular Basis of Keap1-Nrf2 System Function” 国際会議

6th International Congress of Asian Society of Toxicology (ASIATOX-VI)　2012年7月18日
Keap1-Nrf2 System: A Master Regulator of Redox Signaling 国際会議

The 33rd NAITO Conference　2012年6月26日
Molecular Basis of Keap1-Nrf2 System Function 国際会議

Oxygen Club California Conference　2012年6月20日
Keap1-Nrf2 system and hematopoiesis 国際会議

18th Hemoglobin Switching Meeting　2012年6月8日
Hypoxia-inducible and tissue-specific erythropoietin gene regulation 国際会議

Keystone Symposia on Advances in Hypoxic Signaling　2012年2月12日
The Nrf2-Keap1 system of oxidative/electrophilic stress response: mechanism and diseases. 国際会議

Kit I. Tong, Masayuki Yamamoto

Joint Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan and the Japanese Biochemical Society, 2008 (BMB2008)　2008年12月9日
The Nrf2-Keap1 Stress Response System 国際会議

Masayuki Yamamoto

CBI International Symposium on Pathway/Network to Disease and Drug Discovery Specially Focused on “Nuclear Receptors and Metabolic Syndrome”.　2008年10月23日
Gata1 Gene Regulation and GATA1-related Leukemia. 国際会議

Masayuki Yamamoto, Moriguchi T, Suzuki M, Shimizu R

The 16th Conference on Hemoglobin Switching　2008年10月11日
Induction of Hyperproliferative Fetal Megakaryopoiesis by an N-terminally Truncated GATA1 Mutant. 国際会議

Ritsuko Shimizu, Engel JD, Yamamoto M

The 16th Conference on Hemoglobin Switching　2008年10月11日
The Nrf2-Keap1 System and Cancer. 国際会議

Masayuki Yamamoto

AACR conference on “Chemical and Biological Aspect of Inflammation and Cancer　2008年10月11日
Structural basis and cancer-related mutations of the Nrf2-Keap1 system. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Scientific Colloquium, PHILIP MORRIS Research Laboratories GmbH　2008年9月26日
The Nrf2-Keap1 Stress Response System: Molecular Basis of Adaptive Responses to Food and Oxygen. 国際会議

Masayuki Yamamoto

11th SAC Seminar on “NEW TRENDS IN CHEMICAL TOXICOLOGY　2008年9月22日
Structural basis and cancer-related mutations of the Nrf2-Keap1 system. 国際会議

Masayuki Yamamoto

John Hopkins University Seminar　2008年9月18日
In vivo functional analysis of two 5-aminolevulinate synthase isozymes and heme oxygenase-1 in mouse. 国際会議

Masayuki Yamamoto

NIDDK “Heme Regulation During Erythropoiesis”　2008年9月16日
Regulation and Function of Epo and EpoR in Genetically Modified Mice. 国際会議

Norio Suzuki, Naoshi Obara, Xiaoqing Pan, Lorenz Poellinger, Masayuki Yamamoto

NIDDK “Heme Regulation During Erythropoiesis　2008年9月8日
Analysis of Gatal Gene Regulation Using BAC Transgenic Mouse System. 国際会議

Mikiko Suzuki, Takashi Moriguchi, Atsushi Hasegawa, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

The 21st Naito Conference on “Nuclear Dynamics and RNA [I]　2008年6月24日
Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism. 国際会議

Yamamoto

The 3rd International Workshop on “International Workshop on Cell Regulations in Division and Arrest under Stress　2008年4月6日
89. The environmental response to food and oxygen. 国際会議

Masayuki Yamamoto

JST-ERATO Environmental Response Project International Symposium on “The Environmental Response”.　2007年12月21日
88. Molecular Mechanisms of Adaptive Responses to Food and Oxygen. 国際会議

Masayuki Yamamoto

The International Conference on Food Factors for Health Promotion (ICOFF2007),　2007年11月29日
酸化ストレス応答の分子基盤と疾患

山本雅之

CKDと心血管イベント Expert Meeting特別講演　2007年11月27日
親電子性物質・酸化ストレス応答の分子機構

山本雅之

第７回システム生物医学研究会　2007年11月21日
親電子性物質・活性酸素応答の分子メカニズム

山本雅之

東海医学会講演会　2007年11月13日
87. The Nrf2-Keap1 Stress Response System. 国際会議

Masayuki Yamamoto

The 23rd Kumamoto Medical Bioscience Symposium on New Insights into Metabolic Disorders and Vascular Disease,　2007年11月12日
GATA因子と白血病

山本雅之

第２回つくば医科学研究交流会ランチョンセミナー　2007年11月10日
86. Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Distinguished Professor’s Seminar at University of Arizona,　2007年11月2日
84. Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism. 国際会議

Masayuki Yamamoto

NIEHS Seminar,　2007年10月30日
83. Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism. 国際会議

Masayuki Yamamoto

National University of Singapore – Tohoku University/Centre of Excellence Joint Symposium “Basic and Clinical Research on Signal Transduction Diseases”.　2007年9月5日
親電子性物質・活性酸素応答の分子メカニズム

山本雅之

臨床研セミナー（財）東京都医学研究機構　2007年8月10日
82. Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism. 国際会議

Masayuki Yamamoto

he 3rd DECODE for Biological Responses International Meeting.　2007年8月4日
親電子性物質・活性酸素応答の分子メカニズム」

山本雅之

第5回フリーラジカルと脳疾患東日本研究会特別講演　2007年7月28日
環境応答の分子機構

山本雅之

第5回RCGMフロンティアシンポジウム「ゲノム医学―基礎から未来医療へ」　2007年7月27日
GATA転写因子群の機能異常と白血病

山本雅之

第17回日本産婦人科・新生児血液学会シンポジウム「ダウン症候群と一過性骨髄造血（TAM）」　2007年6月30日
細胞の癌化とその抑制における転写因子の役割

山本雅之

文部科学省がん特定領域研究「遺伝情報システム異常と発がん」癌研究会吉田富三記念講堂　2007年6月30日
親電子性物質・酸化ストレス応答の分子メカニズム

山本雅之

循環器内科リサーチセミナー　2007年5月30日
81. Genetic Analysis of Mouse GATA-related Leukemia and Leukemic Stem Cells. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Gordon Research Conference on Red Cells,　2007年5月20日
酸化ストレス応答と呼吸器疾患

山本雅之

第47回日本呼吸器学会学術講演会　2007年5月12日
親電子性物質・活性酸素応答の分子メカニズム

山本雅之

日本生化学会東北支会シンポジウム　2007年5月12日
GATA転写因子群の機能異常と白血病

山本雅之

第50回東北小児白血病研究会　2007年4月28日
80. Functional analyses of GATA-2 with knockdown and conditional knockout mice. 国際会議

Masayuki Yamamoto

EMBO WORKSHOP ON The Role and Control of GATA Factors in Tissue Development and Disease　2007年4月14日
79. ALAS-E and sideroblastic anemia. 国際会議

Masayuki Yamamoto

The 2007 International BioIron Society Scientific Program, Kyoto,　2007年4月2日
生体の環境応答制御機構

山本雅之

太陽紫外線防御研究委員会第17回シンポジウム特別講演　2007年3月16日
親電子性物質・活性酸素応答の分子メカニズム

山本雅之

第14回医学7専攻研究セミナー　2007年2月27日
親電子性物質・活性酸素応答の分子メカニズム

山本雅之

国立癌センターセミナー　2007年2月26日
Reguatory Mediations of Gata1 Gene Expression Using Transgenic System. 国際会議

Masayuki Yamamoto

AACR-JCA Joint Conference in the Forefront of Basic and Translational Cancer Research.　2007年1月21日
Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism. 国際会議

Masayuki Yamamoto

International Symposium on the Redox-Sensitive Transcription Factors as Potential Therapeutic Targets,　2006年10月21日
Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism 国際会議

Masayuki Yamamoto

Wolfson Lecture Theatre, Biomedical Research Centre.　2006年9月18日
Regulation of Mouse Gata1 Gene Expression in Erythroid Progenitors. 国際会議

Masayuki Yamamoto

The 15th Hemoglobin Switching Conference at St John's College, Oxford,　2006年9月15日
Two-site substrate recognition model for the Keap1-Nrf2 system: a hinge and latch mechanism. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Scientific Colloquium at PHILIP MORRIS Research Laboratories, Koln, Germany.　2006年9月13日
Molecular Mechanisms of Nrf2-Keap1 Response against Oxidative and Electrophilic Stresses. 国際会議

Masayuki Yamamoto

“Redox: Redox Sensor Mechanisms against Electrophiles” (organized by Koji Uchida and Tom Kensler) The 20th IUBMB Congress and 11th FAOBMB Congress, Kyoto　2006年6月18日
GATA-2 and hematopoietic stem cells. 国際会議

Masayuki Yamamoto

The 3rd International Conference on GATA Transcription Factors in Health and Disease,　2006年6月16日
Regulation by Nrf2-Keap1 System of Cellular Defense against Electrophiles and Oxidative Stress. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Trinity College Seminar, Trinity College, Dublin, Ireland.　2006年5月25日
Regulation by Nrf2-Keap1 System of Cellular Defense Mechanisms against Electrophiles and Carcinogenesis. 国際会議

Masayuki Yamamoto

CNIO Cancer Conference on "Inflammation and Cancer", CNIO, Madrid,　2006年5月22日
Introductory lecture: Molecular mechanisms of Nrf2-Keap1 response against oxidative and electrophilic stresses. 国際会議

Masayuki Yamamoto

57th Mosbacher Kolloquium 2006 on "Redox Signalling: Mechanisms and Biological Impact"　2006年4月6日
Gene expression regulation and domain function of hematopoietic GATA factors. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Virchow-Lectures in Molecular Medicine (früheres Virchow-Colloquium) des Biomedizinischen Forschungszentrums der Charité.　2006年4月4日
Molecular mechanisms of Nrf2-Keap1 response against oxidative and electrophilic stresses. 国際会議

Masayuki Yamamoto

IMB Seminar, Academia Sinica, Taipei,　2006年3月7日
Transgenic complementation analysis of Nrf2-Keap1 system regulating cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

HUGO Asia-Pacific 06; Animal Models of Human Diseases, Academia Sinica, Taipei.　2006年3月6日
Regulation of erythropoietin gene expression. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Keystone Symposia on “Hypoxia and Development, Physiology and Disease”,　2006年1月16日
Transcription factor regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species 国際会議

Masayuki Yamamoto

The 18th Naito Conference on “Innate Immunity in Biology and Medical Science”,　2005年10月25日
Gene expression regulation and domain function of hematopoietic GATA factors. 国際会議

Masayuki Yamamoto

“Dynamic systems in the regulation of gene expression”　2005年10月19日
Nrf2-Keap1 regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Advances in Enzyme Regulation Meeting,　2005年10月3日
Nrf2-Keap1 pathway and cancer chemoprevention. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Invited Special Lectures in 10th Japanese-German Workshop on Molecular and Cellular Aspects of Carcinogenesis.　2005年9月29日
Control of GATA factors. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Gordon Conference on Red Cells.　2005年6月12日
Hematopoietic malignancies related to GATA transcription factors. 国際会議

Masayuki Yamamoto

USA-Japan Cooperative Cancer Research Program on “Animal Models of hematological malignancies in Hematopoiesis”,　2005年5月22日
Inducible and cell-type specific regulation of erythropoietin gene expression. 国際会議

Masayuki Yamamoto

JST-ERATO International Symposium on “Molecular Mechanism of Environmental Response to Food and Oxygen”.　2005年5月10日
Transcription factor regulation of cellular defense mechanism and cancer chemoprevention. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Symposium on “Transcription factor as targets for chemoprevention”.　2005年4月16日
Nrf2-Keap1 Regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

The 2nd International Symposium on DNA Metabolism and Chromatin Dynamics in Cellular Responses, Hiroshima University, Hiroshima.　2004年12月16日
Nrf2-Keap1 Regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

The 2nd International Symposium on DNA Metabolism and Chromatin Dynamics in Cellular Responses,　2004年11月11日
Nrf2-Keap1 Regulation of Cellular Defense Mechanisms against Electrophiles and Reactive Oxygen Species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Institute of Cochin, Paris,　2004年11月9日
GATA factors regulation of hematopoiesis. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Institute of Cochin, Paris,　2004年11月8日
Fine Regulation of GATA-1 and GATA-2 Gene Expression In Vivo. 国際会議

Masayuki Yamamoto

The 14th Conference on Hemoglobin Switching.　2004年9月10日
Transcription Factor Regulation of Cellular Defense Mechanisms against Electrophiles and Reactive Oxygen Species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Scientific Colloquium, PHILIP MORRIS Research Laboratories,　2004年7月9日
GATA factors regulation of hematopoiesis. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Erasmus University, Rotterdam,　2004年7月6日
Nrf2-Keap1: Regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Erasmus University, Rotterdam,　2004年7月5日
Nrf2-Keap1: Regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

15th international Symposium on Microsomes and Drug Oxidations: Chemical Biology in the Postgenomic Era.　2004年6月4日
Nrf2-Keap1 System: A New Stress Response Mechanism. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Department of Cell and Development al Biology,　2004年4月16日
Nrf2-Keap1 System: A New Stress Response Mechanism. 国際会議

Masayuki Yamamoto

East Wing Auditorium, Johns Hopkins University,　2004年4月13日
Transcription factor regulation of drug metabolizing and antioxidant enzymes and cancer chemoprevention. 国際会議

Masayuki Yamamoto

The 8th Korea-Japan Cancer Research Workshop “Molecular Mechanisms of Tumor Suppression”,　2003年12月19日
Transcription factor regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

The Second International Symposium on Redox Life Science.　2003年8月20日
Transcription factor regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Seminars in Cell and Developmental Biology, Karolinska Institute,　2003年7月1日
Erythropoietin expression is required for neovascularization in the retinopathy of prematurity and is regulated by HLF/Hif-2a. 国際会議

Masayuki Yamamoto

6th International Lübeck Conference on the Pathophysiology and Pharmacology of Erythropoietin and other Hematopoietic Growth factors.　2003年6月26日
Erythropoietin expression is required for neovascularization in the retinopathy of prematurity and is regulated by HLF/Hif-2a. 国際会議

Masayuki Yamamoto

6th International Lübeck Conference on the Pathophysiology and Pharmacology of Erythropoietin and other Hematopoietic Growth Factors,　2003年6月26日
Nrf2-Keap1 Regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. 国際会議

Masayuki Yamamoto

JBS Bio-Frontier Symposium 2003, Tsukuba Convention Center,　2003年6月5日
GATA-2 function in HSC and progenitor. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Gordon Research Conference on Red Cells.　2003年5月25日
Transcription factor regulation of cellular defense mechanisms against electrophiles and reactive oxygen species. The Charles E. Dohme Memorial Symposium for “Protection against Cancer: Genes and Chemistry”. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Vernon B. Mountcastle Auditorium,　2003年4月22日
IN VIVO FUNCTION OF GATA-1 AND GATA-2--Transgenic Complementation Rescue Analysis of Transcription Factor Function. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Department of Cellular and Developmental Biology Seminar,　2003年4月18日
Nrf2 and its protein-protein interactions regulate drug-dependent gene induction. 国際会議

Masayuki Yamamoto

Experimental Biology-ASPET 2003,　2003年4月14日
Leukemia in GATA-1 knockdown mouse. 国際会議

Leukemia in GATA, knockdown mouse

USA-JAPAN Cancer Seminar.　2003年2月12日

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産業財産権 3

Nrf2活性化のバイオマーカー

山本雅之, 宇留野晃

産業財産権の種類: 特許権
糖尿病の予防または治療剤

山本雅之, 宇留野晃

産業財産権の種類: 特許権
Nrf1調節剤のスクリーニング方法

山本雅之

産業財産権の種類: 特許権

共同研究・競争的資金等の研究課題 95

超硫黄分子とセレンのクロストークによるシグナル伝達制御

斎藤芳郎, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)

研究機関：Tohoku University

2021年9月10日～ 2026年3月31日
生体の酸化ストレス応答の分子メカニズム解明とその疾病予防・治療への応用

山本雅之, 田口恵子, 鈴木隆史

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

研究機関：Tohoku University

2019年6月26日～ 2024年3月31日

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私たちは常に外界からのストレスに曝されており、それに対する応答は生体の恒常性維持に必須である。酸素、紫外線、大気や食物中の化学物質などが重要な環境由来ストレスとなっているが、これらのストレス因子の増加は生体内レドックスバランスの撹乱を招来し、多くの疾患の共通基盤を形成している。超高齢化社会での健康長寿を実現するためには、生体の酸化ストレス応答機構全容の理解とその制御メカニズムの詳細な解明が極めて重要である。本研究では、生体の酸化ストレス応答機構において中心的な役割を果たしているKEAP1-NRF2制御系の機能メカニズムの解明に挑むとともに、ストレス関連疾患の予防・治療に対する同制御系の貢献を明らかにする。特に、生体がKEAP1を利用して過剰な酸素によるストレスを感知するメカニズムとそのストレス感知が生体防御遺伝子群の発現の変化を惹起するメカニズムの解明に挑戦する。当該年度は、国際宇宙ステーション長期滞在から帰還したマウスの詳細な解析を行った結果、NRF2が宇宙環境における代謝変化に重要な役割を果たしていることが明らかになった。特に、宇宙滞在がリン脂質やコレステロールの濃度を上昇させる一方で、中性脂肪濃度を低下させることが明らかとなった。また、各種組織の遺伝子発現量を調べたところ、それぞれの組織で脂質を調節する遺伝子の発現量が変化していることが明らかになった。本研究成果は、Commun Biol誌に報告した。また、核磁気共鳴法によりKEAP1とNRF2の2つのモチーフの結合状態を同時に観測することに成功した。KEAP1-NRF2タンパク質間相互作用を阻害する低分子の添加によりNRF2のLatchに相当する結合モチーフがKEAP1から解離することが観測され、Hinge & Latchモデルの証明に成功した。本研究成果は、Commun Biol誌に報告した。
生体の酸化ストレス応答の分子メカニズム解明とその疾病予防・治療への応用

山本雅之, 田口恵子, 鈴木隆史

2019年4月1日～ 2020年3月31日

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私たちは常に外界からのストレスに曝されており、それに対する応答は生体の恒常性維持に必須である。酸素、紫外線、大気や食物中の化学物質などが重要な環境由来ストレスとなっているが、これらのストレス因子の増加は生体内レドックスバランスの撹乱を招来し、多くの疾患の共通基盤を形成している。超高齢化社会での健康長寿を実現するためには、生体の酸化ストレス応答機構全容の理解とその制御メカニズムの詳細な解明が極めて重要である。本申請研究では、生体の酸化ストレス応答機構において中心的な役割を果たしている KEAP1-NRF2 制御系の機能メカニズムの解明に挑むとともに、ストレス関連疾患の予防・治療に対する同制御系の貢献を明らかにする。特に、生体が KEAP1 を利用して過剰な酸素によるストレスを感知するメカニズムとそのストレス感知が生体防御遺伝子群の発現の変化を惹起するメカニズムの解明に挑戦する。本申請研究は、NRF2 活性化による疾病予防・治療の有効性やその健康長寿実現への貢献を実証するものと期待される。本年度は、１）KEAP1-NRF2制御系による酸化ストレス感知メカニズムの解析、２）KEAP1-NRF2制御系の構造機能連関解析、３）加齢関連疾患モデル動物を用いたNRF2活性化の有効性検証を行うため、それぞれの解析に必要な実験系のセットアップを主に実施した。
ストレスセンサーKeap1のタンパク質構造解析に基づく生体防御機構の解明

山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

研究機関：Tohoku University

2018年6月29日～ 2020年3月31日

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ストレスセンサーKeap1は転写因子Nrf2のユビキチン化反応を制御して生体防御機構の中心的役割を担う鍵因子である。Keap1は多様なストレス刺激に応答してNrf2のユビキチン化反応を制御する。このストレスに対する生体応答の分子基盤においては,ストレス刺激を感知したKeap1タンパク質の構造変化が鍵になることが示唆されているが,その詳細は不明である。本研究では,ストレスセンサーであるKeap1を包含するユビキチンリガーゼ複合体の活性が,ストレス刺激によりいかに不活化するのかを明らかにし,生体のNrf2活性化の分子機構を明らかにすることに挑戦した。
国際ネットワークを基盤とする酸素生物学の推進

森泰生, 山本雅之, 南学正臣, 武田憲彦, 井上正宏, 赤池孝章, 西田基宏, 浦野泰照, 飛田成史, 中川秀彦, 三木裕明, 三浦恭子, 住本英樹, 伊東健, 内田浩二

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Kyoto University

2015年11月6日～ 2019年3月31日

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国際活動支援班は、二つの観点からの成果を達成した。まず、研究成果の国際的認知の強化と、個別的な共同研究の波及的な発展の基盤となりうる国際ネットワークを構築した。第二に、個別的な国際共同研究を支援した。前者では、酸素生物分野をリードする研究者による総説特集号「Oxygen Physiology: sensors and ion channels」を、Pflugers Archiv. - European Journal of Physiology を出版した（平成28年1月号）。後者では、ヨーロッパ、北米、アジア等の大学・研究所との共同研究を展開し、成果を論文として発表した。
染色体転座に起因する白血病発症誘導エンハンサーの同定と機能解明

山本雅之, 鈴木未来子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：Tohoku University

2015年4月1日～ 2019年3月31日

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3番染色体転座・逆位を伴う白血病では、3q21側に存在するGATA2遺伝子のエンハンサーが3q26側に存在する原がん遺伝子EVI1の近傍に移動することによってEVI1遺伝子高発現とGATA2遺伝子減少が同時に発生する。本研究ではGATA2遺伝子エンハンサーによるEVI1遺伝子高発現を再現する3q21q26マウスとGata2遺伝子ヘテロ欠失マウスとを組み合わせることによって、GATA2遺伝子発現減少が、白血病細胞の分化抑制と増殖促進に働き、白血病の悪性化に寄与していることを明らかにした。
酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解

森泰生, 赤池孝章, 浦野泰照, 飛田成史, 山本雅之, 中川秀彦, 三木裕明, 南学正臣, 井上正宏, 三浦恭子, 住本英樹, 伊東健, 内田浩二, 末松誠, 曽我朋義, 谷口直之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Kyoto University

2014年7月10日～ 2019年3月31日

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酸素環境を生体内の「実体」として示すことを目指し、総括班が拠点形成することにより領域全体の技術支援を強力に推進した。全体班会議では各計画・公募研究の成果報告、総括班会議では領域の運営方法、若手研究者育成、公募研究のあり方など議論した。様々な学会の年会において、シンポジウムやワークショップ、国際シンポジウムを開催し、また、活発な啓発活動により、当領域研究の重要性を国内外へ発信した。若手育成を目指し、若手研究者研究会を新学術領域「ダイイングコード」と共同で2回開催した。さらに、月刊「細胞」の特集号として、「酸素生物学 Oxygen Biology」を編集し、領域参画者が主となって章を分担執筆した。
低酸素ストレスに対するシステミックな生体応答機構の解明

山本雅之, 鈴木教郎, 関根弘樹, 平野育生, 祢津昌広

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Tohoku University

2014年7月10日～ 2019年3月31日

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赤血球は各臓器への酸素供給を担う重要な細胞であり、動物個体の酸素環境は赤血球の循環量によって規定されている。赤血球造血はエリスロポエチン（Epo）の腎臓からの産生量により規定されることから、低酸素誘導的Epo産生制御機構の解明を試みた。その結果、腎Epo産生細胞（REP細胞）における低酸素感知からEpo遺伝子発現誘導までの分子経路を特定した。また、腎疾患によるREP細胞の変性とEpo産生能喪失の分子機構やEpoによる造血誘導と鉄代謝制御の連携機構を解明した。一方、酸素の細胞傷害性が引き起こす酸化ストレスに対して、転写因子Nrf2が生体防御に機能することを様々な病態モデルを用いて明らかにした。
皮膚組織レベルの紫外線ゲノム毒性防衛応答の制御機構

池畑広伸, 鈴木隆史, 守田匡伸, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

2015年4月1日～ 2018年3月31日

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紫外線のゲノム毒性に対する皮膚組織レベルの防衛応答である変異誘発抑制（MIS）応答の制御機構を解明するため、抗酸化ストレス応答を制御しているKeap1-Nrf2系が関与するモデルを立て解析を行った。MIS応答のトランスクリプトーム解析を行い、MIS応答に伴うアポトーシス発動遺伝子群の誘導、それに続く組織回復に関係する細胞増殖関連遺伝子群の誘導を認め、アポトーシスとハイパープラシアに基づくMIS応答の機構を確認し、紫外線傷害後の皮膚組織の回復過程におけるKEAP1-NRF2系の関与を認めた。またMIS誘導に必要なDNA損傷量も評価した。
遺伝子レスキューマウス解析よるNASH発癌を制御する組織・細胞Nrf2の役割解明

石毛和紀, 山本雅之, 柳川徹, 蕨栄治, 正田純一

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：University of Tsukuba

2015年4月1日～ 2017年3月31日

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Sqstm1/Nrf2遺伝子二重欠失マウス（DKOマウス）はNASHを自然発症する．このマウスのNASH発症進展には，肝クッパー細胞のLPSへの過感受性による炎症シグナル活性化を基礎に，腸管内のLPS産生増加，腸管透過性亢進による血清LPS増加，内臓脂肪炎症によるシグナルなど，LPSを中心とする炎症シグナルに肝のみならず，腸管，内臓脂肪など多数の臓器が複雑に関与していると推測された．今後，臓器特異的Nrf2レスキューマウスの表現型をDKOマウスと比較解析しNrf2活性化剤を併用しながら，各臓器のNASHへの病態や全身のLPSおよび炎症シグナル活性化への関連を探求していく予定である．
上皮幹細胞維持機構（幹細胞ニッチ）の機構解明とその再現

林竜平, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Osaka University

2014年4月1日～ 2017年3月31日

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本研究では、N-cadherinとNRF2に着目して、角膜上皮幹細胞をモデルに上皮幹細胞ニッチの解明を目指し、そこで得られた情報に基づき、新たな角膜上皮の培養系への応用を行った。その結果、角膜上皮幹細に特異的に発現するN-cadherinの発現制御機構の一部を明らかにし、さらにこの制御機構が、角膜上皮の正常な分化へも寄与していることも示した。本研究成果より、多能性幹細胞を用いた角膜上皮（幹）細胞の分化に成功した。また、NRF2の活性化により、角膜上皮幹細胞の生存活性が著しく上昇することを見出した。本研究成果に基づき、NRF2活性化機構に着目した幹細胞の保存法の開発に応用することに成功した。
酸化ストレス増加が引き起こすインスリン抵抗性の病態解明とＮrf２の役割

宇留野晃, 山本雅之, 柳下陽子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2014年4月1日～ 2017年3月31日

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糖尿病は生活パターンの変化から患者数は増加しており、その病態の解明は重要な課題である。糖尿病は酸化ストレスの発生と関連が強い疾患と考えられていることから、その解明を目指した。ラットインスリンプロモーターCreによる条件付きセレノシステイン転移RNA(Trsp)欠失による（TrpsRIPKO）マウスでは、脳視床下部領域で酸化ストレスが増加しインスリンおよびレプチン抵抗性を認め、高脂肪食負荷時に糖尿病および肥満が発症した。さらに、これらの表現型はNrf2活性化により抑制された。以上から脳視床下部の酸化ストレスは肥満・糖尿病を発症させ、Nrf2により病態が制御可能であることが明らかとなった。
ストレス応答型転写因子Nrf2の新規生理機能の発見

鈴木隆史, 関詩織, 平本圭一郎, 長沼絵理子, 高橋信行, 佐藤博, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2014年4月1日～ 2017年3月31日

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Nrf2は環境ストレスに応答して活性化する。Nrf2は通常Keap1により抑制されているが、Keap1を欠失した場合にはストレスがない状態でもNrf2は常に活性化する。Keap1欠失マウスは、食道閉塞による母乳摂取不全のため生後間もなく死亡してしまい、詳細に調べることが困難であった。そこで、食道におけるNrf2の発現を欠失することで、成獣まで生育できるKeap1欠失マウスを作製し、食道以外の全身組織でのNrf2過剰活性化による影響を検討した。その結果、腎臓発生期のNrf2活性化は尿崩症を呈することを発見した。今後、腎性尿崩症の発症機序の理解およびその治療や予防に役立つと期待される。
遺伝子レスキューマウス解析による肥満肝発癌を制御する組織・細胞Nrf2の役割解明

石毛和紀, 柳川徹, 酒井俊, 磯辺智範, 蕨栄治, 正田純一, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：University of Tsukuba

2014年4月1日～ 2017年3月31日

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ヒトNASHに類似するSqstm1/Nrf2遺伝子二重欠失マウス（DKO）を用いてNASH発症メカニズムを臓器連関の観点から探索した．DKOマウスでは，肝クッパー細胞のLPS感受性亢進，細菌叢変化による腸管内のLPS産生増加と腸管透過性亢進による血清LPS増加，内臓脂肪による炎症シグナルなど，多臓器のネットワークが関与するLPSを中心とした免疫反応と炎症シグナルの活性化がNASHの発症進展に重要な役割を果たしていると推測された．今後，臓器特異的Nrf2レスキューマウスの表現型をDKOマウスと比較解析し，各臓器のNASHへの病態や炎症シグナル活性化への関連を探求していく予定である．
新たな組織特異的遺伝子改変マウスの樹立による膵β細胞におけるNrf2の機能解明

柳下陽子, 宇留野晃, 山本雅之, 長沼絵里子, 伊達文子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

研究機関：Tohoku University

2014年8月29日～ 2016年3月31日

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転写因子Nrf2は、酸化ストレス応答性の生体防御因子である。ラットインスリンプロモータ（RIP）によるCre発現マウスは、Cre-loxpシステムによるβ細胞遺伝子改変に用いられるが、実験系の問題点からβ細胞解析が困難となる局面があった。本研究では、マウスIns1遺伝子を含む大腸菌人工染色体（BAC）によるCre発現を利用した新規膵β細胞Nrf2活性化マウスを作出し、β細胞におけるNrf2の機能解明を目指した。本マウスは優れた膵β細胞組織特異的な遺伝子改変を示し、ストレプトゾトシン投与によるβ細胞障害に対してNrf2が強い抑制作用を示すことが初めて明らかとなった。
染色体逆位特異的EVI1発現機構を用いた白血病幹細胞の同定と新規治療標的の探索

山本雅之, 鈴木未来子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Tohoku University

2014年4月1日～ 2016年3月31日

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染色体3q21と3q26との間の転座または逆位は、EVI1遺伝子の高発現を誘導することによって、予後不良の白血病を引き起こす。本研究では、3番染色体逆位を再現するモデルマウス（3q21q26マウス）を用いて白血病幹細胞を同定することを目的とした。白血病を発症した3q21q26マウスの骨髄では、B細胞マーカーであるB220陽性細胞と骨髄球マーカーであるGr1陽性細胞が増加していた。このうちB220陽性かつ前駆細胞マーカーc-Kit陽性細胞は、コロニー形成能を有し、ヌードマウスにおいて白血病を再現した。このことから、B220陽性c-Kit陽性画分に白血病幹細胞が含まれることが示された。
ストレス応答性転写因子による代謝・病態制御

山本雅之, 勝岡史城, 宇留野晃, 鈴木教郎

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：Tohoku University

2012年4月1日～ 2015年3月31日

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Nrf2を中心とした環境応答転写制御システムは、ストレス時に各種生命活動を結ぶハブとしての機能を活用し、基礎的な細胞機能制御ネットワーク形成にも大きく寄与しているという新しい仮説を提唱し、その検証と全容解明を目指して本研究を開始した。その結果、Keap1の反応性システイン残基が各種ストレスに対して選択的に利用されていることを解明した。また、内因性のシグナルがオートファジーを介してNrf2の活性を制御することを示した。さらに、Nrf2が臓器形成に重要な役割を果たす一方、これらの臓器における腫瘍や炎症などの病態進展においても鍵因子として機能していることを見いだした。
造血細胞分化における染色体修飾と転写因子のクロストーク

北村俊雄, 阪上朝子, 山本雅之, 石川文彦, 宮脇敦史

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：The University of Tokyo

2010年4月1日～ 2015年3月31日

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造血器腫瘍で高率に見つかるエピジェネティクス因子ASXL1変異がマウスにおいて骨髄異形成症候群の発症を誘導することを示した。その分子機構に関して変異型ASXL1がPRC2機能を抑制することによりHoxA9やmiR125aの発現を脱抑制することが細胞のトランスフォーメーション、細胞分化抑制に関与することを示した。さらに、ASXL1の種々の結合分子を同定し、正常造血細胞分化におけるASXL1の働きを研究している。また、細胞分化と細胞周期の関係を調べる目的でG0期に特異的に光るマーカーを開発した。当該マーカーを造血系細胞で発現するトランスジェニックマウスを樹立し解析している。
複数の転写活性化領域による選択的遺伝子制御とその破綻による白血病発症機構の解析

山本雅之, 清水律子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Tohoku University

2012年4月1日～ 2014年3月31日

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GATA1は赤血球・巨核球分化に重要な転写因子であり、アミノ末端とカルボキシル末端に二つの転写活性化領域（N-TAD、C-TAD）をもつ。N-TADの欠失が、ダウン症患児における急性巨核芽球性白血病にかかわっていることがわかっている。N-TADとC-TADをそれぞれ欠失したトランスジェニックマウス系統の解析から、N-TADおよびC-TADの両方が胎児肝造血に重要であるが、一方の転写活性化領域の機能欠失が他方の転写活性化領域の機能増強により代償できること、この代償機構は赤血球系と巨核球系で異なっており、TMDの発症には転写活性化領域欠失による転写不均衡が一因となっている可能性を見いだした。
Nrf2による造血幹細胞の自己複製調節機構の解析

山本雅之, 清水律子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Tohoku University

2011年～ 2011年

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細胞内の活性酸素レベルが幹細胞性の維持に大きく関与することが分かっている。そこで、酸化ストレス防御に寄与する酵素系を包括的に制御しているNrf2に注目し、Nrf2がどのように造血制御に関わるのか遺伝子改変動物を用いて解析した。その結果、Nrf2の活性化が造血幹細胞の細胞周期を負に調節し、かつ、多能性前駆細胞の分化決定にも寄与していることを見いだした。
膵β細胞におけるKeap1-Nrf2システムによる酸化ストレス応答機構の解明

宇留野晃, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

研究機関：Tohoku University

2010年～ 2011年

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転写因子であるNrf2は酸化ストレスなどにより活性化され、数多くの抗酸化酵素を増加させることで、ストレス防御に重要な役割を果たしている。Keap1はストレスセンサーを感知してNrf2の機能を制御しており、Keap1-Nrf2システムとして生体の環境維持に重要な役割を果たしている。本研究では、Keap1-Nrf2システムの膵β細胞における役割について解析を行った。膵ランゲルハンス島において、Nrf2標的遺伝子群は、酸化ストレス等によって誘導され、Nrf2遺伝子ノックアウトマウスの膵ランゲルハンス島ではNrf2標的遺伝子の発現は低下していた。さらに、膵β細胞障害モデルマウスにおけるNrf2遺伝子ヘテロノックアウトは、膵ランゲルハンス島の障害を悪化させ、血糖値を上昇させた。以上より、Keap1-Nrf2システムは膵β細胞におけるストレスに対する防御機構に重要な役割を果たしており、その破綻は糖尿病発症に結びつくことが明らかとなった。
内耳発生における転写因子GATA3の機能解析

星野朝文, 林健太郎, 田渕経司, 原晃, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：University of Tsukuba

2010年～ 2011年

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マウス胎仔の耳胞や内耳でGATA3が発現することから、GATA3が内耳の発生過程において重要な機能を担っていると考えられる。今までにもGata3ノックアウトマウスを用いた実験が試みられたが、さまざまな実験上の制限から十分な解析ができず、今回はトランスジェニックレスキュー法という新たな方法を用いて、解析を行った。このマウスの一部では内耳低形成の表現型がみられ、GATA3が内耳の発生過程において重要な機能を担っていることが示唆された。
機能性食品の転写因子賦活化による生活習慣肝疾患の進展と発癌に対する新しい予防

宇都宮洋才, 中原朗, 石井哲郎, 正田純一, 高橋宏, 山本雅之, 宇都宮洋才

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

2009年～ 2011年

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酸化ストレスに対して生体防御機構を発動する転写因子Nrf2に着目し,メチオニンコリン欠乏(MCD)食誘発性NASHモデルにおいて, Nrf2が肝病変の発症と進展を防御することを検討した. Nrf2はMCD誘発性NASHの発症と進展に対して,解毒と酸化ストレス消去系分子の発現誘導を介して,抑止的役割を果たしていると推測された. Nrf2はNASH治療における重要な分子標的の一つであると考えられた.
酸素や食物が内包する毒性に対する細胞の適応・応答の分子機構の解明

山本雅之, 勝岡史城, 峯岸直子, 本橋ほづみ, 黒河博文, 鈴木教郎, 森口尚, 鈴木隆史, 田口恵子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Creative Scientific Research

研究機関：Tohoku University

2007年～ 2011年

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生体は、環境ストレスに適切に応答して恒常性を維持している。本研究は、酸化ストレス・異物に対するセンサーであるKeap1-Nrf2システムを検証し、ストレス感知の新たな分子機構、疾患との関連を明らかにした。また、低酸素ストレスについては、エリスロポエチン遺伝子の発現制御を通じて、組織ごとに異なる多様な低酸素応答に対する遺伝子発現制御機構について新たな知見を得た。
転写因子Nrf1の神経細胞恒常性維持機構の解明

山本雅之, 勝岡史城

2010年～ 2010年

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アルツハイマー病、パーキンソン氏病などに代表される神経変性疾患は、高齢化社会において、生活の質を脅かす疾患の一つである。そかし、その病態の発症・進行の機構は不明な点が多い。bZIP型転写因子のNrf1の欠失マウスは、異常タンパク質の蓄積を伴ったヒトの進行性神経変性疾患に極めて類似した症状を示す。本計画では、Nrf1欠失マウスの解析を通して、その破綻・異常タンパク質の蓄積に至る分子機構を理解することで、ヒトの神経変性疾患に対する新たな知見を得ることを目的とする。 Nrf1欠失マウス由来の神経初代培養細胞を用いたマイクロアレイ解析を実施した。その結果、Nrf1の欠失で発現に影響を受ける遺伝子は、これまでに報告されてきたNrf2が制御する生体防御関連の標的遺伝子とは異なる事が示された。また、Nrf1欠失マウス脳組織においての遺伝子発現解析を実施し、同様の結果を得ている。したがって、Nrf1は、Nrf2とは異なる標的遺伝子の発現制御を介して、神経細胞の恒常性の維持に寄与していると考えられた。Nrf1が直接制御する標的遺伝子の同定を試みるために、Nrf1のクロマチン免疫沈降解析(ChIP)を計画した。ChIP解析に用いる抗体の検討を行ったが特異性の高い抗体は得られなかったので、申請計画に記したように、Nrf1のパートナー因子である小Maf群因子に対する抗体を用いて、ChIPシークエンス解析を実施した。その結果、小Mafの結合部位は、Ataxin-1などの神経変性と関連した遺伝子の制御領域に結合していることが明らかなり、病態発症との関連が示唆された。上記の結果の一部は、学会発表として報告し、また、誌上発表の予定である。
ERから細胞膜へ:膜骨格裏打ちユニット小胞の細胞内トラフィックと疾患

稲葉睦, 佐藤耕太, 安居院高志, 稲波修, 大塚弥生, 渡邊信久, 山本雅之, 高桑雄一, 大田寛, 梅村孝司, 日笠喜朗

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：Hokkaido University

2007年～ 2009年

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細胞膜構造の機能的構築・形成メカニズムの解明と疾患分子病態解明への応用を目標に、「膜骨格はいかにして作られるのか」を具体的目的に据えた解析を行った。膜タンパク質AE1と先天性溶血性貧血の原因となるその変異体を利用した小胞体ERにおける足場タンパク質アンキリンとの相互作用、ERからの小胞輸送を規定する特定のアミノ酸配列の解明等により、小胞体における膜骨格ユニット形成の可能性を示した。
細胞の癌化とその抑制における転写因子の役割

山本雅之, 清水律子, 大根田絹子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

2005年～ 2009年

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本研究では、転写因子の機能と、転写因子自身の制御機構に着目して、転写因子群の発癌抑制における機能貢献を検証した。その結果、異物代謝系および酸化ストレス応答系遺伝子群の発現を統一的に誘導制御するNrf2と、その応答制御を調節するKeap1の機能異常が生体防御系を撹乱し、発癌及び癌悪性化に寄与すること、および、造血系の増殖・分化・細胞死に関わる遺伝子発現を包括的に制御するGATA因子の機能不均衡が、恒常性維持機構を破綻し、白血病発症の誘因となることを見いだした。
遺伝情報システム異常と発がん

野田哲生, 田矢洋一, 石川冬木, 花岡文雄, 山本雅之, 畠山昌則, 中村卓郎, 高井義美, 丹羽太貫, 廣橋説雄, 下遠野邦忠, 佐谷秀行, 石川冬木, 花岡文雄, 山本雅之, 下遠野邦忠, 中村卓郎

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

2004年～ 2009年

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本総括班は、特定領域研究「遺伝情報システムと発がん」において、計画班と公募班からなる研究組織の立ち上げから、各研究班の研究成果の評価までを行い、さらに研究代表者会議の開催などを通じて情報交換の促進を図るなど、本領域の研究活動の効果的な推進のため、各種の支援活動を行った。その結果、がんの発生と進展の過程の分子機構に関し、がんの予防法の確立と治療法の開発に貢献する多くの新たな知見が得られた。
転写因子の発現量依存的な細胞運命決定機構の解明

山本雅之

2006年～ 2007年

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申請者らは,GATA-1と構造的に高い相同性を有する転写因子であるGATA-2が,GATA-1との機能的相補性を有することを鑑み,GATA-1とGATA-2の機能分担、ネットワーク制御、さらに、それらの合計発現量が血球細胞の運命決定に与える影響を解析する必要があると考える。そこで、これら両者の発現量を個体レベルで明らかにするために、申請書らが既に樹立した、Gata1遺伝子発現制御領域下で赤色蛍光蛋白質(dsRed2)を発現するトランスジェニックマウスとGata2遺伝子座に相同組換え法で緑色蛍光蛋白質(GFP)をノックインしたマウス、及びそれらを交配した複合改変マウスを用いて、以下の解析をおこなった。これらのマウスの造血細胞における蛍光蛋白質発現を、フローサイトメーター(FACS)を用いて定量的かつ定性的に測定し、FACSにより分取した後に、コロニー法などでin vitro分化誘導することにより、その分化能を調べた。また、GATA-1とGATA-2を共発現する細胞の同定と解析を行い、細胞の増殖・分化・アポトーシスにおける2つのGATA因子の発現量を単一細胞レベルで明らかにすることを試みた。さらに、既に樹立されているGata1およびGata2遺伝子の部分破壊マウスや条件付き遺伝子破壊マウス、及びそれらを交配した複合改変マウスをの血液細胞の解析を行い、2つの転写因子の発現量変化が細胞運命に与える影響を調べた。また、レトロウイルス遺伝子導入系を用いて、GATA-1とGATA-2を高中低の様々な発現量で未分化前駆細胞に導入することにより、細胞運命決定に与える影響を検討した。これらの結果、GATA-1、GATA-2の発現量がその機能に大きく影響することが示唆された。
動脈硬化の進行防止における転写因子Nrf2の役割

山本雅之, MAHER Jonathan Michael

2005年～ 2007年

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近年一般的に認知されるに至った活性酸素種や食物に含まれる親電子性物質によりもたらされる酸化ストレスは、DNAやタンパク質、脂質などの生体高分子を酸化することで傷害を与えるため、ガンや糖尿病などの生活習慣病を引き起こす素因になると考えられている。一方、生体内に存在するプロスタグランジンJ_2(PGJ_2)などの生理活性物質もまた、内因性の親電子性物質として作用し炎症の終焉に貢献する。すなわち、酸化ストレスは外来物質や代謝副生成物だけではなく、細胞内情報伝達におけるセカンドメッセンジャーとしても機能している.このような酸化ストレスに対し,細胞はすみやかに生体応答を発動することで、その恒常性維持と適応に努めている.この生体応答の制御機構において重要な機能を担っているのが,Keap1-Nrf2システムである。Nrf2欠損マウスあるいは、Keap1欠損マウスと高脂血症モデルマウスとして、apoE欠損マウスを交配し、それぞれの複合変異マウスにおける動脈硬化の進行について検討している。あるいは、生化学・分子生物学的な解析とマウス発生工学的手法による個体レベルの解析、さらには構造生物学的なアプローチも取り入れて、多角的にKeap1-Nrf2システムによる分子レベルの制御機構を解析した。その結果、動脈硬化におけるNrfr2-Keap1制御系の重要性が明らかになりつつある。
酸化ストレスに応答する転写制御の分子機構の解明

山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：University of Tsukuba

2005年～ 2006年

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本研究では,以下の実験を実施した. 1.Nrf2に相互作用する因子の同定:Nrf2に特異的に相互作用する因子として,TIF1β,TIF1γ,BAF53,TRRAPを同定した.また,免疫沈降実験により,BAF53を含むクロマチン構造変換複合体の中心サブユニットであるBRG1とNrf2が相互作用することを見いだした.BRG1のノックダウンおよび一過性過剰発現実験から,BRGIはHO-1遺伝子の発現を選択的に増強することを発見した.さらに,HO-1遺伝子の発現増強には,BRGIによるHO-1遺伝子プロモーター近傍のZ-DNA形成が重要であることを解明した.Nrf2転写制御メカニズムを解析するため,FLAG標識したNrf2,転写活性化ドメインNeh4およびNeh5の欠損変異体,各種アミノ酸変異体をテトラサイクリン誘導性に発現する細胞株を構築し,これらの細胞株を用いて,Nrf2と上記の相互作用因子との結合能,その転写活性化への影響を解析した. 2.Nrf2が転写応答する場の同定および解析:Nrf2転写応答における相互作用因子の影響を調べるために,TRRAPおよびBRG1のノックダウン細胞を作成し,Nrf2標的遺伝子座へのリクルートをクロマチン免疫沈降法により検討した.TRRAPノックダウン細胞では,Nrf2のARE配列へのリクルートが増強していたが,BRG1ノックダウン細胞では,Nrf2への影響は認められなかった.一方,Nrf2ノックダウンによりBRG1のリクルートは消失した.上記のテトラサイクリン誘導性Nrf2発現細胞を用いて,Nrf2標的遺伝子座へのNrf2と相互作用因子のリクルートを検討している.さらに,Nrf2およびFLAGに対する抗体を用いて,Nrf2変異体の核内局在を検討しているところである. 3.DEMに応答するレポーター遺伝子の作製:RNAiライブラリーを用いて,Nrf2の親電子性物質応答に関与する因子をスクリーニングするために,ヒトとマウスNQO1およびHO-1遺伝子のARE配列を含むプロモーター領域に緑色蛍光タンパク質遺伝子またはチミジンキナーゼ遺伝子を連結したレポーター構築を作製した.これらレポーター構築を安定導入した細胞を作製した後に,スクリーニングを開始する予定である.
プリオン病における赤芽球系造血細胞の分子病態:生前分子診断のための分子基盤確立

稲葉睦, 堀内基広, 稲波修, 梅村孝司, 山本雅之, 陰山聡一

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：Hokkaido University

2004年～ 2006年

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1)AHSP遺伝子の5'上流領域プロモーター領域の解析から、赤芽球系分化誘導時には、翻訳開始点上流-328〜-286bpに位置する3カ所の転写因子GATA結合モチーフがAHSPの転写活性化に必要な最小要素であることが明らかになった。EMSA解析等の結果を加え、赤芽球系前駆細胞におけるAHSPの転写にはGATA-1の作用が必須なことが明らかになった。同時に、PrP^<Sc>侵襲によるAHSPの発現抑制には、GATA-1による転写制御が関連することが推定された。 2)プリオン感染マウス由来脳乳剤、あるいはPrP^<Sc>持続感染神経細胞株ScN2a存在下にMELhide8細胞を培養し、AHSP等の発現を解析した。しかし、赤芽球系分化誘導時、AHSPをはじめ、α-グロビン、β-グロビン、GATA-1、EKLF、NF-E2などの転写にはいずれも何ら影響が認められず、また、長期継代後にもMELhide8細胞にはPrP^<Sc>の蓄積が全くみられなかった。これらの結果から、PrP^<Sc>はMELhide8細胞に対する直接作用をもたないことが明らかになった。 3)MELhide8細胞におけるAHSP mRNA発現量、ならびに上記GATA依存性のAHSPプロモーターレポーター遺伝子発現は、IL-6の添加で濃度依存性に抑制された。IL-1βにも類似作用が認められたが、その効果はIL-6に比して低かった。これらの作用は、STAT3経路の抑制により明確に減少した。したがって、赤芽球系細胞におけるAHSPの転写抑制は、プリオン病で増加する炎症性サイトカインによるGATA依存性転写のSTAT3系による抑制を介することが示された。 4)牛末梢血赤血球の細胞質にAHSPが存在することが明らかになった。BSE感染個体由来脳を接種した牛群の末梢赤血球AHSP含量は、健康個体のそれと有意差は認められず、早期診断マーカーとすることは困難なことが判明した。
低酸素応答系遺伝子発現制御機構を応用した遺伝子操作

今川重彦, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：University of Tsukuba

2004年～ 2005年

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エリスロポエチン(Epo)遺伝子発現はhypoxia inducible factor-1(HIF-1)による正の促進とGATAによる負の抑制のバランスにより調節されている。従って、GATA阻害とHIF-1促進の両作用を持つ薬剤が新規Epo促進薬として使用されることが期待される。慢性貧血はinterleukin-1β(IL-1β)およびtumor necrosis factor-α(TNF-α)が増加し、GATA結合活性を増加させることによりEpo産生が抑制される機序が解明された。そこで前回我々はGATA特異的阻害薬(K-7174)の腹腔内投与により慢性貧血のモデルマウスに対する有効性を報告した(FASEB J 17:1742;2003)。さらにGATA結合活性阻害作用かつHIF-1結合活性亢進作用を持つK-11706を見い出しこれを経口投与することで慢性貧血のモデルマウスに有効であることを確認した。K-11706をHep3B細胞に添加することでGATA結合活性を抑制し、HIF-1結合活性を亢進させた。IL-1β,TNF-αによりGATA結合活性は亢進したが、K-11706添加により亢進したGATA結合活性は低下した。またIL-1β,TNF-αによりHIF-1結合活性は亢進したが、K-11706添加によりHIF-1結合活性はさらに亢進した。IL-1β,TNF-αによりHep3B細胞のEpo蛋白産生は抑制された。しかし、K-11706添加によりEpo蛋白産生は回復した。IL-1β,TNF-αによりEpo promoter・enhancer活性を抑制した。しかし、この系にK-11706を添加するとEpo promoter・enhancer活性を亢進させた。ICRマウスにIL-1β,TNF-αを腹腔内投与することにより、Epo産生を抑制し、ICFU-E、網状赤血球数、Hbを低下させた。しかしこの系に同化合物を経口投与するとEpo産生抑制が解除され、1上記パラメーターの改善が認められた。以上よりGATA結合活性阻害かつHIF-1結合活性亢進作用を有するK-11706の経口投与での慢性貧血改善の可能性が示唆された(Blood 104:4300;2004)。固形腫瘍は、中心部が低酸素になるため、低酸素に反応するhypoxia inducible factor-1(HIF-1)が増加することでHIF-1結合部位(HRE)を5'プロモーターに持つvascular endothelial growth factor(VEGF)が増加し、腫瘍血管が増生する。HIF-1α鎖は大気中では402番目と564番目プロリンが、2-oxoglutarate(2-OX)を補酵素として水酸化されるために、von hippel lindau(VHL)と結合してプロテアゾームでユビキチン化され分解される。しかし低酸素下ではプロリンは水酸化されないため、α鎖は分解されずに、β鎖と結合して核内へ移行し、HREと結合してVEGFあるいはEpo遺伝子発現が亢進する。そこで低酸素下でも2-OXを投与することでHIF-1α鎖を分解してVEGF産生を抑制させることが可能かどうかを、低酸素でVEGFおよびEpoを生産するHep3B細胞を用いて解析した。低酸素での細胞の産生するVEGF蛋白におよぼす2-OXの効果をELISA法で測定した。この結果、2-OXの用量依存性にVEGF産生が抑制された。また、VEGFプロモーター・Epoエンハンサー活性をルシフェラーゼを用いて測定した所、2-OXの用量依存性にVEGFプロモーター活性が抑制された。しかし、VEGFプロモーターのHRE変異体では、2-OXによる抑制は認められなかった。細胞抽出物を用いたゲル・シフト法により、2-OXの用量依存性にHIF-1結合活性が抑制された。またwesternblot法により、細胞の産生するHIF-1蛋白も2-OXの用量依存性に抑制された。さらに、血管新生キットを用い、VEGF添加あるいは低酸素による血管形成を2-OXが用量依存性に抑制した。また、ICRマウス背部にメラノーマ細胞を接種した局所に2-OXを連日注射することで、著明な腫瘍増殖抑制効果を認めた。以上の結果より、HIF-1α鎖のプロリン水酸化の基質となる2-OXは、VEGFプロモーターを介して、VEGF蛋白産生を用量依存性に抑制することを認めた。よって2-OXは新たなVEGF inhibitorであり、今後2-OX抗腫瘍効果が期待される。
血液・血管システム形成の分子制御プログラム

山本雅之, 清水律子, 峯岸直子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：University of Tsukuba

2003年～ 2004年

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GATA-2遺伝子の血球特異的なプロモーター・第1エクソンの下流に緑色蛍光蛋白質(GFP)遺伝子を挿入したマウス(ノックインノックアウトマウス:G2-GFP)を樹立し,骨髄におけるGATA-2発現細胞の同定および解析を行なった.ヘテロマウスの骨髄では、全細胞の約0.5%の割合でGFP陽性細胞が存在し,これらの細胞は血球分化マーカー陰性(Lin^-),c-Kit^+の造血前駆細胞およびLin^-/c-Kit^+/Sca1^+の造血幹細胞であった.GFP陽性細胞をOP9ストローマ細胞と共培養したところ,30日以上にわたり多系統の血球細胞を産生したことから,この細胞は未分化で増殖能の高い細胞であることが示唆された.このGFP陽性細胞では,c-Myc, Cyclin A2,Cyclin B1等の増殖中の細胞で発現する遺伝子が,GFP陰性細胞に比べて多く発現していた.さらに,Lin^-/c-Kit^+/GFP^+分画には,30%以上の高い割合でS/G2/M期の細胞が含まれていた.これらの結果から,GATA-2は骨髄造血幹細胞および前駆細胞の細胞周期進行に関与する遺伝子発現を制御していることが示唆される. このようなGATA-2の造血前駆細胞の増殖における機能をより詳細に解析するために,loxP配列を両端に有するGATA-2 cDNAをGATA-2遺伝子の翻訳開始部位にノックインする条件付きノックアウトマウスの作成した(G2-CKO).GATA-2ノックアウトマウスは胎生致死となるため,本マウスによってのみ成獣骨髄でのGATA-2の機能を検討することができる.すでに,同マウスをインターフェロン投与により誘導的にCreリコンビナーゼを発現するMx1-Creトランスジェニックマウス,および,上述のGFPノックインマウスと交配し,三重複合体(G2^<GFP/CKO>::Mx1-Cre)を確立している.現在,骨髄移植法を用いた骨髄造血前駆細胞におけるGATA-2の機能関与をGFPを指標として検討する系を立ち上げている.
細胞癌化とその抑制における転写因子の役割

山本雅之, 大根田絹子, 清水律子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究機関：University of Tsukuba

2003年～ 2004年

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細胞癌化とその抑制における転写因子の役割の解明に,血球系転写因子と白血病をモデル系として選択して取り組んだ.転写因子GATA-1による細胞増殖抑制・分化誘導・細胞死抑制の3つの作用は,赤血球前駆細胞から成熟赤血球への分化に必須の貢献を行っている.私たちは,胚幹細胞の解析から,GATA-1発現が野生型の5%レベルに低下した際には,赤血球系への分化誘導能や細胞増殖抑制能は不十分であったが,細胞死抑制能については,同レベルのGATA-1発現で十分であることを見出した.さらに,GATA-1発現を野生型の5%にまで減弱させたノックダウンヘテロマウスは2種類の白血病を発症すること,しかし,GATA-1完全欠失ヘテロマウスはそのような白血病を発症しないことを見出した.GATA-1はX染色体上に位置するため、X染色体の不活化により,GATA-1ノックダウンヘテロマウスには変異アリルが活性化した赤血球前駆細胞と野生型アリルが活性化した赤血球前駆細胞の2種類が存在するが,同マウスでは,前者が分化も細胞死もできないまま増殖蓄積し,高率に白血病を発症する母地となっている.さらに,ダウン症候群患児に好発する巨核芽球性白血病にはN末端領域を欠失したGATA-1がほぼ全例で発現しているが,同白血病を発症した患児より樹立した細胞株に,野生型GATA-1を遺伝子導入すると赤血球系細胞に分化する.一方,N末端領域欠失変異GATA-1(ΔNT-GATA-1)を導入しても同細胞は分化しなかった.すなわち,変異GATA-1の赤血球形質への分化誘導機能の欠失が白血病発症の病因の一つであることが強く示唆される.
ペルオキシレドキシンIノックアウトマウスによる口腔癌リンパ節転移の解析

吉田廣, 山本雅之, 石井哲郎, 柳川徹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：University of Tsukuba

2002年～ 2004年

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当該研究期間において、本研究では以下のような結果を得た。 1)ジーントラップ法により得られたPrx I欠失ES細胞からPrxIノックアウトマウスを完成させた。これらをPCRによる選択と交配を繰り返し、C57BL/6とのバッククロスを進めた。 2)マウスメラノーマ由来癌細胞株のB16細胞の系を用いて、マウスフットパッドに腫瘍細胞1×10^5個ずつを移植し、Prx Iノックアウトマウスとワイルドタイプマウスの転移実験の比較をおこなったところ、Prx Iノックアウトマウスでは、ヘテロタイプ、ワイルドタイプとPrxIの発現が消失していく順に腫瘍細胞は生育せず、腫瘍の消失する現象が見られた。 3)これらの結果を確認するためC57BL/6とのバッククロスを5代以上繰り返しマウスのゲノムのバックグラウンドをそろえ、確認実験を行ったところ腫瘍は浸潤性に増殖しリンパ節へ転移し、6週間後には肺に転移が見られたが、Prx Iノックアウトマウスとワイルドタイプマウスの間には有意な差が認められなかった。 4)細胞株をLLC細胞に変え、3×10^6個ずつ、それぞれワイルドタイプ、ノックアウトヘテロタイプ、ホモタイプマウスに移植し、移植部の腫瘍の大きさ、膝のリンパ節転移、肺への転移の数を5週後に測定したが、明らかな差がみられなかった。 5)マトリゲルに混入したB16細胞をマウスの皮下に移植し、血管増生能をしらべたところ、血管増生能には明らかな差が見られなかった。 6)一方、Prx Iと同じNrf2制御下でまたA170などのストレスタンパク質の動態をユビキチン化の観点からの検討を加え、Prx Iマウスの実験の基礎とした。 7)また、Prx Iノックアウトマウスが赤血球に異常を生じることから、同様に血球の変異が現れるGATA-1転写因子についても、トランスジェニックマウスを用いての検討をおこなった。
遺伝子欠損マウスを用いた大気からの変異原物質曝露の鋭敏な検出と影響評価

青木康展, 松本理, 山本雅之, 能美健彦

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：National Institute for Environmental Studies

2002年～ 2004年

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転写因子Nrf2は第2相薬物代謝酵素と抗酸化酵素の誘導に必須であり、変異原物資などの生体異物に対する防御システムに関与している。我々はNrf2欠損状態で突然変異体頻度がどの程度上昇するかを明らかにしようとした。我々は体内突然変異を検出するモデル動物としてgpt deltaマウスを用い、肺中で変異原物質により発生する突然変異の性質を調べた。gpt deltaマウスの気管内に大気中の代表的な変異原物質であるベンゾ[a]ピレン(B[a]P)と1,6-ジニトロピレン(1.6-DNP)をgpt deltaマウスの気管内に投与した結果、投与量に依存して突然変異体頻度は上昇した。1,6-DNPが体内で示す単位重量あたりの突然変異体頻度は31x10^<-5>/mgでB[a]P (1.7x10^<-5>/mg)より高かった。B[a]Pと1,6-DNPによる主要な塩基置換は、それぞれG>TおよびG>Aであり、gpt遺伝子上の突然変異ホットスポットの位置も異なっていた。ディーゼル排気暴露を3mg/m^3の濃度で曝露した結果、対照群の肺中の突然変異体頻度が0.6±0.1x10^<-5>であるのに対して、曝露群では12週間まで突然変異体頻度は直線的に増加した。また、ディーゼル粒子とその抽出物を気管内投与した結果、ディーゼル粒子の変異原性のほとんどが抽出物に由来することが判った。ディーゼル排気曝露とディーゼル粒子による主要な塩基置換はG>Aであり、ホットスポットも1,6-DNPとよく一致したことから、ディーゼル排気の主要な変異原物質はニトロピレンおよびその類似物質であることが示唆された。Nrf2欠損gpt deltaマウスを作製し、Nrf2(+/-)およびNrf2(-/-)マウスの肺にベンゾ[a]ピレン(B[a]P)を気管内投与したところ、Nrf2(-/-)のマウス肺の突然変異体頻度は、Nrf2(+/-)のマウス肺の突然変異体頻度はNrf2(+/-)マウスの2倍に増加した。
転座関連遺伝子及び転写因子による細胞分化とがん化の分子機構

瀬戸加大, 森下和広, 山本雅之, 大根田絹子, 鈴木律朗

2000年～ 2004年

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瀬戸は、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫に特異的に認められる染色体転座、t(11,18)(q21,q21)に関与する遺伝子API2-MALT1について、造血器細胞における機能の解析をするために細胞株や骨髄幹細胞にAPI2-MALT1遺伝子を導入した。Hela細胞株や増殖因子依存性の細胞株ではUV刺激、抗がん剤などによるアポトーシスを抑制する能力があることが明らかとなった。また、API2-MALT1と相互作用する蛋白としてTRAF2、smac、HtrA2などアポトーシスを制御する蛋白を明らかにした。また、悪性リンパ腫のゲノム異常をアレイCGHで検索したところ、病型特異的なゲノム異常が存在することが明らかとなった。森下は、Evi1転座関連遺伝子の機能を明らかにするためにEvi1遺伝子欠損マウスの造血発生異常を検討し、造血幹細胞の維持・増殖異常及び、血管発生異常を同定した。遺伝子発現解析にてGATA-2遺伝子の転写低下、プロモーター解析によりEvi1はGATA-2の直接の転写調節に係わることがわかった。Evi1は白血病細胞内にてGATA-2転写を亢進させ、白血病幹細胞の増殖維持に関係していることが示唆され白血病発症機構の一端を解明した。t(1,3)転座関連遺伝子としてEVI1遺伝子ファミリーであるMEL1遺伝子を単離し、機能解析によりEVI1と同様の転写因子機能を持っていることがわかり白血病発症機構も類似することが示唆された。
分化方向性の制御から挑む再生医工学

山本雅之, 小林聡

2002年～ 2003年

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分化方向性の制御を維持するモデルとして,造血幹細胞を選び,以下の解析を行った. (1)造血幹細胞の自己複製能維持に必要な転写因子を同定することを目指し,幹細胞の維持に重要と考えられる転写因子GATA-2の発現制御機構を解析した.GATA-2遺伝子の発現をGFPレポータータンパク質で解析できるトランスジェニックマウスを作製し,9.5日胚のpara-aortic splan chnopleura,同13.5日胚の胎児肝でのGATA-2遺伝子の発現を解析した.その結果,GATA-2遺伝子の転写制御に必須なシスエレメントを含む領域を同定することに成功した.現在,さらに結合領域を絞り込むために,同トランスジェニック法とin vivo footprint法による解析を行っている.今後は,その結合配列に対するトランス因子を同定するために,One-Hybrid法を行うことを予定しており,フローサイトメトリーにて分取したGFP陽性細胞からcDNAライブラリーを作成中である. (2)造血幹細胞の性質を有した細胞株を作成することは,幹細胞自体の稀少性の点から,今後の解析にたいへん有用である.そこで温度感受性T抗原を,胎児造血幹細胞に発現しているトランスジェニックマウスの作製に取り組み,成功した.今後,同トランスジェニックマウスから得られる血液幹細胞を用いて,血液細胞系の分化に重要な転写因子群の発現プロファイルを網羅的に解析し,分化の方向に働く転写因子群とその拮抗因子群を同定する予定である.同定後,分化に拮抗する因子群を,レトロウイルス系を用いて,分化抑制状態にある各種培養細胞や,分化抗原を発現する骨髄細胞に導入し,分化/脱分化の制御を試みる.
赤芽球系分化における膜骨格構築"ユニット工法仮説"の時空間分解分子機構論

稲葉睦, 高桑雄一, 斉藤昌之, 前出吉光, 稲波修, 山本雅之, 滝口満喜

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：HOKKAIDO UNIVERSITY

2002年～ 2003年

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本研究は、赤芽球系細胞における赤血球膜骨格組み込みの"ユニット工法仮説"実証を目的とする。骨髄赤芽球系細胞、赤芽球系培養細胞を用い、遺伝子導入とタンパク質の生化学的・形態学的解析で以下の成果を得た。 ●赤芽球系培養細胞K562を用いて、膜骨格と相互作用する主要膜タンパク質、バンド3、グライコフォリンC、アンキリン、プロテイン4.1、ならびにそれらの変異体の安定発現系を構築し、細胞内局在と赤芽球分化誘導時の挙動や細胞分化・増殖に及ぼす影響を検討した。膜内在性であるバンド3とグライコフォリンCはともにER/Golgiを経て細胞膜に移行した。これらと膜骨格を連結すると考えられるアンキリンとプロテイン4.1も同様にERとGolgiに局在が認められ、これは赤芽球系分化誘導後にも変化しなかった。また、内因性のアンキリンやプロテイン4.1、さらにスペクトリンも主にER/Golgiに分布が認められた。したがって、膜骨格組み込みは赤芽球系細胞の細胞膜ではなく、ERで生じる現象であることが明らかになった。 ●同様の解析で、K562細胞におけるバンド3分子の恒常的発現により細胞増殖速度が約70%に低下すること、誘導剤による赤芽球系分化速度も低下する現象が見出された。しかし、誘導可能な赤芽球までのステージでは、細胞骨格タンパク質の局在や細胞形態に対する影響は認められなかった。 ●骨髄赤芽球系前駆細胞ではスペクトリン等の膜骨格タンパク質の合成とER/Golgiと思われる膜画分への移行がまず生じ、次いでバンド3等の合成と細胞膜での発現が観察された。膜骨格タンパク質の分布は脱核前後で急激に変化した。以上のように、本研究からは、膜骨格タンパク質の組み込みが細胞内小器官の膜上で既に生じることが明らかになった。ただし、その細胞膜への移行がいわゆる小胞輸送による"ユニット"としてか否かの検証には、新たな手段を講じる必要がある。
赤芽球の増殖・分化・アポトーシスの制御におけるGATA因子の役割の解明

山本雅之

2002年～ 2003年

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本研究は、赤血球の増殖・分化・アポトーシスの制御とその破綻がもたらす造血器腫瘍の形成過程において,血球系GATA転写因子が果たす役割を解明することを目的として行っている.本年度は,GATA-1遺伝子ノックダウンマウス雌ヘテロ接合体(GATA-1.05/X)に発症する白血病の病態について,GATA-1.05/X574例と野生型225例について検討した.その結果,GATA-1.05/Xは平均寿命388日であり,野生型と比較して有意に短命であった.死亡マウスのうち,観察し得た98例全てに脾腫大が観察された.死亡時期は100日前後と350日以降の2峰性のピークを呈し,前者はc-kit陽性の赤芽球細胞系列の,後者はCD19陽性のBリンパ球系列の異常増殖が観察された.c-kit陽性白血病細胞は形態的に未分化であり,in vitro培養系で分化誘導が可能であった.一方CD19陽性細胞に伴う白血病は脾臓のほか全身のリンパ節腫大を伴っており,ヒト骨髄異形成症侯群類似の表現型を呈していた.また,トランスジェニックレポーターマウスを用い,GATA-1,GATA-2遺伝子の時期・細胞系列特異的な発現制御機構の解析を進めた.GATA-1遺伝子については赤血球への発現を再現性良く示す人工的なGATA-1 minigeneを開発し,GATA-1 hematopoietic enhancer(G1HE)のコア配列と,IEの5'側にそれぞれ存在するdoubleGATA配列とCACCC配列が,いずれもG1HRDの機能に必須であることを見出した.また,GATA-2の造血組織における発現を再現性よく示すレポーターマウスを解析し,GATA-2遺伝子の発現制御機構が,para-aortic splanchnopleuraや卵黄嚢を中心とする初期造血の時期と,胎児肝の時期とで異なっていることを明らかにした.
エリスロポエチン遺伝子を用いた酸素応答性の遺伝子操作

今川重彦, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：University of Tsukuba

2001年～ 2003年

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ヒトErythropoietin(Epo)遺伝子のプロモーター領域に存在するGATA配列にGATAが結合してEpo遺伝子発現を負に制御している。また、エンハンサー領域にHIF-1が結合してEpo遺伝子発現を促進している。この事実のもとに以下の研究結果を得た。 1)腎不全で著増するN^G-monomethyl-L-arginine(L-NMMA)に着目し、Hep3B細胞の実験系を用いて解析した。この結果、NOS拮抗阻害薬であるL-NMMAによりNO・cGMP産生は阻害され、さらにGATA結合活性・mRNA発現レベルが亢進することによりEpo遺伝子発現が抑制されて腎性貧血が発症することを認めた(Blood 96:1716-1722,2000)。この系にL-arginineを前処理することで腎性貧血が改善されることを認めた(Kidney Int 61:396-404,2002)。 2)H_2O_2はEpo遺伝子発現を抑制するが、HIF-1α鎖の不安定化させると共にGATA結合活性を亢進させることの両機序によることを認めた(J Cell Physiol 186:260-267,2001)。 3)カドミウムによるEpo産生抑制の機序は、HIF-1結合活性の低下によるためであり、GATAの関与は認めなかった(Arch Toxicol 77:267-273,2003)。 4)マウスEpo遺伝子のプロモーターは解明されていなかったが、ヒトEpo同様にプロモーター領域のGATA配列にGATAが結合してマウスEpo遺伝子発現を抑制していることを認めた(Int J Hematol 74:376-381,2002)。 5)睡眠時無呼吸症候群の重症例を用い、一過性の低酸素刺激による生体のEPO・VEGF反応を解析した結果、重症化するにつれHbが増加するとともにVEGFは約5倍増加したが、Epoは1.6倍と低く一過性の低酸素刺激による反応様式の相違を認めた(Blood 98:1255-1257,2001,Blood 99:393-394,2002,Respiration 71:24-29,2004)。 6)慢性貧血モデルマウスにGATA特異的阻害薬であるK-7174を静脈注射することにより慢性貧血が改善されることを認めた(FASEB J 17:172-1741,2003)。 Epo遺伝子の発現に関わるkidney inducible element(KIE)を解明する目的で、BACを用いたトランスジェニックマウスでの解析により、Epo発現細胞は腎臓の近位尿細管周囲間質細胞であり、KIEは-22Kbpから-8Kbp上流域に存在することを確認した(In preparation)。
有害化学物質の毒性評価のための遺伝子改変動物のレパートリーの構築

前田秀一郎, 山本雅之, 小泉昭夫, 那須民江, 鏡良弘

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

2001年～ 2003年

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現在、10万を超える種々の化学物質の多くが、その毒性情報が不明のまま環境中に放出されている。そこで本研究では、種々の化学物質による影響を、鋭敏かつ迅速に検出する毒性評価法を確立することを目的に、先ず、環境汚染の原因となるダイオキシン類等、種々の有害化学物質の毒性発現に関与すると考えられる、Aryl Hydrocarbon Receptor(AhR)、転写因子Nrf2、Peroxisome Proliferator Activated Receptor α(PPARα),Transthyretin、Serum amyloid P component(SAP,Apcs)、Src等の遺伝子を改変したマウスを利用して、有害化学物質の毒性発現機構を解析した。そして、種々の有害化学物質の毒性発現に、共通して重要な関与をすると考えられる遺伝子を改変したマウスの毒性評価への応用の可能性を検討し、以下の成果を得た。1)マウス肝癌細胞株を用い、既存のどのバイオアッセイ法よりも感度、所要時間、コストの面で優れた、種々のダイオキシン類の新しいバイオアッセイ法(DRESSA法)を確立した。さらに、毒性評価への応用を目指し、この方法で用いた組換えDNAを運ぶ、トランスジェニックマウスを作製した(前田)。2)ダイオキシンへの周産期曝露によるマウス胎仔脳の遺伝子発現変化を、DNAマイクロアレイ法で、網羅的に解析し、発現が変化する遺伝子群を見出した(鏡、前田)。3)第1相、第2相解毒反応の、それぞれの統一的な制御因子であるAhRとNrf2の遺伝子改変マウスの毒性評価への応用の可能性を検討し、Nrf2欠損マウスは,アセトアミノフェンに対する感受性が顕著に上昇していることを見出した。また、AhRの抑制性因子であるAhRR欠損マウスを作製し、メチルコラントレンに対する応答を調べ、第一相酵素群の誘導が過剰になっていることを見出した(山本)。4)PPAR α欠損マウスを解析し、フタル酸ジ-2-エチルヘキシルの生殖・発達毒性発現に、PPAR αが深く関与していることを示唆する結果を得た(那須)。5)甲状腺ホルモン高感受性者の遺伝的解析を行い、感受性遺伝子座位を3番及び、4番染色体に特定した(小泉)。
転写制御複合体形成のダイナミクスとその生物機能の解明

山本雅之, 深水昭吉, 太田力, 田中俊之, 本橋ほづみ, 青田聖恵

2002年～ 2002年

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2003年1月23日(木)から25日(土)にわたり、つくば国際会議場中ホール300において、転写研究会を開催した。演題は計58題で出席者はのべ300人におよんだ。会議は、大きく分類して1)基本転写因子に関する研究7題2)クロマチンレベルでの転写制御機構10題3)転写活性化機構2題4)転写抑制化機構3題4)個体発生における転写因子の役割17題5)高次生命現象における転写因子の役割17題6)蛋白質の3次元構造解析2題であった。プレゼンテーションは、発表15分、質疑応答3分で行われた。発表は液晶発表を主としたが、スライド発表およびOHPによる発表を併用した。また、6から7演題ごとに、20分間の休憩を設けた。いずれの発表に対しても、制限時間をこえる質問が寄せられ、活発な討論が行われた。また、会議の連絡および宣伝を目的としてインターネット上にホームページを開設した。ホームページには、会議の主旨、プログラムおよび会場の案内などを掲載して、出席者への便宜を謀った。なお、出席者および発表者への連絡は主にメールにより行った。当研究会は、転写に関する研究者の交流をはかることにより、共同研究などの萌芽となることを目的のひとつとするので、今後も本研究会を継続して開催することにより、より一層の成果が得られるものと考えられる。
ノックダウンマウス作成によるthioredoxinの細胞機能における役割の解析

増谷弘, 山本雅之, 淀井淳司

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：KYOTO UNIVERSITY

2001年～ 2002年

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(目的)thioredoxin(TRX)遺伝子の活性化機構の情報を利用してTRXの機能解祈を行う。 (成果)1.TRX遺伝子のヘミンやtertial butylhydroquinone(tBHQ)などのeletrophilesによる活性化機構にはantioxidant responsive element(ARE)を介した転写因子Nrf2による調節が重要であることを示した。また、AREの活性化調節にTRXによるredox調節機構が重要な役割を果たすことを明らかにした(JBC,2001;Oncogene,2003)。これらの知見は、赤血球分化、虚血再還流障害や化学発癌に対する生体防御におけるTRXの役割を示唆し、ヘムや化学物質によるシグナル伝達機構の解明につながると考えられる。 2.TRX遺伝子の神経成長因子NGFによる発現誘導機構へのcyclic AMP responsive elementおよびCREBの関与を明らかにした。さらに、NGFによるPC12細胞の神経突起伸長およびシグナル伝達にTRXが必須の役割を果たすことを明らかにした(J. of Neuroscience, 2003)。 3.マウスTRXゲノムをクローニングしてこれらのpromoter制御情報をもとにしてTRXノックダウンマウス作成準備を継続している。また、TRX遺伝子の発現を抑制するRNAiベクターを作成した。さらにTRXのnegative regulatorであるTRX binding protein-2(TBP-2)の解析を行い、transgenic,knock out miceの作成を開始した。 4.酸化ストレスによる細胞死の機構を明らかにした(EMBO J., 2002.)。また、多環芳香族化合物メチルコランスレンによるアポトーシスの機構を初めて明らかにした(JBC, 2002)。
造血細胞における小Maf群転写因子の機能的貢献

本橋ほづみ, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：University of Tsukuba

2001年～ 2002年

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血小板形成における小Maf群因子の機能を明らかにするために,以下の実験を行った. (1)小Maf群因子の下流で機能する血小板形成機構を担う分子の同定.巨核球からの胞体突起形成に異常が認められる小Maf群因子欠損マウスの巨核球と,野生型巨核球の間で発現に差がある遺伝子を明らかにするために,サブトラクション法を行った.その結果,アクチンや,チュブリンなどの細胞骨格に関係した遺伝子が,変異巨核球において減少していた.また,新規分子として,クローン#325を同定した.同因子は,未分化幹細胞や赤血球系細胞では発現が低いが,巨核球への分化に伴い発現が上昇することが明らかになった. (2)巨核球を利用した小Maf群因子の構造・機能連関の解析.小Maf群因子は,ヒト,マウス,トリ,カエル,フグに至る多くの脊椎動物におて存在しており,bZip構造以外にも,そのアミノ末端側領域,カルボキシル末端側領域が良く保存されている.そこで,MafGのカルボキシル末端側の欠失変異分子を作製し,その性質を,in vitro, in transfecto,そして,トランスジェニックマウスを用いたin vivoの実験系で解析した.これまでにin transfectoの結果として293T細胞に対する一過性遺伝子導入実験から,C末端欠失分子は,野生型分子に比べて,転写活性化をしやすい傾向があることが明らかになった.また,巨核球における過剰発現マウスでは,野生型分子も欠失分子も巨核球からの胞体突起形成を抑制したが,その抑制の程度は,欠失分子では軽度であることが示された.
ジーンターゲッティング法による転写制御因子BTEB及びBTEB2の機能解析

藤井義明, 十川和博, 小林聡, 山本雅之, 菊池康夫

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

2001年～ 2002年

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マウスのBTEBとBTEB2は亜鉛フィンガーモチーフを3回繰り返しもつ、GCbox結合性の転写因子である。これらの生体における機能を明らかにするために遺伝子を単離しての第一エクソンをβ-galとneo遺伝子に置き換えたターゲティングベクターを作成し、常法に従いBTEBとBTEB2遺伝子の欠失マウスを作製した。BTEB(^-/_-)マウスは雌、雄共にメンデルの法則に従って正常に生まれて来て、生育も野性型と見かけ上変わらなかったが、BTEB2(^-/_-)マウスは雌、雄共に生まれて来ないことが分かった。従って、胎児の解析を行った結果、受精後3.5日までは見かけ上正常に発生するが、着床後に致死になることが分かった。その原因を検討した結果、FGF4の発現が低下していることが分かった。FGF4は胎児の発生で重要な役割を果たしており、FGF4の遺伝子欠失マウスは胎児発生の初期に致死になることが報告されているので、少なくともこの遺伝子の発現低下が、BTEB2欠失マウスの致死の原因であると考えられた。FGF4遺伝子の上流のプロモーター領域にはBTEB2結合配列のGCbox配列があり、chromosome immunoprecipl itation法によって、発生初期マウス胎児のFGF4のGCbox配列にはBTEB2が結合していることが明らかになった。BTEB欠失マウスは正常に生まれて来て見かけ上、野性マウスと変わらないが、BTEBは小脳のプルキンエ細胞と海馬に特徴的な発現パターンを示したので、マウスの行動と記憶の解析を行った。その結果、小脳の働きに関連していると考えられる回転棒テストと海馬の状態に関連する記憶を調べるcontextual fear conditioning testで野性型マウスと比較して明らかに機能の低下が観察された。
遺伝子改変マウスを用いた環境異物モニタリングモデル動物の開発

山本雅之, 原田孝則, 青木康展, 高橋智

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for University and Society Collaboration

研究機関：UNIVERSITY OF TSUKUBA

2000年～ 2001年

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(1)AhR及びNrf2遺伝子機能を増強したトランスジェニックマウスの作製 AhRをkeratin14のプロモーターにより発現させたトランスジェニックマウスを作製した.高発現ライン2ラインにおいて,皮膚の炎症と角化の亢進が観察された.(2)ヒト型ダイオキシン受容体マウスの作製ダイオキシン類に対する感受性とその生体に対する影響は,動物種により著しく異なることが知られている.ヒトにおける感受性と影響のモニタリングを可能にする動物モデルを作製する目的で,マウスダイオキシン受容体の代わりに,ヒトダイオキシン受容体を有する,ヒトダイオキシン受容体(hAHR)ノックインマウスを作製し,その薬剤に対する反応性を調べた.3-メチルコラントレンに対する反応は,hAHRノックインマウスもコントロールマウスも同程度であったが,TCDDに対する反応は前者の方が弱いという結果であった.この結果は,ダイオキシン受容体のリガンドによる反応の特異性が,種により異なること,そして,hAHRノックインマウスがヒトの反応の特異性を再現できる有用なモニター動物として利用可能であることを示唆するものである.(3)AhRおよびNrf2遺伝子欠失マウスの環境異物に対する反応の解析 Nrf2欠失マウスでは,異物代謝系第2相酵素群の誘導が欠落していることから,様々な外来の化学物質により障害を受けやすいことが予測された.解熱鎮痛消炎剤として頻用されているアセトアミノフェン.を投与したところ,Nrf2欠失マウスでは急性肝障害が高頻度に誘発された.また,ディーゼルエンジンの排気ガスに曝露したところ,Nrf2欠失マウスではDNAの塩基の修飾(DNAアダクト)が高頻度に生成されていることが明らかになった.さらに,ベンツピレンの胃内投与によりNrf2欠失マウスではより高頻度に胃癌が発生することが示された.以上の結果から,Nrf2が,実際に生体において,外来の化学物質の代謝に重要な役割を果たしていることが証明された.
外来異物に対する信号伝達機構を利用した環境モニター動物の開発

山本雅之, 小林麻己人

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：University of Tsukuba

2000年～ 2001年

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毒性化学物質のバイオモニター系開発を目的に,外来異物に対する生体の応答機構を利用したモデル動物の作製を試みた.利用したのは,化学発癌の主因である親電子性物質に応答した生体防御遺伝子群の転写誘導機構である.これらの遺伝子の転写制御領域又はその制御を司る転写因子Nrf2の活性化機構の活用し,マウスとゼブラフィッシュを用いたモニター系構築を目指した.親電子性物質センサーからのシグナルは,Nrf2のN末に存在するNeh2ドメインに伝わり,何らかの機構によりNrf2の蛋白質安定化と核移行に促し,標的遺伝子の転写活性化に帰結する.Nrf2のN末半分にLacZ遺伝子を融合した構築をNrf2遺伝子座に挿入したマウス(Nrf2-LacZマウス)を作出したところ,親電子性物質を混ぜた餌の供与で通常検出できない小腸吸収上皮におけるLacZ発現が著名に誘導された.このことは,食物や医薬に混入する有害化学物質の検出に当該マウスが有用であることを示すとともに,Nrf2のN末に蛋白質安定性に関わる領域があることを指摘した.この領域をGFP融合蛋白質を利用して探索したところ,Neh2ドメインが浮かび上がった.一方,生体防御遺伝子であるNQO-1,GSTP, HO-1の転写制御領域を単離し,これにGFP遺伝子を融合した構築をもつトランスジェニックマウス及びゼブラフィッシュの系統化を試みた.一過性のレポーター解析により,各構築の親電子性物質に対する応答能は確認できた.現在,ゲノムに同構築を安定にもつ系統の作製を試みている.計画遂行中の社会変化により,哺乳動物の大量殺戮は困難な情勢となってきたので,培養細胞を用いたモニター系の開発にも取り組むことにした.前述のNrf2-LacZマウスから繊維芽細胞を樹立したところ,親電子性試薬に対するLacZ誘導能を確認できた.現在,GFPを用いた系も立ち上げつつある.
遺伝性溶血性貧血の分子病態に基く赤血球膜骨格組み込みの時空間分子機構論

稲葉睦, 高桑雄一, 小野憲一郎, 山本雅之, 松木直章, 辻本元, 稲波修

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：The University of Tokyo

2000年～ 2001年

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●培養細胞系の確立:レトロウイルスベクターを用いて、K562、およびHEK293細胞における正常牛赤血球型バンド3(bebWT)、ならびにバンド3完全欠損症における変異バンド3(bebRX)、またそれらのEGFP融合タンパク質の安定発現系を構築した。さらに、これらの細胞系でバンド3に加えアンキリンのバンド3結合領域(AnkN90)を発現する細胞株を確立した。 ●上記の各細胞を用い、bebWTが細胞膜に輸送され安定化すること、一方、bebRXはレトログレードトランスポートを含む細胞内小胞輸送を経て細胞質ユビキチン・プロテアソーム系により合成後速やかに分解されること、さらにbebWTとbebRXが同時に存在すると、それらの相互作用によりbebWTもが分解され安定性が低下する、即ち、bebRXがbebWTの発現に対してドミナントネガティブに作用することを明らかにした。諸種の小胞輸送阻害剤、あるいは形態学的観察により、これらがER、ならびにGolgiにおいて生じることを示した。同様に、バンド3とアンキリンの相互作用・結合はER、あるいはGolgiにおいて既に生じることを明らかにした。一方で、アンキリンはバンド3非存在下でも小胞に結合することも明らかとなり、この結合を介して膜骨格を形成し得るものと考えられた。 ●正常個体、欠損症個体由来の骨髄細胞におけるバンド3、アンキリン、スペクトリン、プロテイン4.1等の時空間的発現と配置との観察により、バンド3とアンキリン間のみならず、これら主要膜骨格タンパク質の相互作用がER/Golgi膜上で生じ得る可能性を示した。プロテイン4.1の小胞との結合については、一部リン脂質を介するものがあることを明らかにした。 ●これらの成果に基づき、膜骨格の細胞膜への組み込みは、赤芽球の細胞内小胞においてスタートすることが示された。これがいかにして細胞膜のネットワークへと構築されるのかは今後の課題である。
高次生命現象の基盤となるbZip型転写因子制御ネットワークの包括的解析

山本雅之, 本橋ほづみ

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：University of Tsukuba

2000年～ 2001年

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今年度は以下の成果を得た. (1)bZipネットワークの標的遺伝子の探索 mafG-/-::mafK+/-マウスの巨核球は,血小板形成の主たる過程である胞体突起形成が著明に障害されている.小Maf群因子の下流で機能する因子で,血小板の放出に重要な因子を明らかにするために,mafG-/-::mafK+/-マウスの巨核球のmRNAと野生型マウス巨核球のmRNAとのあいだでサブトラクションを行った.その結果,アクチン,チュブリンなどの細胞骨格系の遺伝子が得られた.また,新規の因子clone325を得ることができた.clone325は,赤血球系細胞で発現が低いのに対して,巨核球系細胞において発現量が多いことが明らかになった.この発現プロファイルから,同因子は,巨核球の分化・成熟,血小板の放出過程において重要な機能を果たしている可能性が大きいと考えられる. (2)神経細胞におけるbZipネットワークの機能解析 mafG-/-::mafK+/-マウスは,生後8週目あたりから重度の運動障害を発症する.この症状はヒトのHereditary Hyperekplexiaに類似していることから,その原因遺伝子として報告されているグリシンレセプターmRNAの発現を,同マウスの神経組織において調べたところ,その発現は約3分の1程度に減少していた.これにより,神経細胞において,bZip制御ネットワークの下流にグリシンレセプター遺伝子が存在することが明らかになった. (3)Bach因子の核局在に対する,小Maf群因子の機能 mafG-/-::mafK+/-マウスの神経細胞のMARE結合活性を検討したところ,Bach/小Mafヘテロ2量体が顕著に減少していた.これは,興味深いことに,Bach因子の核局在が阻害された結果であることが明らかになった.小Maf群因子には,Bach因子の核内移行を促進する作用があり,それは小Maf群因子のbZip構造に依存していることがわかった.
新しい酸化ストレス応答防御系の研究

石井哲郎, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：University of Tsukuba

1999年～ 2001年

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我々が以前クローン化した2種類の酸化ストレス誘導タンパク質であるMSP23(PrxI)とA170、それに良く知られているストレスタンパク質であるヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)に関して、ストレス剤による誘導現象の解析を中心に研究した。我々は、抗酸化/親電子試薬応答配列(ARE/EpRE)と相互作用する転写因子Nrf2がこれらのタンパク質の誘導現象に深く関与していることを本学基礎医学系伊東健らが作成したnrf2遺伝子破壊マウスを用いて世界で初めて明らかにした。まず、腹腔マクロファージを用いて活性酸素や親電子試薬、カドミウムなどによるPrxI、A170とHO-1との誘導がNrf2に依存して転写誘導されることを証明した。次に、マウスにグルタチオントランスフエラーゼ(GST)などの異物代謝系酵素群の誘導剤であるt-ブチルハイドロキシアニソール(BHA)を経口投与することによりGST同様、肝臓と小腸にPrxIがNrf2に依存して誘導されることを初めて証明した。この結果は、PrxIが生体内においてもNrf2の制御を受けることを示している。このように我々は、本研究プロジェクトを通して、転写因子Nrf2とARE/EpREエンハンサー配列を中心とする親電子試薬応答系は、外界から入る薬物の解毒系に加えて広く抗酸化ストレス応答系の複数の遺伝子の発現を制御していることを明らかにした。さらに、外界から入る異物とは異なる内在性のNrf2活性化因子として、酸化LDLと4-hydroxynonenal(HNE)を同定した。これらの研究成果は、活性酸素や親電子試薬が関与する発ガン、動脈硬化、痴呆、虚血再還流による組織障害の予防法の確立に発展することが期待できる。ことも今後の医学的応用研究への発展を示唆する重要な知見である。
転写調節による造血分化制御

仲野徹, 田中信之, 平井久丸, 山本雅之, 五十嵐和彦, 小守寿文, 北村幸彦

1998年～ 2001年

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マウス胚性幹細胞から血液細胞への分化誘導法と、テトラサイクリンによるコンデイショナル遺伝子発現系を組み合わせて、GATA-2の機能解析をおこなった。その結果、GATA-2は未分化な造血前駆細胞の増殖を亢進させること、また赤血球・巨核球への分化を促進することがあきらかになった。また、GATA-1の機能ドメインを解析するために、GATA-1ノックダウンマウスの致死性をGATA-1遺伝子の発現制御領域制御下に種々のGATA-1変異体を発現するトランスジェニックマウスにより相補する実験をおこなった。その結果、Cフィンガー,Nフィンガーは両方とも個体レベルでのGATA-1機能に必須であることがあきらかになった。 mi遺伝子座がコードするbasic-helix-loop-helix leucine zipper型転写因子(MITF)はbasic domainの1アミノ酸の異常では抑制性の機能をもつのに対し、大半のアミノ酸を欠損することであらゆる機能を失った。また、MITFと結合するタンパク質としてzinc finger domainをもつMAZRを単離した。MAZRはマスト細胞で高発現しているプロテアーゼ遺伝子の転写活性をMITFと相乗的に高めていた。また、骨芽細胞分化、破骨細胞分化、骨形成におけるCbfa1の機能およびB細胞分化におけるBach1の機能を明らかにした。 AML1の成体における機能を明らかにするため、AML1のコンディショナル・ノックアウトマウスを作製し、T細胞特異的AML1欠損マウスおよびB細胞特異的AML1欠損マウスの解析を行った。T細胞特異的AML1欠損マウスは著しい胸腺低形成を示し、CD4,8陰性(DN)分画内ではCD25陽性CD44陰性(DN3)分画に細胞が蓄積し、それ以降の分化が抑制されていた。また、B細胞特異的AML1欠損マウスにおいてもB細胞の分化障害を認めた。以上のように、種々の血液細胞系列における転写因子の機能を明らかにすることができた。
転写調節機構から挑む高次生命現象の解析研究の推進

藤井義明, 半田宏, 加藤茂明, 石井俊輔, 鍋嶋陽一, 山本雅之, 岩渕雅樹, 梅園和彦

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)

研究機関：Tohoku University

1997年～ 2001年

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平成13年度の取りまとめの期間を除く実質4年間に発表された論文数は900報になり、一論文当たりの平均インパクト係数は8.3で、数値の上からも本研究は遺伝子発現の研究領域に実質的な貢献を果たしたものと考えられる。研究はA)転写因子間の相互作用と機能発現の分子機構。B)転写因子の標的遺伝子及び生物作用の個体レベルでの解析の2つの柱のもとに行われ、総括班はこれらの2つの研究の連絡、調整及び研究成果の発表等を行なった。主な研究成果は次の通りである。基本転写因子TFllH、TFllEなどの複合体のサブユニット構造をリコンビナントタンパク質より再構成により確立したこと。転写伸長反応にも正負の調節機構があり、その調節因子群を遺伝子クローニング法によって明らかにし、それらの作用機構を解明したこと。転写共役因子については新しい共役因子MBF1、UTF1を発見し、これまで癌遺伝子として知られていたSkiが抑制的な転写共役因子として働くことを示した。また広範な転写因子の共役因子として働くCBPについてはさらにGLl3、AhR/Arnt、HlF-12、lRF3などにも共役因子として働くことやβ-カテニンと結合してPML複合体に局在することやCBPとP53の相互作用をβ-カテキンが阻害して、P53の転写活性を抑制することを示した。転写因子と結合して、その活性あるいはタンパク質の濃度を調節する因子としてHSP90他にKeap1を発見し、Nrf2r転写因子の調節に働くこと、そのKOマウスを作り、機能を詳細に検討した。また、こと、幹細胞の末分化状態の維持に抑制性の転写因子Hes5、Hes3などが働いていること、多数の転写因子の構造と機能が遺伝子クローニング及び培養細胞での発現や遺伝子欠失動物の作製によって明らかにされた。
Nrf2による新しい酸化ストレス応答機構の解析

山本雅之

1999年～ 2000年

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今年度は以下の成果を得た. 1)親電子性物質・活性酸素種によるNrf2蛋白質蓄積の分子機構の解析 Nrf2が親電子性物質により蓄積するメカニズムを腹腔マクロファージを用いて調べた。親電子性物質とプロテオソーム阻害剤にはNrf2蓄積に対する協調効果が認められなかったことより、新電子性物質は、プロテオソーム阻害剤と同じ経路でNrf2を蓄積することが示唆された。さらに、Nrf2の半減期が親電子性物質により延長することより、新電子性物質がNrf2を安定化することが明らかになった。Keaplとの相互作用に重要であるNeh2ドメインを用いたNeh2-GFP融合蛋白質の半減期は,GFP蛋白質やNeh5-GFP蛋白質に比較して著明に短縮していることより,Neh2ドメインが,Nrf2蛋白質の分解に寄与することが示唆された。 2)Keapl遺伝子破壊実験によるKeaplの生体機能の解析 Keapl遺伝子破壊マウスを作製して,肝臓におけるNrf2の蓄積を調べたところ,同因子が著明に蓄積していることが明らかになった.また,Nrf2の標的遺伝子である異物代謝系第2相の酵素群の発現が上昇していることも明らかになった.さらに,Keapl :: Nrf22重欠損マウスでは,これらの酵素の誘導が認められず,Keapl遺伝子欠損マウスの表現型は,Nrf2の過剰状態を反映していることが示された.以上により,Nrf2の活性は,Keaplにより負に制御されていることが個体レベルで証明された.
エンハンサー-プロモーター間相互作用「橋渡し分子」群の赤血球分化における機能

小林麻己人, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：University of Tsukuba

1999年～ 2000年

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赤血球分化に必須な転写因子GATA-1は、種々因子とさまざまな「橋渡し分子」複合体を形成することにより、複数の機能を発揮していると予想される。本研究では、GATA-1の標的遺伝子候補であるGATA-1遺伝子自身の転写制御領域を鋳型として用い、ゼブラフィッシュ胚に対する生体レポーター解析を行うことにより、生理的な条件下で活性をもつGATA-1「橋渡し分子」複合体の作用機序と分子的実体の解明を試みた。まず、ゼブラフィッシュGATA-1ゲノム遺伝子を単離同定し、その翻訳開始点上流8kbにGFP遺伝子をレポーターとして接続したコンストラクトを構築した。この構築をゼブラフィッシュ胚に注入したところ、内因性のGATA-1発現を再現するGFP発光を示したので、この構築をゲノムに安定に組み込んだトランスジェニックフィッシュの系列を作製した。次に、このGATA-1-GFPレポーターフィッシュ胚に対して、GATA-1の過剰発現を行なった結果、体節期において異所的なGFPの発現誘導が観察された。種々の変異GFPレポーター構築を用いた結果、このGFP発現誘導には、翻訳開始点上流約6kbに存在するGATA配列が重要であることがわかった。このことはGATA-1遺伝子の発現における正のフィードバック機構の存在を示唆するとともに、GATA-1遺伝子がGATA-1の直接の標的遺伝子であることを個体レベルで初めて示すものとなった。このGFP発現誘導に必要なGATA-1蛋白質ドメインを明らかにするために、種々の変異GATA-1構築を準備し、過剰発現解析を行なった結果、GFP誘導には2つのZnフィンガーがともに必要であることがわかった。N末側のZnフィンガーは、FOGなどの因子と相互作用することが報告されており、他の因子との相互作用の必要性が示唆された。
GATA転写因子群による血球細胞の増殖・分化の制御機構の解明

高橋智, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：University of Tsukuba

1999年～ 2000年

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1)個体レベルでのGATA因子群の機能解析:GATA転写因子群は良く保存されたDNA結合領域を有しており,それぞれの転写因子にどのような機能の違いが存在するかは,未だに明らかになっていない.そこで,上述のGATA-1発現制御領域を用いて,それぞれのGATA因子を同じ場所・タイミングでGATA-1欠損個体に発現させ,それによって引き起こされる表現型の違いを解析することにより,GATA因子間に存在する機能の類似性と特異性を明らかにすることを試みた.その結果,GATA-1欠損個体はGATA-2でも,GATA-3でもレスキューされることが明らかになった.一方,それらのレスキュー個体では,GATA-1でレスキューされた個体と比較して明らかな貧血があり,GATA-1とGATA-2,3とには明らかな機能的な違いも存在することが示唆された. 2)個体レベルでの転写因子蛋白質のドメイン解析:我々はGATA-1遺伝子の発現制御領域の解析を通じて,すでに赤血球系におけるGATA-1の発現に必要十分な制御領域を同定している.この制御領域を用いて,GATA-1蛋白質の各ドメインの機能を個体レベルで解析した.その結果,培養細胞レベルの解析で同定された転写活性化ドメインは,生体内における赤血球分化において必要ないことが明らかとなった. 3)GATA因子群の転写制御:GATA転写因子群の発現に対して行われている転写調節様式をトランスジェニックマウス系を用いて個体レベルで検討した.GATA-1,GATA-2のそれぞれの細胞系列(赤血球・巨核球・マスト細胞・好酸球)での発現に必要なシスエレメントの同定を行い,GATA-1の赤血球と巨核球における発現には,個別の制御領域が必要であることを明らかにした.
転写因子の標的遺伝子及び生物作用の個体レベルでの解析

石井俊輔, 田中信之, 浜田博司, 影山龍一郎, 山本雅之, 平井久丸, 安田國雄, 鍋島陽一, 垣塚彰, 佐竹正延

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)

研究機関：RIKEN INSTITUTE

1997年～ 2000年

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多細胞生物における高次生命現象の分子的基盤を理解するためには、転写因子レベルでの遺伝子発現調節機構を解明することが不可欠である。個体発生や細胞系列の分化などを分子レベルで理解するために、本研究では発生・分化を時間軸に沿った遺伝子発現カスケードの流れとして捉え、転写因子がそれぞれの細胞系列、発生時期で細胞増殖・細胞死・分化などにどのように関与しているかを検討した。具体的には、以下のような研究結果を得た。1.コリプレッサーSkiの関連遺伝子産物Snoの変異マウスを作製・解析し、もともと発がん遺伝子産物として見い出されたSnoががん抑制因子としても機能することを明らかにした。2.促進性bHLH型転写因子Math3とMash1はニューロンへの分化決定因子として機能することが明らかになった。両者はお互いに補いあって幹細胞からニューロンへの運命決定を行うことが明らかとなった。3.転写因子Pitx2の発現は左側でのみ発現するが、この左側特異的なな発現はNodalシグナル伝達経路によって誘導され、転写因子NkxZによって維持されることが明らかにされた。4.lRF-1は新規の高発がん感受性遺伝子であるが、癌抑制に関わるlRF-1及びp53の標的遺伝子の同定を進め、その過程でp53依存性に転写誘導される新規遺伝子Noxaを単離した。5.遺伝子制御領域内のGATA配列を認識するDNA結合蛋白GATA-3はそのアセチル化状態が変化することにより生体内でのT細胞の生存およびホーミングを制御することが示された。6.転写因子小Maf群因子が,その存在量により,MAREを介する転写を正にも負にも制御し得ることが,トランスジェニックマウスと遺伝子破壊マウスを用いて巨核球における小Maf群因子の発現量を操作することにより,証明された。
血液細胞の分化と機能発現の制御機構の解明

山本雅之, 高橋智, 峯岸直子

1999年～ 1999年

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a)GATA因子群の転写制御:GATA転写因子群の発現に対して行われている転写調節様式をトランスジェニックマウス系を用いて個体レベルで検討した.GATA-1,GATA-2のそれぞれの細胞系列(赤血球・巨核球・マスト細胞・好酸球)での発現に必要なシスエレメントの同定を行い,GATA-1の赤血球と巨核球における発現には,個別の制御領域が必要であることを明らかにした. b)個体レベルでの転写因子蛋白質のドメイン解析:我々はGATA-1遺伝子の発現制御領域の解析を通じて,すでに赤血球系におけるGATA-1の発現に必要十分な制御領域を同定している.この制御領域を用いて,GATA-1蛋白質の各ドメインの機能を個体レベルで解析した.その結果,培養細胞レベルの解析で同定された転写活性化ドメインは,生体内における赤血球分化において必要ないことが明らかとなった. c)個体レベルでのGATA因子群の機能解析:GATA転写因子群は良く保存されたDNA結合領域を有しており,それぞれの転写因子にどのような機能の違いが存在するかは,未だに明らかになっていない.そこで,上述のGATA-1発現制御領域を用いて,それぞれのGATA因子を同じ場所・タイミングでGATA-1欠損個体に発現させ,それによって引き起こされる表現型の違いを解析することにより,GATA因子間に存在する機能の類似性と特異性を明らかにすることを試みた.その結果,GATA-1欠損個体はGATA-2でも,GATA-3でもレスキューされることが明らかになった.一方,それらのレスキュー個体では,GATA-1でレスキューされた個体と比較して明らかな貧血があり,GATA-1とGATA-2,3とには明らかな機能的な違いも存在することが示唆された.
遺伝子改変マウスを用いたヘム生合成系異常疾患遺伝子治療の基礎的研究

林典夫, 山本雅之, 竹谷茂, 小林聡

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

1998年～ 1999年

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本研究の目的は、赤血球型5-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS-E;遺伝子名はAlas2)の遺伝子破壊マウスを作成し、その解析を通して、ヘム合成系の疾患の病態を理解することである。この目的を達成するために、ALAS-E遺伝子破壊マウスを作成し、その解析を行った。その結果、ALAS-E遺伝子破壊マウスは胎生致死であり、死因は一次造血でのヘム合成障害による貧血によることが明らかになった。ALAS-E欠失ES細胞を含むキメラマウスでは、骨髄中にX染色体連鎖性鉄芽球貧血で高頻度に認められる環状鉄芽球が確認された。これらはALAS-E欠失ES細胞に由来するものと予想される。これらの結果は、造血組織における細胞内鉄代謝はヘムによる制御をうけていることを示すものである。次に、ALAS-E遺伝子破壊マウスに対して、ヒトのX染色体連鎖性鉄芽球貧血患者と同じALAS-E変異分子を発現するトランスジェニクマウスを作成し、それらマウスを交配した。この結果、ALAS-E遺伝子破壊マウスの表現型が部分的にレスキューされたが完全なレスキューには至らなかった。遺伝子発現制御領域としてはGATA1遺伝子の制御領域を使用したため、赤血球系細胞におけるALAS-E分子の発現については問題がないものと考えられる。したがって、ALAS-E分子の変異に起因するその活性低下により、完全なレスキューがかからなかったものと考えられる。本研究により、赤血球造血におけるヘム代謝の重要性がマウス個体レベルで明らかになった。さらに、最近に至り、ALAS-N欠失マウスの作出にも成功し、併せて、ヘム合成と鉄代謝についての解析系として有用なマウスが創出された。
組織特異的転写プロモーターの家畜遺伝子治療への応用

稲葉睦, 高桑雄一, 山本雅之, 小野憲一郎, 印牧美佐生, 松木直章, 高橋迪雄

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：The University of Tokyo

1998年～ 1999年

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細胞での一過性発現のためにpSEAPベクターのレポーター遺伝子上流に牛GATA-1の転写活性化領域(赤芽球系特異的プロモーター/エクソン1(IE)から4kb5'上流の領域、ならびにイントロン1)と推定される配列と、そのdeletion mutantsを組み込んだプラスミドベクターを構築し、COS7、CHO、K562各細胞に導入してプロモーター活性を検討した。その結果、K562細胞で-4 kb〜-3 kbとIEを含む領域が転写を活性化したが、これにイントロン1を含む領域も同様に転写活性化に有用であることが認められた。上記配列の下流にバンド3cDNAをつなぎ、レトロウイルスベクターに組み込んだpLNCX2bebWTを作製し、K562細胞に導入した。抗バンド3抗体cdb3-64を用い、蛍光抗体法でバンド3の発現を検索したところ、細胞膜周縁部にシグナルの蓄積が認められた。ナンセンス変異バンド3を同様に導入しても細胞膜での発現は生じなかった。牛骨髄細胞に導入して赤血球系細胞におけるバンド3の発現を検討中である。 pLNCX2bebWTを導入したK562細胞は、DIDS高感受性の^<36>Cl^-取り込みを示し、による正常機能を有することが判明した。
赤血球系転写因子の機能と発現制御機構の包括的な解析

山本雅之, 高橋智

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：University of Tsukuba

1997年～ 1999年

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1.転写因子の転写制御 GATA-1、GATA-2、mafKそれぞれの遺伝子の転写制御機構を、トランスジェニックマウスを用いたレポーターアッセイにより解析した。その結果、造血細胞におけるGATA-1遺伝子の発現制御領域(G1HE)、血液幹細胞と神経管におけるGATA-2遺伝子の発現制御領域、造血細胞と心筋細胞におけるmafK遺伝子の発現制御領域(HCEK)をそれぞれ同定した。G1HEの機能には、GATA配列が必須であり、GATA-1遺伝子の自分自身に対する正のフィードバック制御が存在することが示唆された。また、HCEKの機能もGATA配列に依存しており、mafK遺伝子は造血細胞におけるGATA-1の標的遺伝子であると考えられた。 2.GATA-1の機能 G1HE(上述)の制御下にGATA-1、GATA-2、GATA-3あるいはGATA-1の様々な変異体を発現するトランスジェニックマウスを作成して、これらをGATA-1遺伝子破壊マウスと交配し、貧血による胎生致死というGATA-1遺伝子破壊マウスの表現型をレスキューできるかどうかを検討した。GATA-1と同じプロファイルで発現するGATA-2とGATA-3は、いずれもGATA-1欠損マウスをレスキューできた。また、培養細胞の実験から同定されていた転写活性化領域を欠損するGATA-1変異体でも、GATA-1欠損マウスをレスキューできた。これにより、GATA-1遺伝子の制御機構がGATA-1の機能の重要な基盤になっていることと、培養細胞レベルで検討された分子機能は、必ずしも生体における本来の機能を反映しないことが明らかになった。 3.小Maf群因子の機能 NF-E2は赤血球系細胞の分化に必須の因子であると考えられてきたが、個体レベルでのその重要性は未だに不明であった。我々の作成したmafK:mafG2重欠損マウスにおいて、赤血球膜蛋白質の発現異常が検出され、小Maf群因子が赤血球の膜形成過程において必須の因子であることが明らかになった。これは、赤血球系細胞においてNF-E2を構成する因子の重要性が示された最初の例である。
小Maf群転写因子を用いた形質転換細胞の分化誘導

山本雅之, 本橋ほづみ

1997年～ 1998年

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小Maf群蛋白質はbZip構造を持ち,ホモ2量体,あるいは,CNC群,Jun群,Fos群蛋白質とへテロ2量体を形成し,Maf recognition element(MARE)に結合する.これらbZip構造を持つ転写因子間に形成されるネットワークが,細胞の増殖,分化,そして,癌化において重要な機能を果たしていることが,これまでの解析から示唆されている.我々は,先に,小Maf群蛋白質であるMafKが赤血球系培養細胞の分化を促進することを見い出した.この結果から,小Maf群蛋白質を、形質転換細胞の分化誘導をもたらす因子として利用することを考え,以下の実験を進行させており,後述する結果を得た. 1) MafK過剰発現マウスの作成正常細胞でのMafK過剰発現の影響を調べるため,赤血球系細胞とTリンパ球それぞれの細胞系列で特異的にMafKを過剰発現するトランスジェニックマウスを作成した.いずれの細胞系列においても細胞数の減少と終末分化が抑制される傾向が認められた.培養細胞でのMafK過剰発現実験の結果から,細胞数の減少は,前駆細胞の初期分化の亢進に伴い,その増殖が不十分になることに起因すると考えられる. 2) 形質転換細胞におけるMafKの過剰発現実験形質転換細胞としてヒトの神経芽細胞種を用いてMafKを過剰発現させる実験を進行させつつある.神経細胞の分化マーカーを指標にしてMafK過剰発現の影響を検討する予定である.
エリスロポエチン遺伝子の発現調節機構の解析

今川重彦, 山本雅之

1997年～ 1998年

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エリスロポエチン(Epo)遺伝子は、ヘム蛋白である酸素センサーを介して転写因子の均衡によりその発現が調節されている。我々は、Epo遺伝子上CAP部位より-30bp上流のGATA配列にGATA転写因子が結合してEpo遺伝子発現を負に制御していることを報告した。またH_2O_2をHep3B細胞に添加するとEpo蛋白が低下するがその機序として、GATA転写因子のプロモーター活性が亢進し、GATA発現レベルが亢進することによりEpoプロモーター活性」が低下し、Epo遺伝子発現が低下する機序を明らかにした。一方腎性貧血は、Epoの産生部位であるperitubular capillary endothelial cellの障害のためにEpo産生が低下することがその原因とされていた。しかし、腎不全でもEpo産生能は保たれ貧血の認められない症例も多く存在する。よって腎性貧血の原因は単にEpo産生部位の障害だけでなく酸素センサーの障害あるいはEpo遺伝子の転写因子の調節不均衡もその一因であると考えてきた。最近、腎不全患者血清に著増することが認められたNO合成酵素(Nitric oxide syntase : NOS)拮抗阻害物質であるN-Monomethyl-L-arginine(L-NMMA)を用いて解析を試みた。このL-NMMAをHep3B細胞へ添加するとEpo mRNAおよび蛋白が低下することを認めた。これはL-NMMAがEpoの他の転写因子は介さずに、GATA転写因子の結合活性を亢進させ、GATAの発現レベルが亢進することによりEpoプロモーター活性が低下しEpo遺伝子発現が低下するためであり、腎性貧血におけるL-NMMAの新しい機序を解明した。しかし現在までに明らかとなっているEpo遺伝子のcis-elementはすべて肝でのLiver Inducible Element(LIE)であり産生部位である腎でのKidney Inducible Element(KIE)は未だ解析されていない。そこで、ヒト・マウスEpo遺伝子をphage libraryよりscreeningし現在transgenic mouseの系でKIEを解析中である。
癌原遺伝子c-maf導入による自己免疫疾患の治療法の開発

高橋智, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：University of Tsukuba

1997年～ 1998年

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自己免疫疾の発症にはT細胞サブセットのバランスが重要であるということが明らかにされつつある.その一方で,Maf群転写因子の一つc-Mafが,IL-4遺伝子の活性化を通じてT細胞サブセットをTh2細胞の誘導しているという報告がなされた.そこで,c-MafおよびMaf関連遺伝子(MafKなと)を利用してTh1/Th2の比を変化させ,自己免疫病モデルマウスの治療実験を行い,以下のような結果を得た. 1) c-MafをT細胞特異的に発現するトランスジェニックマウスの作成. CD2,あるいはLCKの制御領域を利用して,c-MafをT細胞特異的に発現させるための構築を作成し,マウス受精卵に導入して,トランスジェニックマウスを作成した.このマウスにおいて,T細胞サブセットがTh2優位になっていることを示唆する血清学的な解析結果が得られている.また,このマウスは,8-10ヶ月以上の加齢によりリンパ腫を好発することも明らかになった.一方,転写活性化領域を欠失するMaf群転写因子であるMafKをc-Mafに対するドミナントネガティヴな分子として利用し,マウス個体においてc-Mafと同様にT細胞特異的に過剰発現させたところ,このマウスにおいてはT細胞の分化が抑制されるという結果が得られた.今後は,これらのトランスジーンを自己免疫疾患自然発症マウスへ導入して,疾患感受性の変化が起こりえるかを検討する. 2) マウスにおけるc-maf遺伝子破壊実験. ジーンターゲッティングの手法を用いて,マウスにおけるc-maf遺伝子の破壊を行った.c-Maf欠損マウスは,多くが胎生後期で致死であり,レンズの形成異常を示した.T細胞の異常について今後解析を行う予定である.
転写因子遺伝子導入による疾患感受性制御法の開発

山本雅之, 高橋智

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：University of Tsukuba

1997年～ 1998年

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疾患感受性の決定にはT細胞サブセットのバランスが重要であるということが,近年明らかにされつつある.また,Maf群転写因子の一つC-Mafが,IL-4遺伝子の活性化を通じてT細胞サブセットの1つ,Th2細胞を誘導し,T細胞サブセットのバランスの決定と密接に関係しているという報告がなされた.そこで,c-Mafを利用してTh1/Th2の比を変化させ,さらに,疾患感受性を変化させることを目的として以下の実験を行い,後述する結果を得た. 1) c-MafをT細胞特異的に発現するトランスジェニックマウスの作成. CD2,あるいは,LCKの制御領域を利用して,c-MafをT細胞特異的に発現させるための構築を作成して,マウス受精卵に導入し,トランスジェニックマウスを作成した.このマウスにおいて,T細胞サブセットがTh2優位になっていることを示唆する血清学的な解析結果が得られている.また,このマウスは,8-10ヵ月以上の加齢によりリンパ腫を好発することも明らかになった.一方,転写活性化領域を欠失するMaf群転写因子であるMafKをc-Mafに対するドミナントネガティヴな分子として利用し,マウス個体においてc-Mafと同様にT細胞特異的に過剰発現させたところ,このマウスにおいてはT細胞の分化が抑制されるという結果が得られた.今後は,これらのトランスジーンを自己免疫疾患自然発症マウスへ導入して,疾患感受性の変化が起こりえるかを検討する. 2) マウスにおけるc-Maf遺伝子破壊実験. ジーンターゲッティングの手法を用いて,マウスにおけるc-maf遺伝子の破壊を行った.c-Maf欠損マウスは,多くが胎生後期で致死であり,レンズの形成異常を示した.T細胞の異常について今後解析を行う予定である.
血液細胞分化を調節する遺伝プログラムの解析

五十嵐和彦, PATIENT Roge, ENGL J.Dougl, 山本雅之, プーシエントロジャー, エンゲルダグラス

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for international Scientific Research

1997年～ 1998年

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本研究では、細胞分化研究における代表的モデル系である血液細胞を用いて、細胞分化を規定する転写因子群とその機能を分子レベルならびに個体レベルで明らかにすることを試みた。その結果、Bachをはじめ、造血系細胞の分化に関わるいくつかの転写因子に関して理解が深まった。また、新しい知見とともに予想外の知見も蓄積されたことから、得られた成果が新しい展開へつながることが期待される。(1)新しいNF-E2関連因子のさらなる検索を行い、新規因子Nrf3を発見した。発現パターンの解析結果から、Nrf3は造血細胞の分化過程で機能する可能性が考えられる。そこで、その機能を個体レベルで理解するために、エンゲル教授と共同でnrf3ノックアウトマウス作成を開始した。(2)Nrf2は造血系細胞の分化過程で重要な役割を担うものと予想された。そこで、ノックアウトマウスを作成し、変異マウスにおける造血系の異常の有無を検討したところ、顕著な変化は認められなかった。しかしながら、予想外なことに、変異マウスでは異物代謝系第二相の酵素遺伝子群の発現誘導が起きないことが明らかになった。すなわち、Nrf2は異物代謝系酵素群のマスター発現調節因子であると考えられる。(3)Bach1の特徴は、クロマチン構造の調節に関わるモチーフBTBドメインを有することである。そこで、BTBドメインの機能を原子間力顕微鏡を用いて解析し、Bach1はシス制御領域間の相互作用を仲介する構造転写因子として機能することを明らかにした。現在、bach1遺伝子を欠損するノックアウトマウスを作成し、解析を進めているところである。
造血幹細胞の単離と増幅

須田年生, 中畑龍俊, 山本雅之, 中内啓光, 浅野茂隆, 金倉譲, 三浦恭定

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究機関：Kumamoto University

1994年～ 1998年

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須田、三浦、金倉は、造血幹細胞におけるいくつかのシグナル伝達機構を明らかにした。幹細胞から、TIE_s、HTK、STK/RONなどの新しい受容体型チロシンキナーゼを幹細胞から、RT-PCR法によりクローニングした。殊に、TIE-1,TIE-2は、血管内皮細胞と同時に、造血幹細胞に発現していた。これらの発見により、血管内皮細胞の前駆細胞であるアンジオブラストから、造血幹細胞が発生してくる過程が解析できるようになった。また、c-Kitの機能獲得型異常により、血液細胞(肥満細胞)や腸管の特殊な細胞(カハール細胞)の自律性増殖が起きることを示した。中内は、マウス骨髄細胞のCD34^-Kit^+Sca^+LIN^-細胞とCD34^+Kit^+Sca^+LIN^-がそれぞれ、長期および短期の骨髄再建能をもつことを、移植実験で示した。CD34陰性の幹細胞がヒトの造血システムにあることも確認された。ヒト造血幹細胞・前駆細胞を対外で増幅させることは、臨床的応用の面から興味深い。中畑は、IL-6可溶性受容体とIL-6とSCFの組み合わせにより、ヒト造血前駆細胞が増幅することを示したが、幹細胞の増幅はいまだ成功していない。浅野は、ヒト造血幹細胞を解析するために、サルの幹細胞移植システムを構築した。山本は、GATAとMafの分子群が赤血球産生に関与することを、GATA-1遺伝子破壊マウスとGATAプロモーターLacZトランスジェニックマウスを用いて示した。
赤血球と巨核球系列の分化を規定する転写因子群とサイトカイン

峯岸直子, 山本雅之, 林典夫

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

1996年～ 1997年

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血液細胞の分化に関わる種々のシグナルは系列特異的な形質を規定する遺伝子群の発現に集約され、それらの発現を調節する転写因子は血液細胞の分化の鍵を握ると考えられる。赤血球、巨核球系の細胞の分化に働く転写因子を明らかにすることが本研究の目的である。まず、ヒト白血病由来サイトカイン依存性細胞株にトロンボポエチン(TPO)受容体(MPL)を導入し、TPOにより巨核球系へ分化し、エリスロポエチン(EPO)により赤血球系へ分化するM-TAT/MPL細胞を作成した。それぞれのサイトカインの添加により、GATA-1やNF-E2など赤血球系、巨核球系への分化に必須な転写因子の発現量が変化するか否かを検討したが、M-TAT/MPL細胞はTPO、EPO添加以前よりそれらを発現しており、明らかな発現量の変化は認めなかった。次に、マウスGATA-2遺伝子の転写調節機構の解析を行った。GATA-2は造血幹細胞に働き、すべての血液細胞に必須の転写因子であるとされている。また、赤血球系、巨核球系の最終分化にはGATA-2の発現が抑制され、同じ配列に結合するGATA-1の発現が優位になることが必要とされている。われわれはこのようなGATA-2の発現の調節が2つのプロモーターと第一エクソンの使い分けによって行われていることを明らかにした。さらに、ヒトとカエルに共通なCCAAT配列を持つIGプロモーターより5kbp上流にあるISプロモーターが、血液細胞と神経細胞におけるGATA-2の発現に特異的に働いていることをRT-PCRおよびトランスジェニックマウスによる解析により明らかにした。また、ISプロモーターの活性を担う部分を同定し、その塩基配列への蛋白質の結合を証明した。
赤血球系細胞の分化調節とその異常

藤田博美, 佐々茂, ROMEO PaulーH, ENCEL James, 赤木玲子, 山本雅之, ENGEL James., ENGEL James

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for international Scientific Research

研究機関：Tohoku University

1995年～ 1997年

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本研究では造血組織におけるヘム合成の調節機構を主として転写のレベルから解析した。我々は赤血球分化に伴うヘム代謝調節にはNF-E2を始めとする赤血球系転写因子が大きな役割を果たしており、赤血球型δ-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS-E)を介したヘム合成が大きな役割を果たしていることを示した(Meguro et al.,1996)。更にNF-E2を構成する小サブユニット(P18)欠失マウスが致死的であることを示した。一方、ALAS-Eを欠損したES細胞をを分化誘導した場合、GATA-1、NF-E2といった赤血球系転写因子の発現誘導は野生型細胞と異ならなかったが、細胞内のヘム室、ベンチジン陽性細胞、β-メジャーグロビンの発現が極めて減少していることが明らかとなった(Harigae et al.,1998)。従って、ALAS-Eを介したヘム合成はNF-E2の転写活性に影響している(Nagai et al.,1998)ばかりでなく、後期赤血球分化時における成熟型のグロビン合成を正に制御していることが示された。一方、我々は一般型δ-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS-N)の発現がNF_KB認識配列により負に調節されているだけでなく(Fujita,1997)、代表的赤血球系転写因子GATA-1認識配列を介しても負に制御されていることを見い出している。このGATA-1遺伝子の造血型プロモーターを破壊して精巣型プロモーターのみが機能するノックダウンマウスは11.5日で致死的で、胎児期造血では血液細胞は存在するもののヘモグロビン化された細胞が著減しており、これはALAS-E欠損より早期の異常と考えられる。
高等動物細胞の遺伝子発現における転写因子の相互作用と生物作用の分子機構

藤井義明, 山本雅之, 鍋島陽一, 半田宏, 梅園和彦, 石井俊輔

1996年～ 1996年

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来年度から始まる重点領域研究「転写調節機構から挑む高次生命現象の解析」の研究班員の相互理解と研究の方向性を検討するために平成8年12月18日艮陵会館(仙台)に本研究班員及び重点研究班員予定者23名が集まり、各々の研究者のこれまでの研究成果と今後の重点領域研究における研究方針を発表し、相互に意見を交換した。そして、日本の転写の研究に於いて世界の流れから若干遅れていると考えられる基本転写装置に関する研究は半田、大熊、久武、堀越らによって強力に推し進められることの期待できる体制ができた。遺伝子に特異的な転写調節因子についてはその生物作用発現に至る経路についてはコアクチベータ-あるいはコリプレッサーとの相互作用を通して基本転写装置に転写調節シグナルが伝えられる経路か、あるいは基本転写装置のサブユニットとの相互作用を通して直接に伝えられる道筋が考えられる。本研究では特にコアクチベータ-あるいはコリプレッサーの存在についてtwohybrid法等を用いてさらに検討を加える方針である。また各々の転写因子の生物作用についてはトランスジェニックマウスあるいはノックアウトマウスを作成して機能の解析を各々の班員は既に始めている。例えば審良はNF-IL6, STAT, C/EBPのノックアウトをマウスを作製し、脂肪細胞の発生におけるこれら転写因子の関わりを研究しており、藤井はAhリセオウタ-のノックアウトマウスを作製しダイオキシンの催奇形性について研究を進めている。さらに石井はCBPのノックアウトマウスを作製して、その因子の示す多機能性の解析を行っている。また藤井と重点研究における事務局担当予定者の山本とは連絡をとって効率的な班運営と重点的な研究の方向性について意見の交換を行った。
生殖細胞と支持細胞の機能的連関とGATA転写因子群

高橋智, 山本雅之

1996年～ 1996年

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[研究成果]今年度の研究の成果として以下の点があげられる。精巣特異的GATA-1プロモーターの機能解析:トランスジェニックマウスの系を用いて、GATA-1遺伝子の精巣特異的な発現に必要なエレメント、さらには周期的な発現に必要なエレメントを同定を試みた。様々なGATA-1の制御領域断片にレポーター遺伝子を結合したトランスジーンを作成し、それらを用いてトランスジェニックマウスを作成した。そのうちの1つのラインで精巣にレポーター遺伝子の発現を認めた。さらに、そのラインでは精巣での周期的な発現も確認された。他のトランスジェニックマウスラインも含めた解析より、精巣特異的な発現および周期的な発現には、精巣特異的な第1エクソンの上流領域だけでは十分でなく、第1エクソンの下流域に必須なエレメントがあることが明らかとなった。プロモーター特異的なターゲティングマウスの作製:精巣特異的なプロモーターのみで精子形成が支持できるかどうかを知る目的で、血球特異的なプロモーターのターゲティングを行った。GATA-1遺伝子はX染色体上に存在し、通常のES細胞では1コピーのみ存在する。以前報告されたGATA-1完全欠損ES細胞からは生殖細胞キメラが得られなかったが、赤血球特異的プロモーターのみをターゲティングしたES細胞からは生殖細胞キメラが形成され、ターゲティングアレルが効率良く次世代に伝達された。ターゲティングアレルを有するヘテロ雌マウスでは様々な程度の貧血が見られ、雄マウスは著明な貧血のため胎生致死であった。我々のターゲティング法では、生殖細胞キメラが容易に形成されたことより精巣型プロモーター単独で精子形成を支持できることが示唆された。
細胞の機能分化に関わる遺伝子制御ネットワーク-転写因子間相互作用-

藤井義明, 半田宏, 山本雅之, 半田宏, 長田重一, 石井俊輔, 審良静男, 田村隆明, 村松正実, 藤沢順一, 藤井義明

1996年～ 1996年

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本重点領域研究は今年度が最終年度となるので各々の研究班員は一応のまとめをすることを中心に研究を行った。審良はSTAT3遺伝子の欠失マウスを作製したところ、同型接合体で致死になることを見出した。致死は胎生期の極めて初期に観察され、原腸形成にも至らないことが判明した。また転写因子STATの特異性を決める部位がSHドメインと考えられていたが、STAT1とSTAT3のドメインスウィッチの実験からSTAT3のチロシンリン酸化部位よりさらに下流のアミノ酸も特異性の決定に関与していることを明らかにした。石井はCBPがMybのコアクチベータ-であることを明らかにすると共にショウジョウバエのcubitus interruptusのコアクチベータ-としても働き、形態形成の因子として働いていることを明らかにした。半田はカゼインキナーゼ(CKII)が転写制御に関与していることを見出して、その阻害剤DRBの作用点は転写開始前にあるが、その作用効果は転写伸長段階に現れることを見出した。これはRNAポリメラーゼIIの転写伸長活性が転写開始前に既に調節されているという新しい転写制御機構を示したものである。そのDRBの転写阻害に関わる転写制御因子(DSIF)を同定し、分離・精製した。DSIFは160と14kDaのサブユニットからなる複合体で、その部分アミノ酸配列からオリゴヌクレオチドのプライマーを作製して、RT-PCR法によってcDNAの全構造を決定した。その結果DSIFは酵母の転写因子SPT5とSPT4に相当するヒトホモローグであることが判明した。山本はGATA-1の遺伝子破壊マウスの作製に成功し、同型接合体は卵黄嚢造血細胞の成熟障害のため貧血となり胎生致死となることを明らかにした。藤井はダイオキシンなどの薬物誘導に関わるAhリセプター/Arntへテロ2量体のArntの転写活性化ドメインがCBP/P300と相互作用することを示し、この転写活性化系でもCBP/P300がコアクチベータ-として働いていることを明らかにし、さらに東大・医科研・勝木教授との共同研究でAhリセプター破壊マウスを作製し、Ahリセプターがダイオキシン等の催奇形性に関与していることを明らかにした。
ヒト炎症・癌組織における血管新生に対する内皮細胞転写調節因子の関与と意義の解明

大谷明夫, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

1995年～ 1996年

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血管新生の代表は炎症と癌である。今回ヒトGATA遺伝子群をとりあげ、そのmRAN発現を炎症性腸疾患と大腸癌組織をもちいてin situハイブリダイゼーション法で調べた。方法は試験管内転写にて合成したディゴキシゲニン標識tRNAを用いる、非放射性法である。固定には4%パラフォルムアルデヒドと0.5%グルタールアルデヒド液を用いて、手術材料を細切して浸漬固定し、パラフィン包理した。その結果、GATA-2,-3において有意の所見をえた。血管新生の代表である癌間質と炎症性腸疾患の潰瘍形成部ではGATA-2,-3は陰性であった。これより血管が強く新生されているところではGATA遺伝子群は発現していないと結論された。潰瘍底の炎症の強いところからすこしはなれ、炎症性細胞浸潤が少なくなった部分では小静脈にGATA-2,-3の発現をみた。また、癌では進行癌の先進部の宿主側において、小静脈に陽性であった。この部分は別の我々の研究において、癌に対する宿主の炎症免疫現象が起こっている場であることを解明しており、これら炎症細胞透過と何らかの関係があるものと推測された。また、潰瘍形成部の浸潤Tリンパ球にも陽性所見を認めた。T細胞の活性化との関連が示唆され、炎詳論への応用が期待される。このほか癌細胞、癌間質線維芽細胞にも陽性所見を認めた。以上の点より、これまでわれわれが行って来た癌における宿主反応と炎症反応との類似がさらに確認されるとともに、癌間質における多様な反応現象に対する転写因子レベルでの制御の解明につながると期待された。
複数の転写因子による協調的な赤血球分化調節機構の解明

山本雅之, 高橋智

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：University of Tsukuba

1995年～ 1996年

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本基盤研究においては,赤血球系をモデルとして取り上げ,転写因子間相互作用に基づく転写制御ネットワークが赤血球系前駆細胞の増殖・分化の方向性決定に果たす役割の解明と,赤血球系転写因子自身の発現制御機構の解明とを試みた.研究は順調に進展し,次のような点を解明した. 1)GATA-1の転写制御機構が胎児型造血細胞と成人型造血細胞とで異なることを発見した. 2)GATA-1遺伝子の部分破壊により,同遺伝子が胎児型と成人型造血細胞のそれぞれの成熟過程に必須であることを発見した. 3)NF-E2転写因子の小サブユニットであるMafKの転写が,造血細胞,間葉細胞と神経細胞とで異なるプロモーターにより,独立に制御されることを発見した. 4)NF-E2の大サブユニットであるCNCファミリー蛋白質と会合し,その細胞内局在を制御する新しい蛋白質Keaplを発見した. このように,本研究において,胎児と成人の造血細胞の間でGATA-1遺伝子の転写制御機構が異なっていることが明らかになったが,このことは,両造血細胞系列の発生過程における相違を強く示唆する.今後は,これらの制御に関与する遺伝子調節領域の同定とそこに作用する転写因子群の解析を行う予定である.
ヨーロッパなどがん研究先進国との研究交流

黒木登志夫, 園田俊郎, 岡田雅人, 富永明, 宮坂昌之, 辻本賀英, 松本邦弘, 西川伸一, 石橋正英, 安本茂, 村上善則, 饗場篤, 渋谷正史, 平井久丸, 永田恭介, 野田哲生, 菅村和夫, 高田賢三, 豊島久真男, 野村慎太郎, 菅野晴夫, 貝淵弘三, 菊谷仁, 菅野純夫, 宮園浩平, 松居靖久, 小川勝洋, 山本雅之, 藤永恵, 葛西宏, 沖俊一, 田中亀代治, 関口睦夫, 斉藤隆, 増井徹, 前田浩, 千田和弘, 大野茂男, 西田栄介, 秋山徹, 田中信之, 山本雅, 清木元治

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for international Scientific Research

1994年～ 1996年

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1.研究背景がん遺伝子の発見をきっかけに、がん研究は遺伝子の時代に入り、欧米のがん研究先進国を中心に激しい研究競争を繰り広げている。地理的に隔離されているわが国の研究者は、研究者との直接の討論、情報、資料交換に自ら制限があり、ともすると孤立しかねない。この問題点を克服するため、わが国の第一線の研究者を積極的にがん研究先進国に送る必要がある。本研究は、ヨーロッパのがん研究先進諸国との研究交流を目的に組織された。特に、日独、日仏がんワークショップはそれぞれ一年毎にヨーロッパ本国と日本と場所をかえて行われているが、本年度は両者ともヨーロッパで開催された。本年度は17名をヨーロッパ諸国に派遣した。 2.日仏がんワークショップ 1996年9月17日〜20日、フランス・リ-ル市、パスツール研究所において、「がん宿主相関の分子細胞生物的基盤」をテーマとしてワークショップが開催された。主催者はフランス側がDr.Stehelin、日本側が渋谷正史、豊島久真男であった。わが国からは岡田雅人(阪大・蛋白研)、平井久丸(東大・医)、松本邦弘(名大・理)、渋谷正史(東大・医科研)、宮坂昌之(阪大・医)、黒木登志夫(昭和大・腫瘍分子研)、西川伸一(京大・医)、辻本賀英(阪大・医)、餐場篤(東大・医科研)が本研究費で出席した。なお、若杉尋(国立がんセンター)、広橋説雄(国立ガンセンター・研)、吉倉廣(東大・医)、神田忠仁(国立予研)、豊島久真男(大阪成人病センター)が別途予算により参加した。プログラムは次の通りであった。Session1:シグナル伝達(日本側3名、フランス側3名発表)、Session2:腫瘍・宿主相関(日本側3名、フランス側3名)、Session3:発生・分化(日本側3名、フランス側3名)、Session4:細胞増殖と抑制(日本側3名、フランス側3名)。 3.日独がんワークショップ 1996年9月26日〜27日ドイツ・ハイデルベルグ市ドイツがんセンターにおいて「ウイルスによるヒトのがん」に関する日独がんワークショップを開催した。主催者はドイツ側がH.zur Hausen、S.Meuer、日本側は吉田光昭であった。わが国から高田賢蔵(北大・医)、永田恭介(東工大・生命理工)、石橋正英(愛知がんセンター・研)、菅村和夫(東北大・医)、園田俊郎(鹿児島大・医)が本研究費班員が研究を行った。さらに吉田光昭(東大・医科研)、伊藤嘉明(京大・ウイルス研)、豊島久真男(大阪成人病センター)、吉倉廣(東大・医)、神田忠仁(国立予研)が別途予算で参加した。発表テーマは次の通りであった。HTLV(日本側3名)、HIV(ドイツ側2名)、EBV(日本側1名、ドイツ側1名)、HPV(日本側2名、ドイツ側4名)、アデノウイルス(日本側1名)、SV40(日本側1名)、肝炎ウイルス(日本側1名、ドイツ側1名)、ヒト白血病(日本側1名)、がん免疫(日本側1名) 4.その他の派遣者研究が急速に進展しつつある領域について、野田哲生(癌研)、安本茂(神奈川がんセンター)、富永明(高知医大)、村上義則(国立がんセンター)を派遣した。
生殖細胞と支持細胞の機能的関連とGATA転写因子群

山本雅之, 蓬田健太郎

1995年～ 1995年

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精子形成機構の理解を進める上では,支持細胞であるセルトリ細胞における特異的な遺伝子発現制御機構を理解することが重要である.報告書はさきに,赤血球系転写因子GATA-1が精巣特異的なプロモーターを利用して,精子形成周期と関連してセルトリ細胞で発現していることを明らかにした. 1.セルトリ細胞におけるGATA-1の発現制御の検討:セルトリ細胞におけるGATA-1の発現調節は,免疫染色法とin situ hybridization法によるなど解析から,転写レベルで行われていることが明らかとなった.これまでに広くセルトリ細胞株を検索した結果,GATA-1の発現しているセルトリ由来培養細胞株は見出されなかった.また,セルトリ初代培養細胞系でもGATA-1の発現は認められなかった.さらに,赤血球型と精巣型のそれぞれのプロモーターにルシフェラーゼ遺伝子を結合したレポーター遺伝子より種々の欠落変異体を作成しセルトリ細胞由来培養細胞に遺伝子導入して転写活性の検討を行った.その結果,セルトリ細胞の培養株においては,精巣型プロモーターの転写活性化が特異的に抑制される現象を見出した.また,それぞれのプロモーター/第一エキソンにβ-ガラクトシダーゼをつないだレポーター遺伝子を作成し、それらを用いてトランスジェニックマウスを作成した.赤血球型プロモーターはトランスジェニックマウスで特異的な遺伝子発現を行ったが,調べた範囲では精巣型プロモーターとその上流域は本システムでは不活性であった. 2.GATA-1発現と精子形成との関連性の検討:GATA-1の精子形成サイクル特異的な発現を解析するため,GATA-1発現開始後にその発現が最初にOFFとなる精細管が出現する5週齢前後の精巣を詳細に検討した.その結果,核濃縮期の精子細胞の存在がGATA-1発現の抑制に重要であることが明らかとなった.
赤血球系転写因子群とMaf関連蛋白質による赤血球分化の制御とその異常の解析

五十嵐和彦, 山本雅之

1995年～ 1995年

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血球系転写活性化因子NF-E2は血球系特異的に発現するp45 NF-E2とより広範な細胞系列で発現する小Maf群因子(MafF,MafG,MafK)とのヘテロ二量体である。本研究は、NF-E2の血球分化調節とその異常である白血病化への関与を明らかにすることを目的とする。本年度はNF-E2サブユニットとその関連転写因子群の機能と機能機構の解析を行い、以下の成果を得た。 1.MafKは他の因子と相互作用することにより積極的に転写を抑制する活性をも有すること、そしてこの活性は二量体組成に依存して抑圧されることを見い出した。 2.昨年度の研究により発見したNF-E2関連転写因子ECHの解析を特に構造機能相関に重点をおいて進めた結果、この因子は非常に強い転写活性化ドメインを有すること、そしてその転写活性化能は他の因子との結合により負に制御されることが明らかになった。この相互作用の解析から、蛋白質間相互作用を司る新しいモチーフが発見された。 3.MafKと会合する因子の検索を酵母中でのtwo hybrid systemを用いて行い、新しいbZip型転写因子遺伝子群を発見した。この遺伝子群は、MafKなど小Maf因子群の機能制御に重要な役割を担う可能性がある。
転写因子群による赤血球特異的な遺伝子発現制御機序の解析

山本雅之, 五十嵐和彦

1995年～ 1995年

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これまでに,GATA配列およびNF-E2結合配列に結合する転写因子群が遺伝子発現の赤血球特異性に重要な貢献を果していることが強く示唆されている.本研究ではこれらの転写因子の発現と機能を以下の三つの観点から検討した. GATA因子群やNF-E2を発現するプラスミドを赤血球系形質を持った培養細胞株に遺伝子導入し,これらの因子を誘導的に過剰発現した際の細胞の表現形質や分化能の変化を検討した.NF-E2の小サブユニットであるMafKをマウス赤白血病(MEL)細胞に過剰発現したところ,同細胞は他の誘導剤の存在の有無に関わらず赤血球に分化した.このことから,MafKは実際に血液細胞の分化に働く転写因子であることが理解される.また,GATA因子群のうちGATA-1とGATA-2をコードする遺伝子の転写制御解析を進めた.GATA-1の精巣型プロモーターには二つのGATA配列が存在し,それらは実際に転写活性化シグナルを媒介することができる配列であった.一方、赤血球型プロモーターの機能をトランスジェニックマウス系を用いて検討したところ,同プロモーターと上流域2.9kbはin vivoで胎児型赤血球特異的な転写活性化を指示することが可能であることが明らかになった.さらに,MafK遺伝子の構造と機能を行い,MafK遺伝子には中胚葉特異的なプロモーター/第一エキソンと神経細胞特異的なそれとが存在することを見出した.マウスGATA-1抗体N6はPFA固定した組織切片中のGATA-1を免疫染色できることから,MEL細胞より核を単離し,PFA固定後N6抗体で免疫沈降する方法でGATA-1の標的遺伝子の単離・同定が可能である.そこで,本方法を用いてGATA-1遺伝子の調節領域にGATA-1自身が結合していることを証明した.
GATA転写因子群による細胞特異的転写調節機序の解析

山本雅之, 村長靖

1994年～ 1994年

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GATA配列に結合する転写因子が遺伝子発現の赤血球特異性規定に重要な貢献をしていることが強く示唆されている.私たちは以前に,GATA因子がファミリーを形成していることを明らかにしたが,本研究において,ヒト白血病由来細胞株について広く調べてみると,GATA-1発現が赤血球・巨核球系の分化形質発現と強く相関するのに対して,GATA-2の発現はさらに未分化な造血細胞にも見られることを見出した.この結果から,GATA-2が造血前駆細胞において重要な機能を果しているのに対して,GATA-1はすでに分化がある程度進んだ細胞での形質発現に貢献していることが示唆される.私たちはまだ精巣型GATA-1の存在を発見したが,本研究において,精巣型および赤血球型プロモーターを含むGATA-1遺伝子のクローン化に成功し,その機能解析を実施した.赤血球型プロモーターに機能的なGATA配列が存在することはすでに知られていたが,本研究から,精巣型プロモーターにもGATA配列が存在し,重要な機能的貢献を果していることが明らかになった.ところで,同様にGATA-3遺伝子の解析を行ったところ,調節領域に存在するGATA配列は機能的に重要ではなかった.このことは,GATA-2とGATA-1の遺伝子の調節様式が異なることを示しており、転写因子それ自身の転写制御を考える上で興味深い.ところで,細胞より核を単離し,PFA固定後にGATA-1抗体N6で免疫沈降する方法で,GATA-1の標的遺伝子の単離・同定を試みた.赤血球系細胞単離核よりGATA-1・DNA複合体を精製してみると,その中にはすでに機能的GATA配列が存在することが知られているGATA-1遺伝子やエリスロポエチン受容体遺伝子の調節領域が濃縮され,細胞内でこれら遺伝子が実際にGATA-1の標的遺伝子となっていることが明らかとなった.
癌遺伝子mafの関連遺伝子産胸による赤血球系転写因子NF-E2の機能変換

五十嵐和彦, 山本雅之

1994年～ 1994年

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本研究では、赤血球系転写因子であるNF‐E2 p45の機能が、Maf関連蛋白質との会合によりどのように調節されるのか、並びに、赤血球分化におけるMaf関連蛋白質とp45の機能とその作用機作を明らかにすることを目的とした。本年度は以下の成果をあげた。 1.小Maf群蛋白質のうち、MafKをコードするマウスcDNAを単離した。すでに報告されているニワトリMafKとのアミノ酸配列の比較から、機能上重要と考えられる領域が明らかになった。 2.mafK遺伝子の発現様式の詳細な解析を、正常骨髄細胞とマウス胚を材料に用いて行った。その結果、mafK遺伝子は血球細胞の分化に加え、間葉系細胞と神経細胞の分化にも深く関与することが推察された。 3.MafKとp45のcDNAを培養細胞内で発現させ、転写因子としての機能を解析した。その結果、MafKは単独では転写抑制因子として機能すること、そしてp45それ自体のDNA結合活性は非常に低いことが明らかになった。一方、MafKとp45とのヘテロ二重体(NF‐E2)は強くDNAに結合し、転写を活性化することも明らかになった。さらに、NF‐E2による転写活性化に必須の領域を、p45分子上に同定した。 4.マウス赤白血病細胞株を用いて、mafK遺伝子を亜鉛依存性に過剰発現する細胞株を樹立した。この細胞の解析から、MafKは赤血球の分化を促進することが明らかになった。また、MafKとヘテロ二重体を形成する未知の蛋白質の存在が明らかになった。
細胞分化の決定と癌遺伝子の役割

帯刀益夫, 北村幸彦, 井川洋二, 西沢誠, 山本雅之, 石井俊輔

1994年～ 1994年

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本研究では種々の特色ある細胞分化系を用いて、その機能、局在性の異なるいくつかの癌遺伝子産物の細胞分化決定に果たす役割を分子レベルで解明することを目的としている。まず、核内癌源遺伝子産物としてのc-Mycが転写因子YY-1との結合を介して赤血球分化特異的遺伝子のエンハンサーの制御を行っていることが明らかとなった(帯刀)。また、赤血球特異的転写因子NF-E2がロイシンジッパー構造をもつp45とMaf癌原遺伝子産物の会合体であることを明らかにした(山本、西沢)。さらに、MybのNMRによる構造解析から、MybとNF-IL6との相互作用が示唆された(石井)。さらにPEBP2もα,β両サブユニットの会合により細胞内局在性や機能の調節を行っていることが明らかとなった (丸山)。そしてmyc遺伝子ファミリー(帯刀、北中)、myb遺伝子ファミリー(石井)、maf遺伝子ファミリー(西沢)、relファミリー(井上)の各メンバーが微妙な活性調節機構をもつことにより蛋白間相互作用を介して、多様な転写制御機能を示すことが本研究を通じて明らかとなった。また細胞膜受容体としてのEpo受容体の活性型K-rasによるシグナル伝達活性制御の解析(井川)、受容体型癌遺伝子c-kitの突然変異体の詳細な解析(北村)から、受容体の構造と機能の理解に進展がみられた。さらに、血液細胞分化に伴うcdc2発現制御のE2Fによる制御機能が明らかとなり(大田)、癌遺伝子産物による細胞増殖分化の決定における機能の上から重要な接点ができたと思われる。
転写因子群による赤血球特異的な遺伝子発現調節機序の解析

山本雅之, 五十嵐和彦

1994年～ 1994年

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私たちは以前にGATA因子がファミリーを形成していることを明らかにしたが,本研究ではGATA‐1発現が赤血球・巨核球系の分化形質と強く相関するのに対して,GATA‐2発現はさらに未分化な造血細胞にみられることを見出した.この結果は,GATA‐2が造血前駆細胞において機能しているのに対して,GATA‐1はすでに分化がある程度進んだ細胞での形質発現に貢献していることを示唆しており,転写因子群の機能分担を考察するうえで興味深い. NF‐E2を構成する一つのサブユニットであるp45のcDNAクローン化が最近報告され,p45は塩基性領域/ロイシンジッパー構造を持っており,もう一つのサブユニット(p18)とヘテロ二量体を形成してNF‐E2活性を示すことが提唱された.私たちは西澤誠博士と協力して,p18の本体は核内癌遺伝子Mafの関連遺伝子である小Maf群蛋白質であることを発見した.小Mafホモ二量体はNF‐E2配列を介して負の転写抑制を行うのに対して,P45が同時に細胞内に存在してヘテロ二量体を形成するとその分子は同じ配列を通して転写活性化に働く.NF‐E2配列を通して転写活性化と抑制はMafとp45との濃度平衡の変化に応じて行われており,このことから新しい転写制御様式が存在することが強く示唆される.最近,p45はショウジョウバエCNC因子と相同性を持った因子からなるファミリーを構成していることが明らかにされた.このことからNF‐E2は異なるサブユニットの解離・会合を通して多様な遺伝子発現制御を創り出してしることが理解される.造血幹細胞は多様な細胞系列へ分化するが,それぞれの細胞系列の確立の際に転写因子群が重要な貢献をしていることは疑いない.私たちは赤血球特異的な遺伝子発現調節機構の解析を通して血液細胞分化過程の理解を試みているが,それはまた細胞分化機構一般の分子的基盤の理解を進めるものであると思われる.
ヘム代謝の調節とその先天異常の分子生物学的解析

柴原茂樹, 佐々茂, 山本雅之, HARTMUT Beug, 藤田博美, 近藤雅雄

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for international Scientific Research

研究機関：Tohoku University

1993年～ 1994年

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1. 先天性ヘム代謝異常の分子生物学的解析:(1)遺伝性コプロポルフィリン症(HCP)の解析-HCP患者のコプロポルフィリノーゲンオキシダーゼの一方の対立遺伝ではGly^<172>がHisへと置換しており、もう一方の対立遺伝子ではGly^<89>SerへVal^<194>がIleへと置換していいた。患者の二人の姉妹の一方からは後者のアミノ酸置換が検出された。これらの3種類の置換をもつ3種類のcDNAの発現実験を行なった所、His^<172>が存在する場合のみ活性が全くないことが判明した。Gly^<172>は大腸菌からヒトの本酵素まで保存されており、蛋白質の構造上重要な役割を担っていると考えられる(Hum.Mol.Genet.(1994)3:1807-1810)。 (2)肝性骨髄性ポルフィリン症(HEP)の解析-HEP患者のウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼの一方の対立遺伝子からはT^<417>G^<418>T^<419>からCCAへという突然変異が、他方の対立遺伝子からはA^<677>からCへと突然変異が検出された。発現実験の結果、前者を有するcDNAからは80%の活性をもつ酵素が、後者においては40%の活性をもつ酵素が転写・翻訳されることが示された(J.Inbest.Dermatol.(1994)93:128-134)。 (3)これらのほか、遺伝性鉄芽球性貧血・異型性ポルフィリン症・δ-アミノレブリン酸脱水酵素欠損による肝性ポルフィリン症のそれぞれの遺伝子異常の解析を進めており、既にいくつかの異常の存在を突き止めている。 2. ヘム代謝調節機構の研究:上記の研究と平行して、先天性ヘム代謝異常症の発症に関連すると考えられるヘム代謝調節に関する基礎的な研究を行なっている。例えばヘム合成系の終末酵素であるフェロキラターゼ(FeC)mRNAの寿命は十分なヘムが供給されないときに著明に短縮しており、このことがFeCの先天異常である骨髄性プロトポルフィリン症の発症あるいは遺伝性鉄芽球性貧血時のFeC活性の低下に関与していると考えられる(Brit.J.Haematol.(1993)83;485-490;ibid(1993)84:670-675;J.Bioenerg.Biomembr.(1995)in press)。また、今まで明らかではなかった赤血球系におけるヘム代謝調節が、ヘム代謝異常に及ぼす影響を明らかにするために、赤血球系転写因子とヘム代謝調節の関係を解析することにした。その結果、代表的な赤血球系転写因子の一つであるGATA-1が精巣で精巣特異的なプロモーターを利用して発現していることを明らかにした(Nature(1993)362:466-468)。さらに、他の赤血球系転写因子であるNF-E2には従来知られている大サブユニット(p45)の他に小サブユニット(p18)が必要であることを示した(Nature(1994)367:568-572)。そのうえ、赤血球型δ-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS-E)を欠損した赤血球系細胞株でヘムの供給が減少するばかりでなく(Blood(1994)83:1662-1667)、NF-E2の大サブユニットの発現が抑制されることを明らかにした。ALAS-Eの先天性の異常により遺伝性鉄芽球性貧血が発症する事が知られているので、今回の発見はその病態にNF-E2が関与することを示唆しており非常に興味深い。さらに我々は、赤血球ともっとも近縁の細胞である巨核球におけるヘム代謝あるいは、巨核球分化と赤血球分化における赤血球系転写因子の役割等を明らかにするために巨核球系細胞UT-7の巨核球への分化過程・赤血球への分化過程の解析を進めている(Cancer Res.(1993)53:1156-1161;Blood(1993)82:456-464)。今後、ヘム代謝異常の機構を単に突然変異のレベルからだけではなく代謝調節という面から明らかにして行くうえでこれらの研究成果は重要な意味をもってくると考えられる。
食道癌に発現する増殖因子の検討-食道癌の増殖の特性と悪性度に関連して-

片山正文, 土井秀之, 標葉隆三郎, 山本雅之, 西平哲郎

1993年～ 1993年

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1)食道癌細胞株における細胞増殖因子のmRNAの発現当科の食道癌細胞株よりmRNAを精製し、主にPCR法により細胞増殖因子の発現を検討した。 a)FGFファミリー:aFGF、bFGF、int-2、hst-1、FGF5 これらのうちaFGF、bFGFの発現は認められたが、int-2、hst-1、FGF5の発現は認められなかった。aFGFとbFGFのNorthern Blottingを試みているが、うまくバンドが出せず、現在検討中である。 b)EGFに関連したもの:amphiregulin、(EGF、TGFα、cript) PCR法によりamphiregulinの発現が確認されたので、Northern Blottingによる検討を考えProbeの作製中である。なおEGF、TGFα、criptに関する食道癌細胞株でのNorthern Blottingによる検討は既になされている。TGFαはすべての細胞株で、EGFは一部の細胞株で発現し、criptの発現は認められていない。 c)その他:Midkine 最近、増殖・分化因子としてMidkineが発見されたが、これが癌化にともなって発現してくると報告されている。Midkineに関してPCR法で検討したところ、食道癌細胞株に発現が認められた。これに関してはNorthern Blottingによる検討を考え、Probeの作製中である。 2)細胞増殖因子に関連して臨床例での検討 hst-1に関しては、mRNAの発現はないものの、遺伝子の増幅が認められ、臨床例で検討した。食道癌切除例50例のうち増幅の認められた症例は、15例(30%)であった。hst-1遺伝子の増幅していた症例には、高分化型扁平上皮癌が有意に多かったが、その他の予後因子との相関は認められなかった。EGFのレセプターであるEGFRに関しても、食道癌での増幅が認められた。EGFR遺伝子の増幅は、45例中11例(24%)に認められたが、予後因子との相関は認められなかった。
GATA転写因子群をコードする遺伝子の構造と発現調節機序の解析

山本雅之

1993年～ 1993年

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本研究の目的は、動物各組織・細胞におけるGATA転写因子群の発現の様子を検討して、GATA転写因子の機能を理解すること、また、GATA因子の遺伝子構造を検討し、その発現に対して行なわれている調節機序を解明することにある。この目的を達成するために、本研究では1)GATA-1因子の血球系および精巣における分化段階特異的な発現の解析、及び2)各種のGATA因子をコードする遺伝子のクローン化と構造解析を実施した。前者に関して、数種のGATA因子に対する単クローン性抗体を作成することに成功したので、これらの抗体を用いて種々の発達段階の血球系および精巣細胞におけるGATA因子発現の様子を検討した。マウスGATA-1因子に特異的なN6抗体を用いて実施した免疫組織染色では、マウス脾臓および骨髄で赤芽球と思われる細胞の他に、特に巨核球核が陽性に染色されていた。また、GATA-1は精巣のセルトリ細胞に、精巣の発達時期および精子成熟サイクルに特有のパターンを示して発現していることを見出した。一方、GATA-2は巨核球、肥満細胞に加えて、未分化血液前駆細胞に発現していた。後者について、マウス遺伝子ライブラリーより精巣型および赤血球型プロモーターを含むGATA-1遺伝子クローンを得て、それらの詳細な構造解析を実施した。その結果、すでに赤血球型プロモーターの上流に機能的に重要なGATA配列の存在が報告されているが、精巣型プロモーターにもGATA配列が存在していることが明らかになった。そこで、その機能を詳細に解析する目的で、セルトリ細胞の一次培養系調製法を確立した。GATA-2やGATA-3遺伝子の構造を詳細に決定したところ、これらGATA群をコードする遺伝子の構成は各因子間で、また、種を越えてたいへんよく保存されていることを見出した。これらの研究を通して、GATA転写因子群が細胞・組織特異的な転写調節に機能していること、また、その発現が巧妙に調節されている様子がさらに明らかになった。
ヘム生合成異常による病態の分子機構:鉄芽球性貧血および骨髄性プロトポルフィリン症

林典夫, 山本雅之, 竹谷茂

1993年～ 1993年

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5-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS)異常と関連があるとされる鉄芽球性貧血とフェロキラターゼ異常が原因とされる骨髄性プロトポルフィリン症について、、病因解明と治療法の開発に資することを目的として、遺伝子レベルでの病態解析を行なった。先ず赤血球型(ALAS-E)と非特異型(ALAS-N)のALASイソ酵素およびフェロキラターゼの遺伝子について生化学的、分子・細胞生物学的研究を進め、これによって得られた様々な知見に基づき、これら酵素遺伝子異常の解析を行った。その結果、以下の様な日本人患者についての最初の成果が得られた。 1)骨髄性プロトポルフィリン症におけるフェロキラターゼ遺伝子変異の解析:昨年度までに、米国白人1例、次いで日本人2例につき、EBウイルスで株化したリンパ球を材料としてフェロキラターゼ遺伝子変異を解析し、第1例については既に報告した。本年度は、前年よりの日本人症例の解析をさらに進め、本酵素遺伝子の変異を確認した。即ち、第1例ではイントロン9、第2例ではイントロン7の5'端(供与部位)の塩基にG→A変異があり、異常スプライシングにより、それぞれエキソン9、エキソン7が欠失したmRNAが作られていた。 2)鉄芽球性貧血におけるALA合成酵素異常の解析:前年度に引続き、日本人X-染色体連関性鉄芽球性貧血患者)1例のEBウイルス株化リンパ球を材料として、ALAS-E遺伝子の変異を検索した。即ち、ALAS-E遺伝子の各エキソン附近をPCR法により増幅し、解析を行ったところ、第5エキソン内に点変異A→T(Asp→Val)が見出された。しかし、本点変異を持つALASを大腸菌に発現させ、同様に発現させた正常ALASと酵素活性を比較したところ、著しい差異はないように思われた。ピリドキサールリン酸結合部位付近や各エキソン-イントロン境界領域等には変異は検出されなかったことから、5'調節領域の異常の可能性を含め、今後さらには幅広い解析が必要である。
細胞分化の決定と癌遺伝子の役割

帯刀益夫, 丸山光生, 北村幸彦, 井川洋二, 山本雅之, 石井俊輔

1993年～ 1993年

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細胞分化の決定における癌遺伝子の役割について、特徴ある細胞分化系において、癌遺伝子産物が細胞分化の制御にどのように関与するかの分子機構を解析した。まず、c-MycやIdなどHLHモチーフをもつ転写制御因子が血球分化の決定に負の因子として働くことを示し、これらと直接相互作用をする因子の遺伝子クローニングを行い、MIDA1と呼ぶ遺伝子を得た。MIDA1は分化の決定時にその発現が転換し、増殖の正の制御因子として働くことを示した(帯刀)。c-Mybと直接結合して負の調節をする因子Lassinをクローニングし、これが増殖の制御をすることを示した(石井)。赤血球分化の特異的転写因子であるNF-E2は、45kd蛋白とmaf癌遺伝子産物とが会合して配列特異的にDNAに結合して転写の制御を行うことを明らかにした。また、同じく赤血球特異的転写因子であるGATA-1の造血幹細胞から分化する際の発現のパターンを解析した(山本)。胚性幹(ES)細胞からin vitroで造血細胞へ分化誘導できる系の開発を行い、多分化能をもち、赤血球へと分化誘導可能な細胞株を樹立した(井川)。白斑,貧血,不妊などの症状を示す変異マウスの原因遺伝子であるc-kit(受容体型癌遺伝子)とそのリガンドであるSlの変異を遺伝子レベルで詳しく解析し、多様な変異のパターンがあることを示した(北村)。
GATA転写因子群による赤血球系細胞特異的な遺伝子発現調節機序の解析

山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

1992年～ 1993年

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本研究では,GATA転写因子群の細胞分化への関わり知る目的で,GATA転写因子群の発現をRNAレベルおよび蛋白質レベルで検討し,また,それらをコードする遺伝子の構造解析を実施した.ヒト白血病由来細胞株におけるGATA転写因子群の発現の検討から,GATA-1の存在は赤血球系の分化形質発現にとって重要であること,一方,GATA-2はGATA-1の発現している細胞よりもさらに幼若な骨髄球系細胞に発現し機能していることが示唆された.種々の遺伝子調節領域に存在するGATA配列に実際に結合しているGATA因子分子種を同定する目的で,マウス赤白血病細胞核よりGATA-1/DNA複合体を抗GATA-1抗体を用いて免疫沈降し,得られた画分を抽出して調べて見ると,その中には赤血球特異的に発現している遺伝子群は存在するものの,赤血球で発現していない遺伝子は見い出されなかった.すなわち,GATA配列の中でもGATA-1因子の結合する配列は細胞によって限定されており,このことから逆に,GATA-1因子の結合がこれら赤血球系の遺伝子発現に重要な貢献をしていることが示唆される.新たに精巣におけるGATA因子の発現を見い出した.この因子の一次構造はGATA-1とまったく同一であったが,その発現には赤血球型と明らかに異なる精巣特異的なプロモーターを利用していた.ヒトGATA-2,およびGATA-3遺伝子の構造を詳細に決定したところ,これらGATA因子群をコードする遺伝子の構成は各因子間で,また,種を超えてたいへんよく保存されていた.これらの研究を通して,GATA転写因子群が細胞・組織特異的な転写調節に機能していること,また,その発現に対して複雑かつ巧妙な調節が行われることが理解された.
非特異型δ-アミノレブリン酸合成酵素遺伝子の調節領域の機能的および生化学的解析

林典夫, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

1992年～ 1993年

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動物におけるヘム生合成系の調節酵素として機能しているδ-アミノレブリン酸合成酵素には、赤血球系列で特異的に発現し、ヘモグロビンへのヘム供給に働く赤血球型酵素(ALAS-E)と、広く一般の組織で発現している非特異型酵素(ALAS-N)の、2種のイソ酵素が存在する.本研究では、本酵素の特に転写レベルに働く調節の分子機序を解明する目的で、ラットALAS-N遺伝子の構造解析を中心に研究を進め、いくつかの興味深い知見を得た。[1]ラットALAS-Nの遺伝子は約14kbの長さで、11個のエキソンより成り、遺伝子座はゲノムに1か所と推定された。10エキソンより成るニワトリALAS-Nでは翻訳開始点が第1エキソンにあるのに対し、ラットALAS-Nでは第2エキソンにあり、その約1kb上流に83bpの第1エキソンが確認された。一方、ラットの第3〜11エキソンはニワトリの第2〜第10エキソンによく対応していた。また、ALAS-N転写開始点は翻訳開始コドン上流103bpにあり、第1エキソンには多くのCpG配列が見られたが、ALAS-Eに見られるIRE様構造は存在しなかった。5'上流域約1.5kbの解析では、プロモーター領域にTATAボックス、CACCCモチーフ、NRF結合配列、さらに上流にNF-κB結合配列、CAATTモチーフ、熱ショック要素、GATA配列などが認められた。[2]ALAS-E(ヒト)についても比較したところ、その5'調節領域は他の赤血球系特異的に発現する遺伝子に共通なシス要素を含み、機能解析の結果GATA配列の重要性が示唆された。[3]予備的実験から、ラット肝癌由来H4-II-E細胞では、ヘム合成を抑制した場合、デキサメサゾンを同時添加するとALAS-NmRNAが増量すること、また、ハーダー腺では、ALAS-Nだけでなく、フェロキラターゼ以外の他のヘム生合成系諸酵素のmRNAレベルも高く、ヘム生合成系全体の発現調節が肝とは異なる状況にあると考えられること等本酵素転写調節機序を解明するための重要な手掛りが得られた。
細胞分化の決定と癌移伝子の役割

帯刀益夫, 丸山光生, 北村幸彦, 井川洋二, 山本雅之, 石井俊輔

1992年～ 1993年

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細胞分化の決定における癌遺伝子の働きを分子レベルで解明することを目的として、色々な分化系で解析した。 c-Mycの赤白血病(MEL)細胞の分化決定における役割を、c-myc人工改変遺伝子の導入により解析し、機能ドメインを明らかにした。c-Mycやこれと似たドメイン構造をもつId蛋白と会合して働く制御蛋白の遺伝子クローニングを行ない、Zuotin(Z-DNA結合蛋白)とホモロジーをモツ蛋白を同定した。現在その機能解析をすゝめている。(帯刀) Myb蛋白の機能解析から、Mybはロイシンジッパー構造を介してホモダイマーを形成すると、DNA結合活性を失なう。また、同ジ領域に別の蛋白(インヒビター)が結合することを見出し、その遺伝子をクローニングし、65Kダルトンのロシンジッパーをもつ蛋白であることが明らかとなった。(石井) 血液細胞の分化の決定に関与する転写因子GATA-1,2について、ヒト白血病細胞を用いて解析し、GATA-1とGATA-2の発現量の変化と細胞分化段階と強い相関があることを見出した。(山本) ES細胞から血液細胞への分化誘導系を用いて、分化とリンフォカイン,その受容体の作用の関係を明らかにするため、エリスロポエチン受容体遺伝子のターゲッティングを行なっている。(井川) マスト細胞分化決定におけるc-kit遺伝子の役割を、この遺伝子の変異であるW変異マウスについて解析し、c-kit遺伝子の発現がマスト細胞、メラノサイトと、赤芽球,生殖細胞で異なる調節を受けていることを明らかにした。(北村)
ヘム生合成異常による病態の分子機構:鉄芽球性貧血および骨髄性プロトポルフィリン症

林典夫, 山本雅之, 竹谷茂

1992年～ 1992年

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遺伝的ヘム生合成異常のなかで、5-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS)異常が指摘されている鉄芽球性貧血とフェロキラターゼ欠損が原因とされる骨髄性プロトポルフィリン症(EPP)について、遺伝子レベルでの解析を試みた。その結果、昨年度までにヒト両酵素遺伝子の構成や5'調節領域の構造を解明し、EPPの一例(米国白人)についてフェロキラターゼ遺伝子変異を同定したのに続き、本年度には、次のような知見を得た。 1.日本人EPP最初の解析例として、EBウイルスで株化した患者リンパ球を材料にフェロキラターゼ遺伝子の変異を調べた。その結果、第1例ではイントロン9、第2例ではイントロン7の5'端の塩基にG→A変異があり、異常スプライシングにより、それぞれエキソン9、エキソン7が欠失したmRNAが作られていることが知られた。なお、第2例では、エキソン7内にアミノ酸置換を与えないの塩基変異G→Cが1箇所見出された。 2.赤血球型ALAS(ALAS-E)遺伝子の機能解析:1)赤血球系細胞における遺伝子発現調節に重要なシス因子群を含むALAS-E遺伝子5'調節領域の機能をCAT assay法により解析したところ、赤血球特異的遺伝子発現には上流側のGATA配列の寄与が特に大きいことが示唆された、2)白血病細胞株を用いた実験により、赤血球への分化にはALAS-Eの誘導を介したヘムの供給が重要であることが明らかにされた。 3.日本人鉄芽球性貧血におけるALAS-E遺伝子解析の第1例として、X-染色体連関性鉄芽球性貧血患者(ビタミンB_6不応性)について、EBウイルス株化リンパ球を材料にALAS-E遺伝子の変異を調べたが、B_6応答性症例について最近米国で報告されたようなピリドキサールリン酸結合部位付近の異常などは検出されなかった。5'調節領域の異常の可能性を含め、今後さらに解析を進める予定である。
ヘム生合成異常による病態の分子機構:鉄芽球性貧血および骨髓性プロトポルフィリン症

林典夫, 山本雅之, 武谷茂

1991年～ 1991年

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ヘム生合成経路でそれぞれ最初と最後に位置し、ヘム生合成調節のうえで最も重要な役割を果している5ーアミノレブリン酸合成酵素(ALAS)とフェロキラタ-ゼ(FC)の遺伝的異常による病態について、特に、i)鉄芽球性貧血におけるALAS異常の病態への関与、並びにii)骨髄性プロトポルフィリン症(EPP)におけるフェロキラタ-ゼ異常の実体を分子レベルで解明することを目的とした研究計画を実施し、次ぎのような成果を得た。 1)鉄芽球性貧血およびEPPにおける遺伝子上の変異解明の基礎として、ヒト遺伝子ライブラリ-より赤血球型ALAS(ALAS‐E)およびFCの遺伝子クロ-ンを単離し、その構造解析を行い、FC遺伝子のイントロンーエクソン境界の全て、ALAS‐Eについてはその一部の塩基配列を決定した。さらに、5'‐調節領域の解析を行った結果、ALAS‐Eでは、GATA‐1やAP‐1の結合配列、CACCC配列、CCAAT配列などの赤血球系細胞での遺伝子発現調節に重要なシス因子群の存在が知られた。FCでも同様の配列が見られたが、CCAAT配列は存在しなかった。なお、両酵素遺伝子には典型的なTATAA配列は見られない。また、フェロキラタ-ゼ遺伝子の局在部位は第18染色体であると同定された。 2)EPPにおけるFC遺伝子変異の解析のため、本症患者1例(米国白人)のEBウイルスで株化したリンパ球を材料として、FCmRNAの細胞内レベルや転写速度、cDNAや遺伝子DNAの構造などを解析した。その結果、異常対立遺伝子の第1イントロンのアクセプタ-部位の1塩基置換(C→T)があり、これに起因するスプライシングの異常により、作られるmRNA.から第2エクソン部分が欠失していることが伴明した。今後、以上の成果に基づき、鉄芽球性貧血でのALAS‐E異常や本邦EPP症例におけるFC遺伝子の変異などの解析をさらに進める予定である。
転写因子GATA(NF‐EI)群をコ-ドする遺伝子の構造と発現調節機序の解析

山本雅之, 林典夫

1991年～ 1991年

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私たちは以前に、ニワトリのGATA‐2およびGATA‐3因子のcDNAをクロ-ン化し、その構造を報告した。これら因子のニワトリ各組織・細胞における発現を調ベてみると、GATA‐3因子mRNAは主としてTリンパ球と脳にその発現がみられた。GATA‐3因子の発現様式が動物系に一般的に観察される現象なのか否かを知る目的で、次いでヒトおよびマウスのGATA‐3因子のcDNAクロ-ン化に取り組んだ。両種のTリンパ球由来のcDNAライブラリ-をニワトリGATA‐3因子のcDNAをプロ-ブにしてスクリ-ニングしたところ、タンパク質全長をコ-ドするcDNaクロ-ンが得られ、その解析の結界、GATA‐3因子の構造は種を越えてたいへんよく保存されていること、またその発現パタ-ンもTリンパ球および神経細胞を中心にしている点で共通していることが明らかになった。過去のデ-タの検索からTリンパ球におけるGATA‐3因子の標的遺伝子の候補として、各種のT細胞受容体(TCR)遺伝子を見出したので、TCRδ遺伝子のエンハンサ-領域に見出されたGATA配列をモデルとして取りあげ、GATA‐3因子がこのcis‐acting elementを介してin vivoで実際に転写活性化する能力があることを実証した(MCB 11,2778ー2784,(1991))。ヒトおよびニワトリのGATA‐3遺伝子のクロ-ン化および構造解析に着手し、現在その解析を進めている。当初、それぞれのcDNAクロ-ンの最も5'側の約500bpを用いてスクリ-ニングを行なったのであるが、その過程で目的のGATA‐3遺伝子コ-ドするクロ-ンの他に、それの約1/10程度の強さのシグナルを与えるクロ-ン群が両種の場合ともに単離されてきた。その後の解析の結果、これらはいずれの場合もGATA‐2因子の遺伝子であることが判明したので、これらについても現在解析中である。GATA‐3因子遺伝子の場合のもっとも5'側には非翻訳領域をコ-ドする小型のエクソンが存在することがこれまでに明らかになっている。
グリシン開裂系構成酵素遺伝子間での遺伝子発現調節の機能的関係の解析

平賀紘一, 山本雅之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)

研究機関：Toyama Medical and Pharmaceutical University

1987年～ 1988年

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1.グリシン開裂系構成酵素をコードする遺伝子の発現が協調的に調節されているかどうかを知る目的で研究した。このためには、本酵素系は4種の構成酵素から成るので、少なくともこの中の2種の蛋白をコードするcDNAをまずクローン化しなければならない。そこで、我々はまず、本酵素系が触媒する反応の最初の段階に必要なグリシン脱炭酸酵素とH蛋白のそれぞれをコードするcDNAをクローン化した。 Hー蛋白cDNAは840塩基長であり翻訳開始メチオニンから164アミノ酸より成るHー蛋白前駆体をコードしており、これに続いて約300塩基の非翻訳領域をコードしていた。一方、グリシン脱炭酸酵素cDNAは3514塩基長であった。翻訳開始メチオニンコドンはcDNA中に含まれていなかったが、遺伝子をクローン化して解析すると、cDNAの5'末端から24塩基上流にそのメチオニンコドンが発見された。グリシン脱炭酸酵素前駆体は1004アミノ酸から成る分子量約12万の大きなサブユニットであった。 3.この2種のcDNAをプローブとして、35:11:1の割合で本系活性を示す肝腎、脳での両遺伝子の転写、両mRNAの存在量を調べた。その結果、これらの臓器ではグリシン脱炭酸酵素遺伝子とHー蛋白遺伝子は1:2の比率で転写されるが、転写量は比酵素活性の違いを反映していた。また、両mRNA量はどの臓器でも等モルずつ存在していたが、それらの絶対量はやはり、比酵素活性の比率と等しい割合で各臓器に分布していた。これらの結果は、グリシン開裂系構成酵素遺伝子の発現は協調的に起こるよう調節されていることを示す。 4.しかし、心筋、脾など本系活性を示さない臓器では、グリシン脱炭酸酵素遺伝子だけが発現しておらず、本系構成酵素遺伝子は臓器により、ある時は協調的に、或は非協調的に発現される。

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その他 12

環境応答破綻がもたらす炎症の慢性化機構と治療戦略

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環境応答破綻がもたらす炎症の慢性化機構と治療戦略
転写因子CNCファミリーのシグナル調節の神経精神疾患に関わる研究

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本研究では、アルツハイマー病等の研究に必要な最先端技術を導入し創薬活動に展開する
Nrf2活性化による神経保護再生作用の検証

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転写因子Nrf2の活性を人為的に制御することによる、疾患治療に対する新たなアプローチを検証する。
EPO産生調節機構の解明

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EPO産生細胞の同定分離およびその利用、EPO遺伝子発現の分子調節機構の解明および、in vivo rescue sysytemとEPO derivativesの考案
ME3738のアセトアミノフェン誘発肝傷害防御機構へのNrf2／Keap1系の介在性に関する研究

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Nrf2を欠損した（Nrf2？／？)トランスジェニックマウスを用い、ME3738がアセトアミノフェンの肝傷害を抑制するかどうかについて評価する
発癌性物質や酸化ストレスに応答する生体防御系センサーの構造基盤

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酸素および親電子性分子と総称される一群の毒性化学物質は空気・食物などから体内に取り込まれ、癌、動脈硬化、糖尿病などの原因となる。一方、動物細胞は酸素毒性や親電子性分子を感知する仕組み備えており、細胞内に活性酸素や親電子性分子が出現すると、抗酸化応答系や解毒代謝酵素群が働き、これらのストレスは速やかに消去される。このような適応・応答機構の存在は以前から知られていた。しかし、細胞がどのように酸化ストレスや親電子性分子を感知し、それらに対抗する生体防御遺伝子群の誘導・活性化をしているかは長年の謎であった。代表者らは、Keap1が分子センサーとして親電子性分子や酸化ストレスを感知し、転写因子Nrf2を活性化することで生体防御酵素群の発現を制御していることを発見した。本研究では、生体防御センシングの中核をなすKeap1-Nrf2による酸化ストレス感知とNrf2-MafによるDNA配列認識と転写活性化の分子機構を構造生物学（X線、電子線単粒子解析）と細胞生物学の手法を駆使して解明する。
エリスロポエチンの研究

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エリスロポエチンの研究
酸化ストレス応答の研究

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酸化ストレス応答の研究
エリスロポエチンの発現制御研究

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エリスロポエチンの発現制御研究
酸化ストレス応答と発癌の研究

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酸化ストレス応答と発癌の研究
薬物代謝系の制御機構の解明と薬剤に対する生体側の感受性決定因子の探索

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薬物代謝系の制御機構の解明と薬剤に対する生体側の感受性決定因子の探索
総括実施型「環境応答プロジェクト」

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総括実施型「環境応答プロジェクト」

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