東北大学研究者紹介

研究者詳細

ホーム

日本語 English

アカイケ　タカアキ

赤池　孝章

Takaaki Akaike

所属

大学院医学系研究科　医科学専攻　生体機能学講座（レドックス分子医学分野）（基礎）

職名

教授

学位

医学博士（熊本大学）

researchmap

https://researchmap.jp/AkaikeT

J-GLOBAL ID

201801002985891010

e-Rad 研究者番号

20231798

経歴 12

2024年～継続中

東北大学超硫黄生命科学研究所　センター長
2013年～継続中

東北大学大学院医学系研究科　教授
2019年～ 2023年

東北大学大学院医学系研究科　副研究科長
2011年～ 2013年

熊本大学医学部　医学科長（副医学部長）
2010年～ 2013年

熊本大学大学院生命科学研究部医学系　教授
2005年～ 2010年

熊本大学大学院医学薬学研究部　教授
2003年～ 2005年

文部科学省研究振興局　学術調査官
1994年～ 2005年

熊本大学医学部　助教授
2001年～

米国アラバマ大学バーミングハム校　客員教授
1993年～

米国トーマスジェファーソン医科大学　客員教授
1992年～

熊本大学医学部　講師
1991年～

熊本大学医学部　助手

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

学歴 2

熊本大学大学院医学研究科博士課程修了（医学博士）

1991年～
熊本大学医学部卒業

1984年～

委員歴 12

日本酸化ストレス学会　理事長

2024年4月～継続中
分子予防環境医学研究会　理事長

2018年～継続中
日本微生物学連盟　副理事長

2021年～ 2024年
日本細菌学会　理事長

2018年～ 2023年
日本生体防御学会　理事長

2018年～ 2020年
日本NO学会　理事長

2008年～ 2011年
国際NO学会　理事長

2008年～ 2010年
Redox Week in Sendai 2022　Chair (TFC)

2022年10月～
第１回硫黄代謝の医学生物学に関する国際会議　運営委員長

2019年9月～
第90回日本細菌学会総会総会長

2017年3月～
第69回日本酸化ストレス学会学術集会大会長

2016年8月～
第24回日本生体防御学会学術総会学術総会長

2013年7月～

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

所属学協会 9

がん予防研究会
日本内科学会
日本癌学会
日本感染症学会
日本ウイルス学会
日本生化学会
日本NO学会
日本生体防御学会
日本細菌学会

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

研究分野 2

ライフサイエンス / 細菌学 /
ライフサイエンス / 医化学 /

受賞 4

第３回太田原豊一賞

2022年
日本細菌学会浅川賞

2015年
日本酸化ストレス学会学会賞

2014年
日本細菌学会小林六造記念賞

2001年

論文 478

Oxygen needs sulfur, sulfur needs oxygen: a relationship of interdependence. 国際誌

Hiroki Sekine, Takaaki Akaike, Hozumi Motohashi

The EMBO journal　44　(12)　3307-3326　2025年6月

DOI： 10.1038/s44318-025-00464-7 　

詳細を見る詳細を閉じる

Oxygen and sulfur, both members of the chalcogen group (group 16 elements), play fundamental roles in life. Ancient organisms primarily utilized sulfur for energy metabolism, while the rise in atmospheric oxygen facilitated the evolution of aerobic organisms, enabling highly efficient energy production. Nevertheless, all modern organisms, both aerobes and anaerobes, must protect themselves from oxygen toxicity. Interestingly, aerobes still rely on sulfur for survival. This dependence has been illuminated by the recent discovery of supersulfides, a novel class of biomolecules, made possible through advancements in technology and analytical methods. These breakthroughs are reshaping our understanding of biological processes and emphasizing the intricate interplay between oxygen and sulfur in regulating essential redox reactions. This review summarizes the latest insights into the biological roles of sulfur and oxygen, their interdependence in key processes, and their contributions to adaptive responses to environmental stressors. By exploring these interactions, we aim to provide a comprehensive perspective on how these elements drive survival strategies across diverse life forms, highlighting their indispensable roles in both human health and the sustenance of life.
Supersulfide controls intestinal inflammation by suppressing CD4+ T cell proliferation 国際誌

Shunichi Tayama, Yuya Kitamura, Kyoga Hiraide, Hibiki Suzuki, Jing Li, Ziying Yang, Ryoji Mitsuwaka, Akihisa Kawajiri, Kosuke Sato, Feng Gao, Taku Nakai, Yuko Okuyama, Tadahisa Numakura, Mitsuhiro Yamada, Tomoaki Ida, Masanobu Morita, Takeshi Kawabe, Takaaki Akaike, Naoto Ishii

Frontiers in Immunology　16　1506580-1506580　2025年4月15日
出版者・発行元： Frontiers Media SA
DOI： 10.3389/fimmu.2025.1506580 　

eISSN：1664-3224

詳細を見る詳細を閉じる

Inflammatory bowel disease (IBD) is characterized by chronic intestinal inflammation where CD4⁺ T lymphocytes play an essential role. Accumulating evidence suggests that immune responses driven by CD4⁺ T cells are critically regulated by various metabolic pathways including oxidative phosphorylation and glycolysis. Here we show that CARS2/CPERS-dependent supersulfide metabolism restrains CD4⁺ T cell proliferation in a cell-intrinsic manner. Under steady state, Cars2^+/- mice exhibited spontaneous accumulation of effector/memory CD4⁺ T cells in the colon with age. In lymphopenic conditions, Cars2^+/- CD4⁺ T cells showed enhanced cell cycle entry with reduced expression of a cell cycle inhibitor Trp53 and triggered an exacerbated form of colitis, the response being rescued by treatment with a supersulfide donor glutathione trisulfide (GSSSG). Furthermore, re-analysis of publicly available gene datasets of human colonic CD4⁺ T lymphocytes revealed that downregulation of CARS2 was associated with pathogenesis of IBD, and indeed, addition of GSSSG inhibited human CD4⁺ T cell proliferation in vitro. Together these observations reveal that CARS2/CPERS-dependent supersulfide metabolism is essential for homeostasis of intestinal effector/memory CD4⁺ T cells, and further suggest that dysregulation of the same metabolic pathway can lead to development of gut inflammation both in mice and humans.
Mitochondrial translation regulates terminal erythroid differentiation by maintaining iron homeostasis. 国際誌

Tatsuya Morishima, Md Fakruddin, Yohei Kanamori, Takeshi Masuda, Akiko Ogawa, Yuxin Wang, Vivien A C Schoonenberg, Falk Butter, Yuichiro Arima, Takaaki Akaike, Toshiro Moroishi, Kazuhito Tomizawa, Toshio Suda, Fan-Yan Wei, Hitoshi Takizawa

Science advances　11　(8)　eadu3011　2025年2月21日

DOI： 10.1126/sciadv.adu3011 　

詳細を見る詳細を閉じる

Mitochondrial tRNA taurine modifications mediated by mitochondrial tRNA translation optimization 1 (Mto1) is essential for the mitochondrial protein translation. Mto1 deficiency was shown to induce proteostress in embryonic stem cells. A recent finding that a patient with MTO1 gene mutation showed severe anemia led us to hypothesize that Mto1 dysfunctions may result in defective erythropoiesis. Hematopoietic-specific Mto1 conditional knockout (cKO) mice were embryonic lethal and showed niche-independent defect in erythroblast proliferation and terminal differentiation. Mechanistically, mitochondrial oxidative phosphorylation complexes were severely impaired in the Mto1 cKO fetal liver, and this was followed by cytosolic iron accumulation. Overloaded cytosolic iron promoted heme biosynthesis, which induced an unfolded protein response (UPR) in Mto1 cKO erythroblasts. An iron chelator or UPR inhibitor rescued erythroid terminal differentiation in the Mto1 cKO fetal liver in vitro. This mitochondrial regulation of iron homeostasis revealed the indispensable role of mitochondrial tRNA modification in fetal hematopoiesis.
Supersulfides: A Promising Therapeutic Approach for Autoinflammatory Diseases. 国際誌

Tianli Zhang, Touya Toyomoto, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Tetsuro Matsunaga

Microbiology and immunology　69　(4)　191-202　2025年2月16日

DOI： 10.1111/1348-0421.13205 　

詳細を見る詳細を閉じる

Supersulfides are molecular species characterized by catenated sulfur moieties, including low-molecular-weight and protein-bound supersulfides. Emerging evidence suggests that these molecules, abundantly present in diverse organisms, play essential roles far beyond their chemical properties, such as functions in energy metabolism, protein stabilization, and antiviral defense. Recent studies highlight their regulatory effects on pattern-recognition receptors (PRRs) and associated signaling pathways-such as nucleotide oligomerization domain-like receptor signaling, toll-like receptor signaling, and type I interferon receptor signaling-critical for innate immunity and inflammatory responses. Dysregulation of these pathways is implicated in a heterogeneous group of autoinflammatory diseases, including inflammasomopathies, relopathies, and type I interferonopathies, respectively. Notably, both endogenous and synthetic supersulfide donors have recently shown promising inhibitory effects on PRR signaling, offering their potential as targeted therapies for managing autoinflammatory conditions. This review summarizes the fundamental biology of supersulfides and typical autoinflammatory diseases, focusing on their roles in innate immune and inflammatory responses, while exploring their therapeutic potential in these diseases.
Supersulfides contribute to joint homeostasis and bone regeneration. 国際誌

Miki Maemura, Masanobu Morita, Seiryo Ogata, Yoichi Miyamoto, Tomoaki Ida, Kazuhiro Shibusaka, Soichiro Negishi, Masahiro Hosonuma, Taku Saito, Jun Yoshitake, Tsuyoshi Takata, Tetsuro Matsunaga, Eikan Mishima, Uladzimir Barayeu, Takaaki Akaike, Fumiko Yano

Redox biology　81　103545-103545　2025年2月11日

DOI： 10.1016/j.redox.2025.103545 　

詳細を見る詳細を閉じる

The physiological functions of supersulfides, inorganic and organic sulfides with sulfur catenation, have been extensively studied. Their synthesis is mainly mediated by mitochondrial cysteinyl-tRNA synthetase (CARS2) that functions as a principal cysteine persulfide synthase. This study aimed to investigate the role of supersulfides in joint homeostasis and bone regeneration. Using Cars2AINK/+ mutant mice, in which the KIIK motif of CARS2 essential for supersulfide production was replaced with AINK, we evaluated the role of supersulfides in fracture healing and cartilage homeostasis during osteoarthritis (OA). Tibial fracture surgery was performed on the wild-type (Cars2+/+) and Cars2AINK/+ mice littermates. Bulk RNA-seq analysis for the osteochondral regeneration in the fracture model showed increased inflammatory markers and reduced osteogenic factors, indicative of impaired bone regeneration, in Cars2AINK/+ mice. Destabilization of the medial meniscus (DMM) surgery was performed to produce the mouse OA model. Histological analyses with Osteoarthritis Research Society International and synovitis scores revealed accelerated OA progression in Cars2AINK/+ mice compared with that in Cars2+/+ mice. To assess the effects of supersulfides on OA progression, glutathione trisulfide (GSSSG) or saline was periodically injected into the mouse knee joints after the DMM surgery. Thus, supersulfides derived from CARS2 and GSSSG exogenously administered significantly inhibited inflammation and lipid peroxidation of the joint cartilage, possibly through suppression of ferroptosis, during OA development. This study represents a significant advancement in understanding anti-inflammatory and anti-oxidant functions of supersulfides in skeletal tissues and may have a clinical relevance for the bone healing and OA therapeutics.
Supersulfide metabolome of exhaled breath condensate applied as diagnostic biomarkers for esophageal cancer. 国際誌

Seji Asamitsu, Yohei Ozawa, Hiroshi Okamoto, Seiryo Ogata, Tetsuro Matsunaga, Jun Yoshitake, Kazuki Fusegawa, Yusuke Taniyama, Chiaki Sato, Hirotaka Ishida, Takaaki Abe, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike, Takashi Kamei

Cancer science　116　(4)　1023-1033　2025年2月2日

DOI： 10.1111/cas.16430 　

詳細を見る詳細を閉じる

Early detection of esophageal cancer is essential for esophagogastroduodenoscopy and histopathological diagnosis. However, endoscopic examinations are sometimes invasive, which limits their clinical application and compliance, and traditional blood tumor markers are unsuitable for cancer screening. The current study aimed to evaluate the usefulness of sulfur metabolites as new biomarkers for esophageal cancer using blood samples and exhaled breath condensate (EBC), which can be readily obtained and is non-invasive. We collected EBC and plasma samples from 50 patients with esophageal cancer and 30 healthy controls. Sulfur metabolome analysis using tandem mass spectrometry was performed to compare the metabolic profile between the two groups. Supersulfide metabolic profiles were different between the two cohorts. Supersulfide metabolome analysis showed that cysteine hydropersulfide (CysSSH) and homocysteine hydropersulfide (HomoCysSSH) were increased in the plasma of patients with esophageal cancer. Elevated levels of HomoCysSSH could distinguish patients with esophageal cancer from healthy subjects (area under the curve [AUC]: 0.93, sensitivity: 89%, specificity: 96%). Interestingly, we also detected an elevation of supersulfides in the EBC analysis. CysSSH levels significantly increased in the EBC recovered from patients with esophageal cancer (AUC: 0.71, sensitivity: 60%, specificity: 96%). In addition, the observed level was correlated with that of HomoCysSSH in the plasma (r = 0.27). Supersulfides, such as CysSSH and HomoCysSSH, are potential biomarkers for detecting esophageal cancer. CysSSH from EBC may serve as a valuable non-invasive biomarker with similar detection ability but with superior precision and convenience compared with the currently available blood biomarkers.
Non-thermal atmospheric pressure plasma-irradiated cysteine protects cardiac ischemia/reperfusion injury by preserving supersulfides 国際誌

Akiyuki Nishimura, Tomohiro Tanaka, Kakeru Shimoda, Tomoaki Ida, Shota Sasaki, Keitaro Umezawa, Hiromi Imamura, Yasuteru Urano, Fumito Ichinose, Toshiro Kaneko, Takaaki Akaike, Motohiro Nishida

Redox Biology　79　103445-103445　2025年2月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.redox.2024.103445 　

ISSN：2213-2317

詳細を見る詳細を閉じる

Ischemic heart disease is the main global cause of death in the world. Abnormal sulfide catabolism, especially hydrogen sulfide accumulation, impedes mitochondrial respiration and worsens the prognosis after ischemic insults, but the substantial therapeutic strategy has not been established. Non-thermal atmospheric pressure plasma irradiation therapy is attracted attention as it exerts beneficial effects by producing various reactive molecular species. Growing evidence has suggested that supersulfides, formed by catenation of sulfur atoms, contribute to various biological processes involving electron transfer in cells. Here, we report that non-thermal plasma-irradiated cysteine (Cys∗) protects mouse hearts against ischemia/reperfusion (I/R) injury by preventing supersulfide catabolism. Cys∗ has a weak but long-lasting supersulfide activity, and the treatment of rat cardiomyocytes with Cys∗ prevents mitochondrial dysfunction after hypoxic stress. Cys∗ increases sulfide-quinone oxidoreductase (SQOR), and silencing SQOR abolishes Cys∗-induced supersulfide formation and cytoprotection. Local administration of mouse hearts with Cys∗ significantly reduces infarct size with preserving supersulfide levels after I/R. These results suggest that maintaining supersulfide formation through SQOR underlies cardioprotection by Cys∗ against I/R injury.
The Therapeutic Potential of Supersulfides in Oxidative Stress-Related Diseases 国際誌査読有り

Yuexuan Pan, Tetsuro Matsunaga, Tianli Zhang, Takaaki Akaike

Biomolecules　15　(2)　2025年1月23日

DOI： 10.3390/biom15020172 　

詳細を見る詳細を閉じる

Oxidation-reduction (redox) reactions are fundamental to sustaining life, with reactive oxygen and nitrogen species playing pivotal roles in cellular signaling and homeostasis. However, excessive oxidative stress disrupts redox balance, contributing to a wide range of diseases, including inflammatory and pulmonary disorders, neurodegeneration, and cancer. Although numerous antioxidant therapies have been developed and tested for oxidative stress-related diseases, their clinical efficacy remains limited. Here, we introduce the emerging concept of 'supersulfides', a class of redox molecule species with unique antioxidant and nucleophilic properties, which have recently been recognized as crucial regulators of cellular redox homeostasis. Unlike traditional antioxidants, supersulfides offer novel mechanisms of action that directly target the underlying processes of oxidative stress. This review summarizes current knowledge on supersulfides, highlighting their roles in oxidative stress and associated diseases, as well as the mechanisms underlying oxidative stress-related pathology. The therapeutic potential of synthetic supersulfides for treating oxidative stress-related diseases is also discussed. A comprehensive understanding of the molecular and cellular basis of redox biology can help to guide the development of innovative redox-based therapeutic strategies aimed at preventing and treating diseases associated with disturbed redox regulation.
Polysulfur-based bulking of dynamin-related protein 1 prevents ischemic sulfide catabolism and heart failure in mice. 国際誌

Akiyuki Nishimura, Seiryo Ogata, Xiaokang Tang, Kowit Hengphasatporn, Keitaro Umezawa, Makoto Sanbo, Masumi Hirabayashi, Yuri Kato, Yuko Ibuki, Yoshito Kumagai, Kenta Kobayashi, Yasunari Kanda, Yasuteru Urano, Yasuteru Shigeta, Takaaki Akaike, Motohiro Nishida

Nature communications　16　(1)　276-276　2025年1月2日

DOI： 10.1038/s41467-024-55661-5 　

詳細を見る詳細を閉じる

The presence of redox-active molecules containing catenated sulfur atoms (supersulfides) in living organisms has led to a review of the concepts of redox biology and its translational strategy. Glutathione (GSH) is the body's primary detoxifier and antioxidant, and its oxidized form (GSSG) has been considered as a marker of oxidative status. However, we report that GSSG, but not reduced GSH, prevents ischemic supersulfide catabolism-associated heart failure in male mice by electrophilic modification of dynamin-related protein (Drp1). In healthy exercised hearts, the redox-sensitive Cys644 of Drp1 is highly S-glutathionylated. Nearly 40% of Cys644 is normally polysulfidated, which is a preferential target for GSSG-mediated S-glutathionylation. Cys644 S-glutathionylation is resistant to Drp1 depolysulfidation-dependent mitochondrial hyperfission and myocardial dysfunction caused by hypoxic stress. MD simulation of Drp1 structure and site-directed mutagenetic analysis reveal a functional interaction between Cys644 and a critical phosphorylation site Ser637, through Glu640. Bulky modification at Cys644 via polysulfidation or S-glutathionylation reduces Drp1 activity by disrupting Ser637-Glu640-Cys644 interaction. Disruption of Cys644 S-glutathionylation nullifies the cardioprotective effect of GSSG against heart failure after myocardial infarction. Our findings suggest a therapeutic potential of supersulfide-based Cys bulking on Drp1 for ischemic heart disease.
Supersulfide donors and their therapeutic targets in inflammatory diseases. 国際誌

Tianli Zhang, Yuexuan Pan, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Tetsuro Matsunaga

Frontiers in immunology　16　1581385-1581385　2025年

DOI： 10.3389/fimmu.2025.1581385 　

詳細を見る詳細を閉じる

Inflammation is one defense mechanism of the body that has multiple origins, ranging from physical agents to infectious agents including viruses and bacteria. The resolution of inflammation has emerged as a critical endogenous process that protects host tissues from prolonged or excessive inflammation, which can become chronic. Failure of the inflammation resolution is a key pathological mechanism that drives the progression of numerous inflammatory diseases. Owing to the various side effects of currently available drugs to control inflammation, novel therapeutic agents that can prevent or suppress inflammation are needed. Supersulfides are highly reactive and biologically potent molecules that function as antioxidants, redox regulators, and modulators of cell signaling. The catenation state of individual sulfur atoms endows supersulfides with unique biological activities. Great strides have recently been made in achieving a molecular understanding of these sulfur species, which participate in various physiological and pathological pathways. This review mainly focuses on the anti-inflammatory effects of supersulfides. The review starts with an overview of supersulfide biology and highlights the roles of supersulfides in both immune and inflammatory responses. The various donors used to generate supersulfides are assessed as research tools and potential therapeutic agents. Deeper understanding of the molecular and cellular bases of supersulfide-driven biology can help guide the development of innovative therapeutic strategies to prevent and treat diseases associated with various immune and inflammatory responses.
Author Correction: PNPO-PLP axis senses prolonged hypoxia in macrophages by regulating lysosomal activity. 国際誌

Hiroki Sekine, Haruna Takeda, Norihiko Takeda, Akihiro Kishino, Hayato Anzawa, Takayuki Isagawa, Nao Ohta, Shohei Murakami, Hideya Iwaki, Nobufumi Kato, Shu Kimura, Zun Liu, Koichiro Kato, Fumiki Katsuoka, Masayuki Yamamoto, Fumihito Miura, Takashi Ito, Masatomo Takahashi, Yoshihiro Izumi, Hiroyuki Fujita, Hitoshi Yamagata, Takeshi Bamba, Takaaki Akaike, Norio Suzuki, Kengo Kinoshita, Hozumi Motohashi

Nature metabolism　6　(12)　2391-2391　2024年12月

DOI： 10.1038/s42255-024-01183-9 　
Phototriggered Hydrogen Persulfide Donors via Hydrosulfide Radical Formation Enhancing the Reactive Sulfur Metabolome in Cells. 国際誌

Biswajit Roy, Meg Shieh, Tsuyoshi Takata, Minkyung Jung, Eshani Das, Shi Xu, Takaaki Akaike, Ming Xian

Journal of the American Chemical Society　146　(44)　30502-30509　2024年11月6日

DOI： 10.1021/jacs.4c11540 　

詳細を見る詳細を閉じる

Hydrogen persulfide (H2S2) is an important sulfur-containing signaling molecule that plays a crucial role in the homeostasis of various organ systems, such as the renal, cardiovascular, liver, and gastrointestinal systems. However, research on H2S2 in biological settings is still challenging due to its instability and high reactivity. Compounds that can controllably release H2S2 (also known as donors) are thus crucial research tools. Currently, available H2S2 donors are still very limited, with most of them relying on modified disulfide templates. These templates possess an unavoidable limitation of being susceptible to cellular disulfide exchange which can compromise their efficacy. In this work, we explored nondisulfide-based and nonoxidation-dependent templates for the design of H2S2 donors. We found that tertiary naphthacyl thiols could undergo phototriggered C-S homolytic cleavage to form H2S2 via hydrosulfide (HS) radicals. In addition, the release of H2S2 was associated with the formation of a product with strong blue fluorescence, which allowed for real-time monitoring of the release process. This reaction was demonstrated to proceed effectively in both buffers and cells, with the ability to enhance intracellular production of persulfides, including GSSH, CysSSH, H2S2, H2S3, etc. It provides a unique photocontrolled H2S2 donor system with distinct advantages compared to known H2S2 donors due to its good stability and spatiotemporal control ability.
Inorganic sulfides prevent osimertinib-induced mitochondrial dysfunction in human iPS cell-derived cardiomyocytes.

Moe Kondo, Yuya Nakamura, Yuri Kato, Akiyuki Nishimura, Mitsuhiro Fukata, Shohei Moriyama, Tomoya Ito, Keitaro Umezawa, Yasuteru Urano, Takaaki Akaike, Koichi Akashi, Yasunari Kanda, Motohiro Nishida

Journal of Pharmacological Sciences　156　(2)　69-76　2024年10月

DOI： 10.1016/j.jphs.2024.07.007 　

詳細を見る詳細を閉じる

Despite the widespread recognition of the global concern regarding the onset of cardiovascular diseases in a significant number of patients following cancer treatment, definitive strategies for prevention and treatment remain elusive. In this study, we established systems to evaluate the influence of anti-cancer drugs on the quality control of mitochondria, pivotal for energy metabolism, using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs). Osimertinib, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor used for treatment in lung cancer, reportedly increases the risk of cardiovascular disease. However, its underlying mechanism is largely unknown. Here, we found that the treatment of hiPSC-CMs with osimertinib and doxorubicin, but not trastuzumab and cisplatin, revealed a concentration-dependent impairment of respiratory function accompanied by mitochondrial fission. We previously reported the significant role of sulfur metabolism in maintaining mitochondrial quality in the heart. Co-treatment with various inorganic sulfur donors (Na2S, Na2S2, Na2S3) alongside anti-cancer drugs demonstrated that Na2S attenuated the cardiotoxicity of osimertinib but not doxorubicin. Osimertinib decreased intracellular reduced sulfur levels, while Na2S treatment suppressed the sulfur leakage, suggesting its potential in mitigating osimertinib-induced cardiotoxicity. These results imply the prospect of inorganic sulfides, such as Na2S, as a seed for precision pharmacotherapy to alleviate osimertinib's cardiotoxic effects.
Supersulfide formation in the sinus mucosa of chronic rhinosinusitis. 国際誌

Jun Suzuki, Tomotaka Hemmi, Tomoaki Ida, Seiryo Ogata, Jun Yoshitake, Tetsuro Matsunaga, Tomoyasu Ishida, Yuki Numano, Yusuke Kusano, Ryoukichi Ikeda, Kazuhiro Nomura, Mitsuru Sugawara, Nobuo Ohta, Takaaki Akaike, Yukio Katori

Laryngoscope Investigative Otolaryngology　9　(4)　e1261　2024年8月

DOI： 10.1002/lio2.1261 　

詳細を見る詳細を閉じる

OBJECTIVES: Disruption of the oxidative stress defense system is involved in developing various diseases. Sulfur compounds such as glutathione (GSH) and cysteine (CysSH) are representative antioxidants in the body. Recently, supersulfides, including reactive persulfide and polysulfide species, have gained attention as potent antioxidants regulating oxidative stress and redox signaling. However, their involvement in the pathogenesis of chronic rhinosinusitis (CRS) remains unclear. METHODS: To clarify the changes in sulfur compounds within the sinus mucosa of each CRS subtype, we measured sulfur compound levels in the sinus mucosa of control individuals (n = 9), patients with eosinophilic CRS (ECRS) (n = 13), and those with non-ECRS (nECRS) (n = 11) who underwent sinus surgery using mass spectrometry. RESULTS: GSH and CysSH levels were significantly reduced, and the glutathione disulfide (GSSG)/GSH ratio, an oxidative stress indicator, was increased in patients with ECRS. Despite the absence of notable variations in supersulfides, patients with ECRS and nECRS exhibited a significant reduction in glutathione trisulfide (GSSSG), which serves as the precursor for supersulfides. CONCLUSIONS: This study is the first quantitative assessment of supersulfides in normal and inflamed sinus mucosa, suggesting that sulfur compounds contribute to the pathogenesis of CRS. LEVEL OF EVIDENCE: N/A.
New aspects of redox signaling mediated by supersulfides in health and disease. 国際誌

Takaaki Akaike, Masanobu Morita, Seiryo Ogata, Jun Yoshitake, Minkyung Jung, Hiroki Sekine, Hozumi Motohashi, Uladzimir Barayeu, Tetsuro Matsunaga

Free Radical Biology & Medicine　222　539-551　2024年7月9日

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2024.07.007 　

詳細を見る詳細を閉じる

Oxygen molecules accept electrons from the respiratory chain in the mitochondria and are responsible for energy production in aerobic organisms. The reactive oxygen species formed via these oxygen reduction processes undergo complicated electron transfer reactions with other biological substances, which leads to alterations in their physiological functions and cause diverse biological and pathophysiological consequences (e.g., oxidative stress). Oxygen accounts for only a small proportion of the redox reactions in organisms, especially under aerobic or hypoxic conditions but not under anaerobic and hypoxic conditions. This article discusses a completely new concept of redox biology, which is governed by redox-active supersulfides, i.e., sulfur-catenated molecular species. These species are present in abundance in all organisms but remain largely unexplored in terms of redox biology and life science research. In fact, accumulating evidence shows that supersulfides have extensive redox chemical properties and that they can be readily ionized or radicalized to participate in energy metabolism, redox signaling, and oxidative stress responses in cells and in vivo. Thus, pharmacological intervention and medicinal modulation of supersulfide activities have been shown to benefit the regulation of disease pathogenesis as well as disease control.
Deciphering pathophysiological mechanisms underlying cystathionine beta-synthase-deficient homocystinuria using targeted metabolomics, liver proteomics, sphingolipidomics and analysis of mitochondrial function. 国際誌

Tomas Majtan, Thomas Olsen, Jitka Sokolova, Jakub Krijt, Michaela Křížková, Tomoaki Ida, Tamás Ditrói, Hana Hansikova, Ondrej Vit, Jiri Petrak, Ladislav Kuchař, Warren D Kruger, Péter Nagy, Takaaki Akaike, Viktor Kožich

Redox Biology　73　103222-103222　2024年6月4日

DOI： 10.1016/j.redox.2024.103222 　

詳細を見る詳細を閉じる

BACKGROUND: Cystathionine β-synthase (CBS)-deficient homocystinuria (HCU) is an inherited disorder of sulfur amino acid metabolism with varying severity and organ complications, and a limited knowledge about underlying pathophysiological processes. Here we aimed at getting an in-depth insight into disease mechanisms using a transgenic mouse model of HCU (I278T). METHODS: We assessed metabolic, proteomic and sphingolipidomic changes, and mitochondrial function in tissues and body fluids of I278T mice and WT controls. Furthermore, we evaluated the efficacy of methionine-restricted diet (MRD) in I278T mice. RESULTS: In WT mice, we observed a distinct tissue/body fluid compartmentalization of metabolites with up to six-orders of magnitude differences in concentrations among various organs. The I278T mice exhibited the anticipated metabolic imbalance with signs of an increased production of hydrogen sulfide and disturbed persulfidation of free aminothiols. HCU resulted in a significant dysregulation of liver proteome affecting biological oxidations, conjugation of compounds, and metabolism of amino acids, vitamins, cofactors and lipids. Liver sphingolipidomics indicated upregulation of the pro-proliferative sphingosine-1-phosphate signaling pathway. Liver mitochondrial function of HCU mice did not seem to be impaired compared to controls. MRD in I278T mice improved metabolic balance in all tissues and substantially reduced dysregulation of liver proteome. CONCLUSION: The study highlights distinct tissue compartmentalization of sulfur-related metabolites in normal mice, extensive metabolome, proteome and sphingolipidome disruptions in I278T mice, and the efficacy of MRD to alleviate some of the HCU-related biochemical abnormalities.
PNPO-PLP axis senses prolonged hypoxia in macrophages by regulating lysosomal activity. 国際誌査読有り

Sekine H, Takeda H, Takeda N, Kishino A, Anzawa H, Isagawa T, Ohta N, Murakami S, Iwaki H, Kato N, Kimura S, Liu Z, Kato K, Katsuoka F, Yamamoto M, Miura F, Ito T, Takahashi M, Izumi Y, Fujita H, Yamagata H, Bamba T, Akaike T, Suzuki N, Kinoshita K, Motohashi H

Nature Metabolism　6　(6)　1108-1127　2024年5月

DOI： 10.1038/s42255-024-01053-4 　
PRDX6 augments selenium utilization to limit iron toxicity and ferroptosis. 国際誌査読有り

Fujita H, Tanaka Y, Ogata S, Suzuki N, Kuno S, Barayeu U, Akaike T, Ogra Y, Iwai K

Nature Structural & Molecular Biology　31　(8)　1277-1285　2024年5月

DOI： 10.1038/s41594-024-01329-z 　
Supersulfide catabolism participates in maladaptive remodeling of cardiac cells 査読有り

Liuchenzi Zhou, Akiyuki Nishimura, Keitaro Umezawa, Yuri Kato, Xinya Mi, Tomoya Ito, Yasuteru Urano, Takaaki Akaike, Motohiro Nishida

Journal of Pharmacological Sciences　155　(4)　121-130　2024年5月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.jphs.2024.05.002 　

ISSN：1347-8613

詳細を見る詳細を閉じる

The atrophic myocardium resulting from mechanical unloading and nutritional deprivation is considered crucial as maladaptive remodeling directly associated with heart failure, as well as interstitial fibrosis. Conversely, myocardial hypertrophy resulting from hemodynamic loading is perceived as compensatory stress adaptation. We previously reported the abundant presence of highly redox-active polysulfide molecules, termed supersulfide, with two or more sulfur atoms catenated in normal hearts, and the supersulfide catabolism in pathologic hearts after myocardial infarction correlated with worsened prognosis of heart failure. However, the impact of supersulfide on myocardial remodeling remains unclear. Here, we investigated the involvement of supersulfide metabolism in cardiomyocyte remodeling, using a model of adenosine 5'-triphosphate (ATP) receptor-stimulated atrophy and endothelin-1 receptor-stimulated hypertrophy in neonatal rat cardiomyocytes. Results revealed contrasting changes in intracellular supersulfide and its catabolite, hydrogen sulfide (H2S), between cardiomyocyte atrophy and hypertrophy. Stimulation of cardiomyocytes with ATP decreased supersulfide activity, while H2S accumulation itself did not affect cardiomyocyte atrophy. This supersulfide catabolism was also involved in myofibroblast formation of neonatal rat cardiac fibroblasts. Thus, unraveling supersulfide metabolism during myocardial remodeling may lead to the development of novel therapeutic strategies to improve heart failure.
Exclusion of sulfide:quinone oxidoreductase from mitochondria causes Leigh-like disease in mice by impairing sulfide metabolism. 国際誌査読有り

Kanemaru E, Marutani E, Morita M, Miranda M, Miyazaki Y, Bloch DB, Akaike T, Ichinose F

Journal of Clinical Investigation　134　(15)　2024年5月

DOI： 10.1172/JCI170994 　
Human hair keratin responds to oxidative stress via reactive sulfur and supersulfides

Takeru Hirai, Mayumi Ikeda-Imafuku, Nanami Tasaka, Victor Tuan Giam Chuang, Ming Xian, Tatsuhiro Ishida, Takaaki Akaike, Yu Ishima

Advances in Redox Research　10　2024年4月

DOI： 10.1016/j.arres.2023.100091 　

eISSN：2667-1379
2H-Thiopyran-2-thione sulfine, a compound for converting H2S to HSOH/H2S2 and increasing intracellular sulfane sulfur levels. 国際誌

Qi Cui, Meg Shieh, Tony W Pan, Akiyuki Nishimura, Tetsuro Matsunaga, Shane S Kelly, Shi Xu, Minkyung Jung, Seiryo Ogata, Masanobu Morita, Jun Yoshitake, Xiaoyan Chen, Jerome R Robinson, Wei-Jun Qian, Motohiro Nishida, Takaaki Akaike, Ming Xian

Nature Communications　15　(1)　2453-2453　2024年3月19日

DOI： 10.1038/s41467-024-46652-7 　

詳細を見る詳細を閉じる

Reactive sulfane sulfur species such as persulfides (RSSH) and H2S2 are important redox regulators and closely linked to H2S signaling. However, the study of these species is still challenging due to their instability, high reactivity, and the lack of suitable donors to produce them. Herein we report a unique compound, 2H-thiopyran-2-thione sulfine (TTS), which can specifically convert H2S to HSOH, and then to H2S2 in the presence of excess H2S. Meanwhile, the reaction product 2H-thiopyran-2-thione (TT) can be oxidized to reform TTS by biological oxidants. The reaction mechanism of TTS is studied experimentally and computationally. TTS can be conjugated to proteins to achieve specific delivery, and the combination of TTS and H2S leads to highly efficient protein persulfidation. When TTS is applied in conjunction with established H2S donors, the corresponding donors of H2S2 (or its equivalents) are obtained. Cell-based studies reveal that TTS can effectively increase intracellular sulfane sulfur levels and compensate for certain aspects of sulfide:quinone oxidoreductase (SQR) deficiency. These properties make TTS a conceptually new strategy for the design of donors of reactive sulfane sulfur species.
Essential role of ROS - 8-Nitro-cGMP signaling in long-term memory of motor learning and cerebellar synaptic plasticity. 国際誌

Sho Kakizawa, Tomoko Arasaki, Ayano Yoshida, Ayami Sato, Yuka Takino, Akihito Ishigami, Takaaki Akaike, Shuichi Yanai, Shogo Endo

Redox Biology　70　103053-103053　2024年2月1日

DOI： 10.1016/j.redox.2024.103053 　

詳細を見る詳細を閉じる

Although reactive oxygen species (ROS) are known to have harmful effects in organisms, recent studies have demonstrated expression of ROS synthases at various parts of the organisms and the controlled ROS generation, suggesting possible involvement of ROS signaling in physiological events of individuals. However, physiological roles of ROS in the CNS, including functional roles in higher brain functions or neuronal activity-dependent ROS production, remain to be elucidated. Here, we demonstrated involvement of ROS - 8-NO2-cGMP signaling in motor learning and synaptic plasticity in the cerebellum. In the presence of inhibitors of ROS signal or ROS synthases, cerebellar motor learning was impaired, and the stimulus inducing long-term depression (LTD), cellular basis for the motor learning, failed to induce LTD but induced long-term potentiation (LTP)-like change at cerebellar synapses. Furthermore, ROS was produced by LTD-inducing stimulus in enzyme-dependent manner, and excess administration of the antioxidant vitamin E impaired cerebellar motor learning, suggesting beneficial roles of endogenous ROS in the learning. As a downstream signal, involvement of 8-NO2-cGMP in motor learning and cerebellar LTD were also revealed. These findings indicate that ROS - 8-NO2-cGMP signal is activated by neuronal activity and is essential for cerebellum-dependent motor learning and synaptic plasticity, demonstrating involvement of the signal in physiological function of brain systems.
Regulation of innate immune and inflammatory responses by supersulfides. 国際誌

Hiroyasu Tsutsuki, Tianli Zhang, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

International Immunology　36　(4)　143-154　2024年1月5日

DOI： 10.1093/intimm/dxad057 　

詳細を見る詳細を閉じる

Innate immunity plays an important role in host defense against microbial infections. It also participates in activation of acquired immunity through cytokine production and antigen presentation. Pattern recognition receptors such as Toll-like receptors and nucleotide oligomerization domain-like receptors sense invading pathogens and associated tissue injury, after which inflammatory mediators such as pro-inflammatory cytokines and nitric oxide are induced. Supersulfides are molecular species possessing catenated sulfur atoms such as persulfide and polysulfide moieties. They have recently been recognized as important regulators in cellular redox homeostasis by acting as potent antioxidants and nucleophiles. In addition, recent studies suggested that supersulfides are critically involved in the regulation of innate immune and inflammatory responses. In this review, we summarize current knowledge of the chemistry and biology of supersulfides, with particular attention to their roles in regulation of innate immune and inflammatory responses. Studies with animal models of infection and inflammation demonstrated the potent anti-inflammatory functions of supersulfides such as blocking pro-inflammatory signaling cascades, reducing oxidative stresses, and inhibiting replication of microbial pathogens including severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. Precise understanding of how supersulfides regulate innate immune responses is the necessary requirement for developing supersulfide-based diagnostic as well as therapeutic strategies against inflammatory disorders.
Longevity control by supersulfide-mediated mitochondrial respiration and regulation of protein quality. 国際誌

Akira Nishimura, Sunghyeon Yoon, Tetsuro Matsunaga, Tomoaki Ida, Minkyung Jung, Seiryo Ogata, Masanobu Morita, Jun Yoshitake, Yuka Unno, Uladzimir Barayeu, Tsuyoshi Takata, Hiroshi Takagi, Hozumi Motohashi, Albert van der Vliet, Takaaki Akaike

Redox Biology　69　103018-103018　2024年1月3日

DOI： 10.1016/j.redox.2023.103018 　

詳細を見る詳細を閉じる

Supersulfides, which are defined as sulfur species with catenated sulfur atoms, are increasingly being investigated in biology. We recently identified pyridoxal phosphate (PLP)-dependent biosynthesis of cysteine persulfide (CysSSH) and related supersulfides by cysteinyl-tRNA synthetase (CARS). Here, we investigated the physiological role of CysSSH in budding yeast (Saccharomyces cerevisiae) by generating a PLP-binding site mutation K109A in CRS1 (the yeast ortholog of CARS), which decreased the synthesis of CysSSH and related supersulfides and also led to reduced chronological aging, effects that were associated with an increased endoplasmic reticulum stress response and impaired mitochondrial bioenergetics. Reduced chronological aging in the K109A mutant could be rescued by using exogenous supersulfide donors. Our findings indicate important roles for CARS in the production and metabolism of supersulfides-to mediate mitochondrial function and to regulate longevity.
Quantitative profiling of supersulfides naturally occurring in dietary meats and beans. 国際誌

Shingo Kasamatsu, Ayaka Kinno, Chiharu Miura, Jun-Ichi Hishiyama, Kensuke Fukui, Shoji Kure, Kazunobu Tsumura, Tomoaki Ida, Tetsuro Matsunaga, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

Analytical Biochemistry　685　115392-115392　2023年11月13日

DOI： 10.1016/j.ab.2023.115392 　

詳細を見る詳細を閉じる

Sulfur is essential in the inception of life and crucial for maintaining human health. This mineral is primarily supplied through the intake of proteins and is used for synthesizing various sulfur-containing biomolecules. Recent research has highlighted the biological significance of endogenous supersulfides, which include reactive persulfide species and sulfur catenated residues in thiol and proteins. Ingestion of exogenous sulfur compounds is essential for endogenous supersulfide production. However, the content and composition of supersulfides in foods remain unclear. This study investigated the supersulfide profiles of protein-rich foods, including edible animal meat and beans. Quantification of the supersulfide content revealed that natto, chicken liver, and bean sprouts contained abundant supersulfides. In general, the supersulfide content in beans and their derivatives was higher than that in animal meat. The highest proportion (2.15 %) was detected in natto, a traditional Japanese fermented soybean dish. These results suggest that the abundance of supersulfides, especially in foods like natto and bean sprouts, may contribute to their health-promoting properties. Our findings may have significant biological implications and warrant developing novel dietary intervention for the human health-promoting effects of dietary supersulfides abundantly present in protein-rich foods such as natto and bean sprouts.
Supersulfides support bone growth by promoting chondrocyte proliferation in the growth plates 国際誌

Yuji Sasama, Kentaro Yoshimura, Marie Hoshino, Kiyohito Sasa, Takaaki Akaike, Masanobu Morita, Kazuyoshi Baba, Tatsuo Shirota, Yoichi Miyamoto

Journal of Oral Biosciences　66　(1)　76-81　2023年11月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.job.2023.11.004 　

ISSN：1349-0079

詳細を見る詳細を閉じる

OBJECTIVES: While chondrocytes have mitochondria, they receive little O2 from the bloodstream. Sulfur respiration, an essential energy production system in mitochondria, uses supersulfides instead of O2. Supersulfides are inorganic and organic sulfides with catenated sulfur atoms and are primarily produced by cysteinyl tRNA synthetase-2 (CARS2). Here, we investigated the role of supersulfides in chondrocyte proliferation and bone growth driven by growth plate chondrocyte proliferation. METHODS: We examined the effects of NaHS, an HS-/H2S donor, and cystine, the cellular source of cysteine, on the proliferation of mouse primary chondrocytes and growth of embryonic mouse tibia in vitro. We also examined the effect of RNA interference acting on the Cars2 gene on chondrocyte proliferation in the presence of cystine. RESULTS: NaHS (30 μmol/L) enhanced tibia longitudinal growth in vitro with expansion of the proliferating zone of their growth plates. While NaHS (30 μmol/L) also promoted chondrocyte proliferation only under normoxic conditions (20 % O2), cystine (0.5 mmol/L) promoted it under both normoxic and hypoxic (2 % O2) conditions. Cars2 gene knockdown abrogated the ability of cystine (0.5 mmol/L) to promote chondrocyte proliferation under normoxic conditions, indicating that supersulfides produced by CARS2 were responsible for the cystine-dependent promotion of bone growth. CONCLUSIONS: The presented results indicate that supersulfides play a vital role in bone growth achieved by chondrocyte proliferation in the growth plates driven by sulfur respiration.
Alkyl gallates inhibit serine O-acetyltransferase in bacteria and enhance susceptibility of drug-resistant Gram-negative bacteria to antibiotics 国際誌

Touya Toyomoto, Katsuhiko Ono, Tomoo Shiba, Kenta Momitani, Tianli Zhang, Hiroyasu Tsutsuki, Takeshi Ishikawa, Kanae Hoso, Koma Hamada, Azizur Rahman, Liping Wen, Yosuke Maeda, Keiichi Yamamoto, Masao Matsuoka, Kenjiro Hanaoka, Takuro Niidome, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

Frontiers in Microbiology　14　1276447-1276447　2023年10月27日
出版者・発行元： Frontiers Media SA
DOI： 10.3389/fmicb.2023.1276447 　

eISSN：1664-302X

詳細を見る詳細を閉じる

A principal concept in developing antibacterial agents with selective toxicity is blocking metabolic pathways that are critical for bacterial growth but that mammalian cells lack. Serine O-acetyltransferase (CysE) is an enzyme in many bacteria that catalyzes the first step in l-cysteine biosynthesis by transferring an acetyl group from acetyl coenzyme A (acetyl-CoA) to l-serine to form O-acetylserine. Because mammalian cells lack this l-cysteine biosynthesis pathway, developing an inhibitor of CysE has been thought to be a way to establish a new class of antibacterial agents. Here, we demonstrated that alkyl gallates such as octyl gallate (OGA) could act as potent CysE inhibitors in vitro and in bacteria. Mass spectrometry analyses indicated that OGA treatment markedly reduced intrabacterial levels of l-cysteine and its metabolites including glutathione and glutathione persulfide in Escherichia coli to a level similar to that found in E. coli lacking the cysE gene. Consistent with the reduction of those antioxidant molecules in bacteria, E. coli became vulnerable to hydrogen peroxide-mediated bacterial killing in the presence of OGA. More important, OGA treatment intensified susceptibilities of metallo-β-lactamase-expressing Gram-negative bacteria (E. coli and Klebsiella pneumoniae) to carbapenem. Structural analyses showed that alkyl gallate bound to the binding site for acetyl-CoA that limits access of acetyl-CoA to the active site. Our data thus suggest that CysE inhibitors may be used to treat infectious diseases caused by drug-resistant Gram-negative bacteria not only via direct antibacterial activity but also by enhancing therapeutic potentials of existing antibiotics.
Supersulfide biology and translational medicine for disease control. 国際誌

Uladzimir Barayeu, Tomohiro Sawa, Motohiro Nishida, Fan-Yan Wei, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike

British Journal of Pharmacology　2023年10月23日

DOI： 10.1111/bph.16271 　

詳細を見る詳細を閉じる

For decades, the major focus of redox biology has been oxygen, the most abundant element on Earth. Molecular oxygen functions as the final electron acceptor in the mitochondrial respiratory chain, contributing to energy production in aerobic organisms. In addition, oxygen-derived reactive oxygen species including hydrogen peroxide and nitrogen free radicals, such as superoxide, hydroxyl radical and nitric oxide radical, undergo a complicated sequence of electron transfer reactions with other biomolecules, which lead to their modified physiological functions and diverse biological and pathophysiological consequences (e.g. oxidative stress). What is now evident is that oxygen accounts for only a small number of redox reactions in organisms and knowledge of biological redox reactions is still quite limited. This article reviews a new aspects of redox biology which is governed by redox-active sulfur-containing molecules-supersulfides. We define the term 'supersulfides' as sulfur species with catenated sulfur atoms. Supersulfides were determined to be abundant in all organisms, but their redox biological properties have remained largely unexplored. In fact, the unique chemical properties of supersulfides permit them to be readily ionized or radicalized, thereby allowing supersulfides to actively participate in redox reactions and antioxidant responses in cells. Accumulating evidence has demonstrated that supersulfides are indispensable for fundamental biological processes such as energy production, nucleic acid metabolism, protein translation and others. Moreover, manipulation of supersulfide levels was beneficial for pathogenesis of various diseases. Thus, supersulfide biology has opened a new era of disease control that includes potential applications to clinical diagnosis, prevention and therapeutics of diseases.
NRF2 signalling in cytoprotection and metabolism. 国際誌

Shohei Murakami, Yusuke Kusano, Keito Okazaki, Takaaki Akaike, Hozumi Motohashi

British Journal of Pharmacology　2023年9月15日

DOI： 10.1111/bph.16246 　

詳細を見る詳細を閉じる

The KEAP1-NRF2 system plays a central role in cytoprotection in defence mechanisms against oxidative stress. The KEAP1-NRF2 system has been regarded as a sulfur-utilizing cytoprotective mechanism, because KEAP1 serves as a biosensor for electrophiles by using its reactive thiols and NRF2 is a transcriptional factor regulating genes involved in sulfur-mediated redox reactions. NRF2 is a key regulator of cytoprotective genes, such as antioxidant and detoxification genes, and also possesses potent anti-inflammatory activity. Recently NRF2 has been the focus of attention as a regulator of cellular metabolism and mitochondrial function. The NRF2-mediated regulatory mechanisms of metabolites and mitochondria have been considered diverse, but have not yet been fully clarified. This review article provides an overview of molecular mechanisms that regulate NRF2 signalling and its cytoprotective roles, and highlights NRF2 contribution to cellular metabolism, particularly in the context of mitochondrial function and newly-found sulfur metabolism.
Untargeted polysulfide omics analysis of alternations in polysulfide production during the germination of broccoli sprouts 国際誌査読有り

Shingo Kasamatsu, Takuma Owaki, Somei Komae, Ayaka Kinno, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

Redox Biology　67　102875-102875　2023年9月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.redox.2023.102875 　

ISSN：2213-2317

詳細を見る詳細を閉じる

Higher consumption of broccoli (Brassica oleracea var. italica) is associated with a reduced risk of cardiometabolic diseases, neurological disorders, diabetes, and cancer. Broccoli is rich in various phytochemicals, including glucosinolates, and isothiocyanates. Moreover, it has recently reported the endogenous production of polysulfides, such as cysteine hydropersulfide (CysS2H) and glutathione hydropersulfide (GS2H), in mammals including humans, and that these bioactive substances function as potent antioxidants and important regulators of redox signaling in vivo. However, few studies have focused on the endogenous polysulfide content of broccoli and the impact of germination on the polysulfide content and composition in broccoli. In this study, we investigated the alternations in polysulfide biosynthesis in broccoli during germination by performing untargeted polysulfide omics analysis and quantitative targeted polysulfide metabolomics through liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry. We also performed 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl radical-scavenging assay to determine the antioxidant properties of the polysulfides. The results revealed that the total polysulfide content of broccoli sprouts significantly increased during germination and growth; CysS2H and cysteine hydrotrisulfide were the predominant organic polysulfide metabolites. Furthermore, we determined that novel sulforaphane (SFN) derivatives conjugated with CysS2H and GS2H were endogenously produced in the broccoli sprouts, and the novel SFN conjugated with CysS2H exhibited a greater radical scavenging capacity than SFN and cysteine. These results suggest that the abundance of polysulfides in broccoli sprouts contribute to their health-promoting properties. Our findings have important biological implications for the development of novel pharmacological targets for the health-promoting effects of broccoli sprouts in humans.
Hypoxic erythrocytes mediate cardioprotection through activation of soluble guanylate cyclase and release of cyclic GMP. 国際誌査読有り

Jiangning Yang, Michaela L Sundqvis, Xiaowei Zheng, Tong Jiao, Aida Collado, Yahor Tratsiakovich, Ali Mahdi, John Tengbom, Evanthia Mergia, Sergiu-Bogdan Catrina, Zhichao Zhou, Mattias Carlström, Takaaki Akaike, Miriam M Cortese-Kro, Eddie Weitzberg, Jon O Lundberg, John Pernow

Journal of Clinical Investigation　133　(17)　e167693　2023年9月1日
出版者・発行元：
DOI： 10.1172/JCI167693 　

eISSN：1558-8238
Persulfide Biosynthesis Conserved Evolutionarily in All Organisms 国際誌

Seiryo Ogata, Tetsuro Matsunaga, Minkyung Jung, Uladzimir Barayeu, Masanobu Morita, Takaaki Akaike

Antioxidants & Redox Signaling　39　(13-15)　983-999　2023年8月11日
出版者・発行元： Mary Ann Liebert Inc
DOI： 10.1089/ars.2023.0405 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716

詳細を見る詳細を閉じる

SIGNIFICANCE: Persulfides/polysulfides are sulfur-catenated molecular species (i.e., R-Sn-R', n > 2; R-Sn-H, n > 1, with R = cysteine, glutathione, and proteins), such as cysteine persulfide (CysSSH). These species are abundantly formed as endogenous metabolites in mammalian and human cells and tissues. However, the persulfide synthesis mechanism has yet to be thoroughly discussed. RECENT ADVANCES: We used β-(4-hydroxyphenyl)ethyl iodoacetamide and mass spectrometry to develop sulfur metabolomics, a highly precise, quantitative analytical method for sulfur metabolites. CRITICAL ISSUES: With this method, we detected appreciable amounts of different persulfide species in biological specimens from various organisms, from the domains Bacteria, Archaea, and Eukarya. By using our rigorously quantitative approach, we identified cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) as a novel persulfide synthase, and we found that the CysSSH synthase activity of CARS is highly conserved from the domains Bacteria to Eukarya. Because persulfide synthesis is found not only with CARS but also with other sulfotransferase enzymes in many organisms, persulfides/polysulfides are expected to contribute as fundamental elements to substantially diverse biological phenomena. In fact, persulfide generation in higher organisms-i.e., plants and animals-demonstrated various physiological functions that are mediated by redox signaling, such as regulation of energy metabolism, infection, inflammation, and cell death including ferroptosis. FUTURE DIRECTIONS: Investigating CARS-dependent persulfide production may clarify various pathways of redox signaling in physiological and pathophysiological conditions and may thereby promote the development of preventive and therapeutic measures for oxidative stress as well as different inflammatory, metabolic, and neurodegenerative diseases.
Supersulfide catalysis for nitric oxide and aldehyde metabolism. 国際誌査読有り

Kasamatsu S, Nishimura A, Alam MM, Morita M, Shimoda K, Matsunaga T, Jung M, Ogata S, Barayeu U, Ida T, Nishida M, Nishimura A, Motohashi H, Akaike T

Science Advance　9　(33)　eadg8631　2023年8月

DOI： 10.1126/sciadv.adg8631 　
Sulfur metabolic response in macrophage limits excessive inflammatory response by creating a negative feedback loop. 国際誌

Haruna Takeda, Shohei Murakami, Zun Liu, Tomohiro Sawa, Masatomo Takahashi, Yoshihiro Izumi, Takeshi Bamba, Hideyo Sato, Takaaki Akaike, Hiroki Sekine, Hozumi Motohashi

Redox Biology　65　102834-102834　2023年7月29日

DOI： 10.1016/j.redox.2023.102834 　

詳細を見る詳細を閉じる

The excessive inflammatory response of macrophages plays a vital role in the pathogenesis of various diseases. The dynamic metabolic alterations in macrophages, including amino acid metabolism, are known to orchestrate their inflammatory phenotype. To explore a new metabolic pathway that regulates the inflammatory response, we examined metabolome changes in mouse peritoneal macrophages (PMs) in response to lipopolysaccharide (LPS) and found a coordinated increase of cysteine and its related metabolites, suggesting an enhanced demand for cysteine during the inflammatory response. Because Slc7a11, which encodes a cystine transporter xCT, was remarkably upregulated upon the pro-inflammatory challenge and found to serve as a major channel of cysteine supply, we examined the inflammatory behavior of Slc7a11 knockout PMs (xCT-KO PMs) to clarify an impact of the increased cysteine demand on inflammation. The xCT-KO PMs exhibited a prolonged upregulation of pro-inflammatory genes, which was recapitulated by cystine depletion in the culture media of wild-type PMs, suggesting that cysteine facilitates the resolution of inflammation. Detailed analysis of the sulfur metabolome revealed that supersulfides, such as cysteine persulfide, were increased in PMs in response to LPS, which was abolished in xCT-KO PMs. Supplementation of N-acetylcysteine tetrasulfide (NAC-S2), a supersulfide donor, attenuated the pro-inflammatory gene expression in xCT-KO PMs. Thus, activated macrophages increase cystine uptake via xCT and produce supersulfides, creating a negative feedback loop to limit excessive inflammation. Our study highlights the finely tuned regulation of macrophage inflammatory response by sulfur metabolism.
Supersulphides provide airway protection in viral and chronic lung diseases. 国際誌査読有り

Matsunaga T, Sano H, Takita K, Morita M, Yamanaka S, Ichikawa T, Numakura T, Ida T, Jung M, Ogata S, Yoon S, Fujino N, Kyogoku Y, Sasaki Y, Koarai A, Tamada T, Toyama A, Nakabayashi T, Kageyama L, Kyuwa S, Inaba K, Watanabe S, Nagy P, Sawa T, Oshiumi H, Ichinose M, Yamada M, Sugiura H, Wei FY, Motohashi H, Akaike T

Nature Communications　14　(1)　4476-4476　2023年7月25日

DOI： 10.1038/s41467-023-40182-4 　

詳細を見る詳細を閉じる

Supersulphides are inorganic and organic sulphides with sulphur catenation with diverse physiological functions. Their synthesis is mainly mediated by mitochondrial cysteinyl-tRNA synthetase (CARS2) that functions as a principal cysteine persulphide synthase (CPERS). Here, we identify protective functions of supersulphides in viral airway infections (influenza and COVID-19), in aged lungs and in chronic lung diseases, including chronic obstructive pulmonary disease (COPD), idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). We develop a method for breath supersulphur-omics and demonstrate that levels of exhaled supersulphides increase in people with COVID-19 infection and in a hamster model of SARS-CoV-2 infection. Lung damage and subsequent lethality that result from oxidative stress and inflammation in mouse models of COPD, IPF, and ageing were mitigated by endogenous supersulphides production by CARS2/CPERS or exogenous administration of the supersulphide donor glutathione trisulphide. We revealed a protective role of supersulphides in airways with various viral or chronic insults and demonstrated the potential of targeting supersulphides in lung disease.
Glutathione trisulfide prevents lipopolysaccharide-induced retinal inflammation via inhibition of proinflammatory cytokine production in glial cells. 国際誌査読有り

Hiroshi Tawarayama, Kota Umeki, Maki Inoue-Yanagimachi, Naoki Takahashi, Hirokazu Hasegawa, Noriko Himori, Satoru Tsuda, Hiroshi Kunikata, Takaaki Akaike, Toru Nakazawa

Scientific Reports　13　(1)　11513-11513　2023年7月17日

DOI： 10.1038/s41598-023-38696-4 　

詳細を見る詳細を閉じる

We aimed to investigate the impact of glutathione trisulfide (GSSSG) on lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammation in retinal glia. Inflammatory responses in mouse-derived glial cells and Wistar rat retinas were stimulated with administration of LPS. Cell survival and proinflammatory cytokine production were examined using the Calcein-AM assay, and reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), respectively. Retinal microglia were visualized with immunohistochemistry for Iba1. Administration of LPS (10 µg/mL) or GSSSG (less than 100 µM) did not affect survival of cultured primary Müller cells and established microglial cells (BV-2). RT-qPCR and ELISA indicated that GSSSG inhibited LPS-induced gene upregulation and protein secretion of proinflammatory cytokines in these glial cells and rat retinas. GSSSG inhibited LPS-induced activation of TGF-β-activated kinase 1 (TAK1), which is an upstream kinase of NF-κB, in BV-2 cells. Finally, in vivo experiments indicated that intravitreal administration of GSSSG but not its relative glutathione disulfide (GSSG) inhibited LPS (500 ng)-induced accumulation of Iba1-immunopositive microglia in rat retinas. Taken together, GSSSG has the potential to prevent pathogenesis of inflammation-associated ocular diseases by inhibiting proinflammatory cytokine expression in retinal glial cells.
Development of methods for quantitative determination of the total and reactive polysulfides: Reactive polysulfide profiling in vegetables. 国際誌査読有り

Shingo Kasamatsu, Ayaka Kinno, Jun-Ichi Hishiyama, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

Food Chemistry　413　135610-135610　2023年7月1日

DOI： 10.1016/j.foodchem.2023.135610 　

詳細を見る詳細を閉じる

Alliaceous and cruciferous vegetables are rich in bioactive organosulfur compounds, including polysulfides, which exhibit a broad spectrum of potential health benefits. Here, we developed novel, accurate, and reproducible methods to quantify the total polysulfide content (TPsC) and the reactive polysulfide content (RPsC) using liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry, and analyzed the reactive polysulfide profiles of 22 types of fresh vegetables, including onions, garlic, and broccoli. Quantitative analyses revealed that onions contained the largest amounts of polysulfides, followed by broccoli, Chinese chive, and garlic. A strong positive correlation was observed between the TPsC and RPsC, whereas only a moderate positive correlation was found between the total sulfur content and TPsC. These results suggest that reactive polysulfide profiling can be a novel criterion for evaluating the beneficial functions of vegetables and their derivatives, which may lead to an understanding of the detailed mechanisms underlying their bioactivities.
Presence of Helicobacter cinaedi in atherosclerotic abdominal aortic aneurysmal wall.

Shinichiro Horii, Hirofumi Sugawara, Hitoshi Goto, Munetaka Hashimoto, Tetsuro Matsunaga, Daijirou Akamatsu, Yuta Tajima, Michihisa Umetsu, Takaaki Akaike, Takashi Kamei

The Tohoku Journal of Experimental Medicine　261　(1)　35-41　2023年6月15日

DOI： 10.1620/tjem.2023.J049 　
Cystathionine γ-lyase self-inactivates by polysulfidation during cystine metabolism. 国際誌査読有り

Shoma Araki, Tsuyoshi Takata, Katsuhiko Ono, Tomohiro Sawa, Shingo Kasamatsu, Hideshi Ihara, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike, Yasuo Watanabe, Yukihiro Tsuchiya

International Journal of Molecular Sciences　24　(12)　2023年6月10日

DOI： 10.3390/ijms24129982 　
Redox regulation of xenobiotics by reactive sulfur and supersulfide species. 国際誌査読有り

Tianli Zhang, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

Antioxidants & Redox Signaling　40　(10-12)　679-690　2023年6月9日
出版者・発行元：
DOI： 10.1089/ars.2022.0172 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716
Reactive sulfur species omics analysis in the brain tissue of the 5xFAD mouse model of Alzheimer's disease. 国際誌査読有り

Ayaka Kinno, Shingo Kasamatsu, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

Antioxidants (Basel, Switzerland)　12　(5)　2023年5月16日

DOI： 10.3390/antiox12051105 　

詳細を見る詳細を閉じる

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder whereby oxidative stress augmentation results in mitochondrial dysfunction and cell death by apoptosis. Emerging evidence indicates that reactive sulfur species (RSS), such as glutathione hydropersulfide (GSSH), is endogenously produced, functions as potent antioxidants, and regulate redox signaling through the formation of protein polysulfides. However, the relationship between RSS and AD pathogenesis is not fully understood. In this study, we analyzed endogenous RSS production in the brain tissue of a familial AD model (5xFAD) mouse using multiple RSS-omics approaches. Memory impairment, increased amyloid plaques, and neuroinflammation have been confirmed in 5xFAD mice. Quantitative RSS omics analysis revealed that the total polysulfide content was significantly decreased in the brains of 5xFAD mice, whereas there was no significant difference in the levels of glutathione, GSSH, or hydrogen sulfide between wild-type and 5xFAD mice. In contrast, a significant decline in the protein polysulfide status was observed in the brains of 5xFAD mice, suggesting that RSS production and subsequent redox signaling might be altered during the onset and progression of AD. Our findings have important implications for understanding the significance of RSS in the development of preventive and therapeutic strategies for AD.
Synthesis of sulfides and persulfides is not impeded by disruption of three canonical enzymes in sulfur metabolism. 国際誌

Qamarul Hafiz, Zainol Abidin, Tomoaki Ida, Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Akira Nishimura, Minkyung Jung, Naim Hassan, Tsuyoshi Takata, Isao Ishii, Warren Kruger, Rui Wang, Hozumi Motohashi, Masato Tsutsui, Takaaki Akaike

Antioxidants (Basel, Switzerland)　12　(4)　2023年4月3日

DOI： 10.3390/antiox12040868 　
Polysulfide metabolizing enzymes influence SqrR-mediated sulfide-induced transcription by impacting intracellular polysulfide dynamics 国際誌査読有り

Takayuki Shimizu, Tomoaki Ida, Giuliano T Antelo, Yuta Ihara, Joseph N Fakhoury, Shinji Masuda, David P Giedroc, Takaaki Akaike, Daiana A Capdevila, Tatsuru Masuda

PNAS Nexus　2　(3)　pgad048　2023年2月10日

DOI： 10.1093/pnasnexus/pgad048 　

詳細を見る詳細を閉じる

Sulfide plays essential roles in controlling various physiological activities in almost all organisms. Although recent evidence has demonstrated that sulfide is endogenously generated and metabolized into polysulfides inside the cells, the relationship between polysulfide metabolism and polysulfide-sensing mechanisms is not well understood. To better define this interplay between polysulfide metabolism and sensing in cells, we investigated the role of polysulfide-metabolizing enzymes such as sulfide:quinone oxidoreductase (SQR) on the temporal dynamics of cellular polysulfide speciation and on the transcriptional regulation by the persulfide-responsive transcription factor SqrR in Rhodobacter capsulatus. We show that disruption of the sqr gene resulted in the loss of SqrR repression by exogenous sulfide at longer culture times, which impacts the speciation of intracellular polysulfides of Δsqr vs. wild-type strains. Both the attenuated response of SqrR and the change in polysulfide dynamics of the Δsqr strain is fully reversed by the addition to cells of cystine-derived polysulfides, but not by glutathione disulfide (GSSG)-derived polysulfides. Furthermore, cysteine persulfide (CysSSH) yields a higher rate of oxidation of SqrR relative to glutathione persulfide (GSSH), which leads to DNA dissociation in vitro. The oxidation of SqrR was confirmed by a mass spectrometry-based kinetic profiling strategy that showed distinct polysulfide-crosslinked products obtained with CysSSH vs. GSSH. Taken together, these results establish a novel association between the metabolism of polysulfides and the mechanisms for polysulfide sensing inside the cells.
Contribution of NRF2 to sulfur metabolism and mitochondrial activity. 国際誌査読有り

Md Morshedul Alam, Akihiro Kishino, Eunkyu Sung, Hiroki Sekine, Takaaki Abe, Shohei Murakami, Takaaki Akaike, Hozumi Motohashi

Redox Biology　60　102624-102624　2023年2月2日

DOI： 10.1016/j.redox.2023.102624 　

詳細を見る詳細を閉じる

NF-E2-related factor 2 (NRF2) plays a crucial role in the maintenance of cellular homeostasis by regulating various enzymes and proteins that are involved in the redox reactions utilizing sulfur. While substantial impacts of NRF2 on mitochondrial activity have been described, the precise mechanism by which NRF2 regulates mitochondrial function is still not fully understood. Here, we demonstrated that NRF2 increased intracellular persulfides by upregulating the cystine transporter xCT encoded by Slc7a11, a well-known NRF2 target gene. Persulfides have been shown to play an important role in mitochondrial function. Supplementation with glutathione trisulfide (GSSSG), which is a form of persulfide, elevated the mitochondrial membrane potential (MMP), increased the oxygen consumption rate (OCR) and promoted ATP production. Persulfide-mediated mitochondrial activation was shown to require the mitochondrial sulfur oxidation pathway, especially sulfide quinone oxidoreductase (SQOR). Consistently, NRF2-mediated mitochondrial activation was also dependent on SQOR activity. This study clarified that the facilitation of persulfide production and sulfur metabolism in mitochondria by increasing cysteine availability is one of the mechanisms for NRF2-dependent mitochondrial activation.
Echinochrome prevents sulfide catabolism-associated chronic heart failure after myocardial infarction in mice. 国際誌査読有り

Xiaokang Tang, Akiyuki Nishimura, Kohei Ariyoshi, Kazuhiro Nishiyama, Yuri Kato, Elena A Vasileva, Natalia P Mishchenko, Sergey A Fedoreyev, Valentin A Stonik, Hyoung-Kyu Kim, Jin Han, Yasunari Kanda, Keitaro Umezawa, Yasuteru Urano, Takaaki Akaike, Motohiro Nishida

Marine drugs　21　(1)　2023年1月12日

DOI： 10.3390/md21010052 　
Cysteine hydropersulfide reduces lipid peroxidation and protects against myocardial ischaemia-reperfusion injury - Are endogenous persulfides mediators of ischaemic preconditioning? 国際誌査読有り

Kayleigh Griffiths, Tomoaki Ida, Masanobu Morita, Reece J Lamb, Jordan J Lee, Michael P Frenneaux, Jon M Fukuto, Takaaki Akaike, Martin Feelisch, Melanie Madhani

Redox Biology　60　102605-102605　2023年1月10日

DOI： 10.1016/j.redox.2023.102605 　

詳細を見る詳細を閉じる

Earlier studies revealed the presence of cysteine persulfide (CysSSH) and related polysulfide species in various mammalian tissues. CysSSH has both antioxidant and oxidant properties, modulates redox-dependent signal transduction and has been shown to mitigate oxidative stress. However, its functional relevance in the setting of myocardial ischaemia-reperfusion injury (IRI) remains unknown. The present study was undertaken to (1) study the dynamics of production and consumption of persulfides under normoxic and hypoxic conditions in the heart, and (2) determine whether exogenous administration of the CysSSH donor, cysteine trisulfide (Cys-SSS-Cys) at the onset of reperfusion rescues functional impairment and myocardial damage by interfering with lipid peroxidation. Utilising a well-established ex vivo Langendorff murine model, we here demonstrate that endogenous tissue concentrations of CysSSH are upregulated when oxygen supply is compromised (global myocardial ischaemia) and rapidly restored to baseline levels upon reperfusion, suggestive of active regulation. In a separate set of experiments, exogenous administration of Cys-SSS-Cys for 10 min at the onset of reperfusion was found to decrease malondialdehyde (MDA) concentrations, formation of 4-hydroxynonenal (4-HNE) protein adducts and rescue the heart from injury. Cys-SSS-Cys also restored post-ischaemic cardiac function, improving both coronary flow and left ventricular developed pressure (LVDP). Taken together, these results support the notion that endogenous CysSSH plays an important role as a "redox preconditioning" agent to combat the oxidative insult in myocardial IRI.
A persulfide shield

Hisyam Abdul Hamid, Tsuyoshi Takata, Tetsuro Matsunaga, Takaaki Akaike

Sulfurtransferases　101-117　2023年
出版者・発行元： Elsevier
DOI： 10.1016/b978-0-443-18827-5.00001-7 　
8-Nitro-cGMP suppresses mineralization by mouse osteoblasts. 査読有り

Kotaro Kaneko, Yoichi Miyamoto, Tomoaki Ida, Masanobu Morita, Kentaro Yoshimura, Kei Nagasaki, Kazuki Toba, Risa Sugisaki, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike, Daichi Chikazu, Ryutaro Kamijo

Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition　71　(3)　191-197　2022年11月

DOI： 10.3164/jcbn.21-129 　

詳細を見る詳細を閉じる

Nitric oxide and reactive oxygen species regulate bone remodeling, which occurs via bone formation and resorption by osteoblasts and osteoclasts, respectively. Recently, we found that 8-nitro-cGMP, a second messenger of nitric oxide and reactive oxygen species, promotes osteoclastogenesis. Here, we investigated the formation and function of 8-nitro-cGMP in osteoblasts. Mouse calvarial osteoblasts were found to produce 8-nitro-cGMP, which was augmented by tumor necrosis factor-α (10 ng/ml) and interleukin-1β (1 ng/ml). These cytokines suppressed osteoblastic differentiation in a NO synthase activity-dependent manner. Exogenous 8-nitro-cGMP (30 μmol/L) suppressed expression of osteoblastic phenotypes, including mineralization, in clear contrast to the enhancement of mineralization by osteoblasts induced by 8-bromo-cGMP, a cell membrane-permeable analog of cGMP. It is known that reactive sulfur species denitrates and degrades 8-nitro-cGMP. Mitochondrial cysteinyl-tRNA synthetase plays a crucial role in the endogenous production of RSS. The expression of osteoblastic phenotypes was suppressed by not only exogenous 8-nitro-cGMP but also by silencing of the Cars2 gene, indicating a role of endogenous 8-nitro-cGMP in suppressing the expression of osteoblastic phenotypes. These results suggest that 8-nitro-cGMP is a negative regulator of osteoblastic differentiation.
Cystine-dependent antiporters buffer against excess intracellular reactive sulfur species-induced stress. 国際誌査読有り

Masahiro Akiyama, Takamitsu Unoki, Hanako Aoki, Akiyuki Nishimura, Yasuhiro Shinkai, Eiji Warabi, Kazuhiro Nishiyama, Yuka Furumoto, Naohiko Anzai, Takaaki Akaike, Motohiro Nishida, Yoshito Kumagai

Redox Biology　57　102514-102514　2022年10月17日

DOI： 10.1016/j.redox.2022.102514 　

詳細を見る詳細を閉じる

Reactive sulfur species (RSS) play a role in redox homeostasis; however, adaptive cell responses to excessive intracellular RSS are not well understood. Therefore, in this study, we generated transgenic (Tg) mice overexpressing cystathionine gamma-lyase (CSE) to produce excessive RSS. Contrary to expectations, tissue concentrations of RSS, such as cysteine persulfide (CysSSH), were comparable in both wild-type and CSE Tg mice, but the plasma concentrations of CysSSH were significantly higher in CSE Tg mice than in wild-type mice. This export of surplus intracellular RSS was also observed in primary hepatocytes of CSE Tg mice. Exposure of primary hepatocytes to the RSS generator sodium tetrasulfide (Na2S4) resulted in an initial increase in the intracellular concentration of RSS, which later returned to basal levels after export into the extracellular space. Interestingly, among all amino acids, cystine (CysSSCys) was found to be essential for CysSSH export from primary mouse hepatocytes, HepG2 cells, and HEK293 cells during Na2S4 exposure, suggesting that the cystine/glutamate transporter (SLC7A11) contributes, at least partially, to CysSSH export. We established HepG2 cell lines with knockout and overexpression of SLC7A11 and used them to confirm SLC7A11 as the predominant antiporter of CysSSCys and CysSSH. We observed that the poor efflux of excess CysSSH from the cell enhanced cellular stresses induced by Na2S4 exposure, such as polysulfidation of intracellular proteins, mitochondrial damage, and cytotoxicity. These results suggest the presence of a cellular response to excess intracellular RSS that involves the extracellular efflux of excess CysSSH by a cystine-dependent transporter to maintain intracellular redox homeostasis.
Development of an anti-oxidative intraocular irrigating solution based on reactive persulfides 国際誌査読有り

Hiroshi Kunikata, Hiroshi Tawarayama, Satoru Tsuda, Takaaki Akaike, Toru Nakazawa

Scientific Reports　12　(1)　19243-19243　2022年10月

DOI： 10.1038/s41598-022-21677-4 　
Coupled discrete phase model and Eulerian wall film model for numerical simulation of respiratory droplet generation during coughing 国際誌査読有り

Hitomi Anzai, Yugo Shindo, Yutaro Kohata, Masahiro Hasegawa, Hidemasa Takana, Tetsuro Matsunaga, Takaaki Akaike, Makoto Ohta

Scientific Reports　12　(1)　14849-14849　2022年9月1日

DOI： 10.1038/s41598-022-18788-3 　

eISSN：2045-2322
Shining a light on SSP4: A comprehensive analysis and biological applications for the detection of sulfane sulfurs. 国際誌査読有り

Meg Shieh, Xiang Ni, Shi Xu, Stephen P Lindahl, Moua Yang, Tetsuro Matsunaga, Robert Flaumenhaft, Takaaki Akaike, Ming Xian

Redox Biology　56　102433-102433　2022年8月9日

DOI： 10.1016/j.redox.2022.102433 　

詳細を見る詳細を閉じる

Fluorescent probes are useful tools for the detection of sulfane sulfurs in biological systems. In this work, we report the development of SSP4, a widely used probe generated in our laboratory. We describe its evolution, preparation, and physical/chemical properties. Fluorescence analyses of SSP4 determined its high selectivity and sensitivity to sulfane sulfurs, even with the interfering presence of other species, such as amino acids and metal ions. Protocols for using SSP4 in a relatively quick and simple manner for the detection of persulfidated proteins, including papain, BSA, and GAPDH were developed. The method was then applied to human protein disulfide isomerase (PDI), leading to the discovery that persulfidation can occur at PDI's non-active site cysteines, and that PDI reductase activity is affected by sulfane sulfur treatment. Protocols for using SSP4 for the bioimaging of exogenous and endogenous sulfane sulfurs in different -cell lines were also established. These results should guide further applications of SSP4.
Subtilase cytotoxin from Shiga-toxigenic Escherichia coli impairs the inflammasome and exacerbates enteropathogenic bacterial infection. 国際誌

Hiroyasu Tsutsuki, Tianli Zhang, Kinnosuke Yahiro, Katsuhiko Ono, Yukio Fujiwara, Sunao Iyoda, Fan-Yan Wei, Kazuaki Monde, Kazuko Seto, Makoto Ohnishi, Hiroyuki Oshiumi, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

iScience　25　(4)　104050-104050　2022年4月15日

DOI： 10.1016/j.isci.2022.104050 　

eISSN：2589-0042
Regulation of nitric oxide/reactive oxygen species redox signaling by nNOS splicing variants. 国際誌

Shingo Kasamatsu, Hiroyasu Tsutsuki, Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Yasuo Watanabe, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

Nitric oxide : biology and chemistry　120　44-52　2022年3月1日

DOI： 10.1016/j.niox.2022.01.004 　

ISSN：1089-8603

eISSN：1089-8611
What triggers inflammation in COVID-19? 国際誌

Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

eLife　11　2022年1月20日

DOI： 10.7554/eLife.76231 　

eISSN：2050-084X
Redox-dependent internalization of the purinergic P2Y6 receptor limits colitis progression. 国際誌

Kazuhiro Nishiyama, Akiyuki Nishimura, Kakeru Shimoda, Tomohiro Tanaka, Yuri Kato, Takahiro Shibata, Hiroshi Tanaka, Hitoshi Kurose, Yasu-Taka Azuma, Hideshi Ihara, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike, Philip Eaton, Koji Uchida, Motohiro Nishida

Science Signaling　15　(716)　eabj0644　2022年1月11日

DOI： 10.1126/scisignal.abj0644 　

ISSN：1945-0877

eISSN：1937-9145
Virucidal effect of monogalactosyl diacylglyceride from a green microalga, Coccomyxa sp. KJ, against clinical isolates of SARS-CoV-2 as assessed by a plaque assay. 国際誌

Kyoko Hayashi, Satomi Asai, Kazuo Umezawa, Hidehumi Kakizoe, Hayato Miyachi, Masanobu Morita, Takaaki Akaike, Hitoshi Kuno, Satoko Komatsu, Takumi Watanabe, Toshio Kawahara

Journal of Clinical Laboratory Analysis　36　(1)　e24146　2022年1月

DOI： 10.1002/jcla.24146 　

ISSN：0887-8013

eISSN：1098-2825
GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn2+ metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation. 国際誌

Tomomi Kurane, Tetsuro Matsunaga, Tomoaki Ida, Kazuko Sawada, Akira Nishimura, Masayuki Fukui, Masayuki Umemura, Masaaki Nakayama, Naoya Ohara, Sohkichi Matsumoto, Takaaki Akaike, Goro Matsuzaki, Giichi Takaesu

FASEB Journal　36　(1)　e22096　2022年1月

DOI： 10.1096/fj.202101074RR 　

ISSN：0892-6638

eISSN：1530-6860
Reprogrammed transsulfuration promotes basal-like breast tumor progression via realigning cellular cysteine persulfidation. 国際誌

Katalin Erdélyi, Tamás Ditrói, Henrik J Johansson, Ágnes Czikora, Noémi Balog, Laxmi Silwal-Pandit, Tomoaki Ida, Judit Olasz, Dorottya Hajdú, Zoltán Mátrai, Orsolya Csuka, Koji Uchida, József Tóvári, Olav Engebraten, Takaaki Akaike, Anne-Lise Børresen Dale, Miklós Kásler, Janne Lehtiö, Péter Nagy

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　118　(45)　2021年11月9日

DOI： 10.1073/pnas.2100050118 　

ISSN：0027-8424

eISSN：1091-6490
Methods in sulfide and persulfide research. 国際誌

Tsuyoshi Takata, Minkyung Jung, Tetsuro Matsunaga, Tomoaki Ida, Masanobu Morita, Hozumi Motohashi, Xinggui Shen, Christopher G Kevil, Jon M Fukuto, Takaaki Akaike

Nitric Oxide : Biology and Chemistry　116　47-64　2021年11月1日

DOI： 10.1016/j.niox.2021.09.002 　

ISSN：1089-8603

eISSN：1089-8611
Chemical biology of reactive sulfur species: Hydrolysis-driven equilibrium of polysulfides as a determinant of physiological functions. 国際誌

Tomohiro Sawa, Tsuyoshi Takata, Tetsuro Matsunaga, Hideshi Ihara, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike

Antioxidants & Redox Signaling　36　(4-6)　327-336　2021年8月19日

DOI： 10.1089/ars.2021.0170 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716
Corrigendum to ‟On-tissue polysulfide visualization by surface-enhanced Raman spectroscopy benefits patients with ovarian cancer to predict post-operative chemosensitivity" [Redox Biol. 41 (2021) 101926]. 国際誌

Kazufumi Honda, Takako Hishiki, Sohei Yamamoto, Takehiro Yamamoto, Nami Miura, Akiko Kubo, Mai Itoh, Wei-Yu Chen, Masashi Takano, Tomoyuki Yoshikawa, Takahiro Kasamatsu, Shinichiro Sonoda, Hirotoshi Yoshizawa, Seigo Nakamura, Yuichiro Itai, Megumi Shiota, Daisuke Koike, Masayuki Naya, Noriyo Hayakawa, Yoshiko Naito, Tomomi Matsuura, Keiko Iwaisako, Toshihiko Masui, Shinji Uemoto, Kengo Nagashima, Yoshinori Hashimoto, Tomohiro Sakuma, Osamu Matsubara, Wilber Huang, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike, Yohei Masugi, Michiie Sakamoto, Tomoyasu Kato, Yoshinori Ino, Hiroshi Yoshida, Hitoshi Tsuda, Nobuyoshi Hiraoka, Yasuaki Kabe, Makoto Suematsu

Redox Biology　44　102028-102028　2021年8月

DOI： 10.1016/j.redox.2021.102028 　

ISSN：2213-2317
Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury. 国際誌

Eizo Marutani, Masanobu Morita, Shuichi Hirai, Shinichi Kai, Robert M H Grange, Yusuke Miyazaki, Fumiaki Nagashima, Lisa Traeger, Aurora Magliocca, Tomoaki Ida, Tetsuro Matsunaga, Daniel R Flicker, Benjamin Corman, Naohiro Mori, Yumiko Yamazaki, Annabelle Batten, Rebecca Li, Tomohiro Tanaka, Takamitsu Ikeda, Akito Nakagawa, Dmitriy N Atochin, Hideshi Ihara, Benjamin A Olenchock, Xinggui Shen, Motohiro Nishida, Kenjiro Hanaoka, Christopher G Kevil, Ming Xian, Donald B Bloch, Takaaki Akaike, Allyson G Hindle, Hozumi Motohashi, Fumito Ichinose

Nature Communications　12　(1)　3108-3108　2021年5月25日

DOI： 10.1038/s41467-021-23363-x 　

eISSN：2041-1723
Cysteine hydropersulfide inactivates β-lactam antibiotics with formation of ring-opened carbothioic S-acids in bacteria. 国際誌

Katsuhiko Ono, Yusuke Kitamura, Tianli Zhang, Hiroyasu Tsutsuki, Azizur Rahman, Toshihiro Ihara, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

ACS chemical Biology　16　(4)　731-739　2021年4月16日

DOI： 10.1021/acschembio.1c00027 　

ISSN：1554-8929

eISSN：1554-8937
Comment on "Evidence that the ProPerDP method is inadequate for protein persulfidation detection due to lack of specificity". 国際誌

Éva Dóka, Elias S J Arnér, Edward E Schmidt, Tobias P Dick, Albert van der Vliet, Jing Yang, Réka Szatmári, Tamás Ditrói, John L Wallace, Giuseppe Cirino, Kenneth Olson, Hozumi Motohashi, Jon M Fukuto, Michael D Pluth, Martin Feelisch, Takaaki Akaike, David A Wink, Louis J Ignarro, Péter Nagy

Science Advances　7　(17)　2021年4月

DOI： 10.1126/sciadv.abe7006 　

eISSN：2375-2548
ATP exposure stimulates glutathione efflux as a necessary switch for NLRP3 inflammasome activation. 国際誌

Tianli Zhang, Hiroyasu Tsutsuki, Waliul Islam, Katsuhiko Ono, Kohsuke Takeda, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

Redox Biology　41　101930-101930　2021年3月10日

DOI： 10.1016/j.redox.2021.101930 　

ISSN：2213-2317
On-tissue polysulfide visualization by surface-enhanced Raman spectroscopy benefits patients with ovarian cancer to predict post-operative chemosensitivity. 国際誌

Kazufumi Honda, Takako Hishiki, Sohei Yamamoto, Takehiro Yamamoto, Nami Miura, Akiko Kubo, Mai Itoh, Wei-Yu Chen, Masashi Takano, Tomoyuki Yoshikawa, Takahiro Kasamatsu, Shinichiro Sonoda, Hirotoshi Yoshizawa, Seigo Nakamura, Yuichiro Itai, Megumi Shiota, Daisuke Koike, Masayuki Naya, Noriyo Hayakawa, Yoshiko Naito, Tomomi Matsuura, Keiko Iwaisako, Toshihiko Masui, Shinji Uemoto, Kengo Nagashima, Yoshinori Hashimoto, Tomohiro Sakuma, Osamu Matsubara, Wilber Huang, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike, Yohei Masugi, Michiie Sakamoto, Tomoyasu Kato, Yoshinori Ino, Hiroshi Yoshida, Hitoshi Tsuda, Nobuyoshi Hiraoka, Yasuaki Kabe, Makoto Suematsu

Redox Biology　41　101926-101926　2021年3月2日

DOI： 10.1016/j.redox.2021.101926 　

ISSN：2213-2317
Loss of cell wall integrity genes cpxA and mrcB causes flocculation in Escherichia coli. 国際誌

Keita Sugawara, Hayato Toyoda, Mami Kimura, Shunsuke Hayasaka, Hiromi Saito, Hiroshi Kobayashi, Kunio Ihara, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike, Eiji Ando, Mamoru Hyodo, Yoshihiro Hayakawa, Shin Hamamoto, Nobuyuki Uozumi

The Biochemical Journal　478　(1)　41-59　2021年1月15日

DOI： 10.1042/BCJ20200723 　

ISSN：0264-6021

eISSN：1470-8728
High-Precision Sulfur Metabolomics Innovated by a New Specific Probe for Trapping Reactive Sulfur Species. 国際誌

Shingo Kasamatsu, Tomoaki Ida, Taisei Koga, Kosho Asada, Hozumi Motohashi, Hideshi Ihara, Takaaki Akaike

Antioxidants & Redox Signaling　34　(18)　1407-1419　2021年1月4日

DOI： 10.1089/ars.2020.8073 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716
Antioxidative and anti-inflammatory actions of reactive cysteine persulfides.

Tianli Zhang, Hiroyasu Tsutsuki, Katushiko Ono, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition　68　(1)　5-8　2021年1月

DOI： 10.3164/jcbn.20-13 　

ISSN：0912-0009
Measuring Reactive Sulfur Species and Thiol Oxidation States: Challenges and Cautions in Relation to Alkylation-Based Protocols. 国際誌査読有り

Péter Nagy, Éva Dóka, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike

Antioxidants & Redox Signaling　33　(16)　1174-1189　2020年12月1日

DOI： 10.1089/ars.2020.8077 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716
Glutathione Trisulfide Prevents Lipopolysaccharide-induced Inflammatory Gene Expression in Retinal Pigment Epithelial Cells. 国際誌

Hiroshi Tawarayama, Noriyuki Suzuki, Maki Inoue-Yanagimachi, Noriko Himori, Satoru Tsuda, Kota Sato, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike, Hiroshi Kunikata, Toru Nakazawa

Ocular immunology and inflammation　1-12　2020年11月20日

DOI： 10.1080/09273948.2020.1833224 　

詳細を見る詳細を閉じる

We investigated the effects of glutathione trisulfide (GSSSG) on lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory gene expression in immortalized ARPE-19, and primary human and mouse retinal pigment epithelial (RPE) cells. Sulfane sulfur molecules were significantly increased in GSSSG-treated ARPE-19 cells. GSSSG prevented the LPS-induced upregulation of interleukin (IL)-1β, IL-6, and C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) in ARPE-19/primary RPE cells. Moreover, GSSSG prevented the activation of the nuclear factor-kappa B p65 subunit, and promoted the activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2) in LPS-treated ARPE-19 cells. ERK1/2 inhibition prevented the GSSSG-mediated inhibition of LPS-induced IL-6 and CCL2 upregulation. Additionally, ERK1/2 activation prevented the upregulation of these genes in the absence of GSSSG. Knockdown of HMOX1 or NRF2, known as anti-oxidative genes, did not affect the activity of GSSSG in the context of LPS stimulation. These findings suggest that GSSSG attenuates LPS-induced inflammatory gene expression via ERK signaling hyperactivation, independently of the NRF2/HMOX1 pathway.
Enzymatic Regulation and Biological Functions of Reactive Cysteine Persulfides and Polysulfides. 国際誌

Tomohiro Sawa, Hozumi Motohashi, Hideshi Ihara, Takaaki Akaike

Biomolecules　10　(9)　1-13　2020年8月27日

DOI： 10.3390/biom10091245 　

eISSN：2218-273X
Erratum: Environmental electrophile-mediated toxicity in mice lacking nrf2, CSE, or both (Environ Health Perspect, (2019) 127, 6, 10.1289/EHP4949)

Masahiro Akiyama, Takamitsu Unoki, Yasuhiro Shinkai, Isao Ishii, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike, Masayuki Yamamoto, Yoshito Kumagai

Environmental Health Perspectives　128　(6)　1　2020年6月

DOI： 10.1289/EHP7480 　

ISSN：0091-6765

eISSN：1552-9924
8-Nitro-cGMP modulates exocytosis in adrenal chromaffin cells. 国際誌査読有り

Hiroyasu Tsutsuki, Shingo Kasamatsu, Kohei Kunieda, Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Nobuyuki Sasakawa, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

Biochemical and biophysical research communications　526　(1)　225-230　2020年5月21日

DOI： 10.1016/j.bbrc.2020.03.045 　

詳細を見る詳細を閉じる

Nitric oxide (NO)-mediated production of cyclic guanosine 3',5'-monophosphate (cGMP) is a crucial signaling pathway that controls a wide array of neuronal functions, including exocytotic neurotransmitter release. A novel nitrated derivative of cGMP, 8-nitro-cGMP, not only activates cGMP-dependent protein kinase (PKG), but also has membrane permeability and redox activity to produce superoxide and S-guanylated protein. To date, no studies have addressed the effects of 8-nitro-cGMP on exocytotic kinetics. Here, we aimed to assess the 8-nitro-cGMP-mediated modulation of the depolarization-evoked catecholamine release from bovine chromaffin cells. 8-Nitro-cGMP was produced in bovine chromaffin cells dependent on NO donor. Amperometric analysis revealed that 8-nitro-cGMP modulated the kinetic parameters of secretory spikes from chromaffin cells, particularly decreased the speed of individual spikes, resulting in a reduced amperometric spike height, slope β, and absolute value of slope γ. The modulatory effects were independent of the PKG signal and superoxide production. This is the first study to demonstrate that 8-nitro-cGMP modulates exocytosis and provide insights into a novel regulatory mechanism of exocytosis.
Control of protein function through oxidation and reduction of persulfidated states 国際誌査読有り

É. Dóka, T. Ida, M. Dagnell, Y. Abiko, N. L. Cong, N. Balog, T. Takata, B. Espinosa, A. Nishimura, Q. Cheng, Y. Funato, H. Miki, J. Fukuto, J. R. Prigge, E. E. Schmidt, E. S. J. Arnér, Y. Kumagai, T. Akaike, P. Nagy

Science Advances　6　(1)　eaax8358　2020年1月1日

DOI： 10.1126/sciadv.aax8358 　

eISSN：2375-2548
Long-lasting blood pressure lowering effects of nitrite are NO-independent and mediated by hydrogen peroxide, persulfides and oxidation of protein kinase G 1α redox signaling.

Feelisch M, Akaike T, Griffiths K, Ida T, Prysyahna O, Goodwin JJ, Gollop ND, Fernandez BO, Minnion M, Cortese-Krott MM, Borgognone A, Hayes RM, Eaton P, Frenneaux MP, Madhani M

Cardiovascular research　116　(1)　51-62　2020年1月1日
出版者・発行元： Oxford University Press ({OUP})
DOI： 10.1093/cvr/cvz202 　

ISSN：0008-6363

eISSN：1755-3245
AUTACs: Cargo-Specific Degraders Using Selective Autophagy. 国際誌査読有り

Daiki Takahashi, Jun Moriyama, Tomoe Nakamura, Erika Miki, Eriko Takahashi, Ayami Sato, Takaaki Akaike, Kaori Itto-Nakama, Hirokazu Arimoto

Molecular cell　76　(5)　797-810　2019年12月5日

DOI： 10.1016/j.molcel.2019.09.009 　

ISSN：1097-2765

eISSN：1097-4164
Rational Design of a Dual-Reactivity-Based Fluorescent Probe for Visualizing Intracellular HSNO. 国際誌査読有り

Wei Chen, Tetsuro Matsunaga, Deshka L Neill, Chun-Tao Yang, Takaaki Akaike, Ming Xian

Angewandte Chemie (International ed. in English)　58　(45)　16067-16070　2019年11月4日
出版者・発行元： Wiley
DOI： 10.1002/anie.201908950 　

ISSN：1433-7851

eISSN：1521-3773
Nitrosative stress in patients with asthma–chronic obstructive pulmonary disease overlap 査読有り

Yorihiko Kyogoku, Hisatoshi Sugiura, Tomohiro Ichikawa, Tadahisa Numakura, Akira Koarai, Mitsuhiro Yamada, Naoya Fujino, Yutaka Tojo, Katsuhiro Onodera, Rie Tanaka, Kei Sato, Hirohito Sano, Shun Yamanaka, Koji Itakura, Ayumi Mitsune, Tsutomu Tamada, Takaaki Akaike, Masakazu Ichinose

Journal of Allergy and Clinical Immunology　144　(4)　972-983.e14　2019年10月

DOI： 10.1016/j.jaci.2019.04.023 　

ISSN：0091-6749

eISSN：1097-6825
Data-Driven Identification of Hydrogen Sulfide Scavengers. 査読有り

Yang CT, Wang Y, Marutani E, Ida T, Ni X, Xu S, Chen W, Zhang H, Akaike T, Ichinose F, Xian M

Angewandte Chemie (International ed. in English)　58　(32)　10898-10902　2019年8月5日
出版者・発行元： Wiley
DOI： 10.1002/anie.201905580 　

ISSN：1433-7851

eISSN：1521-3773
Titelbild: Data‐Driven Identification of Hydrogen Sulfide Scavengers (Angew. Chem. 32/2019) 査読有り

Chun-tao Yang, Yingying Wang, Eizo Marutani, Tomoaki Ida, Xiang Ni, Shi Xu, Wei Chen, Hui Zhang, Takaaki Akaike, Fumito Ichinose, Ming Xian

Angewandte Chemie　131　(32)　10877　2019年8月
出版者・発行元： Wiley
DOI： 10.1002/ange.201908294 　
Environmental Electrophile-Mediated Toxicity in Mice Lacking Nrf2, CSE, or Both. 査読有り

Akiyama M, Unoki T, Shinkai Y, Ishii I, Ida T, Akaike T, Yamamoto M, Kumagai Y

Environmental health perspectives　127　(6)　67002　2019年6月

DOI： 10.1289/EHP4949 　

ISSN：0091-6765

eISSN：1552-9924
Oxidation of PKGIα mediates an endogenous adaptation to pulmonary hypertension. 査読有り

Rudyk O, Rowan A, Prysyazhna O, Krasemann S, Hartmann K, Zhang M, Shah AM, Ruppert C, Weiss A, Schermuly RT, Ida T, Akaike T, Zhao L, Eaton P

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　116　(26)　13016-13025　2019年6月

DOI： 10.1073/pnas.1904064116 　

ISSN：0027-8424

eISSN：1091-6490
Enhanced Cellular Polysulfides Negatively Regulate TLR4 Signaling and Mitigate Lethal Endotoxin Shock. 査読有り

Zhang T, Ono K, Tsutsuki H, Ihara H, Islam W, Akaike T, Sawa T

Cell chemical biology　26　(5)　686-698.e4　2019年5月16日

DOI： 10.1016/j.chembiol.2019.02.003 　

ISSN：2451-9456

eISSN：2451-9448
The active-site cysteine residue of Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase I is protected from irreversible modification via generation of polysulfidation. 査読有り

Takata T, Tsukuda A, Tsuchiya Y, Akaike T, Watanabe Y

Nitric oxide : biology and chemistry　86　68-75　2019年5月1日

DOI： 10.1016/j.niox.2019.02.008 　

ISSN：1089-8603

eISSN：1089-8611
Distribution of Polysulfide in Human Biological Fluids and Their Association with Amylase and Sperm Activities. 国際誌査読有り

Mayumi Ikeda, Yu Ishima, Victor T G Chuang, Maki Sakai, Hiroki Osafune, Hidenori Ando, Taro Shimizu, Keiichiro Okuhira, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Takaaki Akaike, Tatsuhiro Ishida

Molecules (Basel, Switzerland)　24　(9)　2019年4月30日

DOI： 10.3390/molecules24091689 　

詳細を見る詳細を閉じる

Intracellular polysulfide could regulate the redox balance via its anti-oxidant activity. However, the existence of polysulfide in biological fluids still remains unknown. Recently, we developed a quantitative analytical method for polysulfide and discovered that polysulfide exists in plasma and responds to oxidative stress. In this study, we confirmed the presence of polysulfide in other biological fluids, such as semen and nasal discharge. The levels of polysulfide in these biological fluids from healthy volunteers (n = 9) with identical characteristics were compared. Additionally, the circadian rhythm of plasma polysulfide was also investigated. The polysulfide levels detected from nasal discharge and seminal fluid were approximately 400 and 600 μM, respectively. No correlation could be found between plasma polysulfide and the polysulfide levels of tear, saliva, and nasal discharge. On the other hand, seminal polysulfide was positively correlated with plasma polysulfide, and almost all polysulfide contained in semen was found in seminal fluid. Intriguingly, saliva and seminal polysulfide strongly correlated with salivary amylase and sperm activities, respectively. These results provide a foundation for scientific breakthroughs in various research areas like infertility and the digestive system process.
8-Nitro-cGMP attenuates context-dependent fear memory in mice. 査読有り

Kishimoto Y, Kasamatsu S, Yanai S, Endo S, Akaike T, Ihara H

Biochemical and biophysical research communications　511　(1)　141-147　2019年3月26日
出版者・発行元： Elsevier {BV}
DOI： 10.1016/j.bbrc.2019.01.138 　

ISSN：0006-291X

eISSN：1090-2104
The Uptake and Release of Polysulfur Cysteine Species by Cells: Physiological and Toxicological Implications. 査読有り

Lin J, Akiyama M, Bica I, Long FT, Henderson CF, Goddu RN, Suarez V, Baker B, Ida T, Shinkai Y, Nagy P, Akaike T, Fukuto JM, Kumagai Y

Chemical research in toxicology　32　(3)　447-455　2019年3月18日

DOI： 10.1021/acs.chemrestox.8b00340 　

ISSN：0893-228X

eISSN：1520-5010
Persulfide synthases that are functionally coupled with translation mediate sulfur respiration in mammalian cells.

Fujii S, Sawa T, Motohashi H, Akaike T

British journal of pharmacology　176　(4)　607-615　2019年2月
出版者・発行元： Wiley
DOI： 10.1111/bph.14356 　

ISSN：0007-1188

eISSN：1476-5381
The reaction of hydrogen sulfide with disulfides: formation of a stable trisulfide and implications for biological systems. 査読有り

Bianco CL, Akaike T, Ida T, Nagy P, Bogdandi V, Toscano JP, Kumagai Y, Henderson CF, Goddu RN, Lin J, Fukuto JM

British journal of pharmacology　176　(4)　671-683　2019年2月

DOI： 10.1111/bph.14372 　

ISSN：0007-1188

eISSN：1476-5381
Speciation of reactive sulfur species and their reactions with alkylating agents: do we have any clue about what is present inside the cell? 査読有り

Bogdándi V, Ida T, Sutton TR, Bianco C, Ditrói T, Koster G, Henthorn HA, Minnion M, Toscano JP, van der Vliet A, Pluth MD, Feelisch M, Fukuto JM, Akaike T, Nagy P

British journal of pharmacology　176　(4)　646-670　2019年2月

DOI： 10.1111/bph.14394 　

ISSN：0007-1188

eISSN：1476-5381
Polysulfide stabilization by tyrosine and hydroxyphenyl-containing derivatives that is important for a reactive sulfur metabolomics analysis. 査読有り

Hamid HA, Tanaka A, Ida T, Nishimura A, Matsunaga T, Fujii S, Morita M, Sawa T, Fukuto JM, Nagy P, Tsutsumi R, Motohashi H, Ihara H, Akaike T

Redox biology　21　101096　2019年2月

DOI： 10.1016/j.redox.2019.101096 　

ISSN：2213-2317
Production of 8-nitro-cGMP in osteocytic cells and its upregulation by parathyroid hormone and prostaglandin E₂. 査読有り

Nagayama K, Miyamoto Y, Kaneko K, Yoshimura K, Sasa K, Akaike T, Fujii S, Izumida E, Uyama R, Chikazu D, Maki K, Kamijo R

In vitro cellular & developmental biology. Animal　55　(1)　45-51　2019年1月15日

DOI： 10.1007/s11626-018-0304-0 　

ISSN：1071-2690
SNAP-25 S-Guanylation and SNARE Complex Formation. 査読有り

Kishimoto Y, Akaike T, Ihara H

Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)　1860　163-173　2019年

DOI： 10.1007/978-1-4939-8760-3_9 　

ISSN：1064-3745
Depolysulfidation of Drp1 induced by low-dose methylmercury exposure increases cardiac vulnerability to hemodynamic overload. 査読有り

Nishimura A, Shimoda K, Tanaka T, Toyama T, Nishiyama K, Shinkai Y, Numaga-Tomita T, Yamazaki D, Kanda Y, Akaike T, Kumagai Y, Nishida M

Science signaling　12　(587)　2019年

DOI： 10.1126/scisignal.aaw1920 　

ISSN：1945-0877

eISSN：1937-9145
Mitochondrial cysteinyl-tRNA synthetase is expressed via alternative transcriptional initiation regulated by energy metabolism in yeast cells. 査読有り

Nishimura A, Nasuno R, Yoshikawa Y, Jung M, Ida T, Matsunaga T, Morita M, Takagi H, Motohashi H, Akaike T

The Journal of biological chemistry　294　(37)　13781-13788　2019年
出版者・発行元： American Society for Biochemistry {\&} Molecular Biology ({ASBMB})
DOI： 10.1074/jbc.RA119.009203 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Mitochondria-specific SQR deficiency in mice causes lethal impairment of sulfur respiration 査読有り

Morita Masanobu, Ida Tomoaki, Tanaka Tomohiro, Matsunaga Tetsuro, Nishimura Akira, Fujii Shigemoto, Nishida Motohiro, Motohashi Hozumi, Akaike Takaaki

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　128　S90-S90　2018年11月20日

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.209 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Emerging role of glutathione in the activation of NLRP3 inflammasome 査読有り

Zhang Tianli, Tsutsuki Hiroyasu, Ono Katsuhiko, Akaike Takaaki, Sawa Tomohiro

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　128　S114　2018年11月20日

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.278 　

ISSN：0891-5849
Reactive Persulfides from Salmonella Typhimurium Downregulate Autophagy-Mediated Innate Immunity in Macrophages by Inhibiting Electrophilic Signaling 査読有り

Shahzada Khan, Shigemoto Fujii, Tetsuro Matsunaga, Akira Nishimura, Katsuhiko Ono, Tomoaki Ida, Khandaker Ahtesham Ahmed, Tatsuya Okamoto, Hiroyasu Tsutsuki, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

Cell Chemical Biology　25　(11)　1403-1413.e4　2018年11月15日

DOI： 10.1016/j.chembiol.2018.08.007 　

ISSN：2451-9456

eISSN：2451-9448
Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence. 査読有り

Nishimura A, Shimauchi T, Tanaka T, Shimoda K, Toyama T, Kitajima N, Ishikawa T, Shindo N, Numaga-Tomita T, Yasuda S, Sato Y, Kuwahara K, Kumagai Y, Akaike T, Ide T, Ojida A, Mori Y, Nishida M

Science signaling　11　(556)　2018年11月13日

DOI： 10.1126/scisignal.aat5185 　

ISSN：1945-0877

eISSN：1937-9145
Hypoxia-induced interaction of filamin with Drp1 causes mitochondrial hyperfission-associated myocardial senescence 査読有り

Nishimura, Akiyuki, Shimauchi, Tsukasa, Tanaka, Tomohiro, Shimoda, Kakeru, Toyama, Takashi, Kitajima, Naoyuki, Ishikawa, Tatsuya, Shindo, Naoya, Numaga-Tomita, Takuro, Yasuda, Satoshi, Sato, Yoji, Kuwahara, Koichiro, Kumagai, Yoshito, Akaike, Takaaki, Ide, Tomomi, Ojida, Akio, Mori, Yasuo, Nishida, Motohiro

Science signaling　11　(556)　2018年11月

DOI： 10.1126/scisignal.aat5185 　

ISSN：1937-9145

eISSN：1937-9145
Biological hydropersulfides and related polysulfides – a new concept and perspective in redox biology 査読有り

Jon M. Fukuto, Louis J. Ignarro, Peter Nagy, David A. Wink, Christopher G. Kevil, Martin Feelisch, Miriam M. Cortese-Krott, Christopher L. Bianco, Yoshito Kumagai, Adrian J. Hobbs, Joseph Lin, Tomoaki Ida, Takaaki Akaike

FEBS Letters　592　(12)　2140-2152　2018年6月1日

DOI： 10.1002/1873-3468.13090 　

ISSN：1873-3468 0014-5793

eISSN：1873-3468
Cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) controls endogenous hydropersulfide production and mitochondrial respiration 査読有り

Akaike Takaaki, Motohashi Hozumi, Fukuto Jon, Nagy Peter

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　120　S21　2018年5月20日

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.087 　

ISSN：0891-5849
Bright and dark sides of KEAP1-NRF2 system in carcinogenesis 査読有り

Motohashi Hozumi, Ida Tomoaki, Alam Md. Morshedul, Kitamura Hiroshi, Akaike Takaaki

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　120　S18　2018年5月20日

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2018.04.078 　

ISSN：0891-5849
Cysteine perthiosulfenic acid (Cys-SSOH): A novel intermediate in thiol-based redox signaling? 査読有り

David E. Heppner, Milena Hristova, Tomoaki Ida, Ana Mijuskovic, Christopher M. Dustin, Virág Bogdándi, Jon M. Fukuto, Tobias P. Dick, Péter Nagy, Jianing Li, Takaaki Akaike, Albert van der Vliet

Redox Biology　14　379-385　2018年4月1日

DOI： 10.1016/j.redox.2017.10.006 　

ISSN：2213-2317
8-Nitro-cGMP Attenuates the Interaction between SNARE Complex and Complexin through S-Guanylation of SNAP-25 査読有り

Yusuke Kishimoto, Kohei Kunieda, Atsushi Kitamura, Yuki Kakihana, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

ACS Chemical Neuroscience　9　(2)　217-223　2018年2月21日

DOI： 10.1021/acschemneuro.7b00363 　

ISSN：1948-7193
Important role of endothelial caveolin-1 in the protective role of endothelium-dependent hyperpolarization against Nitric oxide-mediated nitrative stress in microcirculation in mice 査読有り

Hiroki Saito, Shigeo Godo, Saori Sato, Akiyo Ito, Yosuke Ikumi, Shuhei Tanaka, Tomoaki Ida, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike, Hiroaki Shimokawa

Journal of Cardiovascular Pharmacology　71　(2)　113-126　2018年2月1日
出版者・発行元： Lippincott Williams and Wilkins
DOI： 10.1097/FJC.0000000000000552 　

ISSN：1533-4023 0160-2446
Important role of endothelial caveolin-1 in the protective role of endothelium-dependent hyperpolarization against Nitric oxide-mediated nitrative stress in microcirculation in mice 査読有り

Hiroki Saito, Shigeo Godo, Saori Sato, Akiyo Ito, Yosuke Ikumi, Shuhei Tanaka, Tomoaki Ida, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike, Hiroaki Shimokawa

Journal of Cardiovascular Pharmacology　71　(2)　113-126　2018年2月1日

DOI： 10.1097/FJC.0000000000000552 　

ISSN：1533-4023 0160-2446

eISSN：1533-4023
8-Nitro-cGMP is a promoter of osteoclast differentiation induced by RANKL 査読有り

K. Kaneko, Y. Miyamoto, R. Tsukuura, K. Sasa, T. Akaike, S. Fujii, K. Yoshimura, K. Nagayama, M. Hoshino, S. Inoue, K. Maki, K. Baba, D. Chikazu, R. Kamijo

Nitric Oxide - Biology and Chemistry　72　46-51　2018年1月30日
出版者・発行元： Academic Press Inc.
DOI： 10.1016/j.niox.2017.11.006 　

ISSN：1089-8611 1089-8603
Involvement of nitric oxide/reactive oxygen species signaling via 8-nitro-cGMP formation in 1-methyl-4-phenylpyridinium ion-induced neurotoxicity in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons. 国際誌査読有り

Kumiko Masuda, Hiroyasu Tsutsuki, Shingo Kasamatsu, Tomoaki Ida, Tsuyoshi Takata, Kikuya Sugiura, Motohiro Nishida, Yasuo Watanabe, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

Biochemical and biophysical research communications　495　(3)　2165-2170　2018年1月15日

DOI： 10.1016/j.bbrc.2017.12.088 　

ISSN：0006-291X
Reactive persulfide-mediated energy metabolism: sulfur respiration and its potential implication for tumor biology 査読有り

Akaike Takaaki

CANCER SCIENCE　109　144　2018年1月

ISSN：1349-7006
Reactive Cysteine Persulphides: Occurrence, Biosynthesis, Antioxidant Activity, Methodologies, and Bacterial Persulphide Signalling 査読有り

Tomohiro Sawa, Katsuhiko Ono, Hiroyasu Tsutsuki, Tianli Zhang, Tomoaki Ida, Motohiro Nishida, Takaaki Akaike

Advances in Microbial Physiology　72　1-28　2018年1月1日

DOI： 10.1016/bs.ampbs.2018.01.002 　

ISSN：0065-2911
Production of reactive persulfide species in chronic obstructive pulmonary disease 査読有り

Tadahisa Numakura, Hisatoshi Sugiura, Takaaki Akaike, Tomoaki Ida, Shigemoto Fujii, Akira Koarai, Mitsuhiro Yamada, Katsuhiro Onodera, Yuichiro Hashimoto, Rie Tanaka, Kei Sato, Yutaka Shishikura, Taizou Hirano, Satoru Yanagisawa, Naoya Fujino, Tatsuma Okazaki, Tsutomu Tamada, Yasushi Hoshikawa, Yoshinori Okada, Masakazu Ichinose

THORAX　72　(12)　1074-1083　2017年12月

DOI： 10.1136/thoraxjnl-2016-209359 　

ISSN：0040-6376

eISSN：1468-3296
Moonlighting Functions of Cysteinyl-tRNA Synthetases: Cycteine Hydropersulfide Production and Regulation of Mitochondrial Biogenesis and Bioenergetics 査読有り

Takaaki Akaike, Akira Nishimura, Tomoaki Ida, Tetsuro Matsunaga, Masanobu Morita, Hozumi Motohashi

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　112　182-183　2017年11月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.284 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Cysteine Hydropersulfide Production Catalyzed by Cysteinyl-tRNA Synthetases 査読有り

Tomoaki Ida, Akira Nishimura, Masanobu Morita, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　112　189-190　2017年11月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.297 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Altered Glutathione Homeostasis in NLRP3 Inflammasome Activation Mediated by ATP-P2X7 Receptor Signaling 査読有り

Tomohiro Sawa, Tianli Zhang, Hiroyasu Tsutsuki, Katsuhiko Ono, Takaaki Akaike

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　112　210-211　2017年11月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.335 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics. 国際誌査読有り

Takaaki Akaike, Tomoaki Ida, Fan-Yan Wei, Motohiro Nishida, Yoshito Kumagai, Md Morshedul Alam, Hideshi Ihara, Tomohiro Sawa, Tetsuro Matsunaga, Shingo Kasamatsu, Akiyuki Nishimura, Masanobu Morita, Kazuhito Tomizawa, Akira Nishimura, Satoshi Watanabe, Kenji Inaba, Hiroshi Shima, Nobuhiro Tanuma, Minkyung Jung, Shigemoto Fujii, Yasuo Watanabe, Masaki Ohmuraya, Péter Nagy, Martin Feelisch, Jon M Fukuto, Hozumi Motohashi

Nature communications　8　(1)　1177-1177　2017年10月27日

DOI： 10.1038/s41467-017-01311-y 　

ISSN：2041-1723
Chemical Biology of Hydropersulfides and Related Species: Possible Roles in Cellular Protection and Redox Signaling 査読有り

Lucia Alvarez, Christopher L. Bianco, John P. Toscano, Joseph Lin, Takaaki Akaike, Jon M. Fukuto

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　27　(10)　622-633　2017年10月

DOI： 10.1089/ars.2017.7081 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716
Diversity and microevolution of CRISPR loci in Helicobacter cinaedi 査読有り

Junko Tomida, Yuji Morita, Keigo Shibayama, Ken Kikuchi, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Yoshiaki Kawamura

PLOS ONE　12　(10)　e0186241　2017年10月

DOI： 10.1371/journal.pone.0186241 　

ISSN：1932-6203
8-Nitro-cGMP promotes bone growth through expansion of growth plate cartilage 査読有り

Marie Hoshino, Kotaro Kaneko, Yoichi Miyamoto, Kentaro Yoshimura, Dai Suzuki, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa, Tomoaki Ida, Shigemoto Fujii, Hideshi Ihara, Junichi Tanaka, Risa Tsukuura, Daichi Chikazu, Kenji Mishima, Kazuyoshi Baba, Ryutaro Kamijo

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　110　63-71　2017年9月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2017.05.022 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Exposure to Electrophiles Impairs Reactive Persulfide-Dependent Redox Signaling in Neuronal Cells 査読有り

Hideshi Ihara, Shingo Kasamatsu, Atsushi Kitamura, Akira Nishimura, Hiroyasu Tsutsuki, Tomoaki Ida, Kento Ishizaki, Takashi Toyama, Elko Yoshida, Hisyam Abdul Hamid, Minkyung Jung, Tetsuro Matsunaga, Shigemoto Fuji, Tomohiro Sawa, Motohiro Nishida, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike

CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY　30　(9)　1673-1684　2017年9月

DOI： 10.1021/acs.chemrestox.7b00120 　

ISSN：0893-228X

eISSN：1520-5010
Redox regulation of electrophilic signaling by reactive persulfides in cardiac cells 査読有り

Motohiro Nishida, Akiyuki Nishimura, Tetsuro Matsunaga, Hozumi Motohashi, Shingo Kasamatsu, Takaaki Akaike

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　109　132-140　2017年8月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.024 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Disruption of the structural and functional features of surfactant protein A by acrolein in cigarette smoke 査読有り

Rina Takamiya, Koji Uchida, Takahiro Shibata, Toshitaka Maeno, Masaki Kato, Yoshiki Yamaguchi, Shigeru Ariki, Yoshihiro Hasegawa, Atsushi Saito, Soichi Miwa, Hiroki Takahashi, Takaaki Akaike, Yoshio Kuroki, Motoko Takahashi

SCIENTIFIC REPORTS　7　(1)　8304　2017年8月

DOI： 10.1038/s41598-017-08588-5 　

ISSN：2045-2322
Reactive sulfur species inactivate Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV via S-polysulfidation of its active-site cysteine residue. 国際誌査読有り

Tsuyoshi Takata, Hideshi Ihara, Naoya Hatano, Yukihiro Tsuchiya, Takaaki Akaike, Yasuo Watanabe

The Biochemical journal　474　(15)　2547-2562　2017年7月17日

DOI： 10.1042/BCJ20170092 　

ISSN：0264-6021
Synthesis of L-cysteine derivatives containing stable sulfur isotopes and application of this synthesis to reactive sulfur metabolome 査読有り

Katsuhiko Ono, Minkyung Jung, Tianli Zhang, Hiroyasu Tsutsuki, Hiroshi Sezaki, Hideshi Ihara, Fan-Yan Wei, Kazuhito Tomizawa, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　106　69-79　2017年5月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2017.02.023 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Quantitative determination of polysulfide in albumins, plasma proteins and biological fluid samples using a novel combined assays approach 査読有り

Mayumi Ikeda, Yu Ishima, Akitomo Shibata, Victor T. G. Chuang, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Hiroshi Watanabe, Ming Xian, Yuya Ouchi, Taro Shimizu, Hidenori Ando, Masami Ukawa, Tatsuhiro Ishida, Takaaki Akaike, Masaki Otagiri, Toru Maruyama

ANALYTICA CHIMICA ACTA　969　18-25　2017年5月

DOI： 10.1016/j.aca.2017.03.027 　

ISSN：0003-2670

eISSN：1873-4324
Superoxide generation from nNOS splice variants and its potential involvement in redox signal regulation. 国際誌査読有り

Hideshi Ihara, Atsushi Kitamura, Shingo Kasamatsu, Tomoaki Ida, Yuki Kakihana, Hiroyasu Tsutsuki, Tomohiro Sawa, Yasuo Watanabe, Takaaki Akaike

The Biochemical journal　474　(7)　1149-1162　2017年3月15日

DOI： 10.1042/BCJ20160999 　

ISSN：0264-6021
Synthesis and Characterization of 8-Nitroguanosine 3',5'-Cyclic Monophosphorothioate Rp-Isomer as a Potent Inhibitor of Protein Kinase Gl alpha 査読有り

Khandaker Ahtesham Ahmed, Tianli Zhang, Katsuhiko Ono, Hiroyasu Tsutsuki, Tomoaki Ida, Soichiro Akashi, Keishi Miyata, Yuichi Oike, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN　40　(3)　365-374　2017年3月

ISSN：0918-6158
Synthesis and Characterization of 8-Nitroguanosine 3',5'-Cyclic Monophosphorothioate Rp-Isomer as a Potent Inhibitor of Protein Kinase G1α. 査読有り

Ahmed KA, Zhang T, Ono K, Tsutsuki H, Ida T, Akashi S, Miyata K, Oike Y, Akaike T, Sawa T

Biological & pharmaceutical bulletin　40　(3)　365-374　2017年3月

DOI： 10.1248/bpb.b16-00880 　

ISSN：0918-6158
1,4-Naphthoquinone activates the HSP90/HSF1 pathway through the S-arylation of HSP90 in A431 cells: Negative regulation of the redox signal transduction pathway by persulfides/polysulfides. 国際誌査読有り

Yumi Abiko, Liang Sha, Yasuhiro Shinkai, Takamitsu Unoki, Nho Cong Luong, Yukihiro Tsuchiya, Yasuo Watanabe, Reiko Hirose, Takaaki Akaike, Yoshito Kumagai

Free radical biology & medicine　104　118-128　2017年3月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.047 　

ISSN：0891-5849
Metabolomic profiling of reactive persulfides and polysulfides in the aqueous and vitreous humors 査読有り

Hiroshi Kunikata, Tomoaki Ida, Kota Sato, Naoko Aizawa, Tomohiro Sawa, Hiroshi Tawarayama, Namie Murayama, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike, Toru Nakazawa

SCIENTIFIC REPORTS　7　41984　2017年2月

DOI： 10.1038/srep41984 　

ISSN：2045-2322
Regulation of Redox Signaling by a Nitrated Nucleotide and Reactive Cysteine Persulfides 査読有り

Tomohiro Sawa, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike

Nitric Oxide: Biology and Pathobiology: Third Edition　231-235　2017年1月1日
出版者・発行元： Elsevier Inc.
DOI： 10.1016/B978-0-12-804273-1.00017-X 　
Reactive sulfur species regulate tRNA methylthiolation and contribute to insulin secretion 査読有り

Nozomu Takahashi, Fan-Yan Wei, Sayaka Watanabe, Mayumi Hirayama, Yuya Ohuchi, Atsushi Fujimura, Taku Kaitsuka, Isao Ishii, Tomohiro Sawa, Hideki Nakayama, Takaaki Akaike, Kazuhito Tomizawa

NUCLEIC ACIDS RESEARCH　45　(1)　435-445　2017年1月

DOI： 10.1093/nar/gkw745 　

ISSN：0305-1048

eISSN：1362-4962
Redox Signaling Regulated by Cysteine Persulfide and Protein Polysulfidation 査読有り

Shingo Kasamatsu, Akira Nishimura, Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Hisyam Abdul Hamid, Takaaki Akaike

MOLECULES　21　(12)　2016年12月

DOI： 10.3390/molecules21121721 　

ISSN：1420-3049
Degradation of bradykinin by a metalloendopeptidase from Streptococcus pyogenes 査読有り

Yoichi Miyamoto, Takaaki Akaike, Shigetada Kawabata, Teruo Akuta, Chiho Taruki, Jun Yoshitake, Shigeyuki Hamada, Fusao Ota, Hideo Igarashi, Kentaro Yoshimura, Ryutaro Kamijo, Hiroshi Maeda

Journal of Oral Biosciences　58　(4)　167-172　2016年11月1日
出版者・発行元： Japanese Association for Oral Biology
DOI： 10.1016/j.job.2016.07.003 　

ISSN：1349-0079
Degradation of bradykinin by a metalloendopeptidase from Streptococcus pyogenes 査読有り

Miyamoto Yoichi, Akaike Takaaki, Kawabata Shigetada, Akuta Teruo, Taruki Chiho, Yoshitake Jun, Hamada Shigeyuki, Ota Fusao, Igarashi Hideo, Yoshimura Kentaro, Kamijo Ryutaro, Maeda Hiroshi

Journal of Oral Biosciences　58　(4)　167-172　2016年11月

DOI： 10.1016/j.job.2016.07.003 　

ISSN：1880-3865
Protein polysulfidation-dependent persulfide dioxygenase activity of ethylmalonic encephalopathy protein 1 査読有り

Minkyung Jung, Shingo Kasamatsu, Tetsuro Matsunaga, Soichiro Akashi, Katsuhiko Ono, Akira Nishimura, Masanobu Morita, Hisyam Abdul Hamid, Shigemoto Fujii, Hiroshi Kitamura, Tomohiro Sawa, Tomoaki Ida, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　480　(2)　180-186　2016年11月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2016.10.022 　

ISSN：0006-291X

eISSN：1090-2104
Modification of Tau by 8-Nitroguanosine 3,5-Cyclic Monophosphate (8-Nitro-cGMP): EFFECTS OF NITRIC OXIDE-LINKED CHEMICAL MODIFICATION ON TAU AGGREGATION 査読有り

Jun Yoshitake, Yoshiyuki Soeda, Tomoaki Ida, Akio Sumioka, Misato Yoshikawa, Kenji Matsushita, Takaaki Akaike, Akihiko Takashima

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　291　(43)　22714-22720　2016年10月

DOI： 10.1074/jbc.M116.734350 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Mice Deficient in Angiopoietin-like Protein 2 (Angptl2) Gene Show Increased Susceptibility to Bacterial Infection Due to Attenuated Macrophage Activity 査読有り

Masaki Yugami, Haruki Odagiri, Motoyoshi Endo, Hiroyasu Tsutsuki, Shigemoto Fujii, Tsuyoshi Kadomatsu, Tetsuro Masuda, Keishi Miyata, Kazutoyo Terada, Hironori Tanoue, Hitoshi Ito, Jun Morinaga, Haruki Horiguchi, Taichi Sugizaki, Takaaki Akaike, Tomomi Gotoh, Toshiyuki Takai, Tomohiro Sawa, Hiroshi Mizuta, Yuichi Oike

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　291　(36)　18843-18852　2016年9月

DOI： 10.1074/jbc.M116.720870 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Endogenous occurrence of protein S-guanylation in Escherichia coli: Target identification and genetic regulation 査読有り

Hiroyasu Tsutsuki, Minkyung Jung, Tianli Zhang, Katsuhiko Ono, Tomoaki Ida, Kohei Kunieda, Hideshi Ihara, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　478　(1)　7-11　2016年9月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2016.07.110 　

ISSN：0006-291X

eISSN：1090-2104
The chemical biology of protein hydropersulfides: Studies of a possible protective function of biological hydropersulfide generation 査読有り

Robert Millikin, Christopher L. Bianco, Corey White, Simran S. Saund, Stephanie Henriquez, Victor Sosa, Takaaki Akaike, Yoshito Kumagai, Shuhei Soeda, John P. Toscano, Joseph Lin, Jon M. Fukuto

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　97　136-147　2016年8月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2016.05.013 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Proposal of Helicobacter canicola sp nov., previously identified as Helicobacter cinaedi, isolated from canines 査読有り

Yoshiaki Kawamura, Junko Tomida, Tohru Miyoshi-Akiyama, Tatsuya Okamoto, Masashi Narita, Katsuhiko Hashimoto, Margo Cnockaert, Peter Vandamme, Yuji Morita, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

SYSTEMATIC AND APPLIED MICROBIOLOGY　39　(5)　307-312　2016年7月

DOI： 10.1016/j.syapm.2016.06.004 　

ISSN：0723-2020
[Re-emerging reactive sulfur-containing compounds and their unique biological functions]. 査読有り

Ida T, Matsunaga T, Fujii S, Sawa T, Akaike T

Nihon yakurigaku zasshi. Folia pharmacologica Japonica　147　(5)　278-284　2016年5月

DOI： 10.1254/fpj.147.278 　

ISSN：0015-5691

eISSN：1347-8397
[Reactive sulfur species-modified protein thiols: new methods for polysulfurated protein analysis]. 査読有り

Kasamatsu S, Fujii S, Akaike T

Nihon yakurigaku zasshi. Folia pharmacologica Japonica　147　(5)　299-302　2016年5月

DOI： 10.1254/fpj.147.299 　

ISSN：0015-5691
Redox signaling regulated by an electrophilic cyclic nucleotide and reactive cysteine persulfides 査読有り

Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Motohiro Nishida, Hideshi Ihara, Tomoaki Ida, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　595　140-146　2016年4月

DOI： 10.1016/j.abb.2015.11.008 　

ISSN：0003-9861

eISSN：1096-0384
Formation mechanisms and redox-regulatory functions of reactive persulfide and protein polysulfur species 査読有り

Akaike Takaaki

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　130　(3)　S29　2016年3月

ISSN：1347-8613
Redox signaling regulated by electrophiles and reactive sulfur species 査読有り

Motohiro Nishida, Yoshito Kumagai, Hideshi Ihara, Shigemoto Fujii, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike

JOURNAL OF CLINICAL BIOCHEMISTRY AND NUTRITION　58　(2)　91-98　2016年3月

DOI： 10.3164/jcbn.15-111 　

ISSN：0912-0009

eISSN：1880-5086
Persistent Activation of cGMP-Dependent Protein Kinase by a Nitrated Cyclic Nucleotide via Site Specific Protein S-Guanylation 査読有り

Soichiro Akashi, Khandaker Ahtesham Ahmed, Tomohiro Sawa, Katsuhiko Ono, Hiroyasu Tsutsuki, Joseph R. Burgoyne, Tomoaki Ida, Eiji Horio, Oleksandra Prysyazhna, Yuichi Oike, Mizanur Md. Rahaman, Philip Eaton, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike

BIOCHEMISTRY　55　(5)　751-761　2016年2月

DOI： 10.1021/acs.biochem.5b00774 　

ISSN：0006-2960
The chemical biology of hydropersulfides (RSSH): Chemical stability, reactivity and redox roles 査読有り

Simran S. Saund, Victor Sosa, Stephanie Henriquez, Q. Nhu N. Nguyen, Christopher L. Bianco, Shuhei Soeda, Robert Millikin, Corey White, Henry Le, Katsuhiko Ono, Dean J. Tantillo, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike, Joseph Lin, Jon M. Fukuto

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　588　15-24　2015年12月

DOI： 10.1016/j.abb.2015.10.016 　

ISSN：0003-9861

eISSN：1096-0384
The Development of Fluorescent Probes for Visualizing Intracellular Hydrogen Polysulfides 査読有り

Wei Chen, Ethan W. Rosser, Tetsuro Matsunaga, Armando Pacheco, Takaaki Akaike, Ming Xian

ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION　54　(47)　13961-13965　2015年11月

DOI： 10.1002/anie.201506887 　

ISSN：1433-7851

eISSN：1521-3773
Thiosulfate Mediates Cytoprotective Effects of Hydrogen Sulfide Against Neuronal Ischemia 査読有り

Eizo Marutani, Marina Yamada, Tomoaki Ida, Kentaro Tokuda, Kohei Ikeda, Shinichi Kai, Kazuhiro Shirozu, Kei Hayashida, Shizuko Kosugi, Kenjiro Hanaoka, Masao Kaneki, Takaaki Akaike, Fumito Ichinose

JOURNAL OF THE AMERICAN HEART ASSOCIATION　4　(11)　2015年11月

DOI： 10.1161/JAHA.115.002125 　

ISSN：2047-9980
8-Nitro-cGMP Enhances SNARE Complex Formation through S-Guanylation of Cys90 in SNAP25 査読有り

Kohei Kunieda, Hiroyasu Tsutsuki, Tomoaki Ida, Yusuke Kishimoto, Shingo Kasamatsu, Tomohiro Sawa, Naoki Goshima, Makoto Itakura, Masami Takahashi, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

ACS CHEMICAL NEUROSCIENCE　6　(10)　1715-1725　2015年10月

DOI： 10.1021/acschemneuro.5b00196 　

ISSN：1948-7193
Formation of sulfur adducts of N-acetyl-p-benzoquinoneimine, an electrophilic metabolite of acetaminophen in vivo: participation of reactive persulfides. 国際誌査読有り

Yumi Abiko, Isao Ishii, Shotaro Kamata, Yukihiro Tsuchiya, Yasuo Watanabe, Hideshi Ihara, Takaaki Akaike, Yoshito Kumagai

Chemical research in toxicology　28　(9)　1796-802　2015年9月21日

DOI： 10.1021/acs.chemrestox.5b00245 　

ISSN：0893-228X
Decreased levels of bis-S-bimane in exhaled breath condensate of COPD 査読有り

Onodera Katsuhiro, Sugiura Hisatoshi, Hashimoto Yuichiro, Numakura Tadahisa, Abe Kyoko, Koarai Akira, Yamada Mitsuhiro, Ida Tomoaki, Akaike Takaaki, Ichinose Masakazu

EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL　46　2015年9月1日

DOI： 10.1183/13993003.congress-2015.PA2087 　

ISSN：0903-1936

eISSN：1399-3003
Hyperhomocysteinemia abrogates fasting-induced cardioprotection against ischemia/reperfusion by limiting bioavailability of hydrogen sulfide anions 査読有り

Shintaro Nakano, Isao Ishii, Ken Shinmura, Kayoko Tamaki, Takako Hishiki, Noriyuki Akahoshi, Tomoaki Ida, Tsuyoshi Nakanishi, Shotaro Kamata, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike, Keiichi Fukuda, Motoaki Sano, Makoto Suematsu

JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM　93　(8)　879-889　2015年8月

DOI： 10.1007/s00109-015-1271-5 　

ISSN：0946-2716

eISSN：1432-1440
8-Mercapto-Cyclic GMP Mediates Hydrogen Sulfide-Induced Stomatal Closure in Arabidopsis 査読有り

Kenji Honda, Naotake Yamada, Riichiro Yoshida, Hideshi Ihara, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Sumio Iwai

PLANT AND CELL PHYSIOLOGY　56　(8)　1481-1489　2015年8月

DOI： 10.1093/pcp/pcv069 　

ISSN：0032-0781

eISSN：1471-9053
Different activation state between microglia and astrocyte in a mouse model of hyperactivity 査読有り

Kajiwara Yuto, Kurauchi Yuki, Yoshimaru Yuko, Hisatsune Akinori, Seki Takahiro, Sawa Tomohiro, Akaike Takaaki, Katsuki Hiroshi

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　128　(3)　S162　2015年7月

ISSN：1347-8613
Reactive sulfur-containing compounds reversibly inactivate Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV 査読有り

Takata Tsuyoshi, Tsuchiya Yukihiro, Ida Tomoaki, Sawa Tomohiro, Akaike Takaaki

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　128　(3)　S208-S208　2015年7月

ISSN：1347-8613

eISSN：1347-8648
Discovery of re-emerging reactive sulfur-containing compounds and their unique biological functions 査読有り

Ida Tomoaki, Akaike Takaaki

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　128　(3)　S64　2015年7月

ISSN：1347-8613
Na+, K+-ATPase inhibition induces protein S-guanylation during cerebrovascular endothelial cell injury 査読有り

Kurauchi Yuki, Sawa Tomohiro, Hisatsune Akinori, Seki Takahiro, Akaike Takaaki, Katsuki Hiroshi

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　128　(3)　S224　2015年7月

ISSN：1347-8613
Involvement of Reactive Persulfides in Biological Bismethylmercury Sulfide Formation 査読有り

Yumi Abiko, Eiko Yoshida, Isao Ishii, Jon M. Fukuto, Takaaki Akaike, Yoshito Kumagai

CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY　28　(6)　1301-1306　2015年6月

DOI： 10.1021/acs.chemrestox.5b00101 　

ISSN：0893-228X

eISSN：1520-5010
Reactive Sulfur Species-Mediated Activation of the Keap1-Nrf2 Pathway by 1,2-Naphthoquinone through Sulfenic Acids Formation under Oxidative Stress 査読有り

Yasuhiro Shinkai, Yumi Abiko, Tomoaki Ida, Takashi Miura, Hidenao Kakehashi, Isao Ishii, Motohiro Nishida, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Yoshito Kumagai

CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY　28　(5)　838-847　2015年5月

DOI： 10.1021/tx500416y 　

ISSN：0893-228X

eISSN：1520-5010
Mesenchymal Stem Cells Correct Inappropriate Epithelial-mesenchyme Relation in Pulmonary Fibrosis Using Stanniocalcin-1 査読有り

Manabu Ono, Shinya Ohkouchi, Masahiko Kanehira, Naoki Tode, Makoto Kobayashi, Masahito Ebina, Toshihiro Nukiwa, Toshiya Irokawa, Hiromasa Ogawa, Takaaki Akaike, Yoshinori Okada, Hajime Kurosawa, Toshiaki Kikuchi, Masakazu Ichinose

MOLECULAR THERAPY　23　(3)　549-560　2015年3月

DOI： 10.1038/mt.2014.217 　

ISSN：1525-0016

eISSN：1525-0024
[Host defense and oxidative stress signaling in bacterial infection ]. 査読有り

Akaike T

Nihon saikingaku zasshi. Japanese journal of bacteriology　70　(3)　339-349　2015年

DOI： 10.3412/jsb.70.339 　

ISSN：0021-4930
Redox chemistry and chemical biology of H2S, hydropersulfides, and derived species: Implications of their possible biological activity and utility 査読有り

Katsuhiko Ono, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa, Yoshito Kumagai, David A. Wink, Dean J. Tantillo, Adrian J. Hobbs, Peter Nagy, Ming Xian, Joseph Lin, Jon M. Fukuto

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　77　82-94　2014年12月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2014.09.007 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Helicobacter cinaedi meningitis: A case report and review of previous cases 査読有り

Hatsumi Okubo, Masahide Goto, Miori Sato, Teruyuki Sugiyama, Mikihiko Kawano, Tetsuro Matsunaga, Takaaki Akaike

JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES　347　(1-2)　396-397　2014年12月

DOI： 10.1016/j.jns.2014.10.011 　

ISSN：0022-510X

eISSN：1878-5883
Role of reactive sulfur species in detoxification of methylmercury: Phase zero reaction for electrophile trapping and detoxification 査読有り

Yoshito Kumagai, Eiko Yoshida, Yasuhiro Shinkai, Jon Fukuto, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　42　100-100　2014年11月

DOI： 10.1016/j.niox.2014.09.009 　

ISSN：1089-8603

eISSN：1089-8611
8-Nitro-cGMP-mediated autophagy in host defense and its regulation by hydrogen sulfide produced by bacteria 査読有り

Shigemoto Fujii, Shahzada Khan, Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Tetsuro Matsunaga, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　42　122-122　2014年11月

DOI： 10.1016/j.niox.2014.09.070 　

ISSN：1089-8603

eISSN：1089-8611
Metabolism of 8-nitro-cGMP and regulation of electrophilic signaling by reactive sulfur species 査読有り

Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Yukihiro Tsuchiya, Yasuo Watanabe, Yoshito Kumagai, Hozumi Motohashi, Shigemoto Fujii, Tetsuro Matsunaga, Masayuki Yamamoto, Katsuhiko Ono, Jon Fukuto, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　42　126-127　2014年11月

DOI： 10.1016/j.niox.2014.09.084 　

ISSN：1089-8603

eISSN：1089-8611
Redox signal regulation via nNOS phosphorylation at Ser847 in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons 査読有り

Hideshi Ihara, Shingo Kasamatsu, Yasuo Watanabe, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　42　127-127　2014年11月

DOI： 10.1016/j.niox.2014.09.085 　

ISSN：1089-8603

eISSN：1089-8611
Persistent activation of protein kinase G by a nitrated cyclic nucleotide via site specific S-guanylation and its implication for vascular hyporeactivity in endotoxin shock 査読有り

Tomohiro Sawa, Ahtesham Ahmed, Katsuhiko Ono, Tomoaki Ida, Shigemoto Fujii, Philip Eaton, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　42　140-140　2014年11月

DOI： 10.1016/j.niox.2014.09.123 　

ISSN：1089-8603

eISSN：1089-8611
Reversible inactivation of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV by reactive cysteine persulfides generated from cystathionine gamma-lyase and cystine 査読有り

Tsuyoshi Takata, Yukihiro Tsuchiya, Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Yasuo Watanabe

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　42　142-142　2014年11月

DOI： 10.1016/j.niox.2014.09.127 　

ISSN：1089-8603

eISSN：1089-8611
Reactive Sulfur Species-Mediated Activation of the Keap1-Nrf2 Pathway by an Electrophile through Sulfenic Acids Formation under Oxidative Stress 査読有り

Yoshito Kumagai, Yasuhiro Shinkai, Takaaki Akaike

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　76　S149-S150　2014年11月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2014.10.560 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Clinical and bacteriological characteristics of Helicobacter cinaedi infection 査読有り

Yoshiaki Kawamura, Junko Tomida, Yuji Morita, Shigemoto Fujii, Tatsuya Okamoto, Takaaki Akaike

JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPY　20　(9-10)　517-526　2014年9月

DOI： 10.1016/j.jiac.2014.06.007 　

ISSN：1341-321X

eISSN：1437-7780
Role of 8-nitro-cGMP and its redox regulation in cardiovascular electrophilic signaling 査読有り

Motohiro Nishida, Takashi Toyama, Takaaki Akaike

JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY　73　10-17　2014年8月

DOI： 10.1016/j.yjmcc.2014.02.003 　

ISSN：0022-2828

eISSN：1095-8584
Reactive cysteine persulfides and S-polythiolation regulate oxidative stress and redox signaling. 国際誌査読有り

Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Yukihiro Tsuchiya, Yasuo Watanabe, Yoshito Kumagai, Makoto Suematsu, Hozumi Motohashi, Shigemoto Fujii, Tetsuro Matsunaga, Masayuki Yamamoto, Katsuhiko Ono, Nelmi O Devarie-Baez, Ming Xian, Jon M Fukuto, Takaaki Akaike

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　111　(21)　7606-11　2014年5月27日

DOI： 10.1073/pnas.1321232111 　

ISSN：0027-8424
Redox signal regulation via nNOS phosphorylation at Ser847 in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons. 国際誌査読有り

Shingo Kasamatsu, Yasuo Watanabe, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

The Biochemical journal　459　(2)　251-63　2014年4月15日

DOI： 10.1042/BJ20131262 　

ISSN：0264-6021
Reactive Oxygen Species Signaling and Redox Homeostasis Regulated by 8-Nitro-cGMP 査読有り

Takaaki Akaike

YAKUGAKU ZASSHI-JOURNAL OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN　134　(4)　515-519　2014年4月

DOI： 10.1248/yakushi.13-00251-3 　

ISSN：0031-6903
SIRT7 Controls Hepatic Lipid Metabolism by Regulating the Ubiquitin-Proteasome Pathway 査読有り

Tatsuya Yoshizawa, Md. Fazlul Karim, Yoshifumi Sato, Takafumi Senokuchi, Keishi Miyata, Takaichi Fukuda, Chisa Go, Masayoshi Tasaki, Kohei Uchimura, Tsuyoshi Kadomatsu, Zhe Tian, Christian Smolka, Tomohiro Sawa, Motohiro Takeya, Kazuhito Tomizawa, Yukio Ando, Eiichi Araki, Takaaki Akaike, Thomas Braun, Yuichi Oike, Eva Bober, Kazuya Yamagata

CELL METABOLISM　19　(4)　712-721　2014年4月

DOI： 10.1016/j.cmet.2014.03.006 　

ISSN：1550-4131

eISSN：1932-7420
Promotion of atherosclerosis by Helicobacter cinaedi infection that involves macrophage-driven proinflammatory responses 査読有り

Shahzada Khan, H. N. Ashiqur Rahman, Tatsuya Okamoto, Tetsuro Matsunaga, Yukio Fujiwara, Tomohiro Sawa, Jun Yoshitake, Katsuhiko Ono, Khandaker Ahtesham Ahmed, Md Mizanur Rahaman, Kohta Oyama, Motohiro Takeya, Tomoaki Ida, Yoshiaki Kawamura, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike

SCIENTIFIC REPORTS　4　4680　2014年4月

DOI： 10.1038/srep04680 　

ISSN：2045-2322
Angiopoietin-like protein 2 accelerates carcinogenesis by activating chronic inflammation and oxidative stress. 国際誌査読有り

Jun Aoi, Motoyoshi Endo, Tsuyoshi Kadomatsu, Keishi Miyata, Aki Ogata, Haruki Horiguchi, Haruki Odagiri, Tetsuro Masuda, Satoshi Fukushima, Masatoshi Jinnin, Satoshi Hirakawa, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hironobu Ihn, Yuichi Oike

Molecular cancer research : MCR　12　(2)　239-49　2014年2月

DOI： 10.1158/1541-7786.MCR-13-0336 　

ISSN：1541-7786
S-Guanylation Proteomics for Redox-Based Mitochondrial Signaling 査読有り

Md. Mizanur Rahaman, Tomohiro Sawa, Ahmed Khandaker Ahtesham, Shahzada Khan, Hirofumi Inoue, Atsuhi Irie, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　20　(2)　295-307　2014年1月

DOI： 10.1089/ars.2012.4606 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716
Endogenous Nitrated Nucleotide Is a Key Mediator of Autophagy and Innate Defense against Bacteria 査読有り

Chiaki Ito, Yohei Saito, Takashi Nozawa, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Hirofumi Inoue, Tetsuro Matsunaga, Shahzada Khan, Soichiro Akashi, Ryota Hashimoto, Chihiro Aikawa, Eriko Takahashi, Hiroshi Sagara, Masaaki Komatsu, Keiji Tanaka, Takaaki Akaike, Ichiro Nakagawa, Hirokazu Arimoto

MOLECULAR CELL　52　(6)　794-804　2013年12月

DOI： 10.1016/j.molcel.2013.10.024 　

ISSN：1097-2765
Inhibition of H3K18 deacetylation of Sirt7 by Myb-binding protein 1a (Mybbp1a) 査読有り

Md Fazlul Karim, Tatsuya Yoshizawa, Yoshifumi Sato, Tomohiro Sawa, Kazuhito Tomizawa, Takaaki Akaike, Kazuya Yamagata

Biochemical and Biophysical Research Communications　441　(1)　157-163　2013年11月8日

DOI： 10.1016/j.bbrc.2013.10.020 　

ISSN：0006-291X

eISSN：1090-2104
Formation, signaling functions, and metabolisms of nitrated cyclic nucleotide 査読有り

Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Tomoaki Ida, Shigemoto Fujii, Motohiro Nishida, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　34　10-18　2013年11月

DOI： 10.1016/j.niox.2013.04.004 　

ISSN：1089-8603

eISSN：1089-8611
Redox signaling by 8-nitro-cyclic guanosine monophosphate: Nitric oxide-and reactive oxygen species-derived electrophilic messenger 査読有り

Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike

Antioxidants and Redox Signaling　19　(11)　1236-1246　2013年10月10日

DOI： 10.1089/ars.2012.5067 　

ISSN：1523-0864 1557-7716
Fluorescent Probes for Live Cell Imaging of Endogenous Guanine Nitration 査読有り

Yohei Saito, Chiaki Ito, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hirokazu Arimoto

CHEMBIOCHEM　14　(9)　1068-1071　2013年6月

DOI： 10.1002/cbic.201300129 　

ISSN：1439-4227

eISSN：1439-7633
Comparative evaluation of agar dilution and broth microdilution methods for antibiotic susceptibility testing of Helicobacter cinaedi 査読有り

Junko Tomida, Ayako Oumi, Tatsuya Okamoto, Yuji Morita, Akihiko Okayama, Naoaki Misawa, Tetsuya Hayashi, Takaaki Akaike, Yoshiaki Kawamura

MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY　57　(5)　353-358　2013年5月

DOI： 10.1111/1348-0421.12044 　

ISSN：0385-5600
Potential role for 8-Nitro-cGMP in nitrite-mediated hypoxic signaling 査読有り

Benjamin Y. Owusu, Ryan Stapley, Takaaki Akaike, Rakesh P. Patel

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　31　S26-S27　2013年4月

DOI： 10.1016/j.niox.2013.02.034 　

ISSN：1089-8603
Nitric oxide/soluble guanylyl cyclase signaling mediates depolarization-induced protection of rat mesencephalic dopaminergic neurons from MPP⁺ cytotoxicity. 査読有り

Kurauchi Y, Hisatsune A, Isohama Y, Sawa T, Akaike T, Katsuki H

Neuroscience　231　206-215　2013年2月2日

DOI： 10.1016/j.neuroscience.2012.11.044 　

ISSN：0306-4522 1873-7544
Regulation of redox signalling by an electrophilic cyclic nucleotide 査読有り

Takaaki Akaike, Motohiro Nishida, Shigemoto Fujii

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　153　(2)　131-138　2013年2月

DOI： 10.1093/jb/mvs145 　

ISSN：0021-924X
Nitrated cyclic GMP modulates guard cell signaling in Arabidopsis 査読有り

Takahiro Joudoi, Yudai Shichiri, Nobuto Kamizono, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa, Jun Yoshitake, Naotaka Yamada, Sumio Iwai

Plant Cell　25　(2)　558-571　2013年2月

DOI： 10.1105/tpc.112.105049 　

ISSN：1040-4651 1532-298X
S-nitrosated α-1-acid glycoprotein kills drug-resistant bacteria and aids survival in sepsis 査読有り

Kaori Watanabe, Yu Ishima, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa, Teruo Kuroda, Wakano Ogawa, Hiroshi Watanabe, Ayaka Suenaga, Toshiya Kai, Masaki Otagiri, Toru Maruyama

FASEB Journal　27　(1)　391-398　2013年1月

DOI： 10.1096/fj.12-217794 　

ISSN：1530-6860
Electrophilic modification of H-Ras underlies development of chronic heart failure after myocardial infarction 査読有り

Naoyuki Kitajima, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Motohiro Nishida

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　121　77P-77P　2013年

ISSN：1347-8613
S-nitrosated α-1-acid glycoprotein kills drug-resistant bacteria and aids survival in sepsis. 査読有り

Watanabe K, Ishima Y, Akaike T, Sawa T, Kuroda T, Ogawa W, Watanabe H, Suenaga A, Kai T, Otagiri M, Maruyama T

FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology　27　(1)　391-398　2013年1月

DOI： 10.1096/fj.12-217794 　

ISSN：0892-6638
Nucleotide nitration by ROS and NO mediates oxidative and genotoxic stress response 査読有り

Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa

GENES & GENETIC SYSTEMS　87　(6)　373-373　2012年12月

ISSN：1341-7568

eISSN：1880-5779
Identification of and Screening for Human Helicobacter cinaedi Infections and Carriers via Nested PCR 査読有り

Kohta Oyama, Shahzada Khan, Tatsuya Okamoto, Shigemoto Fujii, Katsuhiko Ono, Tetsuro Matsunaga, Jun Yoshitake, Tomohiro Sawa, Junko Tomida, Yoshiaki Kawamura, Takaaki Akaike

JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY　50　(12)　3893-3900　2012年12月

DOI： 10.1128/JCM.01622-12 　

ISSN：0095-1137
Potential Role for 8-Nitro-CGMP and Protein S-Guanylation in Nitrite-Dependent Signaling 査読有り

Benjamin Y. Owusu, Ryan Stapley, Takaaki Akaike, Rakesh Patel

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　53　S184-S184　2012年11月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.508 　

ISSN：0891-5849
[Regulation of ROS signaling for targeted cancer chemotherapy]. 査読有り

Sawa T, Akaike T

Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine　70 Suppl 8　273-276　2012年11月

ISSN：0047-1852
HGF-mediated inhibition of oxidative stress by 8-nitro-cGMP in high glucose-treated rat mesangial cells 査読有り

Shang Guoguo, Takaaki Akaike, Jiang Tao, Chen Qi, Zhang Nong, Li Hui

FREE RADICAL RESEARCH　46　(10)　1238-1248　2012年10月

DOI： 10.3109/10715762.2012.701292 　

ISSN：1071-5762

eISSN：1029-2470
S-guanylation of human serum albumin is a unique posttranslational modification and results in a novel class of antibacterial agents 査読有り

Yu Ishima, Hitomi Hoshino, Takuya Shinagawa, Kaori Watanabe, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa, Ulrich Kragh-hansen, Toshiya Kai, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Masaki Otagiri

JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES　101　(9)　3222-3229　2012年9月

DOI： 10.1002/jps.23143 　

ISSN：0022-3549
Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration 査読有り

Motohiro Nishida, Tomohiro Sawa, Naoyuki Kitajima, Katsuhiko Ono, Hirofumi Inoue, Hideshi Ihara, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Makoto Suematsu, Hitoshi Kurose, Albert van der Vliet, Bruce A. Freeman, Takahiro Shibata, Koji Uchida, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike

NATURE CHEMICAL BIOLOGY　8　(8)　714-724　2012年8月

DOI： 10.1038/NCHEMBIO.1018 　

ISSN：1552-4450

eISSN：1552-4469
Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration 査読有り

Motohiro Nishida, Tomohiro Sawa, Naoyuki Kitajima, Katsuhiko Ono, Hirofumi Inoue, Hideshi Ihara, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Makoto Suematsu, Hitoshi Kurose, Albert van der Vliet, Bruce A. Freeman, Takahiro Shibata, Koji Uchida, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike

NATURE CHEMICAL BIOLOGY　8　(8)　714-724　2012年8月

DOI： 10.1038/NCHEMBIO.1018 　

ISSN：1552-4450

eISSN：1552-4469
Keap1 degradation by autophagy for the maintenance of redox homeostasis 査読有り

Keiko Taguchi, Nanako Fujikawa, Masaaki Komatsu, Tetsuro Ishii, Michiaki Unno, Takaaki Akaike, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　109　(34)　13561-13566　2012年8月

DOI： 10.1073/pnas.1121572109 　

ISSN：0027-8424
S-guanylation proteomics for redox-based mitochondrial signaling 査読有り

Tomohiro Sawa, Md. M. Rahaman, Ahmed K. Ahtesham, Atsushi Irie, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　27　S11-S11　2012年7月

DOI： 10.1016/j.niox.2012.04.041 　

ISSN：1089-8603
8-SH-cGMP endogenously formed from 8-nitro-cGMP as a second messenger of hydrogen sulfide 査読有り

Takaaki Akaike, Hideshi Ihara, Tomohiro Sawa

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　27　S14-S15　2012年7月

DOI： 10.1016/j.niox.2012.04.052 　

ISSN：1089-8603
Regulation by mitochondrial superoxide and nadph oxidase of cellular formation of nitrated cyclic GMP: Potential implications for NO and ROS signaling 査読有り

Shigemoto Fujii, Khandaker Ahtesham Ahmed, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Shingo Kasamatsu, Jun Yoshitake, Md Mizanur Rahaman, Tatsuya Okamoto, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　27　S20-S20　2012年7月

DOI： 10.1016/j.niox.2012.04.071 　

ISSN：1089-8603
nNOS modulates NO-ROS signaling in neurons via phosphorylation at Ser847 査読有り

Shingo Kasamatsu, Tomohiro Sawa, Yasuo Watanabe, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　27　S24-S24　2012年7月

DOI： 10.1016/j.niox.2012.04.086 　

ISSN：1089-8603
Quantification of a novel sulfhydrylated cGMP in mammalian cells and tissues by liquid chromatography tandem mass spectrometry 査読有り

Hideshi Ihara, Tomoaki Ida, Shingo Kasamatsu, Kouhei Kunieda, Yoshikazu Ikeda, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　27　S36-S37　2012年7月

DOI： 10.1016/j.niox.2012.04.132 　

ISSN：1089-8603
Complete Genome Sequence of Helicobacter cinaedi Strain PAGU611, Isolated in a Case of Human Bacteremia 査読有り

Takatsugu Goto, Yoshitoshi Ogura, Hideki Hirakawa, Junko Tomida, Yuji Morita, Takaaki Akaike, Tetsuya Hayashi, Yoshiaki Kawamura

JOURNAL OF BACTERIOLOGY　194　(14)　3744-3745　2012年7月

DOI： 10.1128/JB.00645-12 　

ISSN：0021-9193
Anks4b, a novel target of HNF4α protein, interacts with GRP78 protein and regulates endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in pancreatic β-cells. 査読有り

Sato Y, Hatta M, Karim MF, Sawa T, Wei FY, Sato S, Magnuson MA, Gonzalez FJ, Tomizawa K, Akaike T, Yoshizawa T, Yamagata K

The Journal of biological chemistry　287　(27)　23236-23245　2012年6月

DOI： 10.1074/jbc.M112.368779 　

ISSN：0021-9258
Potential association of Helicobacter cinaedi with atrial arrhythmias and atherosclerosis 査読有り

Shahzada Khan, Tatsuya Okamoto, Koji Enomoto, Naomi Sakashita, Kohta Oyama, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Motohiro Takeya, Hisao Ogawa, Hiroshige Yamabe, Takaaki Akaike

MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY　56　(3)　145-154　2012年3月

DOI： 10.1111/j.1348-0421.2012.00421.x 　

ISSN：0385-5600
Activity-dependent nitric oxide signaling protects dopaminergic neurons via protein S-guanylation 査読有り

Yuki Kurauchi, Akinori Hisatsune, Yoichiro Isohama, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hiroshi Katsuki

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　118　187P-187P　2012年

ISSN：1347-8613
Regulation by mitochondrial superoxide and NADPH oxidase of cellular formation of nitrated cyclic GMP: potential implications for ROS signalling 査読有り

Khandaker Ahtesham Ahmed, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Shingo Kasamatsu, Jun Yoshitake, Md. Mizanur Rahaman, Tatsuya Okamoto, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike

BIOCHEMICAL JOURNAL　441　(2)　719-730　2012年1月

DOI： 10.1042/BJ20111130 　

ISSN：0264-6021
The critical role of nitrated cyclic guanine nucleotide signaling via protein S-guanylation in the antioxidant adaptive response 査読有り

Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike

Seikagaku　84　(2)　124-128　2012年

ISSN：0037-1017
Nitric oxide promotes recycling of 8-nitro-cGMP, a cytoprotective mediator, into intact cGMP in cells 査読有り

Yohei Saito, Tomohiro Sawa, Jun Yoshitake, Chiaki Ito, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike, Hirokazu Arimoto

MOLECULAR BIOSYSTEMS　8　(11)　2909-2915　2012年

DOI： 10.1039/c2mb25189b 　

ISSN：1742-206X
Nitric oxide regulation of cellular functions 査読有り

Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

GENES & GENETIC SYSTEMS　86　(6)　387-387　2011年12月

ISSN：1341-7568

eISSN：1880-5779
Cellular uptake mechanisms and responses to NO transferred from mono- and poly-S-nitrosated human serum albumin 査読有り

Yu Ishima, Fumika Yoshida, Ulrich Kragh-Hansen, Kaori Watanabe, Naohisa Katayama, Keisuke Nakajou, Takaaki Akaike, Toshiya Kai, Toru Maruyama, Masaki Otagiri

FREE RADICAL RESEARCH　45　(10)　1196-1206　2011年10月

DOI： 10.3109/10715762.2011.606814 　

ISSN：1071-5762
Detoxification of Methylmercury by Hydrogen Sulfide-Producing Enzyme in Mammalian Cells 査読有り

Eiko Yoshida, Takashi Toyama, Yasuhiro Shinkai, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Yoshito Kumagai

CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY　24　(10)　1633-1635　2011年10月

DOI： 10.1021/tx200394g 　

ISSN：0893-228X
Methodological proof of immunochemistry for specific identification of 8-nitroguanosine 3 ',5 '-cyclic monophosphate formed in glia cells 査読有り

Hideshi Ihara, Ahmed Khandaker Ahtesham, Tomoaki Ida, Shingo Kasamatsu, Kouhei Kunieda, Tatsuya Okamoto, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　25　(2)　169-175　2011年8月

DOI： 10.1016/j.niox.2011.04.015 　

ISSN：1089-8603
Frontiers in nitric oxide and redox signaling Preface 査読有り

Takaaki Akaike, Albert van der Vliet, Philip Eaton

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　25　(2)　57-58　2011年8月

DOI： 10.1016/j.niox.2011.05.002 　

ISSN：1089-8603
Protein S-guanylation and its unique regulation mechanisms involving cysteine metabolism 査読有り

Takaaki Akaike

AMINO ACIDS　41　S77-S77　2011年7月

ISSN：0939-4451
Antioxidant Effect of a Nitrated Cyclic Nucleotide Functioning as an Endogenous Electrophile 査読有り

Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Takaaki Akaike

CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY　11　(14)　1854-1860　2011年7月

DOI： 10.2174/156802611796235080 　

ISSN：1568-0266
Protein cysteine S-guanylation and electrophilic signal transduction by endogenous nitro-nucleotides 査読有り

Khandaker Ahtesham Ahmed, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

AMINO ACIDS　41　(1)　123-130　2011年6月

DOI： 10.1007/s00726-010-0535-1 　

ISSN：0939-4451
Vascular responses to 8-nitro-cyclic GMP in non-diabetic and diabetic mice 査読有り

Yoshiko Tokutomi, Keiichiro Kataoka, Eiichiro Yamamoto, Taishi Nakamura, Masaya Fukuda, Hisato Nako, Kensuke Toyama, Yi-Fei Dong, Khandaker Ahtesham Ahmed, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Shokei Kim-Mitsuyama

BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY　162　(8)　1884-1893　2011年4月

DOI： 10.1111/j.1476-5381.2011.01201.x 　

ISSN：0007-1188
Midbrain dopaminergic neurons utilize nitric oxide/cyclic GMP signaling to recruit ERK that links retinoic acid receptor stimulation to up-regulation of BDNF 査読有り

Yuki Kurauchi, Akinori Hisatsune, Yoichiro Isohama, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Koichi Shudo, Hiroshi Katsuki

JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY　116　(3)　323-333　2011年2月

DOI： 10.1111/j.1471-4159.2010.06916.x 　

ISSN：0022-3042
Retinoid signaling regulates axonal morphology of midbrain dopaminergic neurons 査読有り

Yuki Kurauchi, Akinori Hisatsune, Yoichiro Isohama, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Koichi Shudo, Hiroshi Katsuki

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　115　133P-133P　2011年

ISSN：1347-8613
Retinoic acid receptor-regulated NO/cyclic GMP signaling pathway promotes S-guanylation of beta-tubulin and activation of MEK/ERK signaling pathway resulting in neurite differentiation in SH-SY5Y neuroblastoma cells 査読有り

Yuki Kurauchi, Akinori Hisatsune, Yoichiro Isohama, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Koichi Shudo, Hiroshi Katsuki

NEUROSCIENCE RESEARCH　71　E115-E115　2011年

DOI： 10.1016/j.neures.2011.07.490 　

ISSN：0168-0102
Nucleotides function as endogenous chemical sensors for oxidative stress signaling 査読有り

Hideshi Ihara, Tomohiro Sawa, Yusaku Nakabeppu, Takaaki Akaike

JOURNAL OF CLINICAL BIOCHEMISTRY AND NUTRITION　48　(1)　33-39　2011年1月

DOI： 10.3164/jcbn.11-003FR 　

ISSN：0912-0009

eISSN：1880-5086
Cell signaling mediated by nitrated cyclic guanine nucleotide 査読有り

Takaaki Akaike, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　23　(3)　166-174　2010年11月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.06.006 　

ISSN：1089-8603
One-step preparation of S-nitrosated human serum albumin with high biological activities 査読有り

Yu Ishima, Shuichi Hiroyama, Ulrich Kragh-Hansen, Toru Maruyama, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Toshiya Kai, Masaki Otagiri

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　23　(2)　121-127　2010年9月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.002 　

ISSN：1089-8603
Regulation of Redox Signaling Involving Chemical Conjugation of Protein Thiols by Nitric Oxide and Electrophiles 査読有り

Tomohiro Sawa, Hirokazu Arimoto, Takaaki Akaike

BIOCONJUGATE CHEMISTRY　21　(7)　1121-1129　2010年7月

DOI： 10.1021/bc900396u 　

ISSN：1043-1802
The Critical Role of Nitric Oxide Signaling, via Protein S-Guanylation and Nitrated Cyclic GMP, in the Antioxidant Adaptive Response 査読有り

Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Kit I. Tong, Tomoaki Ida, Tatsuya Okamoto, Ahmed Khandaker Ahtesham, Yu Ishima, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Takaaki Akaike

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　285　(31)　23970-23984　2010年7月

DOI： 10.1074/jbc.M110.145441 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
[Nitric oxide (NO) and its related compounds]. 査読有り

Okamoto T, Sawa T, Akaike T

Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine　68 Suppl 7　839-842　2010年7月

ISSN：0047-1852
Chemical studies on protein modifications by nitronucleotides 査読有り

Hirokazu Arimoto, Yohei Saito, Eriko Kida, Takashi Tanoi, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S7-S7　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.012 　

ISSN：1089-8603
Nitrated cGMP: a new player in guard cell signaling 査読有り

Sumio Iwai, Takahiro Joudoi, Yudai Shichiri, Nobuto Kamizonon, Takaaki Akaike, Tomoiro Sawa

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S22-S22　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.061 　

ISSN：1089-8603
New nitric oxide signaling via 8-nitro-cyclic GMP formation and protein S-guanylation 査読有り

Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S34-S34　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.098 　

ISSN：1089-8603
Elucidation of metabolite of endogenous nitrated nucleotide using chemical probes 査読有り

Yohei Saito, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hirokazu Arimoto

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S44-S44　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.126 　

ISSN：1089-8603
Chemical basis for mechanism of 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate formation in cells 査読有り

Khandaker Ahtesham Ahmed, Tomohiro Sawa, Tomoaki Ida, Hideshi Ihara, Tatsuya Okamoto, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S48-S49　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.139 　

ISSN：1089-8603
Live cell imaging using fluorescent probe based on 8-nitroguanosine 査読有り

Chiaki Ito, Yohei Saito, Shigemoto Fujii, Tatsuya Okamoto, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hirokazu Arimoto

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S49-S49　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.141 　

ISSN：1089-8603
Retinoic acid receptor stimulation activates NO/cyclic GMP-dependent MEK/ERK signaling pathway leading to upregulation of BDNF expression in midbrain dopaminergic neurons 査読有り

Yuki Kurauche, Akinori Hisatsune, Yoichiro Isohama, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Koichi Shudo, Hiroshi Katsuki

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S54-S54　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.154 　

ISSN：1089-8603
Activation of EGFR coupled to reduction of PTP1B activity by nitrated oleic acid: an electrophile signaling 査読有り

Noriko Iwamoto, Takaaki Akaike, Bruce A. Freeman, Kumagal Yoshito

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S56-S56　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.161 　

ISSN：1089-8603
Proteomic identification for sulfhydryl modifications of mitochondrial proteins by 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate 査読有り

Mizanur Rahaman, Tomohlro Sawa, Tatsuya Okamoto, Shigemoto Fujii, Katsuhiko Ono, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S57-S57　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.166 　

ISSN：1089-8603
Role of Keap1 S-guanylation in the antioxidant adaptive response in C6 glioma cells 査読有り

Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Hideshi Ihara, Tomoaki Ida, Tatsuya Okamoto, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S58-S58　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.168 　

ISSN：1089-8603
Estrogen receptor-dependent or -independent suppression of NO production and 8-nitroguanosine formation by endocrine-disrupting chemicals 査読有り

Jun Yoshitake, Katsuaki Kato, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Tetsuhiko Yoshimura

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S58-S58　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.167 　

ISSN：1089-8603
Activation mechanism of cGMP-dependent protein kinase by a nitrated derivative of cGMP 査読有り

Kohta Oyama, Ahmed Khandaker Ahtesham, Tomohiro Sawa, Tatsuya Okamoto, Shigemoto Fujii, Philip Eaton, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S57-S57　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.165 　

ISSN：1089-8603
Modulation of exocytosis by a novel nitrated second messenger, 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate 査読有り

Hiroyasu Tsutsuki, Tomoaki Ida, Nobuyuki Sasakawa, Mitsuki Hayashi, Konosuke Kumakura, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S56-S57　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.163 　

ISSN：1089-8603
Superoxide generation from neuronal nitric oxide synthise splice variants and its potential involvement in NO-ROS signaling 査読有り

Hideshi Ihara, Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Yasuo Watanabe, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S58-S58　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.169 　

ISSN：1089-8603
Potential involvement of 8-nitro-cGMP in oxidative stress-induced inactivation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) 査読有り

Takashi Aoki, Ono Katuhiko, Nakajima Hidemitsu, Yamaji Ryoichi, Sawa Tomohiro, Ihara Hideshi, Akaike Takaaki

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S59-S59　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.170 　

ISSN：1089-8603
S-guanylation of synaptosomal-associated protein of 25 kDa (SNAP25) 査読有り

Kouhei Kunieda, Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Makoto Itakura, Masami Takahashi, Hideshi Ihara

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S70-S70　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.205 　

ISSN：1089-8603
Regulatory mechanism of calcium-dependent glutamate release from astrocytes mediated by cytokines via the nitric oxide signal pathway 査読有り

Tomoaki Ida, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Akaike Takaaki, Ihara Hideshi

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S70-S70　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.204 　

ISSN：1089-8603
Nitric oxide promotes odontoblastic differentiation 査読有り

Yoichi Miyamoto, Rika Yasuhara, Tetsuo Suzawa, Xiaogu Wang, Kentaro Yoshimura, Toshifumi Maruyama, Tomohito Akiyama, Masamichi Takami, Atsushi Yamada, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Tetsuhiko Tachikawa, Kazuyoshi Baba, Ryutaro Kamijo

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S76-S77　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.226 　

ISSN：1089-8603
Nitration of 3',5'-cyclic diguanylic acid, a bacterial signaling molecule 査読有り

Katsuhiko Ono, Khandaker Ahtesham Ahmed, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S78-S79　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.233 　

ISSN：1089-8603
Detection of protein-bound 3-nitrotyrosine in plasma from pediatric patients with fulminant ARDS and avian influenza infection 査読有り

Tatsuya Okamoto, Tomohiro Sawa, Shigemoto Fujii, Mie Tateyame, Shoji Kawachi, Thuy Thi Pung, Lien Thanh Nguyen, Kazuo Suzuki, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S87-S87　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.259 　

ISSN：1089-8603
Guanine nitration and oxidative stress responses during influenza virus pneumonia in mice 査読有り

Shahzada Khan, Tatsuya Okamoto, Tomohiro Sawa, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S85-S85　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.252 　

ISSN：1089-8603
Vascular responses to 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate in non-diabetic and diabetic mice 査読有り

Yoshiko Tokutomi, Keiichiro Kataoka, Khandaker Ahtesham Ahmed, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Shokei Kim-Mitsuyama

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　22　S89-S89　2010年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2010.05.266 　

ISSN：1089-8603
血中における内因性S-cGMP化血清アルブミンの検出と機能評価査読有り

異島優, 星野瞳, 赤池孝章, 渡邊博志, 小田切優樹, 丸山徹

日本薬学会年会要旨集　130年会　(3)　143-143　2010年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN：0918-9823
NO signaling via a unique nucleotide sensing mediated by elctrophilic nitrated cyclic GMP 査読有り

Takaaki Akaike

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　112　21P-21P　2010年

ISSN：1347-8613
Regulation of SNARE complex formation by 8-nitro-cGMP 査読有り

Kouhei Kunieda, Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Makoto Itakura, Masami Takahashi, Hideshi Ihara

NEUROSCIENCE RESEARCH　68　E116-E117　2010年

DOI： 10.1016/j.neures.2010.07.2084 　

ISSN：0168-0102
Nitric oxide/Reactive oxygen species signaling pathway in astrocytes: Regulation of calcium-dependent glutamate release 査読有り

Tomoaki Ida, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hideshi Ihara

NEUROSCIENCE RESEARCH　68　E125-E125　2010年

DOI： 10.1016/j.neures.2010.07.2125 　

ISSN：0168-0102
A New Paradigm for Antimicrobial Host Defense Mediated by a Nitrated Cyclic Nucleotide 査読有り

Tatsuya Okamoto, Shahzada Khan, Kohta Oyama, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

JOURNAL OF CLINICAL BIOCHEMISTRY AND NUTRITION　46　(1)　14-19　2010年1月

DOI： 10.3164/jcbn.SR09-70 　

ISSN：0912-0009

eISSN：1880-5086
強力な臓器保護剤としての新規S-ニトロソヒト血清アルブミンの開発査読有り

異島優, 赤池孝章, 廣山秀一, 澤智裕, 末永綾香, 丸山徹, 甲斐俊哉, 小田切優樹

人工血液　17　(3)　119-119　2009年9月
出版者・発行元：日本血液代替物学会
ISSN：1341-1594
Cytoprotective Function of Heme Oxygenase 1 Induced by a Nitrated Cyclic Nucleotide Formed during Murine Salmonellosis 査読有り

Mohammad Hasan Zaki, Shigemoto Fujii, Tatsuya Okamoto, Sabrina Islam, Shahzada Khan, Khandaker Ahtesham Ahmed, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

JOURNAL OF IMMUNOLOGY　182　(6)　3746-3756　2009年3月

DOI： 10.4049/jimmunol.0803363 　

ISSN：0022-1767
内因性S-cGMP化ヒト血清アルブミンの検出

星野瞳, 異島優, 赤池孝章, 渡邊博志, 小田切優樹, 丸山徹

日本薬物動態学会年会講演要旨集　24　160-160　2009年
出版者・発行元：一般社団法人日本薬物動態学会
DOI： 10.14896/jssxmeeting.24.0.160.0 　
Effects of 8-nitro-cGMP on vascular responsiveness 査読有り

Yoshiko Tokutomi, Keiichiro Kataoka, Eiichiro Yamamoto, Taishi Nakamura, Masaya Fukuda, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Shokei Kim-Mitsuyama

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　109　105P-105P　2009年

ISSN：1347-8613
New paradigm of host defense against intracellular pathogens by nitric oxide 査読有り

Takaaki Akaike, Tatsuya Okamoto, Hasan Md Zaki, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa

Japanese Journal of Leprosy　78　(1)　41-47　2009年

DOI： 10.5025/hansen.78.41 　

ISSN：1342-3681 1884-314X
S-nitrosylated human serum albumin-mediated cytoprotective activity is enhanced by fatty acid binding. 国際誌査読有り

Yu Ishima, Takaaki Akaike, Ulrich Kragh-Hansen, Shuichi Hiroyama, Tomohiro Sawa, Ayaka Suenaga, Toru Maruyama, Toshiya Kai, Masaki Otagiri

The Journal of biological chemistry　283　(50)　34966-75　2008年12月12日

DOI： 10.1074/jbc.M807009200 　

ISSN：0021-9258
S-Nitrosylated Human Serum Albumin-mediated Cytoprotective Activity Is Enhanced by Fatty Acid Binding 査読有り

Yu Ishima, Takaaki Akaike, Ulrich Kragh-Hansen, Shuichi Hiroyama, Tomohiro Sawa, Ayaka Suenaga, Toru Maruyama, Toshiya Kai, Masaki Otagiri

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　283　(50)　34966-34975　2008年12月

DOI： 10.1074/jbc.M807009200 　

ISSN：0021-9258
Suppression of NO production and 8-nitroguano sine formation by phenol-containing endocrine-disrupting chemicals in LPS-stimulated macrophages: Involvement of estrogen receptor-dependent or -independent pathways 査読有り

Jun Yoshitake, Katsuaki Kato, Daisuke Yoshioka, Yoshimi Sueishi, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Tetsuhiko Yoshimura

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　18　(3)　223-228　2008年5月

DOI： 10.1016/j.niox.2008.01.003 　

ISSN：1089-8603
Angiopoietin-related growth factor enhances blood flow via activation of the ERK1/2-eNOS-NO pathway in a mouse hind-limb ischemia model 査読有り

Takashi Urano, Yasuhiro Ito, Masaki Akao, Tomohiro Sawa, Keishi Miyata, Mitsuhisa Tabata, Tohru Morisada, Tai Hato, Masato Yano, Tsuyoshi Kadomatsu, Kunio Yasunaga, Rei Shibata, Toyoaki Murohara, Takaaki Akaike, Hidenobu Tanihara, Toshio Suda, Yuichi Oike

ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY　28　(5)　827-834　2008年5月

DOI： 10.1161/ATVBAHA.107.149674 　

ISSN：1079-5642
Nitric oxide regulation of MMP-9 activation and its relationship to modifications of the cysteine switch 査読有り

Sean M. McCarthy, Peter F. Bove, Dwight E. Matthews, Takaaki Akaike, Albert van der Vliet

BIOCHEMISTRY　47　(21)　5832-5840　2008年5月

DOI： 10.1021/bi702496v 　

ISSN：0006-2960
Mutagenicity of 8-nitroguanosine, a product of nitrative nucleoside modification by reactive nitrogen oxides, in mammalian cells 査読有り

Kazuyoshi Kaneko, Teruo Akuta, Tomohiro Sawa, Ha Won Kim, Shigemoto Fujii, Tatsuya Okamoto, Hitoshi Nakayama, Hajime Ohigashi, Akira Murakami, Takaaki Akaike

CANCER LETTERS　262　(2)　239-247　2008年4月

DOI： 10.1016/j.canlet.2007.12.007 　

ISSN：0304-3835
Nitric oxide produced in Peyer's patches exhibits antiapoptotic activity contributing to an antimicrobial effect in murine salmonellosis 査読有り

Mohammad S. Alam, Mohammad H. Zaki, Tomohiro Sawa, Sabrina Islam, Khandaker A. Ahmed, Shigemoto Fujii, Tatsuya Okamoto, Takaaki Akaike

MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY　52　(4)　197-208　2008年4月

DOI： 10.1111/j.1348.0421.2008.00030.x 　

ISSN：0385-5600
細胞膜上での一酸化窒素放出における脂肪酸結合の影響査読有り

異島優, 廣山秀一, 赤池孝章, 澤智裕, 丸山徹, 小田切優樹

日本薬学会年会要旨集　128年会　(3)　66-66　2008年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN：0918-9823
Identification of the major antigenic protein of Helicobacter cinaedi and its immunogenicity in humans with H. cinaedi infections 査読有り

Hirofumi Iwashita, Shigemoto Fujii, Yoshiaki Kawamura, Tatsuya Okamoto, Tomohiro Sawa, Takayuki Masaki, Akira Nishizono, Shuichi Higashi, Toshio Kitamura, Fumio Tamura, Yutaka Sasaki, Takaaki Akaike

CLINICAL AND VACCINE IMMUNOLOGY　15　(3)　513-521　2008年3月

DOI： 10.1128/CVI.00439-07 　

ISSN：1556-6811
脂肪酸はS-ニトロソ化ヒト血清アルブミンによるS-ニトロソ転位反応の新規制御因子になり得る

異島優, 赤池孝章, 澤智裕, 末永綾香, 丸山徹, 甲斐俊哉, 小田切優樹

日本薬物動態学会年会講演要旨集　23　191-191　2008年
出版者・発行元：一般社団法人日本薬物動態学会
DOI： 10.14896/jssxmeeting.23.0.191.0 　
S-nitrosylated human serum albumin-mediated cytoprotective activity is enhanced by fatty acid binding

Yu Ishima, Shuichi Hiroyama, Takaaki Akaike, Tomohiro Sawa, Ayaka Suenaga, Toru Maruyama, Ulrich Kragh-Hansen, Toshiya Kai, Masaki Otagiri

YAKUGAKU ZASSHI-JOURNAL OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN　128　85-86　2008年

ISSN：0031-6903
S-NITROSYLATED HUMAN SERUM ALBUMIN-MEDIATED CYTOPROTECTIVE ACTIVITY IS ENHANCED BY FATTY ACIDS BINDING 査読有り

Yu Ishima, Takaaki Akaike, Ulrich Kragh-Hansen, Shuichi Hiroyama, Tomohiro Sawa, Ayaka Suenaga, Toru Maruyama, Toshiya Kai, Masaki Otagiri

DRUG METABOLISM REVIEWS　40　112-113　2008年

ISSN：0360-2532
Protein S-guanylation induced by 8-nitro-cGMP 査読有り

Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　19　S21-S21　2008年

DOI： 10.1016/j.niox.2008.06.006 　

ISSN：1089-8603
Physiological role of Keap1 S-guanylation by 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate formed in C6 glioma cells 査読有り

Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Tatsuya Okamoto, Hideshi Ihara, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　19　S35-S36　2008年

DOI： 10.1016/j.niox.2008.06.069 　

ISSN：1089-8603
Guanine nitration and host defense during influenza virus pneumonia 査読有り

Tatsuya Okamoto, Tomohiro Sawa, Shigernoto Fujii, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　19　S60-S60　2008年

DOI： 10.1016/j.niox.2008.06.173 　

ISSN：1089-8603
Nitric oxide-dependent sulfhydryl modification of Keap1 by 8-nitroguanosine 3 ',5 '-cyclic monophosphate 査読有り

Tomohiro Sawa, Shigemoto Fujii, Atsushi Irie, Tatsuya Okamoto, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　19　S61-S61　2008年

DOI： 10.1016/j.niox.2008.06.176 　

ISSN：1089-8603
Superoxide production by neuronal nitric oxide synthase (nNOS)-alpha and nNOS-mu 査読有り

Hideshi Ihara, Yousuke Inui, Tomoaki Ida, Tomohiro Sawa, Yasuo Watanabe, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　19　S64-S64　2008年

DOI： 10.1016/j.niox.2008.06.188 　

ISSN：1089-8603
8-Nitroguanosines as chemical probes of the protein S-guanylation 査読有り

Yohei Saito, Hirobumi Taguchi, Shigemoto Fujii, Tomohiro Sawa, Eriko Kida, Chizuko Kabuto, Takaaki Akaike, Hirokazu Arimoto

CHEMICAL COMMUNICATIONS　(45)　5984-5986　2008年

DOI： 10.1039/b810771h 　

ISSN：1359-7345
Effects of endogenous ligands on the biological role of human serum albumin in S-nitrosylation 査読有り

Yu Ishima, Takaaki Akaike, Ulrich Kragh-Hansen, Shuichi Hiroyama, Tomohiro Sawa, Toru Maruyama, Toshiya Kai, Masaki Otagiri

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　364　(4)　790-795　2007年12月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2007.10.094 　

ISSN：0006-291X
Protein S-guanylation by the biological signal 8-nitroguanosine 3 ',5 '-cyclic monophosphate 査読有り

Tomohiro Sawa, Mohammad Hasan Zaki, Tatsuya Okamoto, Teruo Akuta, Yoshiko Tokutomi, Shokei Kim-Mitsuyama, Hideshi Ihara, Akira Kobayashi, Masayuki Yamamoto, Shigemoto Fujii, Hirokazu Arimoto, Takaaki Akaike

NATURE CHEMICAL BIOLOGY　3　(11)　727-735　2007年11月

DOI： 10.1038/nchembio.2007.33 　

ISSN：1552-4450

eISSN：1552-4469
Nitrative stress in respiratory inflammation caused by influenza virus infection

Md H. Zaki, T. Okamoto, T. Sawa, S. Fujii, T. Akaike

Clinical and Experimental Allergy Reviews　7　(1)　19-26　2007年8月

DOI： 10.1111/j.1365-2222.2007.00120.x 　

ISSN：1472-9725
内因性リガンド結合が及ぼすヒト血清アルブミンのS-ニトロソ化効率への影響査読有り

異島優, 赤池孝章, 廣山秀一, 澤智裕, 丸山徹, 小田切優樹

日本薬学会年会要旨集　127年会　(2)　5-5　2007年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN：0918-9823
S-nitrosylation of human variant albumin liprizzi (R410C) confers potent antibacterial and cytoprotective properties 査読有り

Yu Ishima, Tomohiro Sawa, Ulrich Kragh-Hansen, Yoichi Miyamoto, Sadaharu Matsushita, Takaaki Akaike, Masaki Otagiri

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS　320　(3)　969-977　2007年3月

DOI： 10.1124/jpet.106.114959 　

ISSN：0022-3565
[NO-induced mutagenesis for microbial pathogen and host defense suppression]. 査読有り

Okamoto T, Fujii S, Sawa T, Akaike T

Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine　65 Suppl 2 Pt. 1　78-84　2007年2月

ISSN：0047-1852
EFFECT OF NITRIC OXIDE IN TRANSTHYRETIN-RELATED AMYLOIDOSIS 査読有り

Shiori Saito, Yukio Ando, Mitsuharu Ueda, Masaaki Nakamura, Jaemi Kim, Yu Ishima, Takaaki Akaike, Masaki Otagiri

DRUG METABOLISM REVIEWS　39　297-298　2007年

ISSN：0360-2532
Helicobacter cinaedi cellulitis and bacteremia in immunocompetent hosts after orthopedic surgery 査読有り

Toshio Kitamura, Yoshiaki Kawamura, Kiyofumi Ohkusu, Takayuki Masaki, Hirofumi Iwashita, Tomohiro Sawa, Shigemoto Fujii, Tatsuya Okamoto, Takaaki Akaike

JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY　45　(1)　31-38　2007年1月

DOI： 10.1128/JCM.01507-06 　

ISSN：0095-1137
Effect of nitric oxide on amyloid formation in transthyretin-related amyloidosis

S. Saito, Y. Ando, M. Ueda, J. Kim, M. Nakamura, T. Yamashita, K. Obayashi, Y. Misumi, S. Shinriki, S. Himeno, W. Meng, Y. Ishima, T. Akaike, M. Otagiri

AMYLOID-JOURNAL OF PROTEIN FOLDING DISORDERS　13　57-57　2006年11月

ISSN：1350-6129
Nitric oxide-induced downregulation of leptin production by 3T3-L1 adipocytes 査読有り

Yuka Unno, Teruo Akuta, Yu-ichiro Sakamoto, Seikoh Horiuchi, Takaaki Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　15　(2)　125-132　2006年9月

DOI： 10.1016/j.niox.2005.12.002 　

ISSN：1089-8603
Guanine nitration in idiopathic pulmonary fibrosis and its implication for carcinogenesis 査読有り

Yasuhiro Terasaki, Teruo Akuta, Mika Terasaki, Tomohiro Sawa, Takeshi Mori, Tatsuya Okamoto, Masakazu Ozaki, Motohiro Takeya, Takaaki Akaike

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　174　(6)　665-673　2006年9月

DOI： 10.1164/rccm.200510-1580OC 　

ISSN：1073-449X
S-ニトロソ化アルブミンの調製と評価査読有り

廣山秀一, 異島優, 赤池孝章, 小田切優樹

人工血液　14　(1)　24-24　2006年8月
出版者・発行元：日本血液代替物学会
ISSN：1341-1594
酸化ストレスと毒作用発現 NOによるニトロ化ストレスとシグナル伝達機構

赤池孝章, 澤智裕

The Journal of Toxicological Sciences　31　(Suppl.)　S33-S33　2006年6月
出版者・発行元： (一社)日本毒性学会
ISSN：0388-1350
Hepatic targeting system of S-nitrosylated human serum albumin enhanced by endogenous ligands binding

Y Ishima, M Otagiri, S Hiroyama, T Sawa, T Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　14　(4)　A42-A42　2006年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2006.04.144 　

ISSN：1089-8603
Guanine nitration in idiopathic pulmonary fibrosis

Y Terasaki, T Okamoto, T Akuta, T Sawa, M Takeya, T Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　14　(4)　A63-A63　2006年6月

DOI： 10.1016/j.niox.2006.04.205 　

ISSN：1089-8603
Nitrative signal transduction: A unique signaling pathway mediated via NO-dependent nitration of guanosine derivatives

T Sawa, T Akuta, MH Zaki, K Kaneko, Y Tokutomi, S Mitsuyama, H Arimoto, T Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　14　(4)　A33-A34　2006年6月

ISSN：1089-8603
Phosphoinositide 3-kinase in nitric oxide synthesis in macrophage - Critical dimerization of inducible nitric-oxide synthase 査読有り

K Sakai, H Suzuki, H Oda, T Akaike, Y Azuma, T Murakami, K Sugi, T Ito, H Ichinose, S Koyasu, M Shirai

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　281　(26)　17736-17742　2006年6月

DOI： 10.1074/jbc.M601896200 　

ISSN：0021-9258
8-Nitroguanine, a product of nitrative DNA damage caused by reactive nitrogen species: Formation, occurrence, and implications in inflammation and carcinogenesis 査読有り

Hiroshi Ohshima, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike

ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING　8　(5-6)　1033-1045　2006年5月

DOI： 10.1089/ars.2006.8.1033 　

ISSN：1523-0864

eISSN：1557-7716
内因性リガンド結合が及ぼすヒト血清アルブミンのS-ニトロソ化反応査読有り

異島優, 廣山秀一, 芥照夫, 赤池孝章, 小田切優樹

日本薬学会年会要旨集　126年会　(3)　59-59　2006年3月
出版者・発行元： (公社)日本薬学会
ISSN：0918-9823
Nitrative stress through formation of 8-nitroguanosine: Insights into microbial pathogenesis 査読有り

T Akuta, MH Zaki, J Yoshitake, T Okamoto, T Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　14　(2)　101-108　2006年3月

DOI： 10.1016/j.niox.2005.10.004 　

ISSN：1089-8603
Involvement of Salmonella enterica serovar Typhi RpoS in resistance to NO-mediated host defense against serovar Typhi infection 査読有り

MS Alam, MH Zaki, J Yoshitake, T Akuta, T Ezaki, T Akaike

MICROBIAL PATHOGENESIS　40　(3)　116-125　2006年3月

DOI： 10.1016/j.micpath.2005.11.007 　

ISSN：0882-4010
Immunocompetent hostに敗血症および蜂窩織炎を引き起こしたHelicobacter cinaediの細菌学的特徴

河村好章, 大楠清文, 正木孝幸, 岩下博文, 芥照夫, 江崎孝行, 赤池孝章, 北村歳男, 山川慶多

日本細菌学雑誌　61　(1)　57-57　2006年2月
出版者・発行元：日本細菌学会
ISSN：0021-4930

eISSN：1882-4110
Analysis of urinary 8-nitroguanine, a marker of nitrative nucleic acid damage, by high-performance liquid chromatography-electrochemical detection coupled with immunoaffinity purification: Association with cigarette smoking 査読有り

T Sawa, M Tatemichi, T Akaike, A Barbin, H Ohshima

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　40　(4)　711-720　2006年2月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2005.09.035 　

ISSN：0891-5849
NO is not a direct activator of MMP9 査読有り

Sean N. Mccarthy, Peter F. Bove, John Heim, Dwight E. Matthews, Takaaki Akaike, Albert Van Der Vliet

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　41　S127-S127　2006年

ISSN：0891-5849
Improved S-nitrosylation of human serum albumin affected by its endogenous free fatty acid ligand 査読有り

Yu Ishima, Shuichi Hiroyama, Masaki Otagiri, Takaaki Akaike

DRUG METABOLISM REVIEWS　38　146-147　2006年

ISSN：0360-2532
固形腫瘍モデルにおけるNOによるヘムオキシゲナーゼの発現制御と血中CO量変化査読有り

前田達観, 樽木千穂, 芥照夫, 異島優, 赤池孝章

日本癌学会総会記事　64回　475-475　2005年9月
出版者・発行元：日本癌学会
ISSN：0546-0476
IL-1-induced chondrocyte death mediated by MOS and NADPH oxidase.

R Yasuhara, Y Miyamoto, A Yamada, M Takami, T Suzawa, T Akaike, T Akuta, R Kamijo

JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH　20　(9)　S112-S112　2005年9月

ISSN：0884-0431
Effect of nitric oxide in amyloid fibril formation on transthyretin-related amyloidosis 査読有り

S Saito, Y Ando, M Nakamura, M Ueda, J Kim, Y Ishima, T Akaike, M Otagiri

BIOCHEMISTRY　44　(33)　11122-11129　2005年8月

DOI： 10.1021/bi050327i 　

ISSN：0006-2960
[Nitric oxide and its related compounds]. 査読有り

Akuta T, Akaike T

Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine　63 Suppl 8　791-793　2005年8月

ISSN：0047-1852
Interleukin-1 beta induces death in chondrocyte-like ATDC5 cells through mitochondrial dysfunction and energy depletion in a reactive nitrogen and oxygen species-dependent manner 査読有り

R Yasuhara, Y Miyamoto, T Akaike, T Akuta, M Nakamura, M Takami, N Morimura, K Yasu, R Kamijo

BIOCHEMICAL JOURNAL　389　(Pt 2)　315-323　2005年7月

DOI： 10.1042/BJ20041996 　

ISSN：0264-6021
Nitric oxide-induced nitrative stress involved in microbial pathogenesis 査読有り

MH Zaki, T Akuta, T Akaike

JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES　98　(2)　117-129　2005年6月

ISSN：1347-8613
Influence of membrane fluidity on human immunodeficiency virus type 1 entry 査読有り

S Harada, K Yusa, K Monde, T Akaike, Y Maeda

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　329　(2)　480-486　2005年4月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2005.02.007 　

ISSN：0006-291X
Molecular mechanism for activation and regulation of matrix metalloproteinases during bacterial infections and respiratory inflammation 査読有り

T Okamoto, T Akuta, F Tamura, A van der Vliet, T Akaike

BIOLOGICAL CHEMISTRY　385　(11)　997-1006　2004年11月

DOI： 10.1515/BC.2004.130 　

ISSN：1431-6730
Quantitative analysis of 8-nitroguanine in biological fluids by HPLC-electrochemical detection coupled with immunoaffinity purification

T Sawa, A Barbin, T Akaike, H Tazawa, S Ohnishi, H Ohshima

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　11　(1)　105-105　2004年8月

ISSN：1089-8603
8-Nitroguanosine formation and heme oxygenase-1 upregulation during differentiation of 3T3-L1 preadipocytes

Y Unno, T Akuta, T Akaike, Y Sakamoto, S Horiuchi

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　11　(1)　116-117　2004年8月

ISSN：1089-8603
8-Nitroguanosine formation induced by NO and its potential cytoptotective effect

T Akuta, T Akaike, J Yoshitake, K Kaneko, Y Terasaki, H Maeda

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　11　(1)　98-99　2004年8月

ISSN：1089-8603
Synthesis of a novel S-nitroso derivative from a human serum albumin variant and analysis for its biological activity

Y Ishima, T Akaike, S Kanaba, T Akuta, Y Miyamoto, M Otagiri

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　11　(1)　90-90　2004年8月

ISSN：1089-8603
Formation of 8-nitroguanosine in mouse liver infected with Salmonella typhimurium

MH Zaki, T Akuta, Y Terasaki, MS Alam, T Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　11　(1)　100-100　2004年8月

ISSN：1089-8603
Endothelial Cu,Zn-SOD plays a pivotal role in endothelium-dependent hyperpolarization in mice

K Morikawa, H Kubota, T Matoba, M Hatanaka, T Fujiki, MAH Talukder, T Akaike, H Maeda, H Shimokawa

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　11　(1)　48-48　2004年8月

DOI： 10.1016/j.niox.2004.07.003 　

ISSN：1089-8603
8-Nitroguanosine formation in hyperoxia-induced lung injury

Y Terasaki, T Akuta, M Takeya, T Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　11　(1)　113-113　2004年8月

ISSN：1089-8603
8-Nitroguanosine formation induced by NO in viral pneumonia and its involvement in redox signaling of the host

T Akaike

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　11　(1)　44-45　2004年8月

ISSN：1089-8603
Role of nitric oxide in IL-beta-induced chondrocyte death

R Yasuhara, Y Miyamoto, T Akaike, T Akuta, H Maeda, R Kamijo

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　11　(1)　102-102　2004年8月

ISSN：1089-8603
Nitric oxide is mutagenic for RNA virus without apparent antiviral activity

J Ysohitake, T Akaike, T Akuta, F Tamura, T Ogura, H Esumi, H Maeda

NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY　11　(1)　100-101　2004年8月

ISSN：1089-8603
Proapoptotic effect of proteolytic activation of matrix metalloproteinases by Streptococcus pyogenes thiol proteinase (Streptococcus pyrogenic exotoxin B) 査読有り

F Tamura, R Nakagawa, T Akuta, S Okamoto, S Hamada, H Maeda, S Kawabata, T Akaike

INFECTION AND IMMUNITY　72　(8)　4836-4847　2004年8月

DOI： 10.1128/IAI.72.8.4836-4847.2004 　

ISSN：0019-9567
Nitric oxide as an endogenous mutagen for Sendai virus without antiviral activity 査読有り

J Yoshitake, T Akaike, T Akuta, F Tamura, T Ogura, H Esumi, H Maeda

JOURNAL OF VIROLOGY　78　(16)　8709-8719　2004年8月

DOI： 10.1128/JVI.78.16.8709-8719.2004 　

ISSN：0022-538X
Antioxidative and antimutagenic activities of 4-vinyl-2,6-dimethoxyphenol (Canolol) isolated from canola oil 査読有り

H Kuwahara, A Kanazawa, D Wakamatu, S Morimura, K Kida, T Akaike, H Maeda

JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY　52　(14)　4380-4387　2004年7月

DOI： 10.1021/jf040045 　

ISSN：0021-8561
SMA-doxorubicin, a new polymeric micellar drug for effective targeting to solid tumours 査読有り

K Greish, T Sawa, J Fang, T Akaike, H Maeda

JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE　97　(2)　219-230　2004年6月

DOI： 10.1016/j.conrel.2004.03.027 　

ISSN：0168-3659
Enhancement of chemotherapeutic response of tumor cells by a heme oxygenase inhibitor, pegylated zinc protoporphyrin 査読有り

J Fang, T Sawa, T Akaike, K Greish, H Maeda

INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER　109　(1)　1-8　2004年3月

DOI： 10.1002/ijc.11644 　

ISSN：0020-7136
Antiapoptotic role of heme oxygenase (HO) and the potential of HO as a target in anticancer treatment

J Fang, T Akaike, H Maeda

APOPTOSIS　9　(1)　27-35　2004年1月

ISSN：1360-8185
Multiple contributing roles for NOS2 in LPS-induced acute airway inflammation in mice 査読有り

T Okamoto, K Gohil, EI Finkelstein, P Bove, T Akaike, A van der Vliet

AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LUNG CELLULAR AND MOLECULAR PHYSIOLOGY　286　(1)　L198-L209　2004年1月

DOI： 10.1152/ajplung.00136.2003 　

ISSN：1040-0605
Quantitative assessment of protein-bound tyrosine nitration in airway secretions from patients with inflammatory airway disease 査読有り

H Sugiura, M Ichinose, M Tomaki, H Ogawa, A Koarai, T Kitamuro, Y Komaki, T Akita, H Nishino, S Okamoto, T Akaike, T Hattori

FREE RADICAL RESEARCH　38　(1)　49-57　2004年1月

DOI： 10.1080/10715760310001633817 　

ISSN：1071-5762
Adsorption and infectivity of human immunodeficiency virus type 1 are modified by the fluidity of the plasma membrane for multiple-site binding 査読有り

S Harada, T Akaike, K Yusa, Y Maeda

MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY　48　(4)　347-355　2004年

ISSN：0385-5600
Enhanced chemotherapeutic response of tumor cells by targeted inhibition of heme oxygenase-I in solid tumor.

H Maeda, J Fang, T Sawa, T Akaike

CLINICAL CANCER RESEARCH　9　(16)　6073S-6073S　2003年12月

ISSN：1078-0432
Pivotal role of Cu,Zn-superoxide dismutase in endothelium-dependent hyperpolarization 査読有り

K Morikawa, H Shimokawa, T Matoba, H Kubota, T Akaike, MAH Talukder, M Hatanaka, T Fujiki, H Maeda, S Takahashi, A Takeshita

JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION　112　(12)　1871-1879　2003年12月

DOI： 10.1172/JCI200319351 　

ISSN：0021-9738
Superoxide generation mediated by 8-nitroguanosine, a highly redox-active nucleic acid derivative 査読有り

T Sawa, T Akaike, K Ichimori, T Akuta, K Kaneko, H Nakayama, DJ Stuehr, H Maeda

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　311　(2)　300-306　2003年11月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2003.10.003 　

ISSN：0006-291X
Pegylated zinc protoporphyrin for cancer therapy: An antitumor strategy by targeted inhibition of heme oxygenase-1 in solid tumor

J Fang, T Sawa, S Tanaka, T Akaike, G Khaled, H Maeda

JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE　91　(1-2)　265-266　2003年8月

ISSN：0168-3659
Electron spin resonance detection of hydrogen peroxide as an endothelium-derived hyperpolarizing factor in porcine coronary microvessels 査読有り

T Matoba, H Shimokawa, K Morikawa, H Kubota, Kunihiro, I, L Urakami-Harasawa, Y Mukai, Y Hirakawa, T Akaike, A Takeshita

ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY　23　(7)　1224-1230　2003年7月

DOI： 10.1161/01.ATV.0000078601.79536.6C 　

ISSN：1079-5642
In vivo antitumor activity of pegylated zinc protoporphyrin: Targeted inhibition of heme oxygenase in solid tumor 査読有り

J Fang, T Sawa, T Akaike, T Akuta, SK Sahoo, G Khaled, A Hamada, H Maeda

CANCER RESEARCH　63　(13)　3567-3574　2003年7月

ISSN：0008-5472
Antiapoptotic effect of haem oxygenase-I induced by nitric oxide in experimental solid tumour 査読有り

S Tanaka, T Akaike, J Fang, T Beppu, M Ogawa, F Tamura, Y Miyamoto, H Maeda

BRITISH JOURNAL OF CANCER　88　(6)　902-909　2003年3月

DOI： 10.1038/sj.bjc.6600830 　

ISSN：0007-0920
Heme oxygenase and nitric oxide synthase on tumor growth 査読有り

K Doi, T Akaike, S Fujii, N Ikebe, T Beppu, M Ogawa, H Maeda

BIOLOGICAL RESPONSE TO PLANNED AND UNPLANNED INJURIES: CELLULAR, MOLECULAR AND GENETIC ASPECTS　1255　265-268　2003年

DOI： 10.1016/S0531-5131(03)00881-1 　

ISSN：0531-5131
Protective function of nitric oxide in murine Salmonella infection 査読有り

MS Alam, T Akaike, H Maeda

BIOLOGICAL RESPONSE TO PLANNED AND UNPLANNED INJURIES: CELLULAR, MOLECULAR AND GENETIC ASPECTS　1255　257-264　2003年

DOI： 10.1016/S0531-5131(03)00655-1 　

ISSN：0531-5131
8-Nitroguanosine formation in viral pneumonia and its implication for pathogenesis 査読有り

T Akaike, S Okamoto, T Sawa, J Yoshitake, F Tamura, K Ichimori, K Miyazaki, K Sasamoto, H Maeda

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　100　(2)　685-690　2003年1月

DOI： 10.1073/pnas.0235623100 　

ISSN：0027-8424
Modulation of tumor-selective vascular blood flow and extravasation by the stable prostaglandin I-2 analogue beraprost sodium 査読有り

S Tanaka, T Akaike, J Wu, J Fang, T Sawa, M Ogawa, T Beppu, H Maeda

JOURNAL OF DRUG TARGETING　11　(1)　45-52　2003年

DOI： 10.1080/1061186031000086072 　

ISSN：1061-186X
Generation of Lipid Peroxyl Radicals from Oxidized Edible Oils and Heme-Iron: Suppression of DNA Damage by Unrefined Oils and Vegetable Extracts

Ayako Kanazawa, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hiroshi Maeda

ACS Symposium Series　807　282-300　2002年12月1日

ISSN：0097-6156
S-nitrosothiols inhibit cytokine-mediated induction of matrix metalloproteinase-9 in airway epithelial cells 査読有り

T Okamoto, G Valacchi, K Gohil, T Akaike, A van der Vliet

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY　27　(4)　463-473　2002年10月

DOI： 10.1165/rcmb-2002-0039OC 　

ISSN：1044-1549
Pegylated zinc protoporphyrin: A water-soluble heme oxygenase inhibitor with tumor-targeting capacity 査読有り

SK Sahoo, T Sawa, J Fang, S Tanaka, Y Miyamoto, T Akaike, H Maeda

BIOCONJUGATE CHEMISTRY　13　(5)　1031-1038　2002年9月

DOI： 10.1021/bc020010k 　

ISSN：1043-1802
Dietary lipid peroxidation products and DNA damage in colon carcinogenesis 査読有り

A Kanazawa, T Sawa, T Akaike, H Maeda

EUROPEAN JOURNAL OF LIPID SCIENCE AND TECHNOLOGY　104　(7)　439-447　2002年7月

ISSN：1438-7697
Tumor-targeted delivery of polyethylene glycol-conjugated D-amino acid oxidase for antitumor therapy via enzymatic generation of hydrogen peroxide 査読有り

J Fang, T Sawa, T Akaike, H Maeda

CANCER RESEARCH　62　(11)　3138-3143　2002年6月

ISSN：0008-5472
Identification of bradykinin receptors in clinical cancer specimens and murine tumor tissues 査読有り

J Wu, T Akaike, K Hayashida, Y Miyamoto, T Nakagawa, K Miyakawa, W Muller-Esterl, H Maeda

INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER　98　(1)　29-35　2002年3月

DOI： 10.1002/ijc.10142 　

ISSN：0020-7136
Possible assessment for antioxidant capacity in Alzheimer's disease by measuring lymphocyte heme oxygenase-1 expression with real-time RT-PCR 査読有り

K. Ishizuka, T. Kimura, J. Yoshitake, T. Akaike, M. Shono, J. Takamatsu, S. Katsuragi, T. Kitamura, T. Miyakawa

Annals of the New York Academy of Sciences　977　173-178　2002年
出版者・発行元： New York Academy of Sciences
DOI： 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04814.x 　

ISSN：0077-8923
Contributing role of NOS2 in LPS-induced acute airway inflammation in mice

T Okamoto, K Gohil, E Finkelstein, T Akaike, A van der Vliet

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　33　S369-S369　2002年

ISSN：0891-5849
Role of nitric oxide in host defense in murine salmonellosis as a function of its antibacterial and antiapoptotic activities 査読有り

Mohammad Samiul Alam, Takaaki Akaike, Shinichiro Okamoto, Tatsuo Kubota, Jun Yoshitake, Tomohiro Sawa, Yoichi Miyamoto, Fumio Tamura, Hiroshi Maeda

Infection and Immunity　70　(6)　3130-3142　2002年

DOI： 10.1128/IAI.70.6.3130-3142.2002 　

ISSN：0019-9567
Matrix metalloproteinases induction by pseudomonal virulence factors and inflammatory cytokines in vitro 査読有り

S Miyajima, T Akaike, K Matsumoto, T Okamoto, J Yoshitake, K Hayashida, A Negi, H Maeda

MICROBIAL PATHOGENESIS　31　(6)　271-281　2001年12月

DOI： 10.1006/mpat.2001.0470 　

ISSN：0882-4010
Activation of matrix metalloproteinases by peroxynitrite-induced protein S-glutathiolation via disulfide S-oxide formation 査読有り

T Okamoto, T Akaike, T Sawa, Y Miyamoto, A van der Vliet, H Maeda

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　276　(31)　29596-29602　2001年8月

ISSN：0021-9258
Enhanced vascular permeability in solid tumor involving peroxynitrite and matrix metalloproteinases 査読有り

J Wu, T Akaike, K Hayashida, T Okamoto, A Okuyama, H Maeda

JAPANESE JOURNAL OF CANCER RESEARCH　92　(4)　439-451　2001年4月

ISSN：0910-5050
Role of free radicals in viral pathogenesis and mutation

Takaaki Akaike

Reviews in Medical Virology　11　(2)　87-101　2001年

DOI： 10.1002/rmv.303 　

ISSN：1052-9276
Dexamethasone impairs pulmonary defence against Pseudomonas aeruginosa through suppressing iNOS gene expression and peroxynitrite production in mice 査読有り

S. Satoh, K. Oishi, A. Iwagaki, M. Senba, T. Akaike, M. Akiyama, N. Mukaida, K. M. Atsushima, T. Nagatake

Clinical and Experimental Immunology　126　(2)　266-273　2001年

DOI： 10.1046/j.1365-2249.2001.01656.x 　

ISSN：0009-9104
Quantification of protein-bound nitrotyrosine using new HPLC analysis coupled with electrochemical detection

S Okamoto, T Akaike, H Nishino, Y Miyamoto, M Suga, H Maeda

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　31　S124-S124　2001年

ISSN：0891-5849
Modulation of lung epithelial matrix metalloproteinase-9 expression by nitric oxide.

T Okamoto, G Valacchi, T Akaike, A van der Vliet

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　31　S72-S72　2001年

ISSN：0891-5849
Poly(ethylene glycol) conjugated zinc protoporphyrin: a water-soluble heme oxygenase inhibitor with potent antitumor activity

T Sawa, S Tanaka, SK Sahoo, J Fang, H Maeda, T Akaike

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　31　S141-S141　2001年

ISSN：0891-5849
Protective effect of S-nitrosylated alpha(1)-protease inhibitor on hepatic ischemia-reperfusion injury 査読有り

N Ikebe, T Akaike, Y Miyamoto, K Hayashida, J Yoshitake, M Ogawa, H Maeda

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS　295　(3)　904-911　2000年12月

ISSN：0022-3565
Characteristic elevation of matrix metalloproteinase activity in idiopathic interstitial pneumonias 査読有り

M Suga, K Iyonaga, T Okamoto, Y Gushima, H Miyakawa, T Akaike, M Ando

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　162　(5)　1949-1956　2000年11月

ISSN：1073-449X
Nitric oxide and virus infection

T Akaike, H Maeda

IMMUNOLOGY　101　(3)　300-308　2000年11月

ISSN：0019-2805

eISSN：1365-2567
Different vasculoprotective roles of NO synthase isoforms in vascular lesion formation in mice 査読有り

K Yogo, H Shimokawa, H Funakoshi, T Kandabashi, K Miyata, S Okamoto, K Egashira, P Huang, T Akaike, A Takeshita

ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY　20　(11)　E96-E100　2000年11月

DOI： 10.1161/01.atv.20.11.e96 　

ISSN：1079-5642
Role of nitric oxide and superoxide in acute cardiac allograft rejection in rats 査読有り

E Akizuki, T Akaike, S Okamoto, S Fujii, Y Yamaguchi, M Ogawa, H Maeda

PROCEEDINGS OF THE SOCIETY FOR EXPERIMENTAL BIOLOGY AND MEDICINE　225　(2)　151-159　2000年11月

DOI： 10.1046/j.1525-1373.2000.22519.x 　

ISSN：0037-9727
【インフルエンザ新時代のインフルエンザの臨床】重症化のメカニズムと対策基礎研究からインフルエンザ重症化におけるプロテアーゼとフリーラジカルの役割宿主反応による病態修飾

赤池孝章, 岡本真一郎, 前田浩

カレントテラピー　18　(11)　2025-2034　2000年10月
出版者・発行元： (株)ライフメディコム
ISSN：0287-8445
Tyrosine nitration by peroxynitrite formed from nitric oxide and superoxide generated by xanthine oxidase

T Sawa, T Akaike, H Maeda

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　275　(42)　32467-32474　2000年10月

DOI： 10.1074/jbc.M910169199 　

ISSN：0021-9258
Helicobacter pylori urease suppresses bactericidal activity of peroxynitrite via carbon dioxide production 査読有り

H Kuwahara, Y Miyamoto, T Akaike, T Kubota, T Sawa, S Okamoto, H Maeda

INFECTION AND IMMUNITY　68　(8)　4378-4383　2000年8月

DOI： 10.1128/iai.68.8.4378-4383.2000 　

ISSN：0019-9567
Viral mutation accelerated by nitric oxide production during infection in vivo 査読有り

T Akaike, S Fujii, A Kato, J Yoshitake, Y Miyamoto, T Sawa, S Okamoto, M Suga, M Asakawa, Y Nagai, H Maeda

FASEB JOURNAL　14　(10)　1447-1454　2000年7月

DOI： 10.1096/fj.14.10.1447 　

ISSN：0892-6638
S-nitrosylated human alpha(1)-protease inhibitor

Y Miyamoto, T Akaike, H Maeda

BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-PROTEIN STRUCTURE AND MOLECULAR ENZYMOLOGY　1477　(1-2)　90-97　2000年3月

DOI： 10.1016/S0167-4838(99)00264-2 　

ISSN：0167-4838
Tumor-targeting chemotherapy by a xanthine oxidase-polymer conjugate that generates oxygen-free radicals in tumor tissue

T Sawa, J Wu, T Akaike, H Maeda

CANCER RESEARCH　60　(3)　666-671　2000年2月

ISSN：0008-5472
Mechanisms of biological S-nitrosation and its measurement

T. Akaike

Free Radical Research　33　(5)　461-469　2000年
出版者・発行元： Harwood Academic Publishers GmbH
DOI： 10.1080/10715760000301001 　

ISSN：1071-5762
Protective effect of S-nitroso-alpha(1)-protease inhibitor on hepatic ischemia-reperfusion injury 査読有り

N Ikebe, T Akaike, Y Miyamoto, M Ogawa, H Maeda

BIOLOGY OF NITRIC OXIDE, PT 7　16　51-51　2000年

ISSN：0966-4068
Tyrosine nitration by peroxynitrite generated from xanthine oxidase-hypoxanthine and nitric oxide 査読有り

T Sawa, T Akaike, H Maeda

BIOLOGY OF NITRIC OXIDE, PT 7　16　174-174　2000年

ISSN：0966-4068
Viral mutation and evolution accelerated by nitric oxide-induced oxidative stress 査読有り

T Akaike, H Maeda

BIOLOGY OF NITRIC OXIDE, PT 7　16　16-16　2000年

ISSN：0966-4068
Novel functions of human alpha(1)-protease inhibitor after S-nitrosylation: Inhibition of cysteine protease and antibacterial activity 査読有り

Y Miyamoto, T Akaike, MS Alam, K Inoue, T Hamamoto, N Ikebe, J Yoshitake, T Okamoto, H Maeda

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　267　(3)　918-923　2000年1月

ISSN：0006-291X
Vascular permeability enhancement by peroxynitrite involving activation of collagenase followed by subsequent protease cascade leading to bradykinin generation in tumor 査読有り

H Maeda, J Wu, A Okuyama, T Akaike

BIOLOGY OF NITRIC OXIDE, PT 7　16　204-204　2000年

ISSN：0966-4068
Urease functions as a defense system of Helicobacter pylori against peroxynitrite through the production of carbon dioxide 査読有り

Y Miyamoto, T Akaike, H Kuwahara, T Kubota, S Yoshimatsu, T Sawa, S Okamoto, H Maeda

BIOLOGY OF NITRIC OXIDE, PT 7　16　30-30　2000年

ISSN：0966-4068
Generation of lipid peroxyl radicals from edible oils and their biological activities: A need for consideration for anti-radical components and purification processing

A Kanazawa, T Sawa, T Akaike, S Morimura, K Kida, H Maeda

BIOFACTORS　13　(1-4)　187-193　2000年

ISSN：0951-6433
Nitrosothiol formation catalyzed by ceruloplasmin - Implication for cytoprotective mechanism in vivo 査読有り

K Inoue, T Akaike, Y Miyamoto, T Okamoto, T Sawa, M Otagiri, S Suzuki, T Yoshimura, H Maeda

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　274　(38)　27069-27075　1999年9月

ISSN：0021-9258
Kallikrein-kinin in infection and cancer

H Maeda, J Wu, T Okamoto, K Maruo, T Akaike

IMMUNOPHARMACOLOGY　43　(2-3)　115-128　1999年9月

DOI： 10.1016/S0162-3109(99)00104-6 　

ISSN：0162-3109
Free radical generation from heterocyclic amines by cytochrome b5 reductase in the presence of NADH

H Maeda, T Sawa, T Yubisui, T Akaike

CANCER LETTERS　143　(2)　117-121　1999年9月

DOI： 10.1016/S0304-3835(99)00139-1 　

ISSN：0304-3835
Combined effects of both bacteria and gastric juice on pneumonia in mice 査読有り

Koh Iwasaki, Takashi Ohrui, Qiang Wang, Kiyohisa Sekizawa, Takaaki Akaike, Hiroshi Maeda, Hidetada Sasaki

Respiration Physiology　116　(2-3)　201-209　1999年8月3日

DOI： 10.1016/S0034-5687(99)00045-6 　

ISSN：0034-5687
Role of peroxynitrite in airway microvascular hyperpermeability during late allergic phase in guinea pigs 査読有り

H Sugiura, M Ichinose, T Oyake, Y Mashito, Y Ohuchi, N Endoh, M Miura, S Yamagata, A Koarai, T Akaike, H Maeda, K Shirato

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　160　(2)　663-671　1999年8月

ISSN：1073-449X
Induction of haem oxygenase-1 by nitric oxide and ischaemia in experimental solid tumours and implications for tumour growth

K Doi, T Akaike, S Fujii, S Tanaka, N Ikebe, T Beppu, S Shibahara, M Ogawa, H Maeda

BRITISH JOURNAL OF CANCER　80　(12)　1945-1954　1999年8月

DOI： 10.1038/sj.bjc.6690624 　

ISSN：0007-0920

eISSN：1532-1827
Role of nitric oxide in pathogenesis of herpes simplex virus encephalitis in rats 査読有り

S Fujii, T Akaike, H Maeda

VIROLOGY　256　(2)　203-212　1999年4月

ISSN：0042-6822
Activation of matrix metalloproteinases by bacterial proteinases and its involvement in bacterial tissue invasion

Takaaki Akaike, Tatsuya Okamoto, Hiroshi Maeda

Japanese Journal of Infectious Diseases　52　(1)　25　1999年2月

ISSN：1344-6304
Alkylperoxyl radical-scavenging activity of various flavonoids and other phenolic compounds: Implications for the anti-tumor-promoter effect of vegetables

T Sawa, M Nakao, T Akaike, K Ono, H Maeda

JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY　47　(2)　397-402　1999年2月

DOI： 10.1021/jf980765e 　

ISSN：0021-8561
Direct evidence of in vivo nitric oxide production and inducible nitric oxide synthase mRNA expression in the brain of living rat during experimental meningitis 査読有り

Yasuhiro Suzuki, Satoshi Fujii, Teiji Tominaga, Takashi Yoshimoto, Shigemoto Fujii, Takaaki Akaike, Hiroshi Maeda, Tetsuhiko Yoshimura

Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism　19　(11)　1175-1178　1999年
出版者・発行元： Lippincott Williams and Wilkins
DOI： 10.1097/00004647-199911000-00001 　

ISSN：0271-678X
Effects of Qing Fei Tang (TJ-90) on aspiration pneumonia in mice 査読有り

K. Iwasaki, Q. Wang, N. Satoh, S. Yoshida, T. Akaike, K. Sekizawa, H. Maeda, H. Sasaki

Phytomedicine　6　(2)　95-101　1999年
出版者・発行元： Urban und Fischer Verlag Jena
DOI： 10.1016/S0944-7113(99)80042-7 　

ISSN：0944-7113
Ceruloplasmin-catalyzed nitrosothiol formation

T Akaike, Y Miyamoto, T Sawa, H Maeda

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　27　S71-S71　1999年

ISSN：0891-5849
Vascular permeability and efficacy of drug delivery: Factors involved and EPR-effect for polymeric drug delivery to solid tumor

H. Maeda, J. Wu, S. Tanaka, T. Sawa, T. Akaike

Proceedings of the Controlled Release Society　40-41　1999年1月1日

ISSN：1022-0178
Lipid peroxyl radicals from oxidized oils and heme-iron: Implication of a high-fat diet in colon carcinogenesis

T Sawa, T Akaike, K Kida, Y Fukushima, K Takagi, H Maeda

CANCER EPIDEMIOLOGY BIOMARKERS & PREVENTION　7　(11)　1007-1012　1998年11月

ISSN：1055-9965
The possible effect of nitric oxide on relaxation and noradrenaline release in the isolated rabbit urethra 査読有り

Masaki Yoshida, Takaaki Akaike, Akito Inadome, Wataru Takahashi, Hiroshi Seshita, Makoto Yono, Shingo Goto, Hiroshi Maeda, Shoichi Ueda

European Journal of Pharmacology　357　(2-3)　213-219　1998年9月18日

DOI： 10.1016/S0014-2999(98)00566-4 　

ISSN：0014-2999
Therapeutic effect of erythromycin on influenza virus-induced lung injury in mice 査読有り

K Sato, M Suga, T Akaike, S Fuji, H Muranaka, T Doi, H Maeda, M Ando

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　157　(3)　853-857　1998年3月

ISSN：1073-449X

eISSN：1535-4970
Early phase tumor accumulation of macromolecules: a great difference in clearance rate between tumor and normal tissues 査読有り

Y Noguchi, J Wu, R Duncan, J Strohalm, K Ulbrich, T Akaike, H Maeda

JAPANESE JOURNAL OF CANCER RESEARCH　89　(3)　307-314　1998年3月

DOI： 10.1111/j.1349-7006.1998.tb00563.x 　

ISSN：0910-5050
Involvement of bradykinin generation in intravascular dissemination of Vibrio vulnificus and prevention of invasion by a bradykinin antagonist 査読有り

K Maruo, T Akaike, T Ono, H Maeda

INFECTION AND IMMUNITY　66　(2)　866-869　1998年2月

ISSN：0019-9567
Human matrix metalloprotease activation by insults of bacterial infection involving proteases and free radicals

H Maeda, T Okamoto, T Akaike

BIOLOGICAL CHEMISTRY　379　(2)　193-200　1998年2月

ISSN：1431-6730
Enhanced tumor targeting and antitumor activity of xanthine oxidase by chemical conjugation with PEG

T. Sawa, J. Wu, T. Akaike, H. Maeda

Proceedings of the Controlled Release Society　12-13　1998年1月1日

ISSN：1022-0178
Improved nitric oxide detection using 2,3-diaminonaphthalene and its application to the evaluation of novel nitric oxide synthase inhibitors 査読有り

Naoki Nakatsubo, Hirotatsu Kojima, Kuniko Sakurai, Kazuya Kikuchi, Hiroshi Nagoshi, Yasunobu Hirata, Takaaki Akaike, Hiroshi Maeda, Yasuteru Urano, Tsunehiko Higuchi, Tetsuo Nagano

Biological and Pharmaceutical Bulletin　21　(12)　1247-1250　1998年
出版者・発行元： Pharmaceutical Society of Japan
DOI： 10.1248/bpb.21.1247 　

ISSN：0918-6158
Expression of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide on the formation of granuloma in rat lung 査読有り

K Setoguchi, M Suga, M Takeya, T Akaike, R Hattori, H Maeda, K Takahashi, M Ando

ADVANCES IN THE PREVENTION OF OCCUPATIONAL RESPIRATORY DISEASES　1153　860-865　1998年

ISSN：0531-5131
Free radicals in viral pathogenesis: Molecular mechanisms involving superoxide and NO

T Akaike, M Suga, H Maeda

PROCEEDINGS OF THE SOCIETY FOR EXPERIMENTAL BIOLOGY AND MEDICINE　217　(1)　64-73　1998年1月

ISSN：0037-9727
Modulation of enhanced vascular permeability in tumors by a bradykinin antagonist, a cyclooxygenase inhibitor, and a nitric oxide scavenger

J Wu, T Akaike, H Maeda

CANCER RESEARCH　58　(1)　159-165　1998年1月

ISSN：0008-5472
Effect of the NO scavenger carboxy-PTIO on endothelium-dependent vasorelaxation of various blood vessels from rabbits 査読有り

Masaki Yoshida, Takaaki Akaike, Shingo Goto, Wataru Takahashi, Akito Inadome, Makoto Yono, Hiroshi Seshita, Hiroshi Maeda, Shoichi Ueda

Life Sciences　62　(3)　203-211　1997年12月12日

DOI： 10.1016/S0024-3205(97)01088-6 　

ISSN：0024-3205
Nitric oxide generation from hydroxyurea via copper-catalyzed peroxidation and implications for pharmacological actions of hydroxyurea

K Sato, T Akaike, T Sawa, Y Miyamoto, M Suga, M Ando, H Maeda

JAPANESE JOURNAL OF CANCER RESEARCH　88　(12)　1199-1204　1997年12月

ISSN：0910-5050
Nanomolar quantification and identification of various nitrosothiols by high performance liquid chromatography coupled with flow reactors of metals and Griess reagent 査読有り

T Akaike, K Inoue, T Okamoto, H Nishino, M Otagiri, S Fujii, H Maeda

JOURNAL OF BIOCHEMISTRY　122　(2)　459-466　1997年8月

ISSN：0021-924X
Generation of anaphylatoxins through proteolytic processing of C3 and C5 by house dust mite protease 査読有り

K Maruo, T Akaike, T Ono, T Okamoto, H Maeda

JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY　100　(2)　253-260　1997年8月

ISSN：0091-6749
Induction of nitric oxide synthesis and xanthine oxidase and their roles in the antimicrobial mechanism against Salmonella typhimurium infection in mice 査読有り

K Umezawa, T Akaike, S Fujii, M Suga, K Setoguchi, A Ozawa, H Maeda

INFECTION AND IMMUNITY　65　(7)　2932-2940　1997年7月

ISSN：0019-9567

eISSN：1098-5522
Activation of human neutrophil procollagenase by nitrogen dioxide and peroxynitrite: A novel mechanism for procollagenase activation involving nitric oxide 査読有り

T Okamoto, T Akaike, T Nagano, S Miyajima, M Suga, M Ando, K Ichimori, H Maeda

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　342　(2)　261-274　1997年6月

ISSN：0003-9861
Prevention of experimental allergic encephalomyelitis by targeting nitric oxide and peroxynitrite: Implications for the treatment of multiple sclerosis 査読有り

D. Craig Hooper, Omar Bagasra, Joseph C. Marini, Anna Zborek, S. Tsuyoshi Ohnishi, Rhonda Kean, Jean M. Champion, Ashit B. Sarker, Lisa Bobroski, John L. Farber, Takaaki Akaike, Hiroshi Maeda, Hilary Koprowski

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　94　(6)　2528-2533　1997年3月18日

DOI： 10.1073/pnas.94.6.2528 　

ISSN：0027-8424
Superoxide scavenging activity of erythromycin-iron complex 査読有り

H Muranaka, M Suga, K Sato, K Nakagawa, T Akaike, T Okamoto, H Maeda, M Ando

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　232　(1)　183-187　1997年3月

ISSN：0006-291X
Activation of human matrix metalloproteinases by various bacterial proteinases 査読有り

T Okamoto, T Akaike, M Suga, S Tanase, H Horie, S Miyajima, M Ando, Y Ichinose, H Maeda

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　272　(9)　6059-6066　1997年2月

ISSN：0021-9258
Synthesis of monoesters of pyrroloquinoline quinone and imidazopyrroloquinoline, and radical scavenging activities using electron spin resonance in vitro and pharmacological activity in vivo

T Urakami, C Yoshida, T Akaike, H Maeda, H Nishigori, E Niki

JOURNAL OF NUTRITIONAL SCIENCE AND VITAMINOLOGY　43　(1)　19-33　1997年2月

DOI： 10.3177/jnsv.43.19 　

ISSN：0301-4800
Development of a fluorescent indicator for the bioimaging of nitric oxide 査読有り

Hirotatsu Kojima, Kuniko Sakurai, Kazuya Kikuchi, Shigenori Kawahara, Yutaka Kirino, Hiroshi Nagoshi, Yasunobu Hirata, Takaaki Akaike, Hiroshi Maeda, Tetsuo Nagano

Biological and Pharmaceutical Bulletin　20　(12)　1229-1232　1997年
出版者・発行元： Pharmaceutical Society of Japan
DOI： 10.1248/bpb.20.1229 　

ISSN：0918-6158
Activation of matrix metalloproteinases by bacterial proteinases and pathogenic implication 査読有り

H Maeda, T Okamoto, T Akaike, S Miyajima, M Suga, M Ando, Y Ichinose

MEDICAL ASPECTS OF PROTEASES AND PROTEASE INHIBITORS　15　128-138　1997年

ISSN：0929-6743
Expression of inducible nitric oxide synthase and its involvement in pulmonary granulomatous inflammation in rats

K Setoguchi, M Takeya, T Akaike, M Suga, R Hattori, H Maeda, M Ando, K Takahashi

AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY　149　(6)　2005-2022　1996年12月

ISSN：0002-9440

eISSN：1525-2191
Pharmacological advantages of conjugation of Cu,Zn-superoxide dismutase with succinylated keratin fragment: Improvement of biological properties and resistance to oxidative damage 査読有り

J Noda, M Otagiri, T Akaike, H Maeda

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS　279　(1)　162-171　1996年10月

ISSN：0022-3565
Polymer conjugation to Cu,Zn-SOD and suppression of hydroxyl radical generation on exposure to H2O2: Improved stability of SOD in vitro and in vivo 査読有り

Y Kojima, T Akaike, K Sato, H Maeda, T Hirano

JOURNAL OF BIOACTIVE AND COMPATIBLE POLYMERS　11　(3)　169-190　1996年7月

ISSN：0883-9115
Bradykinin and nitric oxide in infectious disease and cancer 査読有り

H Maeda, T Akaike, J Wu, Y Noguchi, Y Sakata

IMMUNOPHARMACOLOGY　33　(1-3)　222-230　1996年6月

ISSN：0162-3109
Activation of bradykinin generating cascade by Vibrio cholerae protease 査読有り

Y Sakata, T Akaike, MMH Khan, Y Ichinose, H Hirayama, M Suga, M Ando, H Maeda

IMMUNOPHARMACOLOGY　33　(1-3)　377-379　1996年6月

ISSN：0162-3109
Further evidence of bradykinin involvement in septic shock: Reduction of kinin production in vivo and improved survival in rats by use of polymer tailored SBTI with longer t(1/2) 査読有り

YH Shin, T Akaike, MMH Khan, Y Sakata, H Maeda

IMMUNOPHARMACOLOGY　33　(1-3)　369-373　1996年6月

ISSN：0162-3109
Excessive production of nitric oxide in rat solid tumor and its implication in rapid tumor growth 査読有り

K Doi, T Akaike, H Horie, Y Noguchi, S Fujii, T Beppu, M Ogawa, H Maeda

CANCER　77　(8)　1598-1604　1996年4月

ISSN：0008-543X

eISSN：1097-0142
Pathogenesis of influenza virus-induced pneumonia: Involvement of both nitric oxide and oxygen radicals 査読有り

T Akaike, Y Noguchi, S Ijiri, K Setoguchi, M Suga, YM Zheng, B Dietzschold, H Maeda

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　93　(6)　2448-2453　1996年3月

ISSN：0027-8424
Direct quantitation of nitric oxide released from cells using liposome-encapsulated PTIO 査読有り

T Akaike, H Maeda

BIOLOGY OF NITRIC OXIDE, PT 5　10　171-171　1996年

ISSN：0966-4068
Therapeutic effects of the soybean trypsin inhibitor and its gelatin conjugate on the pseudomonal elastase induced shock in guinea pig 査読有り

YH Shin, T Akaike, H Maeda

ADVANCED BIOMATERIALS IN BIOMEDICAL ENGINEERING AND DRUG DELIVERY SYSTEMS　339-340　1996年
Septic shock: Prevention by NO-scavenger (PTIO) and by kinin inhibitor 査読有り

H Maeda, YH Shin, T Akaike, M Yoshida

SHOCK　1102　43-52　1996年

ISSN：0531-5131
Quantitation of nitric oxide using 2-phenyl-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-1-oxyl 3-oxide (PTIO)

T Akaike, H Maeda

NITRIC OXIDE, PT A - SOURCES AND DETECTION OF NO; NO SYNTHASE　268　211-221　1996年

ISSN：0076-6879
Bradykinin generation triggered by Pseudomonas proteases facilitates invasion of the systemic circulation by Pseudomonas aeruginosa 査読有り

Y Sakata, T Akaike, M Suga, S Ijiri, M Ando, H Maeda

MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY　40　(6)　415-423　1996年

ISSN：0385-5600
Pathogenesis of influenza virus-induced pneumonia: Involvement of both nitric oxide and superoxide anion 査読有り

T Akaike, H Maeda

BIOLOGY OF NITRIC OXIDE, PT 5　10　25-25　1996年

ISSN：0966-4068
Polymer conjugation of Cu,Zn-SOD and suppression of hydroxyl radical generation during exposure to H2O2: Improved stability of SOD 査読有り

T Akaike, Y Kojima, T Hirano, H Maeda

23RD INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON CONTROLLED RELEASE OF BIOACTIVE MATERIALS, 1996 PROCEEDINGS　240-241　1996年

ISSN：1022-0178
Pharmacological advantages of conjugation of superoxide dismutase with succinylated keratin fragment 査読有り

J Noda, M Otagiri, T Akaike, H Maeda

23RD INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON CONTROLLED RELEASE OF BIOACTIVE MATERIALS, 1996 PROCEEDINGS　867-868　1996年

ISSN：1022-0178
Induction of nitric oxide biosynthesis and its role in solid tumor 査読有り

K Doi, T Akaike, Y Noguchi, H Horie, M Ogawa, H Maeda

BIOLOGY OF NITRIC OXIDE, PT 5　10　163-163　1996年

ISSN：0966-4068
DETERMINATION OF PEROXYL RADICAL-SCAVENGING ACTIVITY IN FOOD BY USING BACTERICIDAL ACTION OF ALKYL PEROXYL RADICAL 査読有り

T AKAIKE, S IJIRI, K SATO, T KATSUKI, H MAEDA

JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY　43　(7)　1864-1870　1995年7月

ISSN：0021-8561
インフルエンザウイルス肺炎モデルにおけるNO産生動態の電子スピン共鳴法による解析

赤池孝章

生化学　67　(7)　655-655　1995年7月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN：0037-1017
Toxic shock like syndrome を呈した Fournier's gangrene の1例

後藤新吾, 吉田正貴, 宇土巌, 上田昭一, 大石空, 小野友道, 井尻須美子, 赤池孝章, 前田浩

西日本泌尿器科　57　(6)　784-787　1995年6月20日

ISSN：0029-0726
ANTIVIRAL EFFECT OF ORYZACYSTATIN, A PROTEINASE-INHIBITOR IN RICE, AGAINST HERPES-SIMPLEX VIRUS TYPE-1 IN-VITRO AND IN-VIVO 査読有り

H AOKI, T AKAIKE, K ABE, M KURODA, S ARAI, RI OKAMURA, A NEGI, H MAEDA

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY　39　(4)　846-849　1995年4月

DOI： 10.1128/AAC.39.4.846 　

ISSN：0066-4804
A new nitric oxide scavenger, imidazolineoxyl N-oxide derivative, and its effects in pathophysiology and microbiology

H. Maeda, T. Akaike, M. Yoshida, K. Sato, Y. Noguchi

Current Topics in Microbiology and Immunology　196　37-50　1995年

ISSN：0070-217X
MULTIPLE FUNCTIONS OF NITRIC-OXIDE IN PATHOPHYSIOLOGY AND MICROBIOLOGY - ANALYSIS BY A NEW NITRIC-OXIDE SCAVENGER

H MAEDA, T AKAIKE, M YOSHIDA, M SUGA

JOURNAL OF LEUKOCYTE BIOLOGY　56　(5)　588-592　1994年11月

ISSN：0741-5400
POTENTIATION OF INFECTIVITY AND PATHOGENESIS OF INFLUENZA-A VIRUS BY A HOUSE-DUST MITE PROTEASE

T AKAIKE, H MAEDA, K MARUO, Y SAKATA, K SATO

JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES　170　(4)　1023-1026　1994年10月

ISSN：0022-1899
Vasodilator effect of carboxy-2-phenyl-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-1-oxyl in the coronary circulation: in vivo and in vitro studies 査読有り

Ryusuke Tsunoda, Ken Okumura, Hiroshi Ishizaka, Toshiro Matsunaga, Toshifumi Tabuchi, Hirofumi Yasue, Takaaki Akaike, Keizo Sato, Hiroshi Maeda

European Journal of Pharmacology　262　(1-2)　55-63　1994年9月1日

DOI： 10.1016/0014-2999(94)90028-0 　

ISSN：0014-2999
Terapeutic Effect of Imidazolineoxyl N-Oxide against Endotoxin Shock through Its Direct Nitric Oxide-Scavenging Activity. （共著）（共著）

YOSHIDA M, AKAIKE T, WADA Y, SATO K, IKEDA K, UEDA S, MAEDA H

Biochemical and Biophysical Research Communications　202　(2)　923-930　1994年7月

DOI： 10.1006/bbrc.1994.2018 　

ISSN：0006-291X
ENHANCED VASCULAR-PERMEABILITY IN SOLID TUMOR IS MEDIATED BY NITRIC-OXIDE AND INHIBITED BY BOTH NEW NITRIC-OXIDE SCAVENGER AND NITRIC-OXIDE SYNTHASE INHIBITOR

H MAEDA, Y NOGUCHI, K SATO, T AKAIKE

JAPANESE JOURNAL OF CANCER RESEARCH　85　(4)　331-334　1994年4月

ISSN：0910-5050
Generation of Freeradicals from Neocarzinostatin Mediated by NADPH/cytochrome P-450 Reductase via Activation of Endiyne Chromophore. （共著）（共著）

SATO K, AKAIKE T, SUGA M, ANDO M, MAEDA H

Biochemical and Biophysical Research Communications　205　(3)　1716-1723　1994年

DOI： 10.1006/bbrc.1994.2866 　

ISSN：0006-291X
EFFECT OF MICROBIAL AND MITE PROTEASES ON LOW AND HIGH-MOLECULAR-WEIGHT KININOGENS - GENERATION OF KININ AND INACTIVATION OF THIOL PROTEASE INHIBITORY ACTIVITY 査読有り

K MARUO, T AKAIKE, Y INADA, OHKUBO, I, T ONO, H MAEDA

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　268　(24)　17711-17715　1993年8月

ISSN：0021-9258
PRONOUNCED ENHANCEMENT OF .NO-DEPENDENT ANTIMICROBIAL ACTION BY AN .NO-OXIDIZING AGENT, IMIDAZOLINEOXYL N-OXIDE

K YOSHIDA, T AKAIKE, T DOI, K SATO, S IJIRI, M SUGA, M ANDO, H MAEDA

INFECTION AND IMMUNITY　61　(8)　3552-3555　1993年8月

ISSN：0019-9567
THE PROTECTIVE EFFECT OF PYRROLOQUINOLINE QUINONE AND ITS DERIVATIVES AGAINST CARBON TETRACHLORIDE-INDUCED LIVER-INJURY OF RATS 査読有り

T TSUCHIDA, T YASUYAMA, K HIGUCHI, A WATANABE, T URAKAMI, T AKAIKE, K SATO, H MAEDA

JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY　8　(4)　342-347　1993年7月

ISSN：0815-9319
SUPEROXIDE ANION GENERATION BY PACIFIC OYSTER (CRASSOSTREA-GIGAS) HEMOCYTES - IDENTIFICATION BY ELECTRON-SPIN-RESONANCE SPIN-TRAPPING AND CHEMILUMINESCENCE ANALYSIS 査読有り

K TAKAHASHI, T AKAIKE, K SATO, K MORI, H MAEDA

COMPARATIVE BIOCHEMISTRY AND PHYSIOLOGY B-BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY　105　(1)　35-41　1993年5月

ISSN：0305-0491
RESISTANCE TO NITRIC-OXIDE IN MYCOBACTERIUM-AVIUM COMPLEX AND ITS IMPLICATION IN PATHOGENESIS

T DOI, M ANDO, T AKAIKE, M SUGA, K SATO, H MAEDA

INFECTION AND IMMUNITY　61　(5)　1980-1989　1993年5月

ISSN：0019-9567
Role of bradykinin in microbial infection: Enhancement of septicemia by microbial proteases and kinin 査読有り

H. Maeda, T. Akaike, Y. Sakata, K. Maruo

Agents and Actions　42　159-165　1993年

ISSN：0065-4299
ANTAGONISTIC ACTION OF IMIDAZOLINEOXYL N-OXIDES AGAINST ENDOTHELIUM-DERIVED RELAXING FACTOR .NO THROUGH A RADICAL REACTION 査読有り

T AKAIKE, M YOSHIDA, Y MIYAMOTO, K SATO, M KOHNO, K SASAMOTO, K MIYAZAKI, S UEDA, H MAEDA

BIOCHEMISTRY　32　(3)　827-832　1993年1月

ISSN：0006-2960
HYDROXYL RADICAL PRODUCTION BY H2O2 PLUS CU,ZN-SUPEROXIDE DISMUTASE REFLECTS THE ACTIVITY OF FREE COPPER RELEASED FROM THE OXIDATIVELY DAMAGED ENZYME

K SATO, T AKAIKE, M KOHNO, M ANDO, H MAEDA

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　267　(35)　25371-25377　1992年12月

ISSN：0021-9258
EVIDENCE OF DIRECT GENERATION OF OXYGEN FREE-RADICALS FROM HETEROCYCLIC AMINES BY NADPH CYTOCHROME-P-450 REDUCTASE INVITRO

K SATO, T AKAIKE, Y KOJIMA, M ANDO, M NAGAO, H MAEDA

JAPANESE JOURNAL OF CANCER RESEARCH　83　(11)　1204-1209　1992年11月

ISSN：0910-5050
HIGH CORRELATION BETWEEN LIPID PEROXIDE RADICAL AND TUMOR-PROMOTER EFFECT - SUPPRESSION OF TUMOR PROMOTION IN THE EPSTEIN-BARR-VIRUS LYMPHOCYTE-B SYSTEM AND SCAVENGING OF ALKYL PEROXIDE RADICALS BY VARIOUS VEGETABLE EXTRACTS

H MAEDA, T KATSUKI, T AKAIKE, R YASUTAKE

JAPANESE JOURNAL OF CANCER RESEARCH　83　(9)　923-928　1992年9月

ISSN：0910-5050
BACTERICIDAL ACTIVITY OF ALKYL PEROXYL RADICALS GENERATED BY HEME-IRON-CATALYZED DECOMPOSITION OF ORGANIC PEROXIDES 査読有り

T AKAIKE, K SATO, S IJIRI, Y MIYAMOTO, M KOHNO, M ANDO, H MAEDA

ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS　294　(1)　55-63　1992年4月

ISSN：0003-9861
Microbial proteinases as an universal trigger of kinin generation in microbial infections 査読有り

H. Maeda, K. Maruo, T. Akaike, H. Kaminishi, Y. Hagiwara

Agents and Actions　38　(III)　362-369　1992年

ISSN：0065-4299
Intracellular killing mechanisms of alveolar macrophages against Mycobacterium avium complex 査読有り

M. Suga, T. Doi, T. Akaike, M. Ando

Kekkaku　67　(1)　55-62　1992年

ISSN：0022-9776
Hydroxyl radical generation by red tide algae 査読有り

Tatsuya Oda, Takaaki Akaike, Keizo Sato, Atsushi Ishimatsu, Satoshi Takeshita, Tsuyoshi Muramatsu, Hiroshi Maeda

Archives of Biochemistry and Biophysics　294　(1)　38-43　1992年

DOI： 10.1016/0003-9861(92)90133-H 　

ISSN：1096-0384 0003-9861
FREE-RADICAL SCAVENGING POTENTIAL OF THE LUNG IN INFLUENZA VIRUS-INFECTED MICE 査読有り

Y KOJIMA, T AKAIKE, H MAEDA

OXYGEN RADICALS　998　461-464　1992年

ISSN：0531-5131
MICROBIAL PROTEINASES AS AN UNIVERSAL TRIGGER OF KININ GENERATION IN MICROBIAL INFECTIONS 査読有り

H MAEDA, K MARUO, T AKAIKE, H KAMINISHI, Y HAGIWARA

RECENT PROGRESS ON KININS　38　(III)　362-369　1992年

ISSN：0379-0363
OXYGEN FREE-RADICALS AS PATHOGENIC MOLECULES IN VIRAL DISEASES 査読有り

H MAEDA, T AKAIKE

PROCEEDINGS OF THE SOCIETY FOR EXPERIMENTAL BIOLOGY AND MEDICINE　198　(2)　721-727　1991年11月

ISSN：0037-9727
Triggering of the vascular permeability reaction by activation of the Hageman factor-prekallikrein system by house dust mite proteinase 査読有り

Keishi Maruo, Takaaki Akaike, Yasuhiro Matsumura, Shoichi Kohmoto, Yuji Inada, Tomomichi Ono, Tatsuyoshi Arao, Hiroshi Maeda

BBA - General Subjects　1074　(1)　62-68　1991年5月24日

DOI： 10.1016/0304-4165(91)90040-N 　

ISSN：0304-4165
TRIGGERING OF THE VASCULAR-PERMEABILITY REACTION BY ACTIVATION OF THE HAGEMAN FACTOR-PREKALLIKREIN SYSTEM BY HOUSE DUST MITE PROTEINASE 査読有り

K MARUO, T AKAIKE, Y MATSUMURA, S KOHMOTO, Y INADA, T ONO, T ARAO, H MAEDA

BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA　1074　(1)　62-68　1991年5月

ISSN：0006-3002
PATHOGENIC ROLE OF MICROBIAL PROTEASES AT CELLULAR AND MOLECULAR-LEVELS 査読有り

H MAEDA, T AKAIKE, K MARUO

FRONTIERS OF MUCOSAL IMMUNOLOGY, VOL 1　939　553-558　1991年
PQQ AS A GENERATOR AND A SCAVENGER OF OXYGEN RADICALS - DETERMINATION WITH ESR SPECTROSCOPY USING A SPIN TRAP AGENT 査読有り

T AKAIKE, K SATO, M KOHNO, H MAEDA

ENZYMES DEPENDENT ON PYRIDOXAL PHOSPHATE AND OTHER CARBONYL COMPOUNDS AS COFACTORS　199　511-513　1991年
INACTIVATION OF CHEMOTACTIC ACTIVITY OF C5A BY THE SERRATIAL 56-KILODALTON PROTEASE 査読有り

T ODA, Y KOJIMA, T AKAIKE, S IJIRI, A MOLLA, H MAEDA

INFECTION AND IMMUNITY　58　(5)　1269-1272　1990年5月

ISSN：0019-9567
Dependence on O2- generation by xanthine oxidase of pathogenesis of influenza virus infection in mice 査読有り

Takaaki Akaike, Masayuki Ando, Tatsuya Oda, Toshinori Doi, Sumiko Ijiri, Shukuro Araki, Hiroshi Maeda

Journal of Clinical Investigation　85　(3)　739-745　1990年
出版者・発行元： The American Society for Clinical Investigation
DOI： 10.1172/JCI114499 　

ISSN：0021-9738
INACTIVATION OF VARIOUS PROTEINASE-INHIBITORS AND THE COMPLEMENT-SYSTEM IN HUMAN-PLASMA BY THE 56-KILODALTON PROTEINASE FROM SERRATIA-MARCESCENS

A MOLLA, T AKAIKE, H MAEDA

INFECTION AND IMMUNITY　57　(6)　1868-1871　1989年6月

ISSN：0019-9567
MOLECULAR MECHANISM OF COMPLEX INFECTION BY BACTERIA AND VIRUS ANALYZED BY A MODEL USING SERRATIAL PROTEASE AND INFLUENZA-VIRUS IN MICE 査読有り

T AKAIKE, A MOLLA, M ANDO, S ARAKI, H MAEDA

JOURNAL OF VIROLOGY　63　(5)　2252-2259　1989年5月

ISSN：0022-538X
OXYGEN RADICALS IN INFLUENZA-INDUCED PATHOGENESIS AND TREATMENT WITH PYRAN POLYMER-CONJUGATED SOD 査読有り

T ODA, T AKAIKE, T HAMAMOTO, F SUZUKI, T HIRANO, H MAEDA

SCIENCE　244　(4907)　974-976　1989年5月

ISSN：0036-8075
Activation of Hageman factor and prekallikrein and generation of kinin by various microbial proteinases 査読有り

A. Molla, T. Yamamoto, T. Akaike, S. Miyoshi, H. Maeda

Journal of Biological Chemistry　264　(18)　10589-10594　1989年

ISSN：0021-9258
STREPTOCOCCUS-ACIDOMINIMUS INFECTIONS IN A HUMAN

T AKAIKE, M SUGA, M ANDO, Y ANDO, S ARAKI, R FUJISE

JAPANESE JOURNAL OF MEDICINE　27　(3)　317-320　1988年8月

DOI： 10.2169/internalmedicine1962.27.317 　

ISSN：0021-5120
Deferoxamine mesylate inhibits bacterial growth in vivo.

Y. Ando, T. Akaike, M. Inoue, Y. Horisawa, Y. Yamada, K. Uekawa, R. Fujise, S. Araki

[Hokkaido igaku zasshi] The Hokkaido journal of medical science　63　(2)　207-212　1988年

ISSN：0367-6102

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

書籍等出版物 203

呼吸器ウイルス感染症と呼気オミックス

松永哲郎, 張田力, 赤池孝章

臨床免疫・アレルギー科　2024年9月
新型コロナウイルス感染症と酸化ストレス

松永哲郎, 赤池孝章

酸化ストレスの医学改訂第３版　2024年
超硫黄分子による呼吸器疾患制御と呼気オミックス

緒方星陵, 松永哲郎, 赤池孝章

呼吸器疾患最新の治療 2025-2026・南江堂　2024年
超硫黄分子の化学と生理機能

緒方星陵, Uladzimir Barayeu, 赤池孝章

酸化ストレスの医学改訂第３版・診断と治療社　2024年
環境物質と生命の起源：超硫黄生物学プロローグ

松永哲郎, 赤池孝章

メディカルサイエンスダイジェスト・ニューサイエンス社　2023年1月
［特集］環境化学物質と生体応答

赤池孝章

メディカルサイエンスダイジェスト・ニューサイエンス社　2023年1月
呼気オミックスと個別化医療 (特集メタボロミクスの臨床応用への挑戦)—Breathomics and personalized medicine

赤池孝章, 松永哲郎, 井田智章, 高田剛, Jung Minkyung, 守田匡伸, 本橋ほづみ

Precision Medicine・(株)北隆館　2021年12月
生命を支える超硫黄分子の代謝と革新的な計測技術

本橋ほづみ, 赤池孝章

生化学・(公社)日本生化学会　2021年10月25日

DOI： 10.14952/seikagaku.2021.930593 　
【生命を支える超硫黄分子の代謝と革新的な計測技術】超硫黄分子の化学と代謝：超硫黄生物学の創成とオミックス先制医療への展望

赤池孝章, 松永哲郎, 高田剛

生化学・(公社)日本生化学会　2021年10月

DOI： 10.14952/seikagaku.2021.930708 　
Chapter 16: Supersulfide-Mediated Signaling during Differentiation and De-Differentiation

Tsuyoshi Takata, Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike

CRC Press　2021年8月26日

DOI： 10.1201/9781003204091 　
第５章呼気オミックスと新型コロナウイルス感染症

松永哲郎, 本橋ほづみ, 赤池孝章

AI・ナノ・量子による超高感度・迅速バイオセンシング・シーエムシー出版　2021年8月20日
緒言生命を支える超硫黄分子の代謝と革新的な計測技術

本橋ほづみ, 赤池孝章

(公社)日本生化学会　2021年
活性硫黄分子種によるエネルギー代謝とタンパク質劣化防止機能

高田剛, 松永哲郎, 赤池孝章

バイオサイエンスとインダストリー・(一財)バイオインダストリー協会　2021年1月
超硫黄代謝物の化学と代謝

高田剛, 松永哲郎, 赤池孝章

実験医学[特集]・(株)羊土社　2021年

ISBN: 9784758125468
活性硫黄分子の新規生合成経路とその代謝制御機能

高田剛, 松永哲郎, 赤池孝章

硫酸と工業・硫酸協会　2020年10月
【食と健康を結ぶメディカルサイエンス生体防御系を亢進し、健康の維持に働く分子機構】(第2章)食による生体防御系の活性化抗酸化活性パースルフィドによる制御

高田剛, 松永哲郎, 赤池孝章

実験医学[増刊]・(株)羊土社　2020年6月
硫黄呼吸は幹細胞のエネルギー代謝を担っているか?

高田剛, 松永哲郎, 赤池孝章

再生医療・メディカルレビュー社　2019年11月
エレクトロンバイオダイナミクスが支える生命の生存戦略【活性イオウによる生体防御とエネルギー代謝】

西村明, 本橋ほづみ, 赤池孝章

2019年7月20日
生体成分のレドックス修飾と機能解析タンパク質パースルフィドの生合成・生理機能とイオウプロテオーム

赤池孝章

日本電気泳動学会　2019年7月
【エレクトロンバイオダイナミクスが支える生命の生存戦略】活性イオウによる生体防御とエネルギー代謝

西村明, 本橋ほづみ, 赤池孝章

(株)ニュー・サイエンス社　2019年7月
活性硫黄研究の新展開

居原秀, 本橋ほづみ, 赤池孝章

(公社)日本生化学会　2019年6月

DOI： 10.14952/SEIKAGAKU.2019.910388 　
生物のエネルギー代謝 : イオウ呼吸の再発見

赤池孝章

学士会　2019年3月
生化学・分子生物学哺乳類におけるイオウ呼吸の発見

西村明, 赤池孝章

医歯薬出版(株)　2018年11月
【タンパク質・核酸の分子修飾】細胞質/オルガネラでの分子修飾酸化還元状態ポリスルフィド化

西村明, 井田智章, 赤池孝章

(公財)金原一郎記念医学医療振興財団　2018年10月

DOI： 10.11477/mf.2425200871 　
【タンパク質・核酸の分子修飾】細胞質/オルガネラでの分子修飾酸化還元状態 SH(ポリスルフィド)酸化

西村明, 井田智章, 赤池孝章

(公財)金原一郎記念医学医療振興財団　2018年10月

DOI： 10.11477/mf.2425200872 　
硫黄呼吸の発見 : ペルスルフィド産生酵素による新しいエネルギー代謝

西村明, 赤池孝章

東京化学同人　2018年4月
実験医学増刊 Vol.36 No.5 レドックス疾患学〜酸素・窒素・硫黄活性種はどう作用するのか、どこまで健康・疾患と関わるのか?

赤池孝章, 本橋ほづみ, 内田浩二, 末松誠

羊土社　2018年3月8日

ISBN: 4758103690
【レドックス疾患学酸素・窒素・硫黄活性種はどう作用するのか、どこまで健康・疾患と関わるのか?】 (第3章)レドックスの検出手法、応用など活性イオウメタボロームイオウ代謝物とレドックスバイオマーカー

井田智章, 西村明, 守田匡伸

(株)羊土社　2018年3月
レドックス疾患学 : 酸素・窒素・硫黄活性種はどう作用するのか、どこまで健康・疾患と関わるのか?

赤池, 孝章, 本橋, ほづみ, 内田, 浩二, 末松, 誠

羊土社　2018年3月

ISBN: 9784758103695
活性イオウ分子 : システインパースルフィドの新規生合成経路の発見とその生理機能

西村明, 赤池孝章

硫酸協会　2017年11月
私達の研究ニトロ化環状ヌクレオチドと活性イオウ分子によるレドックスシグナル制御と生理機能

藤井重元, 赤池孝章

(株)医薬ジャーナル社　2017年10月
イオウ呼吸とイオウ毒性(生命進化のイオウパラドックス):ヒトの新しいエネルギー代謝と解毒代謝経路の発見

赤池孝章, 西村明, 井田智章, 松永哲郎, 守田匡伸, 本橋ほづみ

2017年
細菌のイオウ呼吸はすべての生物種に保存されている:ほ乳類における新しいエネルギー代謝経路・イオウ呼吸の発見

赤池孝章, 井田智章, 松永哲郎, 守田匡伸, 笠松真吾, 西村明, 藤井重元, 居原秀, JUNG Minkyung, 赤司壮一郎, 澤智裕, 本橋ほづみ

2017年
酸化ストレスシグナルと8‐ニトロ‐cGMPによる感染防御機構

笠松真吾, 藤井重元, 赤池孝章

医歯薬出版(株)　2016年10月29日
【病態バイオマーカーの"いま"】代謝酸化ストレス病態とバイオマーカー

藤井重元, 赤池孝章

(公財)金原一郎記念医学医療振興財団　2016年10月
【マクロファージのすべて】基礎酸化ストレスシグナルと8-ニトロ-cGMPによる感染防御機構

笠松真吾, 藤井重元, 赤池孝章

医歯薬出版(株)　2016年10月
活性イオウ分子種によるミトコンドリア機能制御

赤池孝章, 井田智章

2016年
【活性イオウ分子種の生理機能に迫るチオールバイオロジーの新たなステージ】 RSSによる抗酸化・レドックスシグナル制御

井田智章, 藤井重元, 赤池孝章

(株)学研メディカル秀潤社　2015年3月
活性酸素のシグナル伝達機能

赤池, 孝章

[赤池孝章]　2014年3月
活性酸素の本当の姿

藤原範子, 大河原知水, 木崎節子, 李昌一, 住本英樹, 赤池孝章, 藤井重元, 岡崎泰昌, 豊國伸哉, 内藤裕二, 大野秀樹, 鈴木敬一郎

ナップ　2014年2月16日

ISBN: 4905168295
【酸化ストレスとその防御】活性酸素シグナルの調節機構 ROS毒性説から脱却した新たな概念

居原秀, 井田智章, 赤池孝章

フレグランスジャーナル社　2013年2月
活性酸素・ガス状分子による恒常性制御と疾患 : 酸化ストレス応答と低酸素センシングの最新知見からがん,免疫,代謝・呼吸・循環異常,神経変性との関わりまで

赤池, 孝章, 一條, 秀憲, 森, 泰生, 山本, 雅之

羊土社　2012年11月

ISBN: 9784758103268
実験医学増刊 Vol.30 No.17 活性酸素・ガス状分子による恒常性制御と疾患〜酸化ストレス応答と低酸素センシングの最新知見からがん,免疫,代謝・呼吸・循環異常,神経変性との関わりまで (実験医学増刊 Vol. 30-17)

山本雅之, 赤池孝章, 一條秀憲, 森泰生

羊土社　2012年10月20日

ISBN: 4758103267
高病原性鳥インフルエンザの診断・治療に関する国際連携研究小児致死的ARDSおよび鳥インフルエンザウイルス感染症例の血漿蛋白質中の3‐ニトロチロシンの解析

赤池孝章, 岡本竜哉

2012年
特集を読むまえに基礎の基礎 (特集活性酸素シグナル制御とレドックスホメオスタシス)

赤池孝章

学研メディカル秀潤社　2012年
新・活性酸素中毒学

赤池孝章

公益社団法人日本薬学会　2012年

DOI： 10.14894/faruawpsj.48.1_1 　
ニトロ化環状ヌクレオチドによるタンパク質S-グアニル化を介する酸化ストレス適応応答の分子機序

藤井重元, 赤池孝章

日本生化学会　2012年
細胞工学 12年2月号 31ー2 特集:活性酸素とシグナル制御とレドックスホメオスタシス

赤池孝章

学研メディカル秀潤社　2012年1月

ISBN: 4780901278
高病原性鳥インフルエンザの診断・治療に関する国際連携研究インフルエンザウイルス肺炎・ARDSにおける酸化ストレスバイオマーカー

赤池孝章, 岡本竜哉

2011年
基礎医学から新興感染症原因菌--Helicobacter cinaedi

河村好章, 赤池孝章

日本医事新報社　2010年10月30日
【広範囲血液・尿化学検査免疫学的検査[第7版] その数値をどう読むか】その他 Nitric oxide(NO)およびNO関連物質

岡本竜哉, 澤智裕, 赤池孝章

(株)日本臨床社　2010年7月
Nitric oxide（NO）およびNO関連物質．

岡本竜哉, 澤智裕, 赤池孝章

2010年
インフルエンザ(H5N1)の死因となる劇症型ARDSの病態解析と治療法の開発に関する研究インフルエンザウイルス肺炎・ARDSにおける酸化ストレスバイオマーカー

赤池孝章, 岡本竜哉

2010年
インフルエンザ(H5N1)の死因となる劇症型ARDSの病態解析と治療法の開発に関する研究インフルエンザウイルス肺炎・ARDSにおける酸化ストレスバイオマーカー

赤池孝章, 岡本竜哉

2010年
8-Nitro-cGMP の発見と生理機能の解明

藤井重元, 澤智裕, 赤池孝章

公益社団法人日本農芸化学会　2010年1月1日

DOI： 10.1271/kagakutoseibutsu.48.22 　

詳細を見る詳細を閉じる

これまで毒性物質ととらえられていた活性酸素が，細胞機能を変化させるシグナルとして機能していることがわかってきた．近年，巧妙に制御された細胞内活性酸素シグナルの受容と伝達の仕組みが次第に明らかになりつつある．生体内において活性酸素と一酸化窒素により生成する8-nitro-cGMPは，親電子性を有するユニークな特性をもった新規な二次メッセンジャーであり，活性酸素シグナル伝達において重要な役割を果たしている．
NOと活性酸素による酸化ストレス適応応答

赤池孝章

2009年9月25日
【病態解明に迫る活性酸素シグナルと酸化ストレス癌、神経変性疾患、循環・代謝異常にかかわるレドックス制御機構と最新の技術開発】活性酸素・NOの生理機能チオール基の修飾による活性酸素のセンサー機能制御

澤智裕, 有本博一, 赤池孝章

(株)羊土社　2009年9月
活性酸素シグナルと酸化ストレス―病態解明に迫る癌、神経変性疾患、循環・代謝異常にかかわるレドックス制御機構と最 (実験医学増刊 Vol. 27-15)

赤池孝章

羊土社　2009年9月1日

ISBN: 4758103011
【感染症防御・慢性疾患の初期機構好中球の役割】活性酸素・NOによる感染防御シグナルの新展開

岡本竜哉, 澤智裕, 藤井重元, 赤池孝章

(株)ニュー・サイエンス社　2009年2月
活性酸素・NO による感染防御シグナルの新展開

岡本竜哉, 澤智裕, 藤井重元, 赤池孝章

2009年
インフルエンザ(H5N1)の死因となる劇症型ARDSの病態解析と治療法の開発に関する研究インフルエンザウイルス肺炎・ARDSにおける酸化ストレスバイオマーカー

赤池孝章, 岡本竜哉

2009年
放射線・酸化ストレスにおけるNO・活性酸素シグナル制御

赤池孝章, 澤智裕

長崎医学会　2008年9月25日
NOによる細胞内感染防御の新しい展開

赤池孝章

2008年4月1日
肺の感染炎症病態におけるニトロ化ストレスとそのバイオマーカー (あゆみ ARDSとインフルエンザ--呼吸器不全の病態と発症機構) -- (呼吸器不全の要因・機構解析)

岡本竜哉, 赤池孝章

医歯薬出版　2008年3月15日
活性酸素を消去する物質8-ニトロcGMP

澤智裕, 赤池孝章

2008年

DOI： 10.11477/mf.1543102136 　
インフルエンザ(H5N1)の死因となる劇症型(ARDS)の病態解析と治療法の開発に関する研究インフルエンザウイルス肺炎におけるニトロ化ストレスと生体防御機構

赤池孝章, 岡本竜哉

2008年
【RIの逆襲アイソトープを活用した簡単・安全バイオ実験】応用編酸化ストレス研究 35Sを用いたタンパク質翻訳後修飾S-グルタチオン化の評価法

岡本竜哉, 澤智裕, 赤池孝章

(株)学研メディカル秀潤社　2007年12月
酸化ストレスと毒作用発現 NOによるニトロ化ストレスとシグナル伝達機構

赤池孝章, 澤智裕

(一社)日本毒性学会　2006年6月
【敗血症性ショックの現在的理解】敗血症とショックの病態

田村文雄, 澤智裕, 赤池孝章

(株)医薬ジャーナル社　2006年2月
活性酸素・フリーラジカル機能と病態解明への新たなる展開:バイオスピンとシグナル伝達序:バイオスピンのケミカルバイオロジーとシグナル伝達

赤池孝章

2006年1月22日
【活性酸素・フリーラジカル機能と病態解明への新たなる展開:バイオスピンとシグナル伝達】ニトロ化修飾反応によるNOの新しいシグナル機構

澤智裕, 芥照夫, 有本博一, 赤池孝章

(株)学研メディカル秀潤社　2006年1月
敗血症とショックの病態

赤池孝章, 澤智裕

2006年
ニトロ化修飾反応によるNOの新しいシグナル機構

赤池孝章, 澤智裕

2006年
【活性酸素・フリーラジカル機能と病態解明への新たなる展開:バイオスピンとシグナル伝達】バイオスピンのケミカルバイオロジーとシグナル伝達

赤池孝章

(株)学研メディカル秀潤社　2006年1月
プリン異化代謝と活性酸素・N0 : 尿酸の抗酸化作用とニトログアニンのシグナル機能

芥照夫, 赤池孝章

2005年12月1日
肺の炎症病態におけるNO・活性酸化窒素種の生成とマトリックスメタロプロテアーゼの活性発現調節--活性酸化窒素種によるMMPの制御 (あゆみ酸化ストレスと疾患)

岡本竜哉, 赤池孝章

医歯薬出版　2005年9月10日
発がんにおける炎症の役割と発がん予防に関する研究

赤池孝章, 小倉勤, 高橋真美, 岡田太, 伝田阿由美, 村上明, 島影美鈴

2005年9月
8‐ニトログアノシンの生体内生成と細胞保護作用

芥照夫, 赤池孝章, 吉武淳, 金子一義, 中山仁, 寺崎泰弘, 竹屋元裕, 前田浩

(公社)日本生化学会　2004年11月25日
免疫系感染症の病態を操る分子 NO 感染症におけるNOの役割

赤池孝章

医歯薬出版(株)　2004年5月
一酸化窒素・酸素ラジカルによる感染防御と病態形成に関する研究

赤池孝章

2004年2月25日
NOによる微生物遺伝子変異と感染制御異常

赤池孝章, 久保田竜生, 芥照夫, 田村文雄, 吉武淳, 前田浩

2003年10月
NOによる病原体遺伝子変異―感染制御・予防との関連性

赤池孝章, 前田浩

2003年8月
NOによる病原体遺伝子異変-感染防御・予防との関連性

赤池孝章, 前田浩

長崎大学　2003年8月
基礎インフルエンザと抗生剤

田村文雄, 赤池孝章, 前田浩

メディカルレビュー社　2003年4月
呼吸器疾患における酸化・ニトロ化ストレスの評価法

赤池孝章

(一社)呼吸研究　2003年3月15日
【NOと病態】感染症の病態を操る分子 NO 感染症におけるNOの役割

赤池孝章

医歯薬出版(株)　2003年3月
感染症の病態を操る分子 NO 感染症におけるNOの役割

赤池孝章

2003年3月1日
NOによる腫瘍増殖および転移促進のメカニズム

林田和之, 赤池孝章, 前田浩

放射線生物研究会　2003年3月
免疫系感染症の病態を操る分子:NO--感染症におけるNOの役割 (第1土曜特集 NOと病態)

赤池孝章

医歯薬出版　2003年3月1日
Generation of Lipid Peroxyl Radicals from Oxidized Edible Oils and Heme-Iron: Suppression of DNA Damage by Unrefined Oils and Vegetable Extracts

Ayako Kanazawa, Tomohiro Sawa, Takaaki Akaike, Hiroshi Maeda

2002年12月1日
抗8-ニトログアノシン抗体の作製と生体内8-ニトログアノシンの検出

田村文雄, 赤池孝章, 澤智裕, 岡本真一郎, 村上恵理, 宮崎公徳, 佐々本一美, 前田浩

(公社)日本生化学会　2002年12月
【臨床フリーラジカルと呼吸器疾患】フリーラジカルと呼吸器感染症 Free radical-dependent pathogenesis in respiratory tract infections

赤池孝章

(株)先端医学社　2002年3月
フリーラジカルと呼吸器疾患フリーラジカルと呼吸器感染症Free radical‐dependent pathogenesis in respiratory tract infections

赤池孝章

2002年3月1日
発癌と内因性フリーラジカル

澤智裕, 赤池孝章, 前田浩

公益社団法人日本農芸化学会　2002年1月5日

DOI： 10.1271/kagakutoseibutsu1962.40.15 　
感染とNO

赤池孝章

克誠堂出版(株)　2001年12月7日
感染とNO (日本麻酔科学会第48回大会講演特集号) -- (学術講演)

赤池孝章

克誠堂出版　2001年12月
酸化ストレスフリーラジカル医学生物学の最前線第1章酸化ストレスの基礎 41 感染症によるNO代謝制御

赤池孝章

2001年9月30日
新規水溶性ヘムオキシゲナーゼ阻害剤の合成とその抗腫瘍効果

前田浩, サンジーブ・サフー, 澤智裕, 田中真一郎, 方軍, 宮本洋一, 赤池孝章

日本癌学会　2001年9月
【酸化ストレスフリーラジカル医学生物学の最前線】酸化ストレスの基礎感染症によるNO代謝制御

赤池孝章

医歯薬出版(株)　2001年9月
【フリーラジカルと神経系】フリーラジカルによる生体障害フリーラジカルによる発癌

澤智裕, 赤池孝章, 前田浩

(株)中外医学社　2001年5月
NOによる変異原性と腫よう原性の発現

赤池孝章, 沢智裕, 前田浩

2001年4月14日
NOによる変異原性と腫瘍原性の発現

赤池孝章, 澤智裕, 前田浩

日本心脈管作動物質学会　2001年4月14日
【炎症制御】感染・炎症におけるフリーラジカルの産生とその制御

澤智裕, 赤池孝章, 前田浩

(株)メディカルレビュー社　2001年4月
生物間の攻撃と防御の蛋白質毒素と生物間相互作用を見直す第4部微生物毒素とヒトとの戦い現状と展開細菌性プロテアーゼによる生体内プロテアーゼの活性化と生体制御の破綻

赤池孝章, 岡本竜哉, 前田浩

2001年3月10日
フリーラジカルによるウイルスの変異誘導

赤池孝章

医歯薬出版(株)　2001年3月10日
【生物間の攻撃と防御の蛋白質】微生物毒素とヒトとの戦い:現状と展開細菌性プロテアーゼによる生体内プロテアーゼの活性化と生体制御の破綻

赤池孝章, 岡本竜哉, 前田浩

共立出版(株)　2001年3月
劇症A群レンサ球菌感染症におけるプロテアーゼの病原性発現機構の解析と治療法の開発 (厚生労働省S)

赤池孝章

2001年
インフルエンザ新時代のインフルエンザの臨床重症化のメカニズムと対策基礎研究からインフルエンザ重症化におけるプロテアーゼとフリーラジカルの役割宿主反応による病態修飾

赤池孝章, 岡本真一郎, 前田浩

2000年11月
【インフルエンザ新時代のインフルエンザの臨床】重症化のメカニズムと対策基礎研究からインフルエンザ重症化におけるプロテアーゼとフリーラジカルの役割宿主反応による病態修飾

赤池孝章, 岡本真一郎, 前田浩

(株)ライフメディコム　2000年10月
感染・炎症病態におけるプロテアーゼによる組織リモデリングの分子メカニズム

赤池孝章

2000年8月1日
NOとウイルスゲノムの進化

赤池孝章

日本ウイルス学会　2000年6月1日

DOI： 10.2222/jsv.50.73 　
PP-1227 肝虚血再灌流障害におけるニトロソ化α_1 : プロテアーゼインヒビターの治療効果

池辺宗三人, 赤池孝章, 宮本洋一, 吉田正貴, 濱本高義, 小川道雄, 前田浩

一般社団法人日本外科学会　2000年3月10日
生態系でのNO,活性酸素測定における問題点生体内細胞レベルにおけるNO量の実測

赤池孝章, 沢智裕

2000年3月
【生態系でのNO,活性酸素測定における問題点】生体内細胞レベルにおけるNO量の実測

赤池孝章, 澤智裕

(株)先端医学社　2000年2月
【生態系でのNO,活性酸素測定における問題点】生体内細胞レベルにおけるNO量の実測

赤池孝章, 澤智裕

(株)先端医学社　2000年2月
A群レンサ球菌感染症におけるプロテアーゼの役割厚生省S

赤池孝章

2000年
広範囲血液・尿化学検査,免疫学的検査その数値をどう読むか (4) Nitric oxide(NO)およびNO関連物質

赤池孝章

1999年12月26日
広範囲血液・尿化学検査,免疫学的検査その他 Nitric oxide(NO)及びNO関連物質

赤池孝章

(株)日本臨床社　1999年12月
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の活性化機構

岡本竜哉, 赤池孝章, 前田浩

1999年12月
ウイルス性肺炎とパーオキシナイトライト

赤池孝章

メディカルドゥ　1999年8月10日
Infectious Disease ウイルス性肺炎とパーオキシナイトライト

赤池孝章

(株)メディカルドゥ　1999年8月
消化器疾患とNO 3 NOの生理活性 (1) 感染,炎症,免疫とNO

赤池孝章, 前田浩

1999年6月
【消化器疾患とNO】 NOの生理活性感染,炎症,免疫とNO

赤池孝章, 前田浩

(株)日本メディカルセンター　1999年5月
NOと臓器傷害 NO合成系の発現調節機構と抗NO剤

赤池孝章

(株)ニュー・サイエンス社　1999年4月25日
活性酸素・窒素種と神経系 NO,パーオキシナイトライトとチロシンニトロ化反応

赤池孝章

医学書院　1999年4月10日

DOI： 10.11477/mf.1431901040 　
NO,パーオキシナイトライトとチロシンニトロ化反応 (特集活性酸素・窒素種と神経系)

赤池孝章

医学書院　1999年4月
【肺の炎症・線維化の分子医学】基礎肺の炎症・線維化における酸化・抗酸化因子

赤池孝章

(株)現代医療社　1999年2月
肺疾患とレドックスウイルス感染とレドックス

赤池孝章

(株)医学書院　1999年2月

DOI： 10.11477/mf.1404901842 　
肺の炎症・線維化の分子医学肺の炎症・線維化における酸化・抗酸化因子

赤池孝章

1999年2月
ウイルス性肺炎モデルにおけるパーオキシナイトライトによる急性肺傷害と遺伝子損傷メカニズム (厚生省S)

赤池孝章, 宮本洋一, 沢智裕, 前田浩

1999年
ウイルス性肺炎モデルにおけるパーオキシナイトライトによる急性肺傷害と遺伝子損傷メカニズム (厚生省S)

赤池孝章, 宮本洋一, 沢智裕, 前田浩

1999年
症候・病態の分子メカニズム呼吸器病態・異常値・異常所見肺傷害性要因

赤池孝章

(株)中山書店　1998年12月
【活性酸素・窒素種と神経系】 NO,パーオキシナイトライトとチロシンニトロ化反応

赤池孝章

(株)医学書院　1998年10月
NO(一酸化窒素) NOS阻害剤の臨床応用の可能性

赤池孝章

(有)科学評論社　1998年10月
活性酸素代謝系と生物の生存戦略酸化ストレスによるウイルス遺伝子変異

赤池孝章

(公社)日本生化学会　1998年8月
多機能分子NOによる生体制御と病態ウイルス感染病態におけるNOと酸素ラジカルの役割

赤池孝章, 前田浩

(株)学研メディカル秀潤社　1998年2月
Enhanced tumor targeting and antitumor activity of xanthine oxidase by chemical conjugation with PEG

T. Sawa, J. Wu, T. Akaike, H. Maeda

1998年1月1日
【呼吸器系の生物学】肺における活性酸素とスカベンジャー

赤池孝章

(株)中外医学社　1998年1月
酸化ストレスによるウイルスの遺伝子変異 (長崎大学熱帯医学研究所S)

赤池孝章, 前田浩

1998年
パーオキシナイトライトの病態生理活性マトリックスメタロプロテアーゼの活性化とウイルス遺伝子の変異促進作用 (厚生省S)

赤池孝章

1998年
ウイルス感染におけるフリーラジカルの分子病態 (厚生省S)

赤池孝章

1998年
呼吸器 I. 呼吸器系の生物学 5. 肺における活性酸素とスカベンジャー

赤池孝章

1998年1月
ウイルス感染病態とNO

赤池孝章

日本ウィルス学会　1997年12月1日

DOI： 10.2222/jsv.47.165 　
ニトロソチオール及びパーオキシナイトライトの生体内検出

赤池孝章

(一社)日本臨床化学会　1997年9月
NO合成酵素阻害剤と抗NO物質の化学と薬理

赤池孝章

(株)最新医学社　1997年5月
NO その後の展開 NOの薬理 NO合成酵素阻害剤と抗NO物質の化学と薬理

赤池孝章

1997年5月
迫り来る新しい感染症の波インフルエンザウイルス感染症

赤池孝章

(株)医薬ジャーナル社　1997年4月
インフルエンザウイルス肺炎モデルにおけるパーオキシナイトライトの生成とその病態生理 (厚生省S)

赤池孝章

1997年
インフルエンザウイルス肺炎モデルにおけるパーオキシナイトライトの生成とその病態生理 (厚生省S)

赤池孝章

1997年
ウイルス感染病態におけるNOの役割 (上原記念生命科学財団S)

赤池孝章

1996年11月30日
NOと炎症

赤池孝章

医歯薬出版(株)　1996年11月5日
肺炎をめぐって最新の注目点と現状・治療インフルエンザウイルス肺炎病態におけるフリーラジカルの役割

赤池孝章

1996年10月
NO‐化学と生物 NOの化学 NO消去・定量化合物:PTIO

赤池孝章

1996年10月
NO消去・定量化合物:PTIO (NO--化学と生物) -- (NOの化学)

赤池孝章

学会出版センタ-　1996年10月
緑膿菌性敗血症における細菌性プロテアーゼの役割

坂田典史, 岡本竜哉, 赤池孝章, 菅守隆, 安藤正幸, 前田浩

1996年10月1日
感染防御におけるNOの意義

赤池孝章, 梅澤和夫

(株)中外医学社　1996年9月
NO現状と将来 NO測定法 NOの高感度分析について iii) Nitronyl nitroxidesによるNOの定量的検出

赤池孝章

1996年9月
話題の感染症感染防御におけるNOの意義

赤池孝章, 梅沢和夫

(株)中外医学社　1996年9月
Up Date抗酸化物質と動脈硬化基礎と臨床酸化的傷害におけるNOの役割

赤池孝章

(株)現代医療社　1996年8月
抗酸化物質と動脈硬化―基礎と臨床酸化的傷害におけるNOの役割

赤池孝章

1996年8月
ウイルス感染と一酸化窒素 (長崎大学熱帯医学研究所S)

赤池孝章, 前田浩

1996年6月30日
ウイルス病最前線ウイルス感染症の病態ウイルス感染とフリーラジカル

赤池孝章, 前田浩

1996年6月29日
ウイルス感染におけるNOとスーパーオキシドの誘導と病原性発現

赤池孝章

医歯薬出版(株)　1996年6月15日
ウイルス感染とフリーラジカル

赤池孝章, 前田浩

医歯薬出版(株)　1996年6月
ウイルス感染病態におけるNOの意義

赤池孝章

(株)医学書院　1996年5月

DOI： 10.11477/mf.1542902922 　
スーパーオキシドと一酸化窒素の毒性発現機構

赤池孝章, 前田浩

(株)ニュー・サイエンス社　1996年4月
酸素毒スーパーオキシドと一酸化窒素の毒性発現機構

赤池孝章, 前田浩

1996年4月
感染防御と炎症,生体反応の表裏 NOと感染防御/炎症反応

赤池孝章

1996年2月
インフルエンザウイルス肺炎病態への一酸化窒素の関与

赤池孝章, 前田浩

(株)メディカルレビュー社　1996年1月
NOと感染防御/炎症反応

赤池孝章

(株)医薬ジャーナル社　1996年1月
血管反応,特にショック病態とNO

赤池孝章

(株)メディカルレビュー社　1995年6月
NO放出剤とNO生成の定量的検出

赤池孝章, 前田浩

(株)羊土社　1995年5月
NOの疾患への関与ウイルス感染病態とNO

赤池孝章

1995年5月
NOの化学 NO放出剤とNO生成の定量的検出

赤池孝章, 前田浩

1995年5月
Up Date NOをめぐる話題 NO消去剤を用いたショックおよび炎症病態の治療

赤池孝章

(株)現代医療社　1995年3月
インフルエンザウイルス肺炎モデルにおける一酸化窒素生成系の誘導とその病態生理学的意義

赤池孝章

(一社)日本感染症学会　1995年3月
Up Date NOをめぐる話題基礎と臨床 NO消去剤を用いたショックおよび炎症病態の治療

赤池孝章

1995年3月
6. 抗NO薬 (<シンポジウム>4 NOと気道炎症)

赤池孝章

一般社団法人日本アレルギー学会　1995年

DOI： 10.15036/arerugi.44.834_2 　
敗血症エンドトキシンショックと一酸化窒素

赤池孝章

(株)医学書院　1994年12月
感染・炎症と一酸化窒素(NO)

赤池孝章, 前田浩

1994年12月
病態生理モデル実験法 NO消去モデル

赤池孝章, 佐藤圭創, 前田浩

(株)学研メディカル秀潤社　1994年9月
活性酸素関連酵素およびタンパク質の測定法 Xanthine oxidase

赤池孝章

(株)学研メディカル秀潤社　1994年9月
インフルエンザウイルス感染病態における一酸化窒素の役割

赤池孝章

(公社)日本生化学会　1994年7月
一酸化窒素(NO)と病態エンドトキシンショックとNO

赤池孝章, 前田浩, 吉田正貴

(株)北隆館　1994年6月
エンドトキシンショックにおける一酸化窒素(NO)の役割

赤池孝章

日本細菌学会　1994年5月
特集一酸化窒素とがん新しい一酸化窒素消去剤の作用機構と一酸化窒素による発がんに対する考察

赤池孝章, 吉田正貴, 前田浩

1993年12月
特集 NO‐ガス状情報伝達物質の光と影新しい^.NO消去剤の開発とその薬理活性発現機構

赤池孝章, 前田浩

1993年11月
一酸化窒素の生理機能と病態発現の周辺 5 一酸化窒素合成阻害剤と一酸化窒素消去剤その特性と問題点

赤池孝章, 前田浩

1993年7月17日
一酸化窒素合成阻害剤と一酸化窒素消去剤

赤池孝章, 前田浩

医歯薬出版(株)　1993年7月
インフルエンザウイルス肺炎と酸素ラジカル

赤池孝章, 前田浩, 安藤正幸

(一社)呼吸研究　1992年2月
宿主反応介在型ウイルス感染症：宿主依存性のオキシラジカル産生の重要性:宿主依存性のオキシラジヵル産生の重要性

前田浩, 赤池孝章

日本ウイルス学会　1992年
インフルエンザ感染病態における宿主/病原体/環境間の相互作用その分子病理学

赤池孝章, 前田浩

(株)羊土社　1991年11月
肺感染症1

久世文幸, 苑田文成, 田中栄作, 赤池孝章, 後藤純, 渡辺秀裕, 大垣憲隆, 永武毅

社団法人日本呼吸器学会　1990年

DOI： 10.11389/jjrs1963.28.Supplement_139 　
マウスインフルエンザウイルス感染症における病因としての活性酸素の役割と活性酸素産生カスケードの高進

赤池孝章, 吉岡誠, 前田浩, 小田達也, 鈴木富士夫, 安藤正幸, 荒木淑郎

1989年3月25日
マウスインフルエンザウイルス肺炎モデルにおける病原性増幅機構の検討 purine catabolismとO2-産生系について

赤池孝章

(一社)日本呼吸器学会　1989年3月
マウスインフルエンザウイルス感染症における病因としての活性酸素の役割と活性酸素産生カスケードの亢進

赤池孝章, 吉岡誠, 前田浩

医歯薬出版(株)　1989年3月
感染防御系2

安藤正幸, 多部田弘士, 赤池孝章, 松本充博, 杉本峯晴, 今村文哉

社団法人日本呼吸器学会　1989年

DOI： 10.11389/jjrs1963.27.Supplement_458 　
マイコプラズマ肺炎の早期診断における血清中Ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｅａｍｉｎａｓｅ活性値の有用性

菅守隆, 荒木淑郎, 西川博, 安藤正幸, 田中不二穂, 赤池孝章, 坂田哲宣, 河野修, 伊藤清隆, 中嶋博徳

社団法人日本呼吸器学会　1989年
細菌性プロテアーゼによるインフルエンザウイルス感染症の病原性増強効果の解析

赤池孝章

日本ウイルス学会　1988年12月
肺炎および心外膜炎を合併したα-Streptococcusによる髄膜炎の1症例

赤池孝章

(一社)日本内科学会　1987年3月
閉塞型睡眠時無呼吸症候群に対するL‐threo‐DOPSの効果

赤池孝章, 中嶋博徳, 安東由喜雄, 西口聖治, 興ろぎ博次, 安藤正幸, 荒木淑郎

日本自律神経学会　1986年12月
閉塞型睡眠時無呼吸症候群に対するL-threo-DOPSの効果

赤池孝章

日本自律神経学会　1986年4月
L-DOPSが有効であった閉塞型睡眠時無呼吸症候群の2症例

赤池孝章

(一社)日本呼吸器学会　1986年3月

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

講演・口頭発表等 140

超硫黄レドックス生命科学から見た生物進化論の新たな視点招待有り

赤池孝章

第78回日本酸化ストレス学会学術集会理事長講演　2025年5月23日
酸素・超硫黄呼吸の代謝スイッチング機構の発見招待有り

赤池孝章

2024年末オンラインセミナー in 熊本　2024年12月28日
レドックス生命科学の国際先導研究:超硫黄の巨大潮流

赤池孝章

第77回日本酸化ストレス学会・第23回日本NO学会合同学術集会　2024年5月19日
Supersulfide redox biology in life science and its translational medicine for disease control 招待有り

Takaaki Akaike

International Symposium “Signals for Human, Animal and Planetary Health: From Metabolites To Biological Interactions” (Tokyo Univ.)　2024年3月7日
超硫黄分子のラマン分光イメージングを駆使した定量分析

赤池孝章

CREST「多細胞」領域，第5回領域会議プログラム・連携課題（浜松）　2023年12月21日
超硫黄分子の発見と生理機能の解明招待有り

赤池孝章

第96回日本生化学会大会・特別講演（福岡）　2023年10月31日
定量的超硫黄オミックス・イメージング技術の開発と標準化プロトコールの確立

赤池孝章

学術変革領域研究(A) 「硫黄生物学」第3回領域会議・超硫黄フロンティアシンポジウム2023（熊本）　2023年9月16日
Supersulfide biology and translational medicine for disease control 招待有り

Takaaki Akaike

Chemical Biology/Redox Biology Seminar (Rhode Island, USA)　2023年8月30日
超硫黄分子によるエネルギー産生と過酸化脂質・カルボニル代謝制御招待有り

赤池孝章

名古屋大学大学院生命農学研究科・特別セミナー（名古屋）　2023年6月27日
無機超硫黄分子の検出定量と化学的反応性の理解

赤池孝章

学術変革領域「硫黄生物学」領域プログレスミーティング（オンライン）　2023年5月12日
活性酸素シグナル~酸素生物学~そして硫黄生物学：三つの領域のレドックス生命科学研究から俯瞰される世界招待有り

赤池孝章

第96回日本細菌学会総会(姫路)　2023年3月18日
Nitric Oxide Synthases, a New Family of NADPH-Dependent Sulfur Oxidoreductases 招待有り

Takaaki Akaike

Nitric Oxide Gordon Research Conference　2023年2月13日
空間生体情報メタオミックス解析と呼気医療招待有り

赤池孝章

JASIS関西2023トピックスセミナー（大阪）　2023年2月2日
環化超硫黄分子の生体内検出と機能解明招待有り

赤池孝章

CREST多細胞領域第4回領域会議プログラム（名古屋）　2023年1月12日
Physiological formation and function of new supersulfide, cyclic octa-sulfur in mammals 招待有り

赤池孝章

3rd STINT-JSPS Redox Biology Conference (Stockholm)　2023年1月20日
The physiological functions of cyclic octa-sulfur (S8) formed endogenously in diverse organisms including mammals 招待有り

赤池孝章

Redox week in Sendai 2022 (Sendai)　2022年10月29日
Sulfur biology and redox signaling in energy metabolism, infection, and immunity 招待有り

赤池孝章

The 15th Korea-Japan International Symposium on Microbiology (Korea)　2022年10月13日
呼気オミックスから空間バイオミックスへの新展開招待有り

赤池孝章

レドックス R&D 戦略委員会第3回企画シンポジウム　2022年9月27日
Cyclo-octasulfur, S8, formed endogenously in mammals: its biosynthesis and physiological functions 招待有り

赤池孝章

GRC “Thiol-Based Redox Regulation and Signaling: The Chemical Biology of Sulfur”　2022年6月10日
Reactive persulfide regulation of redox signaling and immune response 招待有り

赤池孝章

6th World Congress on Hydrogen Sulfide in Biology & Medicine Keynote Lecture, Molecular Mechanisms (online)　2022年5月28日
前田浩先生の偉業を偲んで招待有り

赤池孝章

第95回日本細菌学会総会（オンライン）　2022年3月29日
定量的超硫黄オミックス・イメージング技術の開発と標準化プロトコールの確立招待有り

赤池孝章

令和3(2021)年度学術変革領域研究(A) 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革(硫黄生物学) 第1回領域会議（オンライン）　2022年3月19日
呼気オミックスによる硫黄代謝解析と新型コロナ感染症招待有り

赤池孝章

第99回日本生理学会大会企画シンポジウム（仙台）　2022年3月18日
超硫黄化タンパク質の特異的検出法新規超硫黄ビオチンスイッチ法

Jung Minkyung, 笠松真吾, 井田智章, 松永哲郎, 守田匡伸, 本橋ほづみ, 赤池孝章

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　2021年11月
最近の超硫黄計測技術の展開招待有り

赤池孝章

令和3(2021)年度学術変革領域研究(A) 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革(硫黄生物学) 第1回総括班会議（オンライン）　2021年10月16日
呼気分析から解き明かす生体情報呼気オミックスによる生体情報モニタリングと未来型医療

赤池孝章

第59回日本臨床生理学会総会（オンライン）　2021年10月
新型コロナの感染予防制御とポストコロナ時代の先進医療招待有り

赤池孝章

第94回日本細菌学会総会（オンライン）　2021年3月23日
活性硫黄分子によるシグナル伝達と代謝制御招待有り

赤池孝章

日本農芸化学会2021年度大会　2021年3月19日
活性硫黄分子によるシグナル伝達と代謝制御招待有り

赤池孝章

第１回レドックスR&D戦略委員会シンポジウム　2021年3月4日
NO・活性酸素シグナルから始まる硫⻩⽣物学研究招待有り

赤池孝章

プラズマバイオコンソーシアム2020 年度研究会　2020年11月24日
活性硫黄シグナルとエネルギー代謝制御

赤池孝章

日本生化学会大会(Web)　2020年
新興感染症菌Helicobacter cinaediの骨髄内の潜伏感染と細胞内寄生性の分子機構の解明

松永哲郎, 西村明, 守田匡伸, 井田智章, 津々木博康, 澤智裕, 河村好章, 赤池孝章

日本細菌学雑誌　2019年3月
環境医学におけるイオウ毒性学のニューパラダイム:イオウ医学生物学の黎明

赤池孝章

Journal of Toxicological Sciences　2019年
活性パースルフィドによるエネルギー代謝とタンパク質機能のレドックス制御

赤池孝章

日本生化学会大会(Web)　2019年
活性イオウ分子種の代謝と抗酸化・抗炎症・免疫制御機能

赤池孝章

日本生体防御学会学術総会講演抄録集　2019年
タンパク質パースルフィドの生合成・生理機能とイオウプロテオーム

赤池孝章

日本プロテオーム学会大会プログラム・抄録集　2019年
新興感染症菌Helicobacter cinaediの骨髄内における潜伏感染と細胞内寄生性の解析

松永哲郎, 西村明, 守田匡伸, 藤井重元, 井田智章, 澤智裕, 河村好章, 赤池孝章

日本細菌学雑誌　2018年2月
イオウ呼吸とイオウストレス:レドックス病学の新しい概念の確立に向けて

赤池孝章

日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　2018年
ニトロソグルタチオン還元酵素(GSNOR)選択的欠損マウスの開発

松永哲郎, 西村明, 笠松真吾, Alam Morshedul, 井田智章, 守田匡伸, 居原秀, 藤井重元, 下田翔, 西田基宏, 本橋ほづみ, 赤池孝章

生命科学系学会合同年次大会　2017年12月
レドックスとエネルギー代謝の時空間的制御機構解明から見える新たな疾病制御戦略 Cysteinyl-tRNA synthetase(CARS)は活性パースルフィド産生とミトコンドリア機能をコントロールしている

赤池孝章

生命科学系学会合同年次大会　2017年12月
がん代謝にもとづく生物像の理解(代謝ネットワーク) イオウ呼吸とがん細胞エネルギー代謝

赤池孝章

日本癌学会総会記事　2017年9月
新規蛍光プローブを用いた活性パースルフィド分子種のイメージング解析

松永哲郎, 梅澤啓太郎, 神谷真子, 井田智章, 藤井重元, 渡邊泰男, XIAN Ming, 浦野泰照, 赤池孝章

日本細菌学雑誌(Web)　2017年2月
腸肝在位Helicobacter感染症研究の最前線 Helicobacter cinaediの持続感染と動脈硬化症の進展・促進機構

松永哲郎, 藤井重元, 澤智裕, 河村好章, 赤池孝章

日本細菌学雑誌　2017年2月
環境親電子ストレスの新規分子メカニズム:生体内パースルフィド解毒制御系の破綻

赤池孝章, 井田智章, 居原秀, 西田基宏

Journal of Toxicological Sciences　2017年
酸化ストレスと活性イオウ分子の解毒代謝:新しいエネルギー代謝・イオウ呼吸の発見

赤池孝章

Journal of Toxicological Sciences　2017年
細菌のイオウ呼吸はすべての生物種に保存されている:ほ乳類における新しいエネルギー代謝経路・イオウ呼吸の発見

赤池孝章, 井田智章, 松永哲郎, 守田匡伸, 笠松真吾, 西村明, 藤井重元, 居原秀, JUNG Minkyung, 赤司壮一郎, 澤智裕, 本橋ほづみ

日本細菌学雑誌(Web)　2017年
細菌感染におけるレドックスシグナル制御機構

赤池孝章

微生物シンポジウム講演要旨集　2016年9月2日
細菌における新規シグナル伝達物質8‐ニトロ‐cGMPの生成と制御

松永哲郎, 井田智章, 小野勝彦, 津々木博康, 藤井重元, 澤智裕, 赤池孝章

日本生化学会大会(Web)　2016年9月
レドックスバイオロジーの新たなステージ活性パースルフィドによるレドックス制御の分子基盤

赤池孝章

Journal of Oral Biosciences Supplement　2016年9月
"酸素リモデリング"の破綻と疾患 Cysteinyl t-RNAシンテターゼは活性型過硫化物の主要供給源でありミトコンドリア生態調節を行う(Cysteinyl-tRNA synthetase is a major source of reactive persulfide and controls mitochondrial biology)

赤池孝章

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　2016年9月
活性イオウ分子種によるミトコンドリア機能制御

赤池孝章, 井田智章

日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　2016年8月30日
生体内タンパク質ポリスルフィドの検出とその生成機構

赤池孝章, 笠松真吾

日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　2016年8月30日
気道炎症と呼気NO

赤池孝章

日本呼吸器学会誌　2016年3月
活性イオウシグナル伝達の新展開活性イオウ分子種の生体内生成と生理機能

赤池孝章

日本薬学会年会要旨集　2016年3月
活性イオウ分子種新しい活性酸素制御因子の生合成と制御機構

赤池孝章

昭和学士会雑誌　2016年2月
細菌における新規シグナル伝達物質8‐ニトロ‐cGMPの生成とその機能

松永哲郎, 藤井重元, 井田智章, ジョンミンキョン, 赤司壮一郎, 津々木博康, 居原秀, 澤智裕, 赤池孝章

日本生化学会大会(Web)　2014年10月
硫化水素によるレドックスシグナル制御:新しいセカンドメッセンジャー8‐SH‐cGMPの発見

赤池孝章

日本NO学会学術集会プログラム抄録集　2012年
硫化水素により調節されるROSと求電子性細胞内シグナル伝達(ROS and electrophilic cellular signaling regulated by hydrogen sulfide)

赤池孝章, 澤智裕, 西田基宏

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　2011年9月
日本とケニアにおけるヘリコバクターシネディ感染症の分子疫学研究

赤池孝章, 岡本竜哉

長崎大学熱帯医学研究拠点共同研究報告集　2011年9月
内因性硫化水素イオンによる親電子シグナル制御

赤池孝章

日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　2011年6月27日
活性酸素シグナル伝達と加齢

赤池孝章

日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集　2011年4月26日
抗酸化環境応答と加齢活性酸素シグナル伝達と加齢

赤池孝章

日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集　2011年4月
ニトロ化環状ヌクレオチドとガス状メディエーターの交叉シグナリング

赤池孝章

日本薬学会年会要旨集　2011年3月5日
活性酸素シグナル研究の最前線ニトロ化環状ヌクレオチドとガス状メディエーターの交叉シグナリング

赤池孝章

日本薬学会年会要旨集　2011年3月
NO・活性酸素シグナルによる酸化ストレス応答

赤池孝章

日本衛生学雑誌　2010年4月15日
酸化ストレス研究の最前線と疾病予防 NO・活性酸素シグナルによる酸化ストレス応答

赤池孝章

日本衛生学雑誌　2010年4月
金属・小分子ネットワークによる遺伝情報発現制御 NOと活性酸素による酸化ストレス適応応答

赤池孝章

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　2009年9月
活性酸素とNOによる親電子シグナル伝達

赤池孝章

日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集　2009年6月11日
NOによる細胞内感染防御の新しい展開

赤池孝章, 岡本竜哉, ZAKI Md Hasan, 藤井重元, 澤智裕

Jpn J Lepr　2009年
タンパク質S-ニトロシル化による細胞内シグナリング調節 NO・活性酸素によるタンパク質S-Guanylationとシグナル伝達

赤池孝章

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　2008年11月
放射線・酸化ストレスにおけるNO・活性酸素シグナル制御

赤池孝章, 澤智裕

原子爆弾後障害研究会特集号　2008年9月25日
シンポジウム-2 放射線・酸化ストレスにおけるNO・活性酸素シグナル制御

赤池孝章, 澤智裕

長崎醫學會雜誌 : Nagasaki Igakkai zasshi　2008年9月25日
これからのハンセン病基礎研究の展開 NOによる細胞内感染防御の新しい展開

赤池孝章

日本ハンセン病学会雑誌　2008年4月
NOによるニトロ化ストレスとシグナル伝達機構

赤池孝章, 澤智裕

日本トキシコロジー学会学術年会　2006年6月10日

詳細を見る詳細を閉じる

一酸化窒素（NO）は、血管・神経系の主要な情報伝達物質であるが、感染炎症において過剰に産生された場合、生体に毒性を発揮して様々なストレス応答を引き起こす。我々は、NOにより誘導されるユニークなストレス応答として、核酸塩基グアニンのニトロ化反応を介する細胞の生存シグナル伝達機構について解析を進めてきた。その結果、感染・炎症に伴って生成するNOがニトロ化ストレスにより、heme oxygenase-1（HO-1）を誘導して、様々なストレスに対して細胞保護作用を発揮していることが分かってきた。<BR>例えば、マウスの細菌（サルモネラ）感染モデルにおいて、NO産生に依存してHO-1の発現が誘導され、細胞保護・感染防御効果をもたらしていることが明らかとなった。また、NOによるHO-1の誘導と細胞保護作用は、培養マクロファージの感染系においても確認された。一方、NOを産生している細胞内で著明なグアニンニトロ化がもたらされ、各種8-ニトログアニン誘導体とともに、全く新規のcGMP誘導体である8-ニトロcGMPが産生されることを、免疫化学ならびに電気化学検出器を用いたHPLC分析により証明した。さらに興味あることに、8-ニトロcGMPが、強力にHO-1の誘導をもたらし、抗アポトーシス・細胞死抑制活性を発揮することにより、NOの二次的なシグナル分子として機能することが示された。<BR>これらの知見より、NOが、8-ニトロcGMP生成を介して、ニトロ化シグナル経路の活性化をもたらし、さらに、このユニークなNOシグナル系の活性化によりHO-1が発現・誘導され、NOの強力な感染防御効果がもたらされるものと考えられた。今後、感染防御のみならず、その他の多彩なNO機能の発現におけるNO−ニトロ化シグナル機構の解明が期待される。
酸化ストレスと毒作用発現 NOによるニトロ化ストレスとシグナル伝達機構

赤池孝章, 澤智裕

The Journal of Toxicological Sciences　2006年6月
尿酸の生理的役割と低尿酸血症プリン異化代謝と活性酸素・NO 尿酸の抗酸化作用とニトログアニンのシグナル機能

赤池孝章

日本痛風・核酸代謝学会総会プログラム抄録集　2005年2月
プリン異化代謝と活性酸素・NO:尿酸の抗酸化作用とニトログアニンのシグナル機能

赤池孝章

日本痛風・核酸代謝学会総会プログラム・抄録集　2005年
8‐ニトログアノシンの生体内生成と細胞保護作用

芥照夫, 赤池孝章, 吉武淳, 金子一義, 中山仁, 寺崎泰弘, 竹屋元裕, 前田浩

生化学　2004年11月25日
酸化ストレス・炎症発がんの分子メカニズム

赤池孝章

日本補完代替医療学会学術集会プログラム・抄録集　2004年10月5日
炎症とがん炎症発がんの分子基盤 8-ニトログアノシンの生体内生成と発がん

赤池孝章

日本癌学会総会記事　2004年9月
発がんにおける炎症の役割と発がん予防に関する研究

赤池孝章

厚生労働省がん研究助成金による研究報告集　2004年9月
発がんにおける炎症の役割と発がん予防に関する研究

赤池孝章

厚生労働省がん研究助成金による研究報告集　2004年9月
炎症とがん炎症発がんの分子基盤:8‐ニトログアノシンの生体内生成と発がん

赤池孝章

日本癌学会総会記事　2004年8月25日
NOによる新しいシグナル伝達―8‐ニトログアノシン生成のインパクト―

赤池孝章

日本生体防御学会学術総会講演抄録集　2004年7月8日
ヒトアルブミン変異体を用いた新規S-ニトロソタンパクの作製とその生物活性の解析

異島優, 赤池孝章, 金場俊二, 末永綾香, 芥照夫, 宮本洋一, 小田切優樹

日本薬学会年会要旨集　2004年3月
宿主応答におけるラジカル解析

赤池孝章

日本細菌学雑誌　2004年2月25日
Methods in Microbiology 最先端研究手法の試み宿主応答におけるラジカル解析

赤池孝章

日本細菌学雑誌　2004年2月
インフルエンザウイルス肺炎モデルにおけるNO依存性蛋白・核酸ニトロ化反応と組織障害

岡本真一郎, 赤池孝章, 前田浩, 菅守隆

日本呼吸器学会雑誌　2003年3月
感染病態におけるNO・酸化ストレスと発がん

赤池孝章

日本細菌学雑誌　2003年2月28日
感染と発がん感染病態におけるNO・酸化ストレスと発がん

赤池孝章

日本細菌学雑誌　2003年2月
NOによる感染防御と病態形成のメカニズム

赤池孝章

阿蘇シンポジウム記録　2002年7月10日
【感染症研究の新戦略】 NOによる感染防御と病態形成のメカニズム

赤池孝章

阿蘇シンポジウム記録　2002年7月
NOの多面的機能発現の分子メカニズム

赤池孝章

日本性機能学会雑誌　2002年6月
NO誘発性酸化ストレス

赤池孝章

日本薬学会年会要旨集　2002年3月5日
NOシグナル/酸化ストレスと病態・治療 NO誘発性酸化ストレス

赤池孝章

日本薬学会年会要旨集　2002年3月
一酸化窒素(NO)による感染防御と病態形成に関する研究

赤池孝章

日本細菌学雑誌　2001年8月30日

詳細を見る詳細を閉じる

一酸化窒素 (nitric oxide, NO) は, 循環系・神経系の情報伝達にとどまらず, 感染・炎症・免疫反応のメディエーターとして機能し, さらには免疫反応の調節, アポトーシスの制御, 発癌など幅広い生命現象にかかわっていることが明らかにされつつある。この様な多彩な活性は, NOそのものによる直接的作用のみならず, パーオキシナイトライトなどのNO由来の反応性窒素酸化物により間接的に発現されることもわかってきた。興味あることに, NOは感染症においてほぼ普遍的に産生され, 生体内で抗菌活性を発揮するだけでなく病原体と宿主の相互作用を修飾する重要な役割を演じている。感染防御と病態形成におけるNOの多彩な生物活性の解明は, 21世紀における感染病因論の新たな展開の糸口となるかもしれない。
レドックス反応による新しい血管リモデリング機構

赤池孝章

生化学　2001年8月25日
一酸化窒素(NO)による感染防御と病態形成に関する研究

赤池孝章

日本細菌学雑誌　2001年8月25日
血管機能のレドックス制御機構レドックス反応による新しい血管リモデリング機構

赤池孝章

生化学　2001年8月
NOによる変異原性と腫瘍原性の発現

赤池孝章, 澤智裕, 前田浩

血管　2001年4月
A群レンサ球菌のブラジキニン分解酵素

赤池孝章, 宮本洋一, 川端重忠, 浜田茂幸, 前田浩

日本細菌学雑誌　2001年2月28日
NOによる腫瘍増殖促進のメカニズム

赤池孝章, 澤智裕, 林田和之, 岡本真一郎, 呉軍, 前田浩

日本癌学会総会記事　2000年9月
NOによる腫よう増殖促進のメカニズム

赤池孝章, 沢智裕, 林田和之, 岡本真一郎, WU J, 前田浩

Japanese Journal of Cancer Research　2000年9月1日
NOによるmatrix metalloproteinase(MMP)の活性化メカニズム

赤池孝章, 岡本竜哉, 沢智裕, 前田浩

生化学　2000年8月25日
感染症と活性酸素・NO

赤池孝章

炎症　2000年7月10日
ネズミチフス症の感染防御反応における誘導型NO合成酵素の役割

赤池孝章, ALAM M S, 宮本洋一, 前田浩

日本細菌学雑誌　2000年4月25日
【生態系でのNO,活性酸素測定における問題点】生体内細胞レベルにおけるNO量の実測

赤池孝章, 澤智裕

炎症と免疫　2000年2月
炎症反応によるNO過剰生成と変異原性の発現

赤池孝章, 赤木淳, 岡本真一郎, 沢智裕, 宮本洋一, 前田浩

日本癌学会総会記事　1999年8月30日
NOの生化学医学と生物学におけるNOの役割感染と炎症におけるNO生成とウイルスの分子進化

赤池孝章, 前田浩

生化学　1999年8月
気道感染のメカニズムと対策インフルエンザウイルス感染病態における酸素ラジカルとNOの役割

赤池孝章

日本呼吸器学会雑誌　1999年3月
パーオキシナイトライトのウイルス変異促進作用

赤池孝章, 藤井重元, 宮本洋一, 加藤篤, 永井美之, 浅川誠, 前田浩

生化学　1998年12月
【NOと臓器障害】感染とNO

赤池孝章

日本集中治療医学会雑誌　1998年1月
ウイルス感染におけるNO合成系の調節機構とその分子病態

赤池孝章

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　1997年12月
酸化ストレスと細胞外マトリックス:グルタチオン及びNOによるマトリックスメタロプロテアーゼのレドックス制御

赤池孝章

日本細胞生物学会大会講演要旨集　1997年10月
酸化ストレスと細胞外マトリックスグルタチオンおよびNOによるマトリックスメタロプロテアーゼのレドックス制御

赤池孝章, 前田浩

日本細胞生物学会大会講演要旨集　1997年
リポソームPTIOのNO消去活性の解析

赤池孝章, 藤井重元, 吉田正貴, 岡本竜哉, 前田浩

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　1996年8月1日
リポソームPTIOのNO消去活性の解析

赤池孝章, 藤井重元, 吉田正貴, 岡本竜哉, 前田浩

日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集　1996年7月
活性酸素/一酸化窒素による好中球プロコラゲナーゼの活性化機構

赤池孝章

生化学　1994年12月
敗血症/エンドトキシンショック発症機構における一酸化窒素(NO)の役割

赤池孝章

感染症学雑誌　1994年9月
ラジカル-ラジカル反応による・NO活性の中和

赤池孝章

生化学　1993年8月
Nitric Oxideの殺菌作用の検討

赤池孝章

日本細菌学雑誌　1993年5月
Nitric oxideの殺菌作用の検討

赤池孝章

日本細菌学雑誌　1993年1月
Endothelium-derived relaxing factor(EDRF)〔NO〕の新しい阻害物質,phenyl-imidazoline-oxide-oxyl誘導体

赤池孝章

生化学　1992年8月
NADPH/Cytochrome P-450reductaseによるacridinium saltsの化学発光機構の解析

赤池孝章

生化学　1992年7月
有機peroxyl radicalの有する殺菌作用を指標とした抗酸化活性測定法

赤池孝章

日本細菌学雑誌　1992年1月
ハウスダストプロテアーゼの生物活性の検討特にキニン産生カスケードの活性化とインフルエンザウイルスの感染性増幅機構

赤池孝章

生化学　1991年8月
ハウスダストプロテアーゼの生物活性の検討特にキニン産生カスケードの活性とインフルエンザウイルスの感染性増幅機構

赤池孝章

生化学　1991年7月
マウスインフルエンザ肺炎モデルにおけるxanthine oxidaseの誘導と活性酸素産生機構の解析

赤池孝章

日本胸部疾患学会雑誌　1990年3月
マウスインフルエンザウイルス感染症における活性酵素の役割

赤池孝章

生化学　1989年9月
セラチア菌プロテアーゼによる補体とプロテアーゼインヒビターの不活化と分解

赤池孝章

日本細菌学雑誌　1989年1月
細菌性プロテアーゼによるインフルエンザウイルスの病原性増強効果 Hageman factor dependent plasmin generation cascadeによるウイルスの活性化機構

赤池孝章

生化学　1988年8月
インフルエンザ感染症における細菌性プロテアーゼの影響

赤池孝章

日本細菌学雑誌　1988年7月
細菌性プロテアーゼによるインフルエンザウイルス感染症の病原性増強効果の解析

赤池孝章

日本細菌学雑誌　1988年1月
超硫黄分子の発見と感染防御・免疫・代謝制御に関する研究招待有り

赤池孝章

第3回太田原豊一賞受賞講演（熊本）　2022年3月10日
硫黄呼吸の生命進化論招待有り

赤池孝章

第20回日本ミトコンドリア学会（東京）　2021年12月9日
レドックスとエネルギー代謝の超硫黄パラダイム招待有り

赤池孝章

第94回日本生化学会大会シンポジウム（オンライン）　2021年11月3日
硫黄呼吸の革新的イメージングの開発と応用招待有り

赤池孝章

新領域創成のための挑戦研究デュオ ~Frontier Research in Duo (FRiD)~ 公開セミナー（オンライン）　2021年9月28日
呼気オミックスと未来型医療招待有り

赤池孝章

第46回日本医用マススペクトル学会シンポジウム1 「臨床バイオマーカー」（オンライン）　2021年9月17日
超硫黄分子による生体防御学の新たな潮流招待有り

赤池孝章

第32回日本生体防御学会学術総会シンポジウム（オンライン）　2021年9月8日
超硫黄分子による感染免疫制御とエネルギー代謝招待有り

赤池孝章

第41回阿蘇シンポジウム（熊本）　2021年8月21日

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

産業財産権 48

新規抗酸化眼内灌流液

中澤徹, 赤池孝章, 國方彦志

特許第6943390号

産業財産権の種類: 特許権
新規抗酸化眼内灌流液

中澤徹, 赤池孝章, 國方彦志

特許第6943390号

産業財産権の種類: 特許権
抗8−チオアルコキシグアノシン−3’,5’−サイクリック1リン酸抗体

赤池孝章, 澤智裕

特許第5261708号

産業財産権の種類: 特許権
ニトログアノシン−3’,5’−サイクリック1リン酸化合物およびプロテインキナーゼG活性化剤

赤池孝章, 芥照夫

特許第4956752号

産業財産権の種類: 特許権
脂肪酸を含有するS−ニトロソタンパク質とその製法

異島優, 赤池孝章, 小田切優樹

特許第4935242号

産業財産権の種類: 特許権
抗8−ニトロサイクリックグアノシン3’,5’−一リン酸抗体

赤池孝章, 有本博一, 芥照夫, 佐々本一美

特許第4857431号

産業財産権の種類: 特許権
抗菌作用が増強されたアルブミン

小田切優樹, 赤池孝章

特許第4649954号

産業財産権の種類: 特許権
一酸化窒素消去剤、検出剤及び定量剤

前田浩, 赤池孝章, 佐々本一美, 片山佳樹

特許第3484584号

産業財産権の種類: 特許権
S−ニトロソ化合物検出方法

赤池孝章, 西野博仁

特許第3013239号

産業財産権の種類: 特許権
イミダゾリン誘導体及び血圧維持薬

宮本洋一, 赤池孝章, 前田浩

特許第2793096号

産業財産権の種類: 特許権
新規イミダゾリンオキシル誘導体

奥村謙, 角田隆輔, 前田浩, 赤池孝章, 佐藤圭創, 佐々本一美, 片山佳樹

特許第2526368号

産業財産権の種類: 特許権
ニトログアノシン−3’,5’−サイクリック1リン酸化合物およびプロテインキナーゼG活性化剤

赤池孝章, 芥照夫

産業財産権の種類: 特許権
8−ニトログアニンを認識する抗体

赤池孝章, 澤智裕, 宮崎公徳, 渡辺恵理

産業財産権の種類: 特許権
活性硫黄の定量方法

國澤研大, 遠山敦彦, 赤池孝章, 飯伏翼

産業財産権の種類: 特許権
学習モデルの生成方法、プログラム、演算装置

赤池孝章, 高木智史

産業財産権の種類: 特許権
感染症のバイオマーカ

赤池孝章, 高木智史

産業財産権の種類: 特許権
ポリスルフィドの安定化

赤池孝章

産業財産権の種類: 特許権
ヘリコバクター・シネディー由来ポリペプチド及びその利用方法

赤池孝章, 佐々木裕, 正木孝幸

産業財産権の種類: 特許権
SH基修飾剤

赤池孝章, 有本博一, 澤智裕

産業財産権の種類: 特許権
抗8−チオアルコキシグアノシン−3’,5’−サイクリック1リン酸抗体

赤池孝章, 澤智裕

産業財産権の種類: 特許権
脂肪酸を含有するS−ニトロソタンパク質とその製法

異島優, 赤池孝章, 小田切優樹

産業財産権の種類: 特許権
抗8−ニトロサイクリックグアノシン3’,5’−一リン酸抗体

赤池孝章, 有本博一, 芥照夫, 佐々本一美

産業財産権の種類: 特許権
体液中の一酸化炭素濃度測定方法

赤池孝章, 植田秀雄

産業財産権の種類: 特許権
抗菌作用が増強されたアルブミン

小田切優樹, 赤池孝章

産業財産権の種類: 特許権
抗腫瘍剤

澤智裕, 赤池孝章, 前田浩

産業財産権の種類: 特許権
新規なシステインプロテアーゼ阻害剤

前田浩, 赤池孝章, 宮本洋一, 藤井重元, 池邊宗三人, 吉武淳, モハマド・サミウル・アラム, 岡本竜哉, 井上勝央, 濱本高義

産業財産権の種類: 特許権
抗腫瘍剤

赤池孝章, 前田浩, 小川道雄

産業財産権の種類: 特許権
新規な一酸化窒素供与剤

赤池孝章, 宮本洋一, 前田浩, 濱本高義, 友清和彦, 中垣智弘, 宮本誠二

産業財産権の種類: 特許権
抗腫瘍剤

澤智裕, 赤池孝章, 前田浩

産業財産権の種類: 特許権
S−ニトロソ化合物検出方法

赤池孝章, 西野博仁

産業財産権の種類: 特許権
S−ニトロソ化合物検出装置

赤池孝章, 西野博仁

産業財産権の種類: 特許権
医薬組成物

赤池孝章, 近藤智紀

産業財産権の種類: 特許権
修飾されたスーパーオキシドジスムターゼ及びその製造方法

小田切優樹, 前田浩, 赤池孝章

産業財産権の種類: 特許権
医薬組成物

赤池孝章, 近藤智紀

産業財産権の種類: 特許権
血管保護剤及び循環器疾患用医薬組成物

赤池孝章, 近藤智紀

産業財産権の種類: 特許権
抗炎症剤

赤池孝章, 近藤智紀

産業財産権の種類: 特許権
呼吸器保護剤及び呼吸器疾患用医薬組成物

赤池孝章, 近藤智紀

産業財産権の種類: 特許権
血圧降下剤

宮本洋一, 赤池孝章, 吉田正貴, 前田浩

産業財産権の種類: 特許権
カリクレイン阻害作用を有するトリプシンインヒビター誘導体

前田浩, 赤池孝章, 大出博功, 米田文郎, 木下智佳子

産業財産権の種類: 特許権
一酸化窒素消去剤、検出剤及び定量剤

前田浩, 赤池孝章, 佐々本一美, 片山佳樹

産業財産権の種類: 特許権
ウイルス感染症治療剤

前田浩, 赤池孝章

産業財産権の種類: 特許権
新規イミダゾリンオキシル誘導体

奥村謙, 角田隆輔, 前田浩, 赤池孝章, 佐藤圭創, 佐々本一美, 片山佳樹

産業財産権の種類: 特許権
血圧制御剤

前田浩, 赤池孝章, 佐藤圭創, 野口陽一郎

産業財産権の種類: 特許権
イミダゾリン誘導体及び血圧維持薬

宮本洋一, 赤池孝章, 前田浩

産業財産権の種類: 特許権
抗酸化活性測定方法

宮本洋一, 前田浩, 井尻須美子, 赤池孝章, 佐藤圭創, 小嶋祐一郎

産業財産権の種類: 特許権
活性酸素消去剤

前田浩, 赤池孝章, 西郡秀夫, 浦上貞治, 吉田智恵子

産業財産権の種類: 特許権
活性酸素消去剤

前田浩, 赤池孝章, 西郡秀夫, 浦上貞治, 吉田智恵子

産業財産権の種類: 特許権
空気中の微粒子捕集装置および空気中の微粒子捕集方法

高奈秀匡, 中嶋智樹, 太田信, 赤池孝章, 安西眸, 松永哲郎

産業財産権の種類: 特許権

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

共同研究・競争的資金等の研究課題 103

レドックス超分子の生命機能解明に向けたグローバルな研究先導

赤池孝章, 本橋ほづみ, 澤智裕, 中林孝和, 斎藤芳郎, 花岡健二郎, 三木裕明, 西田基宏, 魏范研

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Fund for the Promotion of Joint International Research (International Leading Research )

研究機関：Tohoku University

2023年11月17日～ 2030年3月31日
超硫黄分子によるエネルギー代謝と酸化ストレスシグナル機能の解明

赤池孝章

2024年4月1日～ 2029年3月31日
関節の恒常性維持と破綻における超硫黄分子の機能解明に基づく関節疾患治療の基盤構築

宮本洋一, 赤池孝章, 齋藤琢, 矢野文子

2024年4月1日～ 2027年3月31日
超硫黄分子によるT細胞免疫応答制御

石井直人, 守田匡伸, 河部剛史, 宗孝紀

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2023年4月1日～ 2026年3月31日
呼気凝集液を用いた硫黄代謝物解析による非侵襲な新規食道癌診断法の確立

小澤洋平, 亀井尚, 赤池孝章, 飯久保正弘, 岡本宏史

2023年4月1日～ 2026年3月31日
超硫黄分子の代謝制御メカニズムの解明

守田匡伸, 松永哲郎, 井田智章

2023年4月1日～ 2026年3月31日
硫黄生物学研究推進のための国際連携とインフラ整備

本橋ほづみ, 赤池孝章, 澤智裕, 中林孝和, 増田真二, 潮田亮, 斎藤芳郎, 花岡健二郎, 中川秀彦, 三木裕明, 和田啓, 石丸泰寛, 西田基宏, 魏范研

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)

研究種目：Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)

研究機関：Tohoku University

2021年9月10日～ 2026年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

2021年10月に、第１回の総括班会議を仙台で実施し、今後の領域運営の体制づくりを行った。ホームページの設定やニュースレター作成などの広報に関すること、技術支援窓口・共同研究マッチング窓口の設置、2022年10月の国際会議の企画、知財保護のための秘密保持契約を交わすための体制を構築した。また、2022年3月には、第１回の領域会議に合わせて、第２回の総括班会議を仙台で実施し、領域としてのデータ管理、データシェアリング体制の構築についての意見交換を行った。バーチャルラボの実現のため、毎月１度、オンラインにより、すべての計画研究代表者と分担者、それぞれの研究室メンバーが参加する「領域プログレス」を実施しており、研究室ごとの最新の実験結果を領域でシェアして、活発な共同研究の推進を図ることができている。また、超硫黄分子の新しい測定技術の検討とその共有がすすみつつある。
定量的超硫黄オミックス・イメージング技術の開発と標準化プロトコールの確立

赤池孝章

2021年9月10日～ 2026年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本研究では、定量的超硫黄オミックスおよびイメージング技術の開発と世界標準化プロトコールとデータベースを構築する。この分析技術を基に、新たな疾病、老化制御・長寿医療の研究基盤を確立する。例えば、超硫黄オミックスやイメージングにより生体の硫黄代謝動態をモニタリングすることで、日常的な健康管理のみならず、動脈硬化などの生活習慣病、慢性炎症性肺疾患、心筋梗塞・心不全などの難治性心疾患などにおける病状把握や病態解明や予防・治療法の開発に繋げる。さらに、本超硫黄オミックス解析設備と技術を当該研究領域のバーチャルハブとして運用することで、総括班のミッションである領域内での横断的連携の強化のみならず、総括班にて先導する超硫黄のグローバルコンソーシアム構想と国際標準化・データベース化を支援し着実に遂行する。このことにより超硫黄生物学を世界的レベルで展開する。本年度では、単離ミトコンドリアを用いたシングルミトコンドリアイメージングシステムを構築し、本システムおよび定量的な硫黄オミックス解析を組み合わせて、真核生物における硫黄依存型エネルギー代謝、すなわち、硫黄呼吸が、酸素呼吸とのハイブリット型システムであることを明らかにした。加えて、超硫黄分子を特異的に捕捉する分子カプセルを用いて、哺乳類・ヒトの細胞内に硫黄原子が環状化したS8分子が生成されることを発見した。さらに、超硫黄分子のSSP4蛍光イメージングと硫黄オミックスを駆使して、ホルムアルデヒド(HCHO)による細胞内の超硫黄分子の安定化現象を見出し、その知見をもとに、新たに、細胞内超硫黄イメージング法を考案した。現在、超硫黄イメージングに加えて、本法を応用した超硫黄ラマンイメージングの開発に取り組んでいる。
硫黄生物学から紐解く膵癌難治化機構の解明と治療応用

正宗淳, 赤池孝章, 濱田晋, 田口恵子

2022年4月1日～ 2025年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本年度は研究初年度として、Cars2ヘテロノックアウト付加KPCマウスの作製を実施した。Cars2ヘテロノックアウトKPCマウス（膵特異的変異Kras, p53発現）、Cars2ヘテロノックアウトKCマウス（膵特異的変異Kras発現）が得られ、野生型KPCマウスと同様に生後90日まで生存することを確認した。Cars2ヘテロノックアウトKCマウス膵組織においては前癌病変であるpancreatic intraepithelial neoplasmの形成数が減少する傾向がみられた。Cars2ヘテロノックアウトKPCマウス1頭で膵発癌がみられたが、組織型は野生型KPCマウスと類似した腺癌を呈していた。Cars2ヘテロノックアウトマウスより膵星細胞を分離し、SV40導入により不死化し細胞株を樹立した。樹立細胞株は10％ウシ胎児血清添加DMEMにて継代可能であったが、野生型膵星細胞株に比べて細胞増殖能・遊走能は低下していた。Cars2ヘテロノックアウト膵星細胞の酸化ストレス耐性を評価するためにマレイン酸ジエチル処理後の細胞生存率を野生型膵星細胞株と比較したが、Nrf2欠損膵星細胞株とは異なり明らかな脆弱性は認めなかった。我々はこれまでにヒトおよびマウス膵星細胞の培養上清刺激が膵癌細胞の増殖を促進することを報告してきたが（Takikawa, Pancreas 2017; Tanaka, AJP-GI 2021）、Cars2ヘテロノックアウト膵星細胞株の培養上清刺激ではむしろ増殖が抑制されることが判明した。処理後のKPCマウス膵癌細胞株では細胞周期の抑制因子であるp21発現が増加し、促進因子のcyclin D1は減少していた。
低酸素環境下にある骨格系の恒常性維持と破綻における硫黄呼吸の役割解明

上條竜太郎, 赤池孝章, 宮本洋一, 塚崎雅之, 齋藤琢, 山田篤, 片桐岳信, 北條宏徳

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Showa University

2022年4月1日～ 2025年3月31日
呼気オミックスを用いた乳がん口腔支援システムの開発

丹田奈緒子, 石田孝宣, 赤池孝章, 鷲尾純平, 多田寛, 高橋信博, 小関健由

2022年4月1日～ 2025年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

乳癌は世界で最も罹患率の高い悪性腫瘍で骨転移を伴うことが多く長期的な病状の制御と薬物療法が必要とされている。骨転移に伴う骨関連事象の抑制のため骨吸収抑制薬が使用されるが、その副作用である顎骨壊死に対し日本乳癌学会では薬剤使用開始前の口腔内リスク評価と薬剤使用中の定期的な口腔管理を推奨している。長期的な薬物療法中の乳癌患者の口腔管理には骨転移のリスクを含めた病状の理解が必要となる。２型アルデヒド脱水素酵素（aldehyde dehydrogenase 2: ALDH2）のALDH２遺伝子多型はアセトアルデヒドの体内蓄積を引き起こす。本研究の目的は、アルデヒド等代謝物の蓄積が骨転移の予測因子となりうるかについて呼気オミックスとALDH２遺伝子多型から解析し、薬物療法時ならびに骨吸収抑制薬使用時の口腔環境因子について探索することにより、長期薬物療法中乳癌患者の顎骨壊死等有害事象の予防を目指した口腔支援システムを開発することである。初年度は「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針」に従い、東北大学大学院歯学研究科研究倫理委員会へ臨床研究倫理申請を行った。「乳癌患者の骨転移・骨関連事象に関する呼気・口腔環境の解析」という課題名のもと、研究実施許可を得た。その後当院総合外科（乳腺・内分泌外科）患者を対象に、現在まで30名の適格症例の研究登録同意を得た。飲酒・喫煙・口腔衛生についての質問とともに口腔内診査を行い、呼気凝縮液の回収、その際の安静時唾液採取、遺伝子検査等を進めている。
硫黄呼吸によって制御される新たな脂肪細胞機能の解明

海野雄加, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2022年4月1日～ 2025年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

我々は、ミトコンドリア呼吸鎖に共役して、硫黄代謝物を利用してエネルギーを作り出すエネルギー産生系（硫黄呼吸）を見出し報告している（Akaike T, et al, 2017, Nat. Commun.）。硫黄呼吸は嫌気的（低酸素状態）でも好気的な環境においても生体に必須なエネルギー代謝であり、様々な病態や組織でその利用が認められているが、脂肪細胞/脂肪組織での硫黄呼吸の利用の有無やその病態学的意義は明らかになっていない。本研究の目的は、脂肪細胞/脂肪組織における硫黄呼吸経路に着目し、その生理機能の全貌を明らかにすることである。初年度は、脂肪細胞分化能を有した株化細胞3T3-L1を用いて、質量分析に基づく超硫黄分子種の精密同定・定量法、ラマン分光法を利用した硫黄の代謝状態を評価する計測技術の確立を目指し研究を行った。我々がすでに確立している超硫黄メタボローム解析技術（Ida T, Akaike T, et al, 2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.）を脂肪細胞へと適用を拡大するとともに、システインパースルフィド［Cys-SSH］、システインポリスルフィド［Cys-S(S)nH］、グルタチオンパースルフィド［G-SSH］グルタチオントリスルフィド［G-SS-SH］などの様々な超硫黄分子種が脂肪細胞においても内因性に生成していることを明らかにした。今後、これら脂肪細胞/脂肪組織における超硫黄分子種の制御機構、特に貯蔵と分解の制御機構に着目し解析を進める。
硫黄生物学から紐解く膵癌難治化機構の解明と治療応用

正宗淳, 赤池孝章, 濱田晋, 田口恵子

2022年4月1日～ 2025年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本年度は研究初年度として、Cars2ヘテロノックアウト付加KPCマウスの作製を実施した。Cars2ヘテロノックアウトKPCマウス（膵特異的変異Kras, p53発現）、Cars2ヘテロノックアウトKCマウス（膵特異的変異Kras発現）が得られ、野生型KPCマウスと同様に生後90日まで生存することを確認した。Cars2ヘテロノックアウトKCマウス膵組織においては前癌病変であるpancreatic intraepithelial neoplasmの形成数が減少する傾向がみられた。Cars2ヘテロノックアウトKPCマウス1頭で膵発癌がみられたが、組織型は野生型KPCマウスと類似した腺癌を呈していた。Cars2ヘテロノックアウトマウスより膵星細胞を分離し、SV40導入により不死化し細胞株を樹立した。樹立細胞株は10％ウシ胎児血清添加DMEMにて継代可能であったが、野生型膵星細胞株に比べて細胞増殖能・遊走能は低下していた。Cars2ヘテロノックアウト膵星細胞の酸化ストレス耐性を評価するためにマレイン酸ジエチル処理後の細胞生存率を野生型膵星細胞株と比較したが、Nrf2欠損膵星細胞株とは異なり明らかな脆弱性は認めなかった。我々はこれまでにヒトおよびマウス膵星細胞の培養上清刺激が膵癌細胞の増殖を促進することを報告してきたが（Takikawa, Pancreas 2017; Tanaka, AJP-GI 2021）、Cars2ヘテロノックアウト膵星細胞株の培養上清刺激ではむしろ増殖が抑制されることが判明した。処理後のKPCマウス膵癌細胞株では細胞周期の抑制因子であるp21発現が増加し、促進因子のcyclin D1は減少していた。
超硫黄フラックス解析基盤の創出による筋頑健性構築

西田基宏, 赤池孝章, 中林孝和, 西村明幸

2020年～ 2025年
新しい生体超分子S8環八超硫黄の発見と生理機能解明

赤池孝章, 吉沢道人

2022年6月30日～ 2024年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

驚くべきことに、火山地帯など極限環境に見られる環状化硫黄S8(環八超硫黄)が、ヒト・動物の生体内で積極的に合成され極めて豊富に検出された。これは、無機硫黄分子であるS8環八超硫黄が、生命進化論と生命現象に深く関わることを示す生物学・生命科学における極めて大きな発見である。本研究では、超硫黄分子カプセルを用いて新たに開発した超硫黄解析により、生体内S8の代謝経路その生理機能の全容を解明する。さらに、超硫黄分子カプセルの組織、細胞、オルガネラ(特に、ミトコンドリア)への選択的ターゲットとDDSにより、高等生物において今回初めて発見されたS8超硫黄の真の生理機能を解明する。当該年度では、超硫黄分子カプセルを用いることにより、各種培養細胞系および動物組織(マウス)におけるS8の細胞・生体内検出に成功した。すなわち、マウス線維芽細胞MEFを超硫黄ドナーであるグルタチオントリスルフィドGSSSGで処理すると細胞内のS8レベルが顕著に上昇し、さらに、これは超硫黄の酸化代謝酵素であるSQR (sulfide:quione reductase)により代謝維持されていることを見出した。さらに、驚くべきことに、活性酸素産生酵素であるNOX(NADPH oxidase)やNO合成酵素(NOS)が、実際は、NADPHの電子・プロトンを優先的に超硫黄(GSSSG)に渡して超硫黄の伸長反応(catenation, カテネーション)を触媒してS8産生酵素(S8 synthase)として機能していることを明らかにした。
歯周病の病態形成における活性イオウ分子種の機能解明

宮本洋一, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Showa University

2021年4月1日～ 2024年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

骨吸収を担う破骨細胞の分化と活性化は、骨形成を担当する骨芽細胞や骨代謝を調節する骨細胞が細胞膜に発現するRANKLによって誘導される一方、これらの細胞が分泌するオステオプロテゲリン(OPG)によって抑制される。これまで、これらRANKLとOPGの遺伝子発現調節が骨代謝の主要な制御メカニズムと考えられてきた。一方我々は、プロテアーゼによるOPGの分解が新たな骨代謝制御機構であることを提唱した。すでに、歯周病原菌Porphyromonas gingivalis由来のリシン特異的ジンジパイン (Kgp)および好中球エラスターゼがOPGを分解し、破骨細胞分化を促進することを報告した。前者は、システインプロテアーゼ、後者はセリンプロテアーゼである。本研究の目的のひとつは、システインプロテアーゼの活性が活性硫黄分子種による制御を受ける可能性を探ることである。歯周病の病相で働く主要なシステインプロテアーゼとしては、Kgpの他に、破骨細胞自身が分泌するシステインプロテアーゼであるカテプシンK (CtsK) が考えられる。そこで本年度は、CtsKによるOPGの分解活性を評価した。その結果、CtsKは、Kgpやエラスターゼと同様に、OPGのdaeth domain homologous reginを分解することが明らかとなった。CtsKは酸性域で活性が高いことから、吸収窩で骨細胞などが産生するOPGの不活化を担っている可能性が示唆された。また、歯周病性歯槽骨破壊における破骨細胞分化活性化のCtsKによるポジティブフィードバックが病態増悪をもたらす可能性を示唆している。
イオウ依存型エネルギー代謝：イオウ呼吸の発見と生理機能の解明

赤池孝章, 本橋ほづみ, 西田基宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

研究機関：Tohoku University

2018年6月11日～ 2023年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本研究では、根本的な生命のしくみでありながら、いまだに未知のエネルギー代謝であるイオウ呼吸の全容を解明することで、人類の健康、疾病および寿命のコントロールを可能にする生命科学のセントラルドクマの創成に挑む。これまでに、我々が開発した高感度タンデム質量分析計(LC-MS/MS)による各種イオウ化合物の検出・同定システムにより、システインパースルフィドをはじめとする活性イオウ分子種が大腸菌から哺乳類に至るまで生物種横断的に生成され、タンパク質翻訳に共役した新規ポリスルフィド生成系としてシステインtRNA合成酵素(CARS)を同定した。本年度は、真核生物・哺乳類のエネルギー代謝におけるイオウ呼吸の役割の全容解明に向けて、ミトコンドリアにおける活性イオウ分子のエネルギー代謝解析と、酵母を用いた寿命解析を行った。培養細胞を用いてミトコンドリア機能を解析した結果、ミトコンドリア型のCARS2の産生するパースルフィドを電子受容体にした電子伝達系と、その産物である硫化水素(H2S)に共役したイオウ代謝経路としてSQR (sulfide:quinone oxidoreductase)を介するプロトン供与によるミトコンドリア膜電位形成が確認された。さらに、出芽酵母の寿命解析を行なった結果、CARS変異株（選択的イオウ代謝不全株：タンパク質翻訳は正常）は野生株に比べて、細胞内システンパースルフィド量が減少し、経時寿命が大幅に短縮することが確認された。これらのことから、ミトコンドリア電子伝達系に共役したCARSとSQRを介するイオウ代謝経路が、真核生物・ヒトのイオウ呼吸に重要な役割を果たしていることが示唆された。
活性酸素産生酵素Noxによる活性硫黄代謝リモデリング：活性硫黄リモデレースの発見

赤池孝章, 住本英樹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

研究機関：Tohoku University

2020年7月30日～ 2022年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本研究では、生体内の主要な活性酸素産生酵素として知られているNADPH oxidase (Nox) による全く新規の硫黄代謝制御機構を解明し、その生理機能を明らかにすることを目的としている。 Noxファミリー分子は、ヒトでは5種類のNox (Nox1～5) と2種類のDuox (dual oxidase 1, 2)が存在する。本年度の研究では、Nox/Duoxアイソフォームを培養細胞に強制発現させて、我々が独自に開発した硫黄メタボローム解析により、活性硫黄・パースルフィドなどのすべての硫黄代謝物の網羅的プロファイリングを行った。まず、ヒト野生型Nox4およびNox4活性欠損変異体 (P437H変異-NADPH結合性欠損) を、HEK293T細胞に強制発現させ解析した結果、驚くべきことに、グルタチオントリスルフィド (GSSSG) をNADPH依存的に還元後再酸化して、各種還元型パースルフィドを生成するという事実が判明した。実際、この様な顕著な活性硫黄産生は、P437H変異体発現細胞においては認められなかった。GSSSGの消費と還元型パースルフィドの生成は、通常酸素濃度 (溶存酸素200-300μM程度存在下) で起こる反応であり、硫黄代謝物濃度を細胞容積で補正すると、100μMのGSSSGにより、ほぼ同レベルの顕著な活性硫黄・パースルフィド産生があり、このことは、Nox4の基質として、硫黄が酸素に競合して、硫黄が酸素よりも優れた基質であることを示唆している。さらに、Nox4のみならず、Nox2およびDuox1, Duox2強制発現系についても、GSSSG処置により各種還元型パースルフィドの増加が示された。これらのことから、Nox/DuoxはNADPHから受け取った電子を用いてGSSSGを還元し、さらに酸化することで硫黄を伸長・再活性化することが明らかとなり、「活性硫黄リモデリング」とも言うべき全く新規の硫黄代謝経路として機能することが示唆された。
新規シグナル伝達物質・活性イオウ分子種による骨リモデリング制御機構の解明

上條竜太郎, 赤池孝章, 宮本洋一, 齋藤琢, 山田篤, 片桐岳信

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Showa University

2019年4月1日～ 2022年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

生体内で生じる、硫黄原子がつながった活性イオウ分子種(RSS)は、レドックス・シグナル制御の他、多彩な生理・病理学的機能を担うことが知られる。我々は、骨リモデリングにおけるRSSの機能を明らかにすることを目指した。その結果、RANKL刺激後のマクロファージの破骨細胞への分化がRSSによって促進されること、その機序としてRSSがカルシウム・カルシニューリン系を活性化することを明らかにした。また、RSSは、骨形成因子(BMP)-2による骨芽細胞分化および石灰化に必要であることを見出した。これらの結果から、RSSは骨リモデリングを担う、破骨細胞と骨芽細胞の分化と機能を維持する重要な因子と考えられた。
食を起源とする短寿命分子種の生命基盤

内田浩二, 赤池孝章, 上原孝, 安達貴弘

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

研究機関：The University of Tokyo

2017年5月31日～ 2022年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

1. 抗酸化剤に由来する短寿命分子種の同定・検出：IgMリガンド生成に関与するポリフェノールオキシダーゼ処理カテキンの構造に関する化学的解析を行った結果、カテコール型カテキンとピロガロール型カテキンが共存して生成するベンゾトロポロン環の関与を明らかにした。 2. 短寿命抗酸化剤代謝物によるタンパク質の新機能獲得：修飾タンパク質受容およびシグナル伝達経路の解明を試み、カルシウムバイオセンサー分子（YC3.60）をB細胞特異的に発現する遺伝子改変マウスを用いたin vivoイメージングにより、酸化型ビタミンC（DHA）修飾タンパク質投与によるカルシウムシグナルの関与を明らかにした。また、酸化型ビタミンC修飾アルブミンを用い、株化マクロファージ細胞J774A.1の脂質ラフト画分における結合タンパク質としてヒストンタンパク質を同定した。 3. 過硫黄分子によるタンパク質パースルフィド化：システイニル-tRNA合成酵素（CARS）が、moonlight活性としてシステインパースルフィド合成酵素（CPERS）活性を有することを明らかにした。CARS/CPERSは、システインを基質としてタンパク質翻訳と共役して新生タンパク質をポリスルフィド化していることを見出した。さらに、CARS/CPERS由来の活性硫黄分子種がミトコンドリア電子伝達系に関わることを発見した。 4. 短寿命分子種による細胞内タンパク質機能制御：新たにユビキチンプロテアソーム系の中で、小胞体ストレス分解（ERAD）に関わるE2酵素のUBE2D1が新規NO標的であることを発見した。細胞レベルで検討したところ、UBE2D1はNOドナーの濃度依存的にS-ニトロシル化されることを確認した。また、UBE2D1が介在するタンパク質ユビキチン化もNOによって減弱されることを明らかにした。
NRF2依存性がんの発症メカニズムの解明

本橋ほづみ, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

2018年4月1日～ 2021年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

転写因子NRF2は、正常な状態では生体防御に関わる様々な遺伝子を活性化することで私達の健康維持において重要な役割を果たしているが、異常に活性化すると極めて予後不良な非小細胞肺がん（NRF2活性化がん）の原因となる。本研究では、正常細胞でのNRF2機能とは関係がなく、NRF2が異常に活性化しているNRF2活性化肺がん細胞においてのみ、NRF2の標的遺伝子として活性化され、かつ、がんの悪性化に寄与する因子を、理想的な治療標的として探索し、NOTCH3が新たな治療標的になりえることを見出した。
イオウ依存型エネルギー代謝：イオウ呼吸の発見と生理機能の解明

赤池孝章, 本橋ほづみ, 西田基宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：Tohoku University

2018年4月1日～ 2019年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

生物のエネルギー代謝の起源は、40億年前に出現した細菌による酸素を使わない嫌気的なイオウ呼吸である。我々は、レドックスシグナル因子8-ニトロcGMPの代謝制御系を解析する中で新しいイオウ代謝経路(パースルフィド合成酵素)を同定し、それが、真核生物・哺乳類の嫌気的エネルギー代謝であるイオウ呼吸を司ることを発見した。すなわち、翻訳酵素として知られるシステイン-tRNA合成酵素（CARS）によってミトコンドリアにおいて合成されるパースルフィドが電子伝達系を形成していることが分かった。これは、哺乳類が酸素の代わりにイオウ代謝物を利用してエネルギー代謝を営んでいることを示唆している。本研究では、未だ不明な点が多く残されている真核生物・哺乳類のエネルギー代謝におけるイオウ呼吸の役割の全容解明を目的とする。本年度は、質量分析（LC-MS/MS）によるイオウ代謝経路の解析（イオウメタボローム）を行い、CARS2のパースルフィド産生の活性部位アミノ酸残基を同定するとともに、各種反応生成物の解析からパースルフィド産生の酵素反応機構に関する知見を得た。また、CARS2およびsulfide:quinone還元酵素（SQR）の欠損細胞・マウスを作成し、それらのパースルフィド関連分子の代謝、ミトコンドリア機能等を解析することにより、ミトコンドリアにおける膜電位形成およびATP産生においてCARS2由来のパースルフィドが重要な役割を果たしていること、さらにその制御にSQRが関与することを明らかにした。
タンパク質ポリスルフィド化を介したレッドクスシグナル制御機構の解明

笠松真吾, 守田匡伸

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：Tohoku University

2017年4月1日～ 2019年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本研究では、アルコールデヒドロゲナーゼ5(ADH5)を用いて、タンパク質ポリスルフィド化を介したレドックスシグナル制御機構の解明を目指した。大腸菌および哺乳類細胞で発現したヒトADH5タンパク質は高度にポリスルフィド化しており、ポリスルフィド化の維持に活性中心のCys174が重要であることが分かった。また、ADH5のタンパク質ポリスルフィド化レベルの変動と酵素活性に相関が見られた。これらの結果から、ADH5の活性中心のタンパク質ポリスルフィドの生体内レドックスシグナル制御系への関与が示唆された。
軟骨疾患に対する活性イオウ種による新規治療法の開発基盤の確立

星野真理江, 宮本洋一, 金子児太郎, 長山和弘, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：Showa University

2017年4月1日～ 2019年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

NaHSは活性イオウ分子種(RSS)の前駆物質である。NaHSは、器官培養マウス胎児脛骨の伸長を促進した。組織解析によりNaHSは成長板の増殖軟骨細胞層の幅を広げることが分かった。NaHSは初代培養軟骨細胞の増殖を促進した。一方、NaHSはII型コラーゲンやX型コラーゲンなど軟骨細胞の分化マーカーの発現には影響を及ぼさなかった。RSS産生酵素の一つと考えられているシスタチオニン－γ-リアーゼの阻害は軟骨細胞の増殖を抑制した。以上より、硫化水素やそれ由来のRSSは軟骨細胞増殖を促進すると考えられた。
環境因子によるミトコンドリア機能変化を介する新しい老化モデル

西田基宏, 藤井重元, 赤池孝章, 本橋ほづみ, 西村明幸, 田中智弘, 西山和宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

2016年7月19日～ 2019年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

ミトコンドリアは分裂・融合を繰り変えすダイナミックな小器官であり、その品質管理は健康維持にとって極めて重要である。本研究では、環境因子がミトコンドリア品質管理およびそれに伴う早期老化に与える影響をレドックス制御の視点から明らかにし、老化抑制につながる新たな治療薬を同定することを目的とした。我々は、Drp1タンパク質がポリイオウ鎖を形成しており、環境化学物質によるポリイオウ鎖のイオウ枯渇がDrp1活性化の引き金となること、それによりミトコンドリア過剰分裂を介した心筋早期老化が誘導され、結果的に種々の血行力学的負荷に対して脆弱になることをマウスで明らかにした。
国際ネットワークを基盤とする酸素生物学の推進

森泰生, 山本雅之, 南学正臣, 武田憲彦, 井上正宏, 赤池孝章, 西田基宏, 浦野泰照, 飛田成史, 中川秀彦, 三木裕明, 三浦恭子, 住本英樹, 伊東健, 内田浩二

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Kyoto University

2015年11月6日～ 2019年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

国際活動支援班は、二つの観点からの成果を達成した。まず、研究成果の国際的認知の強化と、個別的な共同研究の波及的な発展の基盤となりうる国際ネットワークを構築した。第二に、個別的な国際共同研究を支援した。前者では、酸素生物分野をリードする研究者による総説特集号「Oxygen Physiology: sensors and ion channels」を、Pflugers Archiv. - European Journal of Physiology を出版した（平成28年1月号）。後者では、ヨーロッパ、北米、アジア等の大学・研究所との共同研究を展開し、成果を論文として発表した。
酸素を基軸とする生命の新たな統合的理解

森泰生, 赤池孝章, 浦野泰照, 飛田成史, 山本雅之, 中川秀彦, 三木裕明, 南学正臣, 井上正宏, 三浦恭子, 住本英樹, 伊東健, 内田浩二, 末松誠, 曽我朋義, 谷口直之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Kyoto University

2014年7月10日～ 2019年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

酸素環境を生体内の「実体」として示すことを目指し、総括班が拠点形成することにより領域全体の技術支援を強力に推進した。全体班会議では各計画・公募研究の成果報告、総括班会議では領域の運営方法、若手研究者育成、公募研究のあり方など議論した。様々な学会の年会において、シンポジウムやワークショップ、国際シンポジウムを開催し、また、活発な啓発活動により、当領域研究の重要性を国内外へ発信した。若手育成を目指し、若手研究者研究会を新学術領域「ダイイングコード」と共同で2回開催した。さらに、月刊「細胞」の特集号として、「酸素生物学 Oxygen Biology」を編集し、領域参画者が主となって章を分担執筆した。
ポリサルファ代謝系を介する新しい抗酸化ストレス制御機構の解明

赤池孝章, 渡辺泰男, 澤智裕, 朽津和幸, 上原孝, 井田智章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Tohoku University

2014年7月10日～ 2019年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

ポリスルフィドはシステインのチオール基に過剰にイオウ原子が付加した活性イオウ分子種であり、タンパク質中にも豊富に含まれている。本研究ではシステイニル-tRNA合成酵素(CARS)による翻訳に共役したタンパク質ポリスルフィド化のメカニズムとその生理機能について解析を行った。大腸菌や哺乳類などの各種生物のCARSはシステインパースルフィド合成活性を有し、翻訳に共役したタンパク質ポリスルフィド化に関わることが示された。また、CARSによるタンパク質ポリスルフィド化は、ミトコンドリア機能などの細胞機能制御に重要な役割を果たしていることが示唆された。
翻訳に共役したポリサルファ化タンパク質生合成機構の解明

赤池孝章, 藤井重元, 井田智章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Tohoku University

2016年4月1日～ 2018年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

ポリサルファはシステインのチオール基に過剰にイオウ原子が付加した活性イオウ分子種であり、タンパク質中にも豊富に含まれている。本研究ではシステイニル-tRNA合成酵素（CARS）による翻訳に共役したタンパク質ポリサルファ化のメカニズムとその生理機能について解析を行った。大腸菌や哺乳類などの各種生物のCARSはシステインパースルフィド合成活性を有し、翻訳に共役したタンパク質ポリサルファ化に関わることが示された。また、CARSによるタンパク質ポリサルファ化は、ミトコンドリア機能などの細胞機能制御に重要な役割を果たしていることが示唆された。
細菌における活性イオウ分子の代謝機構とその抗菌剤感受性制御の分子基盤

澤智裕, 赤池孝章, 居原秀

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

2015年4月1日～ 2018年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

システインパースルフィドは、システインのチオール側鎖に、さらに過剰なイオウ原子が付加したアミノ酸誘導体である。本研究では、これまでほとんどわかっていなかった細菌でのパースルフィド分子の生成動態の解明を目指した。その結果、調べたすべてのグラム陰性菌において、システインパースルフィド、グルタチオンパースルフィドが内因性に生成していること、さらに細菌のパースルフィドが活性酸素に対して防御的に作用していることが示唆された。以上の結果より、パースルフィドは細菌の酸化ストレス抵抗性に大きく寄与しており、パースルフィド生成機構は抗菌治療の新しい標的となりうることが期待される。
新規情報伝達物質8－ニトロ環状グアノシンによる硬組織代謝制御機構の解明

上條竜太郎, 赤池孝章, 宮本洋一, 山田篤, 片桐岳信, 田中栄, 鈴木大, 吉村健太郎, 船登咲映, 泉田恵理

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Showa University

2015年4月1日～ 2018年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

一酸化窒素および活性酸素種のセカンドメッセンジャーとして発見された8-nitro-cGMPの骨・軟骨における8-nitro-cGMPの生成・機能を解明を目指した。従来、cGMP依存的に骨伸長が誘導されることが知られていたが、我々は、成長板の増殖軟骨層で生成した8-nitro-cGMPが軟骨細胞増殖を促進し骨伸長を促すことを見出した。さらに、破骨細胞前駆細胞では、炎症性サイトカインにより8-nitro-cGMPの生成が亢進すること、生じた8-niotro-cGMPが破骨細胞分化を促進することを明らかにした。これは、炎症性骨吸収のメカニズムの一部を説明するものである可能性がある。
環境中親電子物質によるシグナル伝達変動とその制御に関する包括的研究

熊谷嘉人, 赤池孝章, 蕨栄治, 石井功, 西田基宏, 新開泰弘

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

研究機関：University of Tsukuba

2013年5月31日～ 2018年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本研究より培養細胞を環境中親電子物質に低用量曝露すると、センサータンパク質が特異的に修飾され、結果的にレドックスシグナルが活性化することが示された。それに対して、当該物質の曝露量増加により、細胞内タンパク質は非特異的に修飾され、本シグナル伝達は破綻して細胞毒性が観察された。一方、CSEやCARS2からシステインパースルフィドが産生され、その分子内可動性イオウ原子が反応して、活性イオウ分子（RSS）を生じることが示唆された。RSSは環境中親電子物質を捕獲・不活性化して、イオウ付加体を形成することを見出した。また、RSSは環境中親電子物質のレドックスシグナル変動および毒性を制御することも分かった。
眼内抗酸化物質の解析と新規眼内灌流液の開発

中澤徹, 國方彦志, 井田智章, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Tohoku University

2014年4月1日～ 2016年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

網膜疾患（黄斑前膜、黄斑円孔：コントロール群）、糖尿病網膜症（糖尿病群）において、各サンプル（末梢血・前房水・硝子体）に含まれる抗酸化活性を有する活性イオウ分子を定量したところ、活性イオウ分子（ポリスルフィド）を中心に15種類以上の抗酸化物質眼内濃度を世界で初めて測定をすることができた。さらに、活性イオウ分子種の生成量を疾患別、サンプル別にも比較し相関関係を検討し、糖尿病群とコントロール間での差異、サンプル種別の差異、さらに前房水と硝子体の間の関係も明らかにすることが出来た。
細菌の新しいストレス制御シグナル経路とオートファジー誘導に関する研究

赤池孝章, 松永哲郎, 井田智章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Tohoku University

2014年4月1日～ 2016年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本研究では、細菌感染病態の分子機構の解明を目指し、細菌と宿主細胞に共通したシグナル分子である8-ニトロ-cGMPの機能の解析をおこなった。8-ニトロ-cGMPによるタンパク質S-グアニル化は細菌のストレス応答に関わる一方で、宿主細胞のオートファジ―誘導による感染防御に重要な役割を果たしていることが示された。細菌が産生する硫化水素および活性イオウ分子は、8-ニトロ-cGMPのシグナル機能を制御することで、感染細胞内における菌の増殖に寄与していることが示唆された。
一酸化窒素・水素ガス吸入によるＡＲＤＳ軽減効果の解析

小林弘祐, 久保田勝, 藤井重元, 赤池孝章, 小久保謙一

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Kitasato University

2013年4月1日～ 2016年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本研究では、致死性ARDSモデルマウスに対する水素ガスと一酸化窒素ガスの吸入効果をそれぞれ単独および併用吸入で比較することを目的とした。 NO吸入により、肺への好中球の集積や血管透過性の亢進を抑制するなどの有益な効果が得られたが、炎症性サイトカインであるIL-6が増加してしまっており、生存時間を延長させることができなかった。一方、水素吸入は、好中球の浸潤は抑えていないものの、血管透過性の更新は抑制しており、サイトカイン濃度も増加させず、生存時間の延長が見られた。NOの効果も得ながら、その有害事象を減らすことができる併用吸入を行うことが望ましいと考えられた。
活性イオウ分子による生体内システイン－ポリスルフィド形成と活性酸素シグナル

赤池孝章, 澤智裕, 井田智章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：Tohoku University

2013年4月1日～ 2016年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本研究では、システインに過剰にイオウ原子が付加したシステインポリスルフィドをはじめとする活性イオウ分子の生理的役割の解析を行った。生体内には様々な活性イオウ分子種が高いレベル（100 microM以上）で存在し、活性酸素シグナルの制御やタンパク質機能制御に関わることが示された。また、翻訳に共役した新規細胞内システインポリスルフィド産生系を発見し、タンパク質ポリスルフィド化やミトコンドリア機能制御に重要な役割を果たしていることを明らかにした。
内因性親電子物質を介するレドックスシグナル伝達の制御メカニズム

澤智裕, 赤池孝章, 吉武淳, 熊谷嘉人

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

2012年4月1日～ 2015年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

本研究において、活性酸素やそのシグナル伝達における２次メッセンジャーである8-nitroguanosine 3’,5’-cyclic monophosphate (8-nitro-cGMP)を代謝する新規制御因子として、システインチオール基（Cys-SH）にさらに過剰なイオウ原子が付加したシステインパースルフィド（Cys-SSH）を同定した。システインパースルフィドは、酸化ストレス制御にきわめて重要な役割を担っている可能性があり、今後、その生体内での発現制御機構や生理活性の解析が期待される。
活性酸素のシグナル伝達機能

赤池孝章, 住本英樹, 内田浩二, 松本明郎, 浦野泰照, 有本博一, 伊東健, 下川宏明, 筒井裕之, 上原孝, 鎌田英明, 西田基宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

2008年11月13日～ 2014年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

活性酸素は生体分子に非特異的な化学損傷をもたらす単なる毒性因子ではなく、シグナル分子として生体内で様々な役割を担っていることが明らかになってきた。本領域研究は、化学と生物系が融合したケミカルバイオロジーの新たな視点から、活性酸素によるシグナル伝達研究を展開することにより、多彩な生命現象と疾患病態に関与している活性酸素の生理機能の解明と生物種に普遍的に発現されている活性酸素シグナルの統合的理解を目指して発足した。本年度は、領域研究にて得られた成果を国内外に情報発信することを目的とした。具体的には、下記の学会での共催として、領域メンバーおよび招待演者における講演をおこなった。（１）ジョイントシンポジウム「生体ストレス応答：酸素毒から環境汚染物質まで」（領域メンバー５名、海外招待演者１名）（平成２５年７月１２日、熊本、日本生体防御学会との共催）、（２）東北医学会（海外招待演者１名、平成２６年３月２０日、仙台）。本領域研究で取扱う「活性酸素シグナル」は、基礎生物学、農学（植物学）、医学生物学を含めた生命科学の幅広い分野に関係している。また、活性酸素の生理機能の解明なしには、活性酸素の制御異常がもたらす疾病である、メタボリックシンドローム、感染・炎症、老化、発がんなどの病態解明と予防対策、治療戦略は確立できない。したがって、本領域研究で得られた成果は、今後益々重要となる「活性酸素シグナル」をキーワードとした異分野融合型プロジェクトの形成推進に大きく資するものと期待される。
活性酸素のシグナル伝達機能

赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

2008年11月13日～ 2013年3月31日
活性酸素シグナル受容体蛋白質の分子制御：蛋白質Ｓ―グアニル化プロテオミクス

赤池孝章, 澤智裕, 岩井純夫, 居原秀

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

2008年11月13日～ 2013年3月31日

詳細を見る詳細を閉じる

8-Nitro-cGMPは、ユニークな蛋白質翻訳後修飾（S-グアニル化）により、活性酸素シグナルの２次メッセンジャーとして機能している。本研究ではS-グアニル化蛋白質を網羅的に同定できる新規プロテオミクス法を構築し、複数のS-グアニル化標的蛋白質を同定し細胞機能変化への関与を明らかにした。また、システイン代謝酵素であるcystathionine beta-synthase, cystathionine gamma-lyaseが、活性イオウ分子種の生成を介して、親電子である8-nitro-cGMPをスルヒドリル化し、S-グアニル化によるシグナルを制御していることを明らかにした。
エンドトキシンショックにおける新規環状ヌクレオチド : ニトロcGMPのシグナル制御

赤池孝章, AHMED KhandakerAhtesham

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for JSPS Fellows

研究種目：Grant-in-Aid for JSPS Fellows

2011年～ 2013年

詳細を見る詳細を閉じる

敗血症における重篤な臨床症状として、遷延性の血圧低下とそれにともなう多臓器不全がある。しかしながら、このような症状の進展の詳細な分子機構はいまだ十分には分かっていない。8-Nitroguanosine3', 5'-cyclic monophosphate (8-nitro-cGMP)は炎症反応にともなって生成し、親電子性を有するユニークな環状ヌクレオチドで、タンパク質のシステイン残基にcGMPを付加するタンパク質S-グアニル化という翻訳後修飾をもたらす。cGMP依存性プロテインキナーゼ(プロテインキナーゼG ; PKG)は、平滑筋の弛緩を制御するリン酸化酵素である。本研究では、PKGに対するS-グアニル化反応と、それによる酵素活性の制御機構、さらには血管弛緩反応を解析した。精製酵素標品を用いてキナーゼ活性を検討したところ、8-nitro-cGMPはPKGを強力に、かつ不可逆的に活性化した。また、organ bathによる検討から、8-nitro-cGMP処理はマウス大動脈を、不可逆的にフェニレフリンに対する血管収縮反応を減弱させた。質量分析による結果から、8-nitro-cGMPはPKGの42番目ならびにcGMP結合ドメインに存在する195番目のシステイン残基をS-グアニル化していた。PKGのS-グアニル化は、リボ多糖を投与したマウスの心臓において顕著に増加していた。以上の結果より、敗血症における8-nitro-cGMPの生成は、PKGの活性化ドメインである195番目システインのS-グアニル化を介して、PKGを遷延性かつ不可逆的に活性化し、敗血症においてみられる血圧低下に関わる可能性が示唆された。
親電子シグナルの硫化水素イオンによる制御メカニズムの解明

赤池孝章, 藤井重元

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Kumamoto University

2011年～ 2012年

詳細を見る詳細を閉じる

生体の酸化ストレス応答において、8-nitro-cGMP などの親電子物質はシグナルのメディエーターとして機能している。本研究では、生体内で生成する硫化水素関連物質と親電子シグナル分子の反応を詳細に解析し、シグナル制御における役割を調べた。硫化水素関連物質は、8-nitro-cGMP を 8-SH-cGMP へと分解・変換することにより、その親電子シグナル活性を制御していることが分かった。
疾患バイオマーカーとしての酸化修飾トランスサイレチンの同定とその測定法の確立

吉川敏一, 内藤裕二, 大澤俊彦, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kyoto Prefectural University of Medicine

2009年～ 2011年

詳細を見る詳細を閉じる

質量分析計による血清蛋白質プロファイル解析により見出したトランスサイレチンの酸化修飾体であるシステイニル化トランスサイレチン(Cys-TTR)の疾病予防試験におけるバイオマーカーとしての意義を明らかにし, Cys-TTRに対するモロクローナル抗体を作製し,簡易測定技術の基盤を確立した.
ウイルス性肺炎に伴う急性呼吸窮迫症候群と酸化ストレス応答の分子病態解析

岡本竜哉, 藤井重元, 赤池孝章, 伊藤隆明

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Kumamoto University

2009年～ 2011年

詳細を見る詳細を閉じる

インフルエンザウイルス感染による劇症肺炎モデルを用いて、酸化ストレスがARDSの病態に及ぼす影響について解析を行った。その結果、感染肺局所にて酸化修飾生体分子である8-ニトロ-cGMPが生じ、酸化ストレス応答シグナル分子として、肺傷害の病態形成に関与している可能性が示唆された。また、ヒトARDS症例の血漿蛋白質中の酸化修飾分子3-ニトロチロシン(3-NT)レベルを解析したところ、対照群に比べ有意に高いレベルの3-NTの生成が認められた。興味あることに、3-NTレベルは死亡例に比べ生存例にてより高く、3-NTがARDS後の肺の修復を反映している可能性が示唆された。以上の結果は、酸化修飾生体分子が2次シグナルとして酸化ストレス応答や組織修復に寄与している可能性を示唆しており、その制御はウイルス性肺炎・ARDSの新たな治療戦略として期待できるものと考えられる。
活性酸素シグナルの分子制御機構の解明

赤池孝章, 藤井重元

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

2009年～ 2011年

詳細を見る詳細を閉じる

8-Nitro-cGMPは、ユニークな蛋白質翻訳後修飾(S-グアニル化)により、活性酸素シグナルの2次メッセンジャーとして機能している。本研究ではS-グアニル化を指標として新規酸化ストレスセンサー蛋白質の探索を行い、H-Rasなど複数のS-グアニル化標的蛋白質を同定し細胞機能変化への関与を明らかにした。また、細胞内で生成する硫化水素がS-グアニル化によるシグナルを制御していることを明らかにした。
新興感染症菌ヘリコバクターシネディの感染病態と動脈硬化・心疾患との関連性の解析

赤池孝章, 岡本竜哉

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Kumamoto University

2009年～ 2010年

詳細を見る詳細を閉じる

Helicobacter cinaediは1984年に初めてヒトへの感染が確認された新興感染症菌である。これまでの報告の多くは、免疫能低下症例における日和見感染症であるが、我々は免疫異常のない術後患者における敗血症・蜂窩織炎の事例を報告した。本菌は培養効率が悪いため、我々は本菌の主要抗原組換え蛋白質を用いた本菌感染の血清診断法を確立した。近年、非消化器疾患、特に動脈硬化症や不整脈の病態に、H.pyloriなどの慢性感染の関与が示唆されている。H.cinaediはH.pyloriに比べ血管侵襲性が強く、様々な非消化器疾患に関連している可能性が示唆される。そこで本菌と動脈硬化症や不整脈との関連について臨床疫学的な解析を行った。まず、熊本大学附属病院にて2005年から2009年にかけて精査・加療した症例で、心房性不整脈を有する群(不整脈群:132症例)と、有しない群(非不整脈群:137症例)を対象に、抗H.cinedi抗体レベルをELISA法にて測定した。その結果、非不整脈群に比べ不整脈群において有意に高い抗体レベルを認めた。一方、これまで上室性不整脈との関連が示唆されてきたH.pyloriやChlamydophila pneumoniaeに対する抗体レベルは両群間で差を認めなかった。また多変量解析にて、H.cinaedi抗体が陽性であることは、心房性不整脈に対する有意な独立した危険因子であることがわかった。さらに、本菌に対する特異抗体を作成し、解離性大動脈瘤症例から得られた剖検組織(9例)を免疫組織染色した結果、全例にて粥状硬化巣のマクロファージに一致した陽性像を認めた。以上の知見は、H.cinaedi感染が動脈硬化症や不整脈といった心臓血管疾患の病因に関連していることを強く示唆しており、当該疾患の病態解明ならびに新たな診断・治療法の確立に大きく寄与できるものと期待される。
中国東北地方の悪性腫瘍と関連疾患の発症要因の学術調査

蓮井和久, 出雲周二, 金蔵拓郎, 松山隆美, 栄鶴義人, 河野嘉文, 米澤傑, 神埼保, 賈心善, 王嘉, 竹屋元裕, 赤池孝章, 佐藤榮一, 奥村晃久

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kagoshima University

2007年～ 2010年

詳細を見る詳細を閉じる

この研究は、中国東北地方で多い鼻咽頭リンパ腫を検索し、エプスタイン・バールウイルス(EBV)関連NK/T細胞リンパ腫での腫瘍性EBV潜伏感染拡大、EBV非関連微小扁平上皮癌の併発、特異な壊死・自己貪食細胞死、発症前の外因による点突然変異を示唆する抗酸化ストレス性、特異な共生樹状細胞の存在を明らかにし、組織幹細胞形質による扁平上皮癌診断と自己貪食解析と酸化ストレス解析の免疫組織学的方法を確立した。
感染防御におけるNOの新規シグナル伝達機構の解明

赤池孝章, ZAKI Mohammad Hasan

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for JSPS Fellows

研究種目：Grant-in-Aid for JSPS Fellows

研究機関：Kumamoto University

2008年～ 2008年

詳細を見る詳細を閉じる

一酸化窒素(NO)および活性酸素が、生体内で主要な感染防御因子として機能していることが知られているが、そのシグナル伝達メカニズムについては不明な点が多い。我々はごく最近、まったく新規な環状ヌクレオチドである8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate(8-nitro-cGMP)が、NOによる感染防御メカニズムの重要なシグナル伝達物質であることを発見した(Nature Chem.Biol.,2,729-735,2007)。本研究では、サルモネラ感染における8-nitro-cGMPの感染防御シグナルを解析した。その結果、サルモネラ感染に伴い細胞内に顕著な8-nitro-cGMP生成が認められること、さらに8-nitro-cGMPがKeap1蛋白質のチオール基と反応してcGMp構造を付加(蛋白質S-グアニル化)して活性化し、下流の遺伝子であるヘムオキシゲナーゼ-1の発現が誘導されることがわかった。その結果、感染によるアポトーシスが抑制されるとともに、サルモネラのクリアランスが向上した(論文投稿中)。さらに蛋白質S-グアニル化の標的オルガネラとしてミトコンドリアを解析し、複数の蛋白質がS-グアニル化を受けていることが明らかとなった(投稿準備中)。以上の結果より、8-nitro-cGMPは、感染防御における重要なシグナル分子であり、そのシグナル伝達には蛋白質S-グアニル化によるレセプター分子の活性化が重要であることが示唆された。
間質性肺炎増悪因子としてのインフルエンザ感染とニトロ化ストレスの分子病態解析

岡本竜哉, 赤池孝章, 伊藤隆明

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Kumamoto University

2007年～ 2008年

詳細を見る詳細を閉じる

マウスインフルエンザウイルス急性肺傷害モデルを用いて、一酸化窒素と活性酸素種によるニトロ化ストレスが、病態に及ぼす影響ついて解析を行った。その結果、ニトロ化ストレスにより、感染肺局所にて8-ニトロ-cGMPが生じ、HO-1をはじめとする酸化ストPレス応答を制御するシグナル分子として、肺傷害や肺線維化の病態形成に関与している可能性が示唆された。今後、この知見を間質性肺炎の新たな治療戦略へ応用することが期待される。
細胞内ニトロ化シグナルのグルタチオンによる制御機構の解明

藤井重元, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Kumamoto University

2007年～ 2008年

詳細を見る詳細を閉じる

活性酸素や一酸化窒素によってもたらされる酸化ストレスは、様々な細胞機能変化をもたらす。その機序の一つである細胞内ニトロ化シグナルについて、グルタチオンによる制御機構に焦点をあて解析を行った。その結果、グルタチオンは、ニトロ化シグナルを担う8-ニトロcGMPの生成とこの分子による蛋白質の翻訳後修飾を調節し、ヘムオキシゲナーゼ-1などの抗酸化蛋白質の発現を介した酸化ストレスに対する適応反応の制御に関与していることが示唆された。
新規ニトログアノシン環状-リン酸の生体内生成とそのNOシグナルへの関与

澤智裕, 岡本竜哉, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Kumamoto University

2007年～ 2008年

詳細を見る詳細を閉じる

新規な環状ヌクレオチドである8-ニトログアノシン3', 5'-サイクリック一リン酸(8-ニトロcGMP)は蛋白質チオール基に対してユニークな翻訳後修飾である蛋白質S-グアニル化(蛋白質チオール基に対するcGMP付加)をもたらす。本研究では、8-ニトロcGMPとチオール基の反応機構を解析した。また、蛋白質S-グアニル化の新しい分析法として、S-グアニル化に対する特異抗体と質量分析を組み合わせたS-グアニル化プロテオミクスを開発した。
遺伝子組換え型機能性アルブミンの設計とDDSへの応用

小田切優樹, 赤池孝章, 丸山徹, 赤池孝章, 丸山徹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

2006年～ 2008年

詳細を見る詳細を閉じる

ヒト血清アルブミン(HSA)は、免疫原性や変異原性が少なく、長い血中滞留性を有するため、近年薬物のドラッグデリバリーシステム(DDS)の担体として期待されている。本研究により、HSAを用いた細胞保護・血管新生のシグナル分子である一酸化窒素(NO)の優れた生体内デリバリーに成功し、虚血再灌流障害での保護効果や抗癌効果も認められた。さらに、抗酸化タンパク質であるチオレドキシン(Trx)をHSAへ融合させ、高い血中滞留性と敗血症モデルマウスでの生存率改善を見出した。本知見は、担体としてのHSAの臨床応用を目指す上で重要な基礎資料になり得る。
硬組織における一酸化窒素代謝産物の網羅的機能解析

宮本洋一, 上條竜太郎, 須澤徹夫, 高見正道, 山田篤, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Showa University

2006年～ 2007年

詳細を見る詳細を閉じる

ガス状フリーラジカルの一種である一酸化窒素(NO)は、細胞内、細胞間のシグナル分子として機能する。NOのシグナル伝達機序には、古典的なcGMPを介する系に加え、NOあるいはNO代謝物に依存した生体分子の化学修飾によるシグナル伝達機構が存在することが示唆されている。本研究では、硬組織を構成する細胞の分化および機能発現におけるNOの役割について、NOの代謝、生体分子の化学修飾に着目して解析した。まず、硬組織構成細胞の培養モデルの構築を行った。マウス歯髄細胞の培養系を用いて象牙芽細胞様の分化系を作製した。また、炎症性の破骨細胞分化のモデルとしてTNF-αによるex vivo骨吸収系および破骨細胞分化系でNOの役割を解析するとともに、主週病病原菌構成物質による破骨細胞分化系を作製した。また、炎症性軟骨疾患のモデルとしてIL-1による軟骨細胞のマトリクス代謝解析系を作製した。これらの硬組織構成細胞の分化、培養系を用いてNOおよびその代謝物の役割を解析し、次のような結果を得た。マウスの歯質を非露髄的に切削すると歯髄において誘導型NO合成酵素(iNos)の発現が上昇することを見出した。そこで、歯髄細胞をNOで刺激したところ、象牙芽細胞の分化が進み、石灰化も促進されたことから、切削に伴う第三象牙質形成促進にNOが関与すると考えられた。TNF-α誘導性の骨吸収および破骨細胞形成はiNOS遺伝子欠損マウスでは抑制されたことから、TNF-αによる破骨細胞分化にiNOS由来のNOが関与することが示唆された。破骨細胞分化過程でiNOSの発現誘導とニトロ化核酸代謝物の生成が認められた。最後にIL-1による軟骨細胞の基質代謝を解析したところ、IL-1刺激によりTRAF6、NF-κBを介して食細胞型NADPH-oxidase(NOX-2)の発現および活性化が誘導されることを見出した。NOX-2の活性に依存して細胞内外のpHが低下し、さらにそれが原因でヒアルロニダーゼ活性が上昇し、細胞外基質が減少することが明らかとなった。
EPR効果に基づく活性酸素生成型高分子薬の固形癌ターゲティング療法

前田浩, 方軍, 中村秀明, 赤池孝章

2005年～ 2007年

詳細を見る詳細を閉じる

臨床がん治療薬へ実用化を目指して、PEG-ZnPPの薬理作用、ADME試験、in vivo毒性実験、及びinVivo細胞毒性実験、特に光照射によるPDTの可能性を検討した。PEG-ZnPPはヒト正常細胞においてIC_<50>>100μM、多種のヒトがん細胞においてIC_<50>=14.3±6.4μMを示し、PEG-ZnPP治療の腫瘍特異性及び安全域が広いことが明らかになった。さらに、ヒトCML細胞では、IC_<50>=5〜10μMと高い感受性を示した。Glevec耐性のCML株においても同様な感受性が見られた。体内動態解析により、PEG-ZnPPの大幅な血中半減期の延長、EPR効果による時間依存的な腫瘍への集積、緩やかな糞便からの排泄、各組織中での時聞依存的な分解が明らかになった。In vivo 毒性実験において、90mg/kg(ZnPP相当)では、急性および慢性毒性がほとんど認められなかった。 PEG-ZnPPを実用化する時のコストを考える上、PEG-2000を用いてPEG(2000)-ZnPP合成した。PEG(2000)-ZnPPは体内動態、代謝及び毒性試験においてPEG(5000)-ZnPPと同様な値を示した。さらに、PEG(2000)-ZnPPは顕著な抗癌活性を示し、Xenon光源の照射により薬効が大幅に増強されることが分かった。このことから、PEG-ZnPPが薪規抗癌剤としての実用性が高いものであることが益々明らかになった。次に、ブタ型recombinantD-アミノ酸酸化酵素(rDAO)の大量生産系を確立した。PEG-rDAOは従来のPEG-DAOより活性・安定性が高いことが分かった。腫瘍組織はカタラーゼ活性が正常組織と比べて低く、この治療に対する感受性が極めて高いことが明らかとなった。さらに、PEG-rDAOのin vivo抗腫瘍活姓は多種のマウス腫瘍モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果が得られた。ところが、この治療において、DAOの補酵素であるFAD及び基質であるD-アミノ酸(D-プロリン)の投与の量とタイミングが非常に大事であるが認識され、今後の研究はFADとより強く結合するDAOの作製について検討したい。
悪性グリオーマの病態解明と新しい治療戦略

倉津純一, 赤池孝章, 中村英夫, 牧野敬史

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

2005年～ 2007年

詳細を見る詳細を閉じる

我々は、悪性グリオーマの病態解明において、(1)グリオーマ細胞が高発現しているサイトカインの意義(2)グリオーマ細胞の悪性化の原因となる遺伝子レベルでの検索(3)グリオーマ癌幹細胞の性質解明という3つのテーマに取り組んだ。(1)では、グリオーマ細胞は、多くのサイトカインが産生されており、中でも我々はMCP-1とIL-6に着目し、それらがグリオーマ細胞の増殖、浸潤に寄与していることを見出した。(2)では、遺伝子レベルではDNAアレイ、DNAチップ、蛋白レベルではプロテオミクスという手法を使って解析を行い、グリオーマの悪性化に関するシグナル上の分子の同定を行っており、いくつかの候補は同定しているものの、今後の検証が必要な段階である。(3)では、グリオーマ患者の腫瘍から樹立した癌幹細胞がマウスへの移植実験において十分な腫瘍形成能を持つことを確認しており、グリオーマ癌幹細胞の持つ性質、特に治療抵抗性のメカニズムを解析している。全ての基礎的なアプローチから臨床にどのように応用するかが今後の課題であるが、我々が今回得た知見をもとに、グリオーマ細胞の増殖、浸潤を制御しているサイトカインをブロックする、また、グリオーマ細胞の悪性化に関するシグナル上に同定された分子に対するあたらしい分子標的治療の確立を目指している。更に、現在進行中であるが、薬剤の血液脳関門易通過性で高い腫瘍内濃度を得るためのナノテクノロジーの確立を目指している。悪性グリオーマの病態を全て解明できるまでにはまだまだ様々な研究課題に取り組む必要が有り、今後も少しでもグリオーマ患者の治療成績の向上につながるような研究を継続して取り組んでいく予定である。
肺疾患における一酸化窒素NOによる核酸ニトロ化を介した酸化ストレス制御

高橋潔, 寺崎泰弘, 竹屋元裕, 赤池孝章, 高橋潔

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Kumamoto University

2005年～ 2007年

詳細を見る詳細を閉じる

ニトロ化をうけた修飾核酸である8ニトログアノシンは発癌や遺伝子変異に関与した核酸損傷の指標として注目されている。私どもは、8ニトログアノシンに対する特異性の高い抗体を世界に先駆けて作成したので、本研究では、ヒトの様々な肺疾患における8ニトログアノシンの生成、局在について解析を行った。免疫組織化学的解析から、肺線維症ではマクロファージや気道上皮の他、特に化生再生上皮の細胞質に本因子の強い陽性所見が認められた。共焦点レーザー顕微鏡による二重染色では、本因子は、iNOS、eNOS、hemoxygenase-1、8ニトロチロシンおよびp53と共局在する所見が得られた。肺癌組織を用いた検討では、癌細胞の細胞質のみならず腫大した核内に本因子の局在を認めた。以上の結果から、過酸化物質のみならず、本因子のようなNOによって生成されるニトロ化化合物が、肺胞上皮の傷害に関わるとともに発癌にも関与する可能性が示唆された。次に高濃度酸素暴露マウス傷害肺やブレオマイシン傷害肺の解析では、傷害された気道や肺胞の上皮とマクロファージに本因子の生成が認められ、ニトロ化化合物の病態形成への関与が示唆された。私どもは、NOにより生成されるニトログアノシン誘導体である8-nitro-cyclic GMPがhemoxygenase-1などの細胞保護酵素を誘導し、細胞内生存シグナルを活性化することを明らかにしており、ニトロ化合物は細胞傷害作用のみならず細胞保護作用を有する可能性が考慮される。8ニトログアノシンは単なる損傷塩基ではなく、高い化学反応性を持つ生理活性物質であり、NOの下流のシグナル伝達分子として、重要な役割を果たすものと考えられる。今後、本因子の細胞傷害作用ならびに細胞保護作用の両面から、更に検討を進めたい。
一酸化窒素(NO)によるゲノム修飾と制御の分子基盤の解明に向けた研究

赤池孝章, 有本博一, 澤智裕, 芥照夫

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

2005年～ 2007年

詳細を見る詳細を閉じる

感染・炎症において過剰に生成されるスーパーオキサイドや一酸化窒素(NO)などのフリーラジカルが、遺伝子の化学修飾をもたらし、病原体や宿主の変異と進化を促進し、感染病態発現に密接に関わることが示唆されている。本研究では特に、NOに由来するユニークな核酸修飾塩基8-ニトログアノシンに注目し、その生体内生成ならびに生物活性について解析し、以下の結果を得た。 1.8-ニトログアノシンが、真核細胞に対して遺伝子変異を誘発することが分かった。すなわち、CHO細胞を8-ニトログアノシン処理すると、マーカー遺伝子であるgpt遺伝子に対して高頻度にG→T transversionが観察された。また、この時、CHO細胞のゲノム中に有意に高い脱塩基部位が検出された。 2.特発性肺線維症患者および肺扁平上皮癌組織において8-ニトログアノシン生成が著明に亢進していることを明らかにした。また、喫煙者の尿中に高濃度の8-ニトログアニンが検出され、喫煙により生体内でグアニンニトロ化が亢進していることが示唆された。 3.8-ニトログアニン誘導体として、全く新規の環状ヌクレオチドである8-ニトログアノシン3',5'-環状1リン酸(8ニトロcGMP)の細胞内生成を世界で初めて証明した。さらに、8-ニトロcGMPは、蛋白質のチオール基と反応してcGMPアダクトを生成する反応(S-グアニル化)をもたらし、これが新しい翻訳後修飾として細胞の酸化ストレス応答のシグナル制御に関わることを見出した。以上より、NOによるグアニンのニトロ化は、遺伝子変異をもたらすこと、さらには全く新しいシグナル伝達機構として細胞機能の制御に関わることが明らかとなった。
細菌性プロテアーゼによるアポトーシスの誘導と病原性発現機序に関する研究

田村文雄, 赤池孝章, 芥照夫, 佐々木裕

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Kumamoto university

2005年～ 2006年

詳細を見る詳細を閉じる

各種の細菌が産生する細菌性プロテアーゼによる宿主細胞のアポトーシスの誘導において、A群レンサ球菌が産生するstreptococcal pyrogenic exotoxin B(SpeB)やセラチア菌が産生するserratial 56kDa protease、緑膿菌が産生するpseudomonal elastaseがmonocyte系のU937細胞にcaspase-3の活性化を介して、アポトーシスを誘導した。特に、serratial 56kDa proteaseはα2マクログロブリン(α2M)と複合体を形成し、宿主細胞のα2Mレセプターを通じてendocytosisにより細胞内に取り込まれ、細胞内の抗アポトーシス蛋白であるc-IAP1の分解が関与していることを明らかにした。また、大腸菌による組換えSpeB蛋白、およびBacullo-virusを用いた組換えMMP(matrix metalloproteinase)を作製、SpeBがproMMP-9およびproMMP-2を限定分解することにより活性体にすることを見いだした。この活性化は、cysteine protease inhibitorを加えた場合や、不活性体SpeB(活性中心のCys→Ser)では認められないことを確認している。SpeBにより活性化したMMPは宿主細胞表面のアポトーシス誘導因子であるFas ligand(Fas L)やTNF-αのprosessingを引き起こし、細胞外に放出することを証明した。すなわち、細菌性プロテアーゼによるアポトーシス誘導機序として、(1)α2Mを介した細胞内の抗アポトーシス蛋白であるc-IAP1の分解によるもの(2)MMPの活性化を介してFasLやTNF-αのprosessingによるアポトーシスの誘導、の2つのメカニズムが提唱できる。さらに、上記細菌性プロテアーゼによるアポトーシス誘導および病原性発現の関与について、各種の阻害剤Zicov inhibitor, E-64,MMP阻害剤(SI-27,BE16627B)を用いて、A群レンサ球菌感染モデルにおいて病態改善が可能かどうかの治療実験を行なった。SpeBの阻害剤E-54やMMP阻害剤SI-27の投与によって生存率の改善傾向を示した。今後、感染症や敗血症の治療の可能性が示唆される。
内皮由来過分極因子(EDHF)の意義に関する基礎的・臨床的研究

下川宏明, 竹重公一朗, 内海英雄, 赤池孝章, 井林雪郎, 廣岡良隆

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

2004年～ 2006年

詳細を見る詳細を閉じる

1.EDHFZH_2O_2産生における血管内皮NO合成酵素系の役割の解明 (1)ヒトにおいてもEDHFZH_2O_2の産生にCu, Zn-SODが重要な役割を果たしていることを示した。 (2)我々は、内皮Rho-kinaseの活性化が、内皮型NO合成酵素(eNOS)の発現や活性の低下を通じて、内皮機能不全の一因になっていることを明らかにした。本研究では、選択的Rho-kinase阻害薬が様々な病態モデル(肺高血圧症、高血圧症、虚血再灌流障害等)において内皮機能を改善させることを明らかにした。 (3)ACE阻害薬の血管内皮保護作用にeNOSを介したEDHF/H_2O_2の産生亢進が関与していることを明らかにした。 (4)血管内皮における3種類のNOS(eNOS/nNOS/iNOS)を全て欠損させたマウスを作製した。このtripleNOS-KOマウスは、高血圧・心筋梗塞を示し、予後も極めて不良であった。 (5)Triple NOS-KOマウスではEDHF/H 2O_2反応が消失し、内皮NOS系が微小血管ではEDHF反応にも主役であることを初めて示した。内皮NOS系が血管径により多様な機能分化を行っていることが明らかになった。 2.血管内皮の生理的・病的なH_2O_2産生機構の解明 (1)生理的濃度(μM)で内皮から産生されるH_2O_2とNOが相補的関係にあることをイヌの冠循環で明らかにした。 (2)内皮のNOS以外の酸化酵素系(例:NAD(P)H)のEDHF/H_2O_2反応への関与はないことを明らかにした。 3.活性酸素種(特にH_2O_2)産生の生体イメージングと測定内皮からのH_2O_2とNOの産生を各々に特異的な蛍光色素により検出することができた。濃度はμMオーダーであった。 4.EDHF/H_2O_2の動物モデルでの意義の解明 EDHF/H_2O_2がイヌ冠循環で、虚血再灌流障害の抑制や代謝性冠拡張に重要な役割を果たしていることを明らかにした。 5.EDHF/H_2O_2のヒトでの意義の解明 (1)eNOSの発現・活性化を抑制するRho-kinaseの発現が、エストロゲンにより抑制され、タバコの主成分であるニコチンにより促進されることを明らかにした。 (2)選択的Rho-kinase阻害薬が、肺高血圧患者および心不全患者において血管反応を改善させることを明らかにした。
Nitronyl nitroxideによるNOの分子機能制御機構に関する研究

赤池孝章, 澤智裕, 芥照夫

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究機関：Kumamoto University

2003年～ 2006年

詳細を見る詳細を閉じる

一酸化窒素(NO)は、血管弛緩、神経伝達、感染・炎症反応の制御など、多彩な生物活性を有するラジカル分子である。本研究にて我々は、NOのシグナル活性の一部が、NOによる生体分子、特に、核酸塩基グアニンのニトロ化反応により発揮されていることを見出した。すなわち、NOの二次シグナル分子であるcyclic GMP (cGMP)のグアニン部分(8位)がニトロ化され、全く新規の環状ヌクレオチド(セカンドメッセンジャー)である、8-nitro-cGMP (8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate)が細胞内で生成することを証明した。さらに、8-nitro-cGMPがcGMPのシグナル活性を保持しながら、cGMPにはないNO固有のシグナル機能、例えば、細胞保護因子ヘムオキゲナーゼ(HO)-1の発現誘導能等を有していることを明らかにした。すなわち、8-nitro-cGMPによる細胞内シグナル伝達機構に関して、8-nitro-cGMPが、HO-1発現調節因子であるKeap1のSH基と反応して、新しいタイプの翻訳後修飾を誘発することが分かってきた。具体的には、蛋白質のCys-SH基と8-nitro-cGMPとの求核置換反応による蛋白質8-thioalkoxy-cGMPアダクト生成反応であり、我々は、この蛋白質の翻訳後修飾を"S-guanylation"と名付けた。我々の発見は、生体が8-nitro-cGMPの生成を介して細胞内センサー・レセプター蛋白質を活性化して、酸化ストレス(あるいは、酸素ストレス)に対する適応応答シグナルを発信することにより"アダプトソーム(adaptosome)"ともいうべきストレス適応応答システムを構築していることを示している。この様なNO/8-nitro-cGMPによる酸化ストレス適応応答の分子制御機構の解明を契機に、今後、酸化ストレス・フリーラジカル研究の新たな展開が期待される。
新しい核酸修飾塩基8-ニトログアノシンによるシグナル伝達の分子制御機構

芥照夫, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Kumamoto University

2004年～ 2005年

詳細を見る詳細を閉じる

NOの核酸ニトロ化によって生じる修飾核酸8-ニトログノアシン(8-NO_2Guo)およびその関連化合物である8-ニトロサイクリックGMP(8-NO_2-cGMP)を想定して、細胞内シグナル伝達機構について解析をおこない、以下の知見を得た。 (1)抗8-NO_2Guo単クローン抗体を用いて、共焦点レーザー顕微鏡の免疫電顕等の免疫細胞化学的解析をおこなったところ、ヒト肝癌由来株化細胞HepG2細胞の細胞質の特に小胞体近傍に局在することが明らかになった。また、グルコース飢餓によりHepG2細胞の細胞死を誘導する系において、8-NO_2Guoは、heme oxygenase-1の発現誘導やbcl-XL、eNOSの発現維持などを介して細胞保護作用を示した。 (2)8-NO_2GuoにDNAやRNAに対して変異原性があることが見出された。AS52細胞のゲノムDNA遺伝子変異率が上昇し、その変異パターンはG→Tが優勢であった。また、RNAウイルスであるGFP-センダイウイルスの変異率が上昇し、その変異パターンはC→Uが優勢であった。これらの要因として、8-NO_2Guoがゲノム中に組込まれるや8-NO_2Guoから生じたO_2による酸化的塩基損傷などが考えられた。 (3)8-NO_2-cGMPの有機合成法を確立し、高純度の8-NO_2-cGMPを調製した。ヒト子宮平滑筋初代培養細胞に添加するとcGMPアナログ(8-Br-cGMP)と同様にPKGを活性化した。また、ラット頚動脈より採取した血管標本(平滑筋細胞のみ)を、α_1アドレナリン受容体アゴニスト(フェニレフリン)により収縮させた後に、8-NO_2-cGMPを添加すると平滑筋が弛緩した。すなわち8-NO_2-cGMPは、生体内で全く新しいcGMP誘導体として機能していることが示唆された。 (4)抗8-NO_2-cGMP単クローナル・ポリクローナル抗体を調製し、免疫細胞化学的解析をおこなった。マウスマクロファージ由来株化細胞RAW264細胞を用いて、IFN-γとLPSの共刺激によりiNOSの発現誘導をおこないNO産生を亢進させると細胞質が濃染された。また、培地上清中に含まれる8-NO_2-cGMPをHPLC-電気化学的方法により検出し、生体内に8-NO_2-cGMPの存在を世界で初めて明らかにした。以上より、NO/8-NO_2Guo,8-NO_2-cGMPが生体内のレドックス応答に関与する新しいシグナル伝達分子であると同時に変異原性物質であることが明らかになってきた。
一酸化窒素による滑膜および軟骨細胞の生存と死の制御機構

宮本洋一, 片桐岳信, 高見正道, 新木敏正, 守村直子, 上條竜太郎, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Showa University

2004年～ 2005年

詳細を見る詳細を閉じる

一化窒素(NO)は、細胞生存シグナルであるとともに、細胞死誘導因子ともなるが、これらの相反する作用が生じる機序は明らかでない。NOによる生存と死の制御が同時に起こる部位に関節リウマチや変形性関節症などの関節があげられる。これらの関節疾患では、滑膜細胞と軟骨細胞の両者でNO産生が亢進するが、滑膜細胞は増殖あるいは生存するのに対して軟骨細胞では細胞死が誘導される。そこで我々は、滑膜細胞と軟骨細胞におけるNO代謝に注目して、NOによる両細胞の生存と死の振り分け機構を解明することを目的として本研究を遂行した。はじめに軟骨細胞の細胞死の機序を解析した。ヒト、マウスおよびラット由来の軟骨細胞において、炎症性サイトカインによってNO産生を誘導すると、細胞死が起こった。これらの細胞では、タンパクや核酸のニトロ化反応が亢進しており、ONOO^-の生成が示唆された。ONOO^-はNOとスーパーオキサイドラジカル(O_2^-)の反応によって生じる。炎症性サイトカインで刺激した軟骨細胞では、誘導型NO合成酵素(iNOS)のみならず、0_2^-産生酵素である食細胞型NADPH-oxidaseの発現および活性の亢進が認められた。なお、軟骨細胞におけるNADPH-oxidaseの発現・活性制御は今回の研究で初めて明らかにされたものである。軟骨細胞死はiNOSとNADPH-oxidaseの阻害あるいはONOO^-の消去剤で抑制された。また、ONOO^-などのRNSによるミトコンドリア傷害とそれに伴うATPの枯渇が軟骨細胞死の主要な原因であることを解明した。滑膜細胞におけるNOの役割を明らかにするために、関節リウマチ患者の手術時に得られた滑膜試料から滑膜細胞の樹立に成功し、その基本的性状を明らかにした。現在、炎症性サイトカインによるNO産生制御について検討中である。
科学研究費補助金制度におけるプログラムオフィサー制度の構築におけた調査・研究

蓮尾昌裕, 赤池孝章, 湯浅英哉, 有本博一, 鈴川和己, 進士忠彦, 片山紀生, 見延庄士郎

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Special Purposes

研究種目：Grant-in-Aid for Special Purposes

研究機関：Kyoto University

2004年～ 2005年

詳細を見る詳細を閉じる

日本の科学研究費補助金(科研費)制度の効率的な運用のため、新たなプログラムオフィサー(PO)制度の構築に向けた以下の調査研究成果を得た。 1 海外の競争的研究資金配分機関におけるPO制度運営状況の調査研究米国MH, NSF、英国RC、シンガポールA^*STAR、台湾NSC、韓国KRF、日本・北米・欧州HFSP、EU ESF、独国DFG等の競争的研究資金制度およびそのPO制度の現地調査を行い、それぞれの競争的研究資金制度の概要・特徴とその中でのPOの位置付け・役割を整理した。 2 国内の競争的研究資金配分機関におけるPO制度運営状況の調査研究科研費(文部科学省・研究振興局)、科研費(日本学術振興会)、科学技術振興調整費(科学技術振興機構)、産業技術研究助成事業(NEDO技術開発機構)、先端技術を活用した農林水産研究高度化事業・民間結集型アグリビジネス創出技術開発事業(農林水産省・農林水産技術会議事務局)の競争的研究資金制度およびそのPO制度を調査・分析し、比較一覧表を作成した。 3 文科省科研費担当学術調査官制度やPO制度に関するアンケート調査審査部会各系委員会委員、採択課題・領域の研究代表者、および学術調査官所属機関に対し、学術調査官の業務や構成、PO像やそのキャリアパス等についてアンケート調査を行い、意識・意見・要望を分析した。 4 科研費応募者に対する科研費制度とPO制度の啓発活動、および応募者の意識・要望の調査研究本科研費の企画提案等により、日本化学会第85春季年会企画講演「より身近な科研費制度を目指して-プログラムオフィサーに求められる役割-」、日本機械学会2005年次大会特別企画「変わりつつある科学研究費制度-研究者自身に求められる役割-」、第78回日本生化学会大会シンポジウムパネルディスカッション「ポトムアップ型競争的研究資金、科研費制度の改善に向けて-アカデミアとプログラムオフィサーの役割-」を実施した。さらに会場でのアンケート調査により、科研費応募者の意識・要望を分析し、このような企画の効果を検証した。
Non-01コレラ菌の組織侵入、敗血症増悪メカニズム

江原雅彦, 森田公一, 赤池孝章, 戸田隆義

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Nagasaki University

2003年～ 2004年

詳細を見る詳細を閉じる

Non-01コレラ菌(Vibrio cholerae non-01)はコレラ菌(Vibrio cholerae 01,139)同様に水様性下痢を主症状とする細菌性下痢症の原因菌であるが、肝硬変、悪性腫瘍などを基礎疾患としてもつimmunocompromised hostにおいては創傷感染、胆道疾患、敗血症などの腸管外感染症を発症する奨励が数多く報告されている。特に肝硬変の症例においてV.cholerae non-01が原因菌となった敗血症に至った報告例は多く、最終的には多臓器不全に陥り、致命率は高く、約半数は死亡している。すでに74回日本細菌学会総会にて報告した敗血症モデルを用いてその発症の病態解明を目的として行った実験結果は以下のようであった。6週齢のddyマウスに1x10^8個のnon-01(山下株)を経口投与すると投与後10時間で末梢血から菌が分離されはじめ、27時間後にはすべてのマウスの末梢血から菌が分離された。菌接種後15時間から死亡し始め30時間後には全てのマウスが死亡した。死亡率、発症率ともに菌量に依存して上昇した。腹腔内容液、門脈血、肝臓からの菌の分離結果から、菌は粘膜から直接血管に入り、門脈、肝臓を経て血流に入ることが示唆された。IL6,TNFαの血中炎症性サイトカインは炎症と敗血症の進展に伴って増加し、組織学的には肝細胞の変性壊死、脾臓の梗塞が高頻度にみられた。更にプロテアーゼ阻害剤のZincovが発症を抑制するか否かを検討した結果発症抑制効果が認められた。またsignal transduction systemのinhibitorのcpxP発現株もsecretion passwayの阻害により、発症抑制効果が認められた。
NOによる核酸ニトロ化を介する新しい酸化ストレス生成機構に関する研究

赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

2003年～ 2004年

詳細を見る詳細を閉じる

NOによる生体内での核酸ニトロ化反応に焦点をあて解析を行った。すなわち、NOによる修飾ヌクレオシドである8-ニトログアノシンの単クローン抗体を作成し、インフルエンザウイルス感染モデルや各種培養細胞における8-ニトログアノシン生成を検討した。さらに、8-ニトログアノシンによる新規の細胞内シグナル伝達機構について解析を行った。その結果以下の知見を得た。 (1)8-ニトログアノシンの大量有機合成法を確立し、抗8-ニトログアノシン抗体(多クローンおよび単クローン)を作成した。本抗体を用いて、マウスインフルエンザウイルス肺炎モデルにおける、8-ニトログアノシンの生体内生成を免疫組織化学的に解析した。その結果、インフルエンザウイルス感染マウスの肺組織において、iNosの発現に伴って、主に、気管支・細気管支上皮細胞の細胞質内に、8-ニトログアノシンが産生されることが分かった。よって、ウイルス感染病態におけるNO生成に依存した新規修飾ヌクレオシド8-ニトログアノシンの生体内生成を初めて証明できた。 (2)各種培養細胞内でのNO生成に依存した新規修飾塩基8-ニトログアノシンの生体内生成を証明した。さらに、NO生成を介して産生される8-ニトログアノシンは、ユニークな化学的反応性(レドックス活性)を有していることも分かってきた。すなわち、8-ニトログアノシンは、生体内に豊富に存在するNADPH依存性還元酵素、例えば、P450 reductaseやiNOSを含めたすべてのNOSアイソフォーム(血管型eNOS,神経型nNOS)により活性化され、活性酸素産生をもたらすことが明らかになった。興味あることに、NO産生に依存して細胞内に生成する8-ニトログアノシンは、細胞のヘムオキシゲナーゼ-1の発現誘導を介して強い細胞保護作用を示した。よって、宿主細胞の生存シグナルにNO・8-ニトログアノシンによる新たなシグナル伝達経路が存在することが示唆された。 (3)NO→8-ニトログアノシン生成経路に直接関わる新しいシグナル分子として、8-ニトロ-cGMP生成を想定して、8-ニトロ-cGMPの有機合成法を確立し、その特異的抗体の作製に成功した。特に、最終年度は、8-ニトロ-cGMPによる細胞内シグナル伝達機構について解析した。その結果、8-ニトロ-cGMPが、cGMPとしての本来のシグナル活性を有するだけでなく、cGMPには認められない、ユニークな生物効果をもたらすことが示された。以上より、NOが8-ニトログアノシンや8-ニトロ-cGMP生成を介して細胞の生存シグナルを司ることが分かってきた。すなわち、NOによるグアニンのニトロ化が、全く新しいシグナル伝達機構として、重要な生理的機能を担う可能性が示唆された。
感染病態形成におけるフリーラジカル病因論に関する研究

赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究機関：Kumamoto University

2003年～ 2003年

詳細を見る詳細を閉じる

本年度は、感染病態におけるNOによる核酸ニトロ化反応に焦点をあて解析を行った。すなわち、NOによる修飾塩基である8-ニトログアノシンの単クローン抗体を作成し、インフルエンザウイルス感染モデルや各種培養細胞における8-ニトログアノシン生成を検討した。さらに、8-ニトログアノシンによるウイルス遺伝子変異誘発、および、新規の細胞内シグナル伝達機構について解析を行った。その結果以下の知見を得た。 (1)8-ニトログアノシンの大量有機合成法を確立し、抗8-ニトログアノシン抗体(多クローンおよび単クローン)を作成した。本抗体を用いて、マウスインフルエンザウイルス肺炎モデルにおける、8-ニトログアノシンの生体内生成を免疫組織化学的に解析した。その結果、インフルエンザウイルス感染マウスの肺組織において、誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現に伴って、主に、気管支・細気管支上皮細胞の細胞質内に、8-ニトログアノシンが産生されることが分かった。よって、ウイルス感染病態におけるNO生成に依存した新規修飾塩基8-ニトログアノシンの生体内生成を初めて証明できた。さらに、抗8-ニトログアノシン抗体を用いたELISAを確立し、各種培養細胞における8-ニトログアノシン生成を定量的に解析したところ、生理的な濃度のNOにより、細胞内に8-ニトログアノシンが効率よく生成することが明かとなった。 (2)組換えGFP-センダイウイルス(SeV)感染CV-1細胞を8-ニトログアノシンにより処理して、ウイルスのRNAゲノムの変異頻度に与える影響を検討したところ、NOと同様に、8-ニトログアノシンが遣伝子変異促進作用を発揮した。さらに、CV-1細胞培養系において、8-ニトログアノシンにより誘発されるウイルスGFP遺伝子の変異スペクトラムは、マウス感染モデルにおいてGFP-SeV感染肺組織より分離されるウイルスのGFPゲノム変異のパターンと比較的類似していた。従って、NOが8-ニトログアノシン生成を介してウイルス変異を加速することが示唆された。 (3)NO生成を介して産生される8-ニトログアノシンは、ユニークな化学的反応性(レドックス活性)を有していることも分かってきた。すなわち、8-ニトログアノシンは、生体内に豊富に存在するNADPH依存性還元酵素、例えば、P450 reductaseやiNOSを含めたすべてのNOSアイソフォーム(血管型eNOS,神経型nNOS)により活性化され、活性酸素産生をもたらすことが明らかになった。さらに興味あることに、NO産生に依存して細胞内に生成する8-ニトログアノシンは、細胞のヘムオキシゲナーゼ-1の発現誘導を介して強い細胞保護作用を示した。よって、宿主細胞の生存シグナルにNO・8-ニトログアノシンによる新たなシグナル伝達経路が存在することが示唆された。以上より、感染病巣において過剰に産生されるNOが、病原細菌に抗菌作用を発揮するだけでなく、8-ニトログアノシン生成を介して、ウイルスの分子進化に関与したり、宿主の生存シグナルを制御することにより、感染防御と病態発現に深く関わることが分かってきた。
従来の概念にはない脂肪細胞の機能解明-スカベンジ機能・貧食能と生体防御-

中山仁, 赤池孝章, 國安明彦

2002年～ 2003年

詳細を見る詳細を閉じる

スカベンジャー受容体(SR)は、主にマクロファージ系において変性リポタンパクのクリアランスを担うが、この処理機構が破綻をきたすとマクロファージの泡沫化を引き起こし、動脈硬化の要因となると考えられている。脂肪細胞は従来、エネルギー産生が主要な役割と考えられてきたが、この細胞でも酸化LDLはSRの一つ、CD36を介してクリアランスされることを我々は見いだしたので、これを契機に多角的視点から詳細な解析を行い、「生体ホメオスタシス維持におけるSRを介した脂肪細胞の新しい役割」について、より一般化した概念を打ち立てようというのが本研究の目的である。 2年間に亘る本研究で、(1)高血糖患者に頻見されるAGE(糖化反応後期生成物)化タンパクの脂肪細胞でのクリアランスの有無、および、(2)動脈硬化や糖尿病患者に見られる酸化LDLあるいは高グルコース条件にさらされた脂肪細胞が、細胞機能上どのような変化をもたらすのかを調べた。その結果、(1)種々の化学形をもったAGE-BSAのほとんどが脂肪細胞に取り込み・分解されること、このクリアランス機能に関与するSRはCD36で説明できること、(2)酸化LDLあるいは高グルコースで刺激された脂肪細胞では、いくつかのアディポサイトカインや、CD36あるいはGLUT-4などの酸化LDLあるいはグルコース取り込み口の発現に有意の変化が観察され、それらはいずれも病態をさらに増悪させる方向への変化であることがわかった。これらの事実は、生理学的、病態生理学的視点からも、糖尿病や動脈硬化における脂肪細胞の役割に新たな概念を提供するものである。
新しいグルタチオン誘導体の発見とそれによる蛋白質機能制御に関する研究

赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Exploratory Research

研究機関：Kumamoto University

2002年～ 2003年

詳細を見る詳細を閉じる

近年、血管機能が、一酸化窒素(NO)や過酸化水素などの反応性分子種によりレドックス依存的に制御されていることがわかってきた。血管組織のリモデリングは、細胞外マトリックスの分解に関わる蛋白分解酵素であるmatrix metalloproteinase(MMP)によりもたらされる。MMPは、不活性前駆体として産生され、その活性化はプロペプチドドメインに存在するconsensus motif(PRCGVPD)のCys残基の酸化によりもたらされることが知られているが、その生理学的意義は不明であった。今回我々は、NOとスーパーオキシドの反応産物であるパーオキシナイトライト(ONOO^-)による全く新しいMMP活性化機構を見出した。この活性化は、生体内の主要なレドックス制御ペプチドであるグルタチオン(GSH)により巧妙に調節される。すなわち、ONOO^-は、GSHのニトロ化反応を介して、GSHとMMPのPRCGVPDとの付加反応(S-glutathiolation)をもたらし、MMPを強力に活性化することが明らかとなった。尚、この際形成されるジスルフィド結合は、これまで生体内生成が知られていなかったジスルフィドSオキシド結合であり、生理的還元反応では解離しない。さらに、本年度の研究においては、NOによる細胞内ニトロ化反応による全く新規のシグナル伝達機構が存在することがわかってきた。具体的には、NOやONOO^-が、細胞内のヌクレオチドプールのグアニンを効率よくニトロ化して、8-ニトログアノシンを生成すること、この8-ニトログアノシンが、強力なレドックス活性を介して細胞内のレドックスレベルを制御することである。このことは、細胞内ニトロ化反応が、血管機能や血管リモデリングを制御していることを示唆している。
ニトロソ化による内因性プロテアーゼインヒビターの活性増強

上西秀則, 赤池孝章, 竹内尚子, 小倉理恵子, 濱本高義

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Fukuoka Dental College

2001年～ 2003年

詳細を見る詳細を閉じる

本研究で我々はα2プラスミンインヒビター(α2PI)のS-ニトロソ化について実験を行った。α2PIはジチオスレイトール(DTT)を用いて還元した。還元処理後のDTT除去には透析膜を用いるよりも、ゲルろ過で行うほうが優れていた。還元α2PIのニトロソ化はイソペンチールナイトライトを使用した。α2PIのS-ニトロソ化の効率は約60%であった。 1)α2PIはセリンプロテアーゼに対するインヒビターに分類されるが、歯周病原菌のひとつであるPorphylomonas gingivalisが産生するシステインプロテアーゼ(RGP)の活性を阻害することがわかった。また、ニトロソ化α2PI(S-NO-α2PI)はインタクトのα2PIよりも約20%強いプロテアーゼの阻害化成を示した。 2)P.gingivalisは菌体外にvesicleを放出する。このvesicleは菌体の外膜成分からなるもので、菌から分泌されるプロテアーゼを含むことから、菌の病原因子の一つとして考えられている。 (1)vesicleをα2PIおよびS-NO-α2PIで処理すると、そのプロテアーゼ活性の40〜60%が阻害された。 (2)RAW264細胞をvesicleで処理するとNOの産生誘導が観察される。しかし、α2PIあるいはS-NO-α2PI処理されたvesicleではNO産生誘導が10%抑制された。このことから、α2PIおよびS-NO-α2PIはP.gingivalisの病原作用を減弱させることが推察される。 3)α1プロテアーゼインヒビター(α1PI)およびニトロソ化α1PI(S-NO-α1PI)はP.gingivalis由来プロテアーゼ活性を阻害しなかった。
感染病態形成におけるフリーラジカル病因論に関する研究

赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究機関：Kumamoto University

2002年～ 2002年

詳細を見る詳細を閉じる

本年度の研究においては、特に、NOによる生体内での核酸ニトロ化反応に焦点をあて、ウイルス感染病態の解析を行った。具体的には、核酸塩基グアニンのパーオキシナイトライトなどの活性酸化窒素種によるニトロ化産物である8-ニトログアノシンの抗体を作製し、インフルエンザウイルス感染モデルにおける8-ニトログアノシン生成を検討した(Akaike et al.,PNAS,100:685-690,2003)。さらに、8-ニトログアノシンの生体内生成を介する毒性発現のメカニズムをその酸素ラジカル産生能に注目して解析を行った。研究成果は以下の通りである。 (1)8-ニトログアノシンの大量有概合成法を確立し、抗体作成および8-ニトログアノシンの感染病態における生体内生成とその生物効果の解析に供した。常法により、8-ニトログアノシン特異的ウサギポリクローナルおよびマウスモノクローナル抗体を作成した。 (2)本抗体を用いて、マウスインフルエンザウイルス肺炎モデルにおける8-ニトログアノシンの生体内生成を免疫組織化学的に解析した。その結果、インフルエンザウイルス感染マウスの肺組織において、誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現に伴って、気管支・細気管支上皮細胞と一部の滲出マクロファージに濃染像が認められた。一方、正常マウスおよびiNOS欠損マウス肺では、染色像は確認出来なかった。また、抗8-ニトログアノシンのモノクローナル抗体を用いた免疫細胞化学染色により、サイトカイン刺激によりiNOSを発現したRAW 264細胞(マウスマクロファージ様細胞株)や、iNOS遺伝子を強制発現させたCOS-1細胞においても、著明な8-ニトログアノシン生成が確認された。これらの知見より、ウイルス感染病態における8-ニトログアノシンの生体内生成が明らかになった。 (3)NO生成を介して産生される8-ニトログアノシンは、強力な化学的反応性(レドックス活性)を有していることも分かってきた。すなわち、8-ニトログアノシンは、生体内に豊富に存在するNADPH依存性還元酵素、例えば、P450 reductaseやiNOSを含めたすべてのNOSアイソフォーム(血管型eNOS,神経型nNOS)により-電子還元されることにより活性化され、8-ニトログアノシンラジカルに変換し、さらに、溶存酸素を-電子還元し著明なスーパーオキサイド産生をもたらすことが明らかになった。このことは、8-ニトログアノシンが感染病態における酸化ストレスのメディエーターであることを示唆している。
ポリマー結合型エンドスタチンによる癌のターゲティング療法

赤池孝章, 前田浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究機関：Kumamoto University

2002年～ 2002年

詳細を見る詳細を閉じる

腫瘍転移におけるNOの関わりについて誘導型NO合成酵素(iNOS)欠損マウスと野生型マウスを用いて解析した。また、内因性血管新生抑制物質であるエンドスタチンとNOS阻害剤の併用し、それらの抗腫瘍効果についても検討した。8〜10週令iNOS欠損マウスと野生型マウスに、マウス大腸癌colon adenocarcinoma 38(C-38)腫瘍組織30mgを背部左右2カ所に移植個形腫瘍を作成した。マウス肺癌Lewis lung carcinoma (LLC)細胞を、4×106 cells/site、同様にマウス背部に移植し転移モデルを作成した。この腫瘍経を経時的に測定して腫瘍体積を求めた。転移は肺表面にある転移結節数および肺湿重量にて比較検討した。エンドスタチンは、当教室にてマウス横隔膜よりクローニングした遺伝子を大腸菌に発現させ精製した。腫瘍移植後7日目からエンドスタチン(50mg/kg、1日2回,s.c.)及び、NOS阻害剤であるS-methylisothiourea sulfate (180mg/kg/1日1回,i.p)を投与し腫瘍増殖を比較検討した。C-38腫瘍モデルでは、野生型マウスに比較してiNOS欠損マウスの腫瘍増殖が著明に抑制されており、野生型マウスにエンドスタチンとNOS阻害剤を併用することで、単独よりもさらなる腫瘍増殖抑制効果が認められた。LLCの肺転移モデルでは、野生型マウスはiNOS欠損マウスと比較して転移が促進されており、NOが腫瘍増殖促進効果のみならず、転移促進効果も発揮している可能性が示唆された。以上の知見より、NO産生抑制に血管新生制御療法を併用した新しい抗腫瘍療法の可能性が示された.現在、ポリマー結合型エンドスタチンの作製に成功しており、今後さらに癌組織への指向性を高めた血管新生抑制療法の確立を目指している。
フリーラジカルによるヘリコバクターピロリ遺伝子の変異促進作用に関する研究

前田浩, 赤池孝章, 宮本洋一

2001年～ 2002年

詳細を見る詳細を閉じる

近年、消化管、肝・胆道系などの固型がんの半数以上の例で、慢性感染・炎症が、がん発症の主要な要因になることが指摘されている。多くのがんにおいて、誘導型酸化窒素(NO)合成酵素(iNOS)の発現が上昇しており、活性酵素、NOやプロスタノイドなどの炎症性分子が、細胞の分化・増殖の異常や遺伝子損傷をもたらし、がん発生のメカニズムにおいて重要な役割を演じることが示唆されている。一方我々はこれまで、各種ウイルス・細菌感染モデルを用いて、NOが生体の感染防御反応における主要な炎症性メディエーターとして機能していることを報告してきた。NOは、パーオキシナイトライトなどの活性醇化窒素種の生成を介して病原体遺伝子を損傷し、生体内で強力な変異原性を発揮することが予測されている。そこで今回、感染・炎症に伴って生ずるNO・フリーラジカルによる新たな損傷塩基の検索した。そもそもパーオキシナイトライトは、核酸塩基のうち特にグアノシンの8位を効率良くニトロ化し、8-ニトログアノシンを生成することが知られていたが、これまで、この損傷塩基が生体内で生じることを証明した報告はなかった。具体的には、まず8-ニトログアノシンの大量有機合成法を確立し、これを抗原エピトープとして特異的抗8-ニトログアノシン抗体を作製した。さらに、この抗体を用いて、各種感染・炎症モデルにおける8-ニトログアノシン生成を、免疫組織化学的に解析したところ、8-ニトログアノシンが、生体内のNO生成に依存して生成することが証明された。さらに、8-ニトログアノシンが、電子吸引基であるニトロ基を有するニトロアレンという構造を有していることに着目し解析を進めたところ、本化合物が強力なレッドクス活性を示し、生体内の還元システムにより活性化され大量の活性酸素(スーパーオキサイド)産生することが分かってきた。すなわち、8-ニトログアノシンは、NOに由来する単なる損傷塩基ではなく、高い化学的反応性をもつ生理活性分子であるといえる。実際、予備的検討ではあるが、パーオキシナイトライトがヘリコバクターピロリ遺伝子の変異を促進し、クラリスロマイシンに対する耐性頻度を高めることを確認している。
細菌感染病態における一酸化窒素の多面的病因論に関する研究

前田浩, 赤池孝章, 宮本洋一, 澤智裕

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

2000年～ 2002年

詳細を見る詳細を閉じる

細菌感染症において、NOは感染防御作用を発現することが示唆されている。感染病巣において産生されるスーパーオキサイド(O_2^-)は、NOと速やかに反応してNOよりも反応性の高いパーオキシナイトライトを生じるが、このパーオキシナイトライトは強力なoxidantであり、強い細胞傷害性を有しNOの抗菌活性に関与する。マウスチフス症モデルにおいて、iNOSは、肝内で形成される微小膿瘍内に集積した好中球を中心とする炎症浸潤細胞に強く発現されており、パーオキシナイトライトなどの活性酸化窒素生成のバイオマーカーであるニトロチロシンの免疫染色を施すと、微小膿瘍内に限局した濃染像が認められた。このモデルにNO合成阻害剤を投与した場合や、あるいは、iNOS欠損マウスのサルモネラ感染においては、肝における微小膿瘍形成不全が観察され、細菌数の増加とともに敗血症へと移行し致死率が上昇していた。また、iNOS欠損マウスにおけるサルモネラ感染肝組織においては、広範な肝細胞のアポトーシスがもたらされた。このことは、NOが単なる抗菌物質として作用するのではなく、その強い抗アポトーシス活性を介して、細胞・臓器保護作用を発揮し感染防御作用を間接的に発現していることを示している。また、我々は、緑膿菌による気道感染モデルなどにおいても、NOが感染防御能を発揮することを確認しており、サルモネラ感染モデルのみならず、多くの細菌感染症においてはNOは抗菌的に作用すると考えられる。一方、Helicobacter pyloriによる胃感染系においては、ヒトの感染でも、スナネズミ感染やマウス感染モデルにおいても、感染胃粘膜局所におけるiNOSの誘導とNOの過剰産生がもたらされるものの、はっきりしたNO依存性の抗菌活性は認められなかった。これは、H.pyloriが、パーオキシナイトライトの消去システムを発現しているため、NOの抗菌作用に耐性であるためであると思われた。さらに興味あることに、H.pyloriの慢性感染系においては、NO由来の活性酸化窒素により、宿主細胞の塩基損傷を介して、強力な変異原性が発揮され、胃癌の発生を誘発する可能性も示唆されている。 NOは、循環系・神経系の情報伝達にとどまらず、感染・炎症・免疫反応のメディエーターとして機能し、さらには免疫反応の調節、アポトーシスの制御、発癌など幅広い生命現象にかかわっていることが明らかにされつつある。この様な多彩な活性は、NOそのものによる直接的作用のみならず、パーオキシナイトライトなどのNO由来の活性酸化窒素種により発現されることもわかってきた。NOは感染症においてほぼ普遍的に産生され、生体内で抗菌活性を発揮するだけでなく病原体と宿主の相互作用を修飾する重要な役割を演じている。感染防御と病態形成におけるNOの多彩な生物活性の解明は、21世紀における感染病因論の新たな展開の糸口となるかもしれない。
生体内ニトロソチオール生成メカニズムの解明

宮本洋一, 上條竜太郎, 片桐岳信, 伊藤雅波, 前田浩, 赤池孝章, 澤智裕

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

2000年～ 2002年

詳細を見る詳細を閉じる

我々は、生体内のニトロソチオール(R-S-NO)生成メカニズムを解析し、血中のタンパク質であるセルロプラスミンが、一酸化窒素(NO)の一電子酸化反応を触媒し、SH化合物のS-ニトロソ化反応を起すことを明らかにした。また、NOとスーパーオキサイド(O_2^-)のアダクトであるパーオキシナイトライト(ONOO^-)とSH化合物との反応により、硫黄原子に酸素原子が付加したS-ニトロソスルフォキシド[R-S(O)NO]が形成されることを見出している。さらに、マトリクスメタロプロテアーゼがグルタチオンS-ニトロソスルフォキシドとの反応でグルタチオン付加、活性化されるという新しい活性制御機構の存在を見出した。これは、種々の病態発現においてニトロ化ストレスの本体のひとつであるONOO^-が、生体分子のニトロ化のみならず、R-S(O)NO形成を介して、組織破壊をもたらす可能性を示唆する。さらに、関節リウマチ(RA)など炎症性の軟骨疾患における生体分子のニトロソ化、ニトロ化の生物学的意義について検討した。軟骨細胞でのセルロプラスミンの発現が確認できたことから、RAなどNO産生亢進状態でのRS-NO生成が強く示唆された。また、RAなど炎症性疾患等において産生の亢進が知られているα1プロテアーゼインヒビター(α1-PI)のSH基が一般のタンパク性SH基と比較し、高効率でS-ニトロソ化されることを見出している。α1-PIの活性中心のメチオニンは、炎症など酸化的環境下で酸化され、スルフォキシド化することから、メチオニン酸化α1-PIのS-ニトロソ化反応および形成されたニトロソチオールの生物活性を検討した。酸化型は非酸化型のおよそ80%の効率でニトロソチオールが形成された。抗菌活性を指標に生物活性を評価したところ、興味深いことに、メチオニン酸化α1-PIニトロソチオールは非酸化型のそれの100倍の高活性を示した。
酸化ストレスによる病原微生物の遺伝子変異と分子進化に関する研究

赤池孝章, 前田浩, 宮本洋一, 澤智裕

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

2000年～ 2002年

詳細を見る詳細を閉じる

NO、酸化ストレスによる微生物の遺伝子変異促進作用に焦点をあて病原微生物の分子進化のメカニズムを解析した。さらに、マウスのウイルス肺炎モデルを用いて、宿主応答に伴って誘導される誘導型NO合成酵素(iNOS)遺伝子の発現と、肺内の過剰なNO産生によりもたらされる生体分子のニトロ化反応について解析し、以下の様な結果を得た。 (1)ウイルス遺伝子の変異を定量的に解析するシステムを開発し、これを用いて、感染病巣において過剰に産生されるNOが、病原ウイルスに対して強い変異原性を発揮することを見出した。 (2)NO由来の活性酸化窒素種であるパーオキシナイトライトが、ウイルスのみならず、サルモネラやピロリ菌の遺伝子変異を誘発し、抗菌剤に対する薬剤耐性頻度を高めることが分かった。 (3)インフルエンザウイルスおよびセンダイウイルスのマウス致死的肺炎モデルにおいて、肺炎増悪時期と一致して肺内に過剰のNO産生が確認され、iNOS欠損マウスでは検出感度以下であった。 (4)感染マウスの生存率および肺の病理組織学的変化は、iNOS欠損マウス群において、野生型マウスと比べ有意に改善した。さらに、iNOS発現に依存性して、NOに由来した活性酸化窒素種生成のバイオマーカーである3-ニトロチロシンが産生されていた。尚、NOは生体内においてな抗ウイルス活性を発揮していないなかった。 (5)活性酸化窒素種による生体内での核酸ニトロ化反応を解析するため、抗8-ニトログアノシン特異抗体を作製し、インフルエンザウイルスおよびセンダイウイルス感染モデルにおける8-ニトログアノシン生成を解析した。その結果、免疫組織化学的解析によりウイルス感染マウスの気管支、細気管支上皮に強い免疫染色が認められ、生体内において8-ニトログアノシンが生成することが証明された。 (6)8-ニトログアノシンのユニークな生化学的特性として、NADPH-P450レダクターゼ系からのスーパーオキサイド産生を8-ニトログアノシンが著しく増強させることを明らかにした。また、iNOSがNADPHと8-ニトログアノシンの存在下においてスーパーオキサイドを産生することを見出した。以上の知見より、NO由来の活性酸化窒素種が生体分子のニトロ化反応を介して、遺伝子変異や細胞機能障害を誘発し、ウイルス感染病態において重要な役割を演じていることが示唆された。これは、8-ニトログアノシンの生体内生成を世界で初めて証明したものであり、NOやパーオキシナイトライトが、新しい損傷塩基である8-ニトログアノシンの生成を介して変異原性を発揮していることを示唆する大変重要な知見である。今後さらに、8-ニトログアノシンの生体内生成に焦点をあてながら、その修復システムの探索を含め、酸化ストレスによる病原微生物の遺伝子変異メカニズムの解析を進める予定である。
全NO関連物質の同時測定システムの開発

赤池孝章, 前田浩, 西野博仁, 宮本洋一, 小川道雄

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

2000年～ 2002年

詳細を見る詳細を閉じる

NO由来のパーオキシナイトライトなどの活性酸化窒素種は、生体内のチロシン残基をニトロ化し、3-ニトロチロシンを生成する。このことを利用して、3-ニトロチロシンは生体内での活性酸化窒素種の指標として用いられてきた。これまでに、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)や質量分析計などによる生体中3-ニトロチロシンの定量的検出法はいくつか報告されているが、装置の特殊性や、試料調整中の問題点から、いまだ信頼度が高く、広く応用可能な方法として確立されたものはない。そこで本研究では、従来法に比べ高感度、高特異的に生体試料の蛋白に存在する3-ニトロチロシンを定量的に検出できる新しいHPLC-電気化学検出法の開発を試みた。逆相HPLCによる分離後に2つの電気化学検出器を直列して設置し、上流測電極に-900mVの還元電圧により3-アミノチロシンに変換して、下流側電極に+300mVの酸化電圧を加え、下流側電極における酸化電流により検出する定量的測定法を開発した。生体蛋白中の3-ニトロチロシンは、蛋白を酵素的に加水分解したのち、同法を用いて定量し、同一試料中のチロシンとの比によりその生成を評価した。従来法と比較し、この測定系では3-ニトロチロシンの測定感度は5×10^<-15>molと非常に高く、還元電圧変更によるピーク消失により特異性も評価可能であった。また、低い測定電圧は夾雑ピークを減少させ、生体試料の測定でも安定した結果が得られた。我々はこの方法を用いて、マウスのインフルエンザ肺炎モデルの気管支肺胞洗浄液中の蛋白質や慢性閉塞性肺疾患患者の喀痰中の蛋白質から3-ニトロチロシンの検出・定量に成功した。尚、ウイルス肺炎モデルにNO合成阻害剤を投与したり、誘導型NO合成酵素(iNOS)欠損マウスを用いて本モデルにおけるNOの役割を検討した結果、NO産生が抑制されることにより(あるいは、NO産生が欠如することにより)、肺炎像の改善とともに有意な生存率の改善がもたらされ、このときの肺内のウイルス増殖は何ら変化を受けなかった。このことから、本病態においては、NOは生体内で有効な抗ウイルス作用を発揮することなく、パーオキシナイトライトなどの活性酸化窒素種に変換されることにより酸化ストレスあるいはニトロ化ストレスのメディエーターとして機能し、細胞傷害や組織障害をもたらすことが示唆された。さらに、活性酸化窒素種による生体内での核酸ニトロ化反応を解析するため、抗&ニトログアノシン特異抗体を作製し、インフルエンザウイルスおよびセンダイウイルス感染モデルにおける8-ニトログアノシン生成を解析した。その結果、免疫組織化学的解析によりウイルス感染マウスの気管支、細気管支上皮に強い免疫染色が認められ、生体内において8-ニトログアノシンが生成することが証明された。加えて現在、上記HPLC-電気化学検出法を8-ニトログアノシンの測定に応用することにも成功している。本研究により、NO関連物質測定の全システムがほぼ完成した。今後、各NO関連物質の同時検出システムの構築を行い、さらに様々な生体試料中の検出・定量に展開していく予定である。
新規水溶性ヘムオキシゲナーゼ阻害剤の合成とその抗腫瘍活性

赤池孝章, 前田浩, 宮本洋一

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)

研究機関：Kumamoto University

2001年～ 2001年

詳細を見る詳細を閉じる

これまで、固形腫瘍において産生されるNOにより抗酸化酵素であるヘムオキシゲナーゼー1(HO-1)が、高度に誘導され、腫瘍の増殖を支えていることが分かってきた。さらに我々は、HO-1の競合阻害剤であるZnプロトポルフィリンIX(ZnPP IX)が、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し腫瘍増殖を抑制することを明らかにしてきた。しかしながら、ZnPP IXは水に難溶でその使用において大きな制限があった。そこで今回、ZnPP IXに水溶性高分子化合物であるポリエチレングリコール(PEG)結合させ、新規水溶性PEG-ZnPPを作成しその抗癌作用を検討した。HO-1高発現腫瘍であるマウスS-180固型腫瘍モデルにおいて、PEG-ZnPPの血中半減期が延長し腫瘍内への選択的集積することにより腫瘍組織のHOが強く抑制された。また、PEG-ZnPPの静脈内投与により、腫瘍細胞のアポトーシス誘導を介した顕著な腫瘍増殖抑制効果が確認された。尚、この際、肝障害や骨髄抑制など明かな副作用は認められなかった。以上の結果により、PEG-ZnPPがHO-1を選択的に抑制し、酸化ストレスの増強、アポトーシスの誘導を介して抗腫瘍作用を発揮することが明かとなった。今後さらに、本薬剤の抗腫瘍活性の選択性・生体親和性や細胞毒性の発現メカニズムを解析することにより、HO-1という新たな分子を標的としたがん化学療法の可能性について検討していく予定である。
慢性感染に伴うフリーラジカル産生と発がん

前田浩, 宮本洋一, 澤智裕, 赤池孝章, 小川道雄

2000年～ 2000年

詳細を見る詳細を閉じる

固型癌のうち、胃癌、肝癌、子宮癌などの原因が細菌やウイルスによることが次第に明らかになってきた。さらに、胆管や胆のう癌、食道癌も何らかの感染症に起因する容疑が濃くなってきた。これらの感染症と発癌に共通の事象として、それが長期にわたる慢性炎症を伴うこと、また活性酸素(スーパーオキサイドやH_2O_2、あるいはHOCl)や一酸化窒素(NO)などのフリーラジカル関連分子種が宿主の炎症反応に伴い、感染局所で過剰に生成していることである。さらに重要なことは、これらのラジカル分子種はDNAを容易に障害することである。そこで本研究では、微生物感染・炎症にともない生成するフリーラジカルと核酸成分との反応を特に遺伝子変異との関係から解析した。また、センダイウイルス肺炎モデルを作製し、in vivoでの遺伝子変異におけるフリーラジカルの役割を検討した。その結果、過酸化脂質がミオグロビン等のヘム鉄存在下に生じる過酸化脂質ラジカルが、2本鎖DNAに対して変異原性のある脱塩基部位の形成をもたらした。また、上記ウイルス感染においては、スーパーオキサイドラジカル(O_2^-)と一酸化窒素(NO)の過剰生成がおこることを明らかにしたが、この両者はすみやかに反応してより反応性の強いパーオキシナイトライト(ONOO^-)となる。ONOO^-とDNAやRNAとの反応では、グアニン残基のニトロ化が効率良くおこり、さらに生じたニトログアノシンがチトクロム還元酵素の作用によりO_2^-を生じることが分かった。このONOO^-がin vivo,in vitroいずれにおいてもウイルス遺伝子に対して強力な遺伝子変異をもたらすことを、NO合成酵素(NOS)ノックアウトマウスやNOS強制発現細胞を用いて明らかにし、上記の知見が正しいことを確認した。
ポリマー結合酸化酵素による癌のターゲティング化学療法

澤智裕, 前田浩, 赤池孝章

2000年～ 2000年

詳細を見る詳細を閉じる

活性酸素の細胞毒性に基づいた化学療法の構築を目的として、ポリマー結合酸化酵素を合成し、その体内分布(特に腫瘍組織への集積性)および抗腫瘍活性について検討した。酸化酵素であるD-アミノ酸オキシダーゼ(DAO)およびキサンチンオキシダーゼ(XO)は、それらのリジン残基に対して、スクシミドで活性化したポリエチレングリコール(PEG)を用いてPEG鎖を導入した(以下、それぞれPEG-DAO、PEG-XOと略す)。培養細胞をPEG-DAOあるいはPEG-XOとそれらの基質、D-アラニンあるいはヒポキサンチンとともに作用させると顕著な細胞毒性が見られた。また、この細胞毒性はカタラーゼ添加により見られなくなることから、活性酸素がその本体であることが示唆された。PEG化酵素をマウス尾静脈より投与すると、肝臓、腎臓などの正常組織にはほとんど分布せず、固型腫瘍にのみ効率良く集積した。このような体内分布は未修飾の酵素では見られなかった。さらにこれらPEG結合酸化酵素と基質の併用投与は、副作用を示すことなく顕著な抗腫瘍活性を示した。以上の結果より、PEG化酸化酵素は固型腫瘍に選択的に集まり、そこで活性酸素を産生することにより優れた抗腫瘍活性を示すことが分かった。
固型腫瘍の発育・進展における一酸化窒素・酸素ラジカルの役割についての研究

赤池孝章, 澤智裕, 宮本洋一, 前田浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)

研究機関：Kumamoto University

2000年～ 2000年

詳細を見る詳細を閉じる

多くの固型腫瘍では誘導型一酸化窒素(NO)合成酵素(iNOS)の発現による過剰なNOの産生が起こっており、そのNOが癌の増殖、血管新生、転移などに関与すると考えられている。そこで、本研究では、腫瘍の増殖さらには転移に関わる酵素類(ヘムオキシゲナーゼ,HO-1,とマトリックスメタロプロテアーゼ,MMPなど)とそのNOによる制御という観点から固型腫瘍におけるNOの役割について解析した。その結果、各種固型腫瘍モデルではiNOSの発現が亢進し、過剰のNO産生が起こっており、そのNOは腫瘍血流を増大し、腫瘍血管透過性を亢進させ、さらに、NOがパーオキシナイトライトの生成を介してMMPを活性化することにより腫瘍増殖や転移を促進させることが明らかになった。一方、腫瘍細胞より産生される誘導型ヘムオキシゲナーゼは、それら窒素酸化物による酸化ストレスから腫瘍細胞そのものを防御しているものと思われた。以上の知見より、iNOS、HO-1、MMPなどを標的とした新たな癌の予防・治療の開発が可能であることが示唆された。
Nitric oxide(NO)消去剤の尿失禁治療薬としての臨床応用に関する研究

吉田正貴, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B).

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B).

研究機関：KUMAMOTO UNIVERSITY

1998年～ 2000年

詳細を見る詳細を閉じる

この研究においては、我々が新規に見出したnitric oxide(NO)消去剤であるcarboxy-2-phenyl-4,4,5,5,-tetramethylimidazoline-1-oxyl 3-oxide,(cyboxy-PTIO)を尿失禁治療薬として開発するにあたり、この薬剤の薬理学的特性と全身臓器に対する作用について動物を用いて検討を加えた。家兎の摘出尿道平滑筋を用いた機能実験で、フェニレフリンにより前収縮させた平滑筋条片は経壁電気刺激により弛緩反応を示すが、この弛緩にはradical NOだけではなくNO関連物質も関与していることが示された。また尿道の収縮と弛緩反応をそれぞれ司る神経であるアドレナリン作動神経とNO作動神経の間にはフィードバック機構が存在していることが判明した。つまり、アドレナリン作動神経からアドレナリンの放出量はNOにより抑制的に調節されており、NO作動神経からのNOの放出量はNO作動神経の神経終末に存在するα1受容体により抑制的に、α2受容体により促進的に調節されていることが判明した。また、家兎の培養尿道平滑筋細胞を用いた実験から、神経からだけではなく、尿道平滑筋自体からもNOが放出されていることが明らかとなった。ラット、家兎を用いたCarboxy-PTIOの静脈内投与は、血圧、脈拍数などの循環動態、気道平滑筋などの呼吸機能、消化管の運動や腎機能に対しては有意な作用を示さず、ラット尿道機能に対しては膀胱容量、排尿圧を変化させない濃度で、尿道閉鎖圧を有意に上昇させた。静脈内投与されたcarboxy-PTIOは24時間で約80%が尿中に、20%が便中に排泄され、単回および反復投与にいても各組織内への蓄積は観察されなかった。さらに、ラットを用いた実験から、この薬剤によるアナフィラキシー症状は認められなかった。実験的脊髄損傷ラットにおいて、Carboxy-PTIOの静脈内投与は膀胱容量、排尿圧、排尿回数を変化させずに、尿道閉鎖圧を上昇させ、尿失禁回数を減少させた。以上の結果から、Carboxy-PTIOは尿失禁に対して有用な薬剤であると考えられた。しかし、臨床応用にあたってはヒトに対する安全性と有用性をさらに詳しく検討する必要があると考えられた。
コレラ菌プロテアーゼのコレラ感染及び組織内侵入機構に果たす役割に関する研究

一瀬休生, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Institute of Tropical Medicine, Nagasaki University

1998年～ 2000年

詳細を見る詳細を閉じる

通常、コレラは下痢を主訴とする腸管内に限局した感染症であるが、易感染宿主においては腸管から他臓器に進展し、最終的に敗血症、多臓器不全に至る症例が最近多く報告されれいる。このコレラ菌の組織内侵入機構に関して、血管透過性亢進作用、マトリックス蛋白消化酵素活性化作用などを有し、病態の増悪因子として機能するメタロプロテアーゼが関与している可能性が考えらる。この点を明らかにするために、コレラ菌によるマウス敗血症モデルの開発を試み、メタロプロテアーゼの組織内侵入への関与について検討し、以下の結果が得られた。 (1)コレラ菌プロテアーゼの精製法の改良。 (2)コレラ菌産生のメタロプロテアーゼのECLを用いた測定系の作成。 (3)コレラ菌プロテアーゼのコレラ毒素の切断部位に関する検討 (4)Vibrio cholerae non-01を用いたマウス敗血症モデルの方法論が確立。 (5)上記モデルにおいてメタロプロテアーゼ阻害剤で敗血症発症率が抑制されることからプロテアーゼの敗血症発症への関与が示唆された。 (6)敗血症発症の際、誘導型NO合成酵素の関与について誘導型NO合成酵素遺伝子が欠損したC57/BL6マウスを用いて解析した結果、誘導型NOが、少なくとも発症に関しては防御的に働いている可能性が示唆された。
慢性感染に伴うフリーラジカル産生と発がん

前田浩, 宮本洋一, 澤智裕, 赤池孝章, 小川道雄

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)

研究機関：Kumamoto University

1999年～ 1999年

詳細を見る詳細を閉じる

固型癌のうち、胃癌、肝癌、子宮癌などの原因が細菌やウイルスによることが次第に明らかになってきた。さらに、胆管や胆のう癌、食道癌も何らかの感染症に起因する容疑が濃くなってきた。これらの感染症と発癌に共通の事象として、それが長期にわたる慢性炎症を伴うこと、また活性酸素(スーパーオキサイドやH_2O_2、あるいはHOCl)や一酸化窒素(NO)などのフリーラジカル関連分子種が宿主の炎症反応に伴い、感染局所で過剰に生成していることである。さらに重要なことは、これらのラジカル分子種はDNAを容易に障害することである。そこで本研究では、これら微生物感染に伴う炎症反応におけるフリーラジカル種、特にNO関連フリーラジカルと発癌との関連に焦点を当てて検討を行った。その結果、(1)これまでに報告したインフルエンザウイルス、サルモネラ菌に加え、I型ヘルペス単純ウイルス(HSV)の脳炎発症モデルにおいても誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現の増強が見られ、また電子スピン共鳴法からもNOの産生が亢進していることが示された。HSV感染病巣において、NOとスーパーオキサイド(O_2^-)との反応産物であるパーオキシナイトライト(ONOO^-)などによりもたらされる生体内ニトロ化反応のマーカーであるニトロチロシンの生成が示唆された。(2)in vitroにおいてONOO^-と核酸との反応産物をHPLC法により解析した結果、ONOO^-はDNA、RNAいずれに対してもグアニン残基の酸化(オクソグアニンの生成)とニトロ化(ニトログアニンの生成)をもたらした。DNA鎖中に生じたニトログアニンは加水分解により自発的に脱塩基反応を起こしたが、RNA鎖中のニトログアニンは安定に保持され、DNAとRNAとではニトログアニンは異なる作用を示すことが考えられた。(3)in vitroにおいてセンダイウイルス(変異を調べるためにマーカーとしてgreen fluorescent protein(GFP)をゲノムに組み込んである)を生理的濃度のONOO^-(0.8μM)で処理すると有意にGFPの変異が上昇した。さらに、iNOS欠損マウスおよび野生型マウスを用いたin vivoの感染実験系において、GFP遺伝子に対するNO依存性の変異原性の上昇が確認された。以上の結果より、微生物感染に伴う炎症局所ではNOやO_2^-、さらにはONOO^-などの活性窒素酸化物が過剰に産生され、タンパクや遺伝子にニトロ化をもたらしていることが示唆された。また、ONOO^-は遺伝子の変異を促進し、その作用は宿主細胞のみならず、病原体に対しても影響していることが考えられた。
フリーラジカルによるマトリックス・メタロプロテアーゼの活性化

赤池孝章, 前田浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)

研究機関：Kumamoto University

1999年～ 1999年

詳細を見る詳細を閉じる

昨年までの研究により、一酸化窒素(NO)と活性酸素(スーパーオキサイド、O^-_2)の反応生成物であるパーオキシナイトライト(ONOO^-)が、炎症の場において重要な生理活性を有するmatrix metalloproteinase前駆体(proMMP)を活性化し、さらにこの現象が、還元型グルタチオン(GSH)により調節されることを見出した。そこで本年度は、その活性化メカニズムの解析を行った。[^<35>S]GSHを種々の濃度のONOO^-と一定時間反応した後、精製した3種類のヒトproMMP(proMMP-8,-9,-1)と反応させ、その結合をfluorographyにより解析した。その結果、[^<35>S]GSHをproMMPとincubationするだけで両者は結合したが、活性化は見られなかった。これはdithithreitol(DTT)にて容易にはずれることから、単なるSS結合と思われた。一方、ONOO^-が存在する場合、proMMPの活性化がみられ、さらにその結合はDTTにては解離しないことから、SS結合以外の何らかの非可逆的な共有結合がおこっていることが示された。さらに、HPLCおよびtime-of-flight mass spectrometerにより本反応のproduct analysisを行ったところ、比較的安定な反応産物としてニトログルタチオン(GS-NO_2)が同定され、さらに、別途に化学合成したauthenticなGS-NO_2はproMMPを強く活性化した。このことは、ONOO^-とGSHの反応により生じるGS-NO_2が、proMMPのautoinhibitory domain内のPRCGVPD配列中のシステイン残基を攻撃し、通常のジスルフィドとは異なる結合(-S(=O)-S-など)を形成することにより不可逆的で強力なMMPの活性化をもたらすことを示唆している。以上の知見より、グルタチオンのユニークなMMP活性化機構が明らかとなった。
慢性ウイルス肝炎における肝癌の成因:フリーラジカルと一酸化窒素代謝物による感染性発癌機構

前田浩, 菅守隆, 高橋潔, 赤池孝章, 藤山重俊

1998年～ 1999年

詳細を見る詳細を閉じる

感染・炎症において過剰に生成するスーパーオキサイドやNO由来のパーオキシナイトライト(ONOO^-)は、タンパク質や遺伝子(塩基)のニトロ化をもたらし、生体内で酸化ストレスや変異原性を発現していることが示唆されている。そこで本年度は、ONOO^-と核酸の反応を詳細に検討し、さらにウイルス遺伝子変異に対する反応性NO酸化物(特にONOO^-)の影響を検討した。その結果、ONOO^-は核酸塩基のグアニンを効率良くニトロ化し、ニトログアニン(ニトログアノシン)を生成することが分った。また、RNAのグアニンニトロ化はDNAのそれに比べ、効率良く起こり、ヌクレオシドと同程度のニトログアノシンを生成した。さらに興味深いことに、生成したニトログアノシンがシトクローム還元酵素の存在下に顕著なスーパーオキサイドを産生することを明らかにした。この結果は、炎症局所で産生したONOO^-が核酸のニトロ化をもたらし、さらに生成したニトログアノシンが活性酸素であるスーパーオキサイドを産生することで炎症の増悪をもたらす可能性を示唆している。つづいて反応性NO酸化物のウイルス遺伝子変異について、変異のマーカーとしてgreen fluorescent protein(GFP)を組み込んだセンダイウイルス(GFP/SeV)を用いて検討した。その結果、in vitroの系においてGFP/SeVを生理的濃度のONOO^-(0.8μM)で処理すると、ウイルスの感染性が損なわれない条件下で、ウイルスゲノムに組み込まれたGFP遺伝子が変異した株が、0.5%-1.0%の頻度で出現した。また、ONOO^-がウイルスに対して99.98%の致死率を示す反応条件下では、100%の変異率が得られた。以上の知見は、感染・炎症において過剰に生成するNOやONOO^-がウイルスゲノムの変異を促進する因子として働く可能性を示唆している。
フリーラジカルによるウイルス遺伝子変異メカニズムの解明

赤池孝章, 加藤篤, 前田浩, 宮本洋一, 豊田哲也, 永井美之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Exploratory Research

研究機関：Kumamoto University

1998年～ 1999年

詳細を見る詳細を閉じる

ウイルス感染病態において誘導型NO合成酵素(inducible NO synthase,iNOS)から過剰に産生されるNOは、共存する分子状酸素(O_2)や酸素ラジカル(活性酸素)などと反応し、パーオキシナイトライト(ONOO^-)などの反応性窒素酸化物の生成を介して、宿主に酸化ストレスをもたらす。一方で、感染炎症における酸化ストレスは、生体内で増殖するウイルスそのものにも加えられることが予想される。RNAウイルスは、一回の複製でヌクレチド残基あたり10^<-5>〜10^<-3>という頻度で変異し、極めて高度な遺伝的多様性を有しており、様々な環境中のストレスにより淘汰されながら分子進化を繰り返している。この様なウイルスの多様性は、これまで主にRNA複製の不正確さにより説明されてきたが、その分子メカニズムは今だに不明である。そこで今回、NOよりもたらされる酸化ストレスのウイルスの分子進化への関わりについて検討した。このため、変異のマーカー遺伝子としてgreen fluorescent protein(GFP)を組み込んだセンダイウイルス(GFP-SeV)を用いてNOやパーオキシナイトライトによるウイルス遺伝子変異促進作用について解析した。その結果、in vitroの系において、パーオキシナイトライトはウイルスに対して非常に強い変異原性を示した。さらにiNOS欠損マウスおよび野生マウスのGFP-SeV感染系において、野生マウスではiNOS欠損マウスの7倍程度高いウイルス遺伝子変異率が認められた。これらの知見は、ウイルス感染・炎症反応にともない過剰に産生されるNOやパーオキシナイトライトが、ウイルスの変異速度を高め、その分子進化に関与していることを示唆している。
Helicobacter pyloriと胃癌発生

浅香正博, 慶田喜秀, 小越和栄, 菊地正悟, 杉山敏郎, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

研究機関：HOKKAIDO UNIVERSITY

1997年～ 1999年

詳細を見る詳細を閉じる

北は北海道から南は沖縄まで、20の施設と提携してH.pylori感染と胃癌の発生に関する共同研究を行った。 1.無症候者では6578例が抗体測定の調査の対象となった。H.pyloriの抗体陽性率は、全国ほぼ一律であり20歳以下では13%、20代で24%、30代で35%、40代で56%、50代で66%、60代で73%、71歳以降で74%であり、年齢が増すにしたがって上昇傾向を示した。 2.H.pylori感染と胃粘膜萎縮の関わりを検討したところ、H.pylori抗体陽性例では、20代で58%に胃粘膜萎縮が認められ、30歳以降では約85%に胃粘膜萎縮を認めた。これに対して、H.pylori抗体陰性者では、20代で2%、30代で4%ときわめて低く、60歳以降でも22%であり、抗体陰性者に比して明らかに低い傾向を示した。 3.2439例の胃癌が調査の対象となった。胃癌患者のH.pyloriの抗体陽性率は、全国ほぼ一律であり20代で86%、30代で79%、40代で86%、50代で84%、60代で83%、71歳以降で80%であり、年齢に関わりなく高値を示した。したがって、コントロールとの比較のオッズ比は若年者ほど高い傾向を示した(20代22.6、30代6.9、40代7.2、50代2.8、60代1.8、70歳以降1.5)。 4.H.pylori感染と早期、進行癌の関わりでは、早期癌のH.pylori抗体陽性率は86.3%であり、進行癌の陽性率76.7%より有意に高い傾向を示した(p<0.01)
ウイルス感染におけるフリーラジカルの分子病態とそのレドックス制御についての研究

赤池孝章, 澤智裕, 前田浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

1997年～ 1999年

詳細を見る詳細を閉じる

ウイルス感染病態におけるNOとパーオキシナイトライト過剰生成を介した病原性発現メカニズムを明らかにするため、マウスインフルエンザウイルスおよびセンダイウイルス肺炎モデル、さらにラットおよびマウスの単純ヘルペスウイルス脳炎モデルを作製し、NO合成酵素(NOS)阻害剤やパーオキシナイトライト消去剤を用いた治療実験を行った。その結果、いずれのウイルス感染モデルにおいても、NOS阻害剤であるN^ω-monomethyl-L-arginineを投与することにより、生存率、臨床症状および病理組織所見の改善が認められた。同様に、パーオキシナイトライト消去剤であるエブセレンをインフルエンザウイルス肺炎モデルに投与することにより、有意な治療効果が確認された。さらに、誘導型(inducible)NOS(iNOS)欠損マウスを用いて、インフルエンザウイルス、センダイウイルスおよび単純ヘルペスウイルス(1型)感染系を作製したところ、これらすべての感染系で、iNOS欠損マウスは野生型マウスに比較して、病態が軽減しており、iNOS由来の過剰なNO生成が、ウイルス感染において病態生理活性を発現していることがわかった。これらの研究に加えて、最終年度は、NOやパーオキシナイトライトによるウイルス遺伝子に対する変異原性について、GFP-SeVを用いて、in vitroおよびin vivoの系で解析を行ったところ、大変興味あることに、in vitroの系においてパーオキシナイトライトはウイルスに対して非常に強い変異原性を示した。さらにiNOS欠損マウスおよび野生マウスのGFP-SeV感染系において、野生マウスではiNOS欠損マウスの7倍程度高いウイルス遺伝子変異率が認められた。これらの知見は、ウイルス感染・炎症反応にともない過剰に産生されるNOやパーオキシナイトライトが、ウイルスの変異速度を高め、その分子進化に関与していることを示唆している。
感染におけるマトリックスメタロプロテアーゼの活性化と病態増悪機構

前田浩, 宮本洋一, 澤智裕, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

1997年～ 1999年

詳細を見る詳細を閉じる

今回の研究により、生体にとって外来性である細菌性プロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)を活性化することを見出した。精製した3種類のMMP-1,-8,-9に対する、様々な病原細菌性プロテアーゼの活性化能を検討した結果、サーモライシン系に属する緑膿菌エラスターゼ、コレラ菌プロテアーゼ、そしてサーモライシンの3種類の細菌性プロテアーゼは、トリプシンと同等もしくはそれ以上のMMPの活性化能を有することがわかった。MMP-1,-8,-9の分子量は、活性化に伴いいずれも約10〜20kDa低分子化した。一方、セラライシン系である緑膿菌アルカリプロテアーゼ、セラチア菌56Kプロテアーゼ、およびチオールプロテアーゼであるセラチア菌73Kプロテアーゼでは活性化は認められなかった。細菌感染症は他の炎症病態と比べ、細菌性プロテアーゼという宿主にとって外来性のプロテアーゼが関与するという点で特異的な病態である。我々は、細菌性プロテアーゼによってブラジキニン産生カスケードの活性化や、免疫グロブリン、補体系といった感染防御に重要な生理活性物質の分解がもたらされ、感染病態が増悪されることを報告してきた。MMPの活性化物質は炎症増悪因子として従来より注目されているが、サーモライシン系の細菌性プロテアーゼはほかにもLegionella,Enterococcus,Staphylococcusなどの幅広い細菌属により産出されることから、この知見は細菌感染病態における組織破壊機序を考える上で、これまでになく重要であると考えられる。さらに最終年度は、細菌感染に伴った炎症反応によって生ずる一酸化窒素(NO)および活性酸素(スーパーオキサイド、O2^-)の反応生成物であるパーオキシナイトライト(ONOO^-)によるMMPの活性化メカニズムの解析を行った。その結果、ONOO^-は、グルタチオン(GSH)存在下でヒト好中球由来のMMP-8およびMMF-9、さらにヒト線維芽細胞由来のMMP-1を著明に活性化した。HPLCおよびtime-of-flight mass spectrometerによりONOO^-とグルタチオン(GSH)の反応産物の解析を行ったところ、比較的安定な反応産物としてニトログルタチオン(GS-NO^2)が同定され、さらに、別途に化学合成したauthenticなGS-NO^2はMMPを強く活性化した。このことは、ONOO^-とGSHの反応こより生じるGS-NO^2が、MMPのautoinhibitory domain内のPRCGVPD配列中のシステイン残基を攻撃し、MMP活性化をもたらすことを示唆している。以上の知見は、細菌感染病巣において、病原体より産生されるフロアーゼのみならず宿主側因子であるNOや活性酸素が、MMPの活性化を介して組織破壊を増強させ、細菌感染病態に深く関わっていることを示している。
NO消去剤の抗ショック治療への応用

前田浩, 澤智裕, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

1997年～ 1999年

詳細を見る詳細を閉じる

NO消去剤PTIOは、ラットのエンドトキシンショックモデルのみならず、マウスコクサッキーウイルス心筋炎モデルやラットの臓器移植後の拒絶反応モデルなど過剰なNO産生が関わる様々な病態において、治療効果を発揮することがわかった。また、PTIOをリポソーム化することで、NO消去剤としての薬剤が著明に改善することも明らかとなった。一方、我々はヒト血中に多量に含まれる好中球エラスターゼなどに対するプロテアーゼインヒビターであるα1-プロテアーゼインヒビター(α1-PI)を、ニトロソ化(NO付加反応)することで、非常に安定なα1-PIのニトロソ化合物を作製できることを見出した。このニトロソ化α1-PIは、ニトロソ(NO)供与体として、NOの本来有する血流維持作用のみならず、様々な細菌に対して抗菌活性を発揮し、さらには抗アポトーシス活性も有している。実際、ニトロソα1-PIは、ラット肝臓の虚血再灌流障害モデルにおいて、その抗酸化・抗好中球作用、および抗アポトーシス活性を介して著明な臓器保護作用を発現することが確認された。これらの知見より、各種ショック病態において、NO消去剤のPTIOやユニークなNO供与体であるニトロソα1-PIを巧みに組み合わせることにより、NOの二面的な病態・生理活性を制御し、ショック病態における多臓器不全の治療を試みることが可能であることが示唆された。
生体内ラジカル生成による発癌と抗ラジカル物質によるがん抑制

前田浩, 澤智裕, 赤池孝章

1998年～ 1998年

詳細を見る詳細を閉じる

近年、細菌(ヘリコバクターピロリ)やウイルスの慢性感染が発癌促進効果をもたらしていることが指摘されている。本研究では、これら微生物感染に伴う炎症反応におけるフリーラジカル種、特にNO関連フリーラジカルと発癌との関連に焦点を当てて検討を行った。その結果、(1) これまでに報告したインフルエンザウイルス、サルモネラ菌に加え、I型ヘルペス単純ウイルス(HSV)の脳炎発症モデルにおいても誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現の増強が見られ、また電子スピン共鳴法からもNOの産生が亢進していることが示された。(2) HSV脳炎病巣において、NOとスーパーオキサイド(O_2^-)との反応産物であるパーオキシナイトライト(ONOO^-)などによりもたらされる生体内ニトロ化反応のマーカーであるニトロチロシンの生成が示唆された。(3) in vitroにおいてONOO^-と核酸との反応産物をHPLC法により解析した結果、ONOO-はDNA、RNAいずれに対してもグアニン残基の酸化(オクソグアニンの生成)とニトロ化(ニトログアニンの生成)をもたらした。DNA鎖中に生じたニトログアニンは加水分解により自発的に脱塩基反応を起こしたが、RNA鎖中のニトログアニンは安定に保持され、DNAとRNAとではニトログアニンは異なる作用を示すことが考えられた。(4) in vitroにおいてセンダイウイルス(変異を調べるためにマーカーとしてgreen fluorescent protein(GFP)をゲノムに組み込んである)を生理的濃度のONOO-(0.8μM)で処理すると有意にGFPの変異が上昇した。以上の結果より、微生物感染に伴う炎症局所ではNOやO_2^-、さらにはONOO^-などの活性窒素酸化物が過剰に産生され、タンパクや遺伝子にニトロ化をもたらしていることが示唆された。また、ONOO^-は遺伝子の変異を促進し、その作用は宿主細胞のみならず、病原体に対しても影響していることが考えられた。
感染と炎症におけるメタロプロテアーゼの活性制御

前田浩, 赤池孝章

1998年～ 1998年

詳細を見る詳細を閉じる

昨年までの研究により、一酸化窒素(NO)と活性酸素(スーパーオキサイド、O_2^-)の反応生成物であるパーオキシナイトライト(ONOO^-)が、炎症の場において重要な生理活性を有するmatrix metalloproteinase前駆体(proMMP)を活性化し、さらにこの現象が、還元型グルタチオン(GSH)により調節されることを見出した。そこで本年度は、その活性化メカニズムの解析を行った。[^<35>S]GSHを種々の濃度のONOO^-と一定時間反応した後、精製した3種類のヒトproMMP(proMMP-8,-9,-1)と反応させ、その結合をfluorographyにより解析した。その結果、[^<35>S]GSHをproMMPとincubationするだけで両者は結合したが、活性化は見られなかった。これはdithithreitol(DTT)にて容易にはずれることから、単なるSS結合と思われた。一方、ONOO^-が存在する場合、proMMPの活性化がみられ、さらにその結合はDTTにては解離しないことから、SS結合以外の何らかの非可逆的な共有結合がおこっていることが示唆された。この結合はcysteine switchのanalogue peptide(PRCGVPD)により阻害されたことから、proMMPのcysteine switchを介して生じていることが示唆された。さらに、電子スピン共鳴法によりONOO^-とGSHにより反応性の高い分子種(活性型グルタチオン)が生成し、これがproMMPの不活性性に重要なCys残基(cysteine switch)に結合することで活性化を引き起こしているものと思われた。グルタチオンの新しい生理活性として、proMMPに非可逆的に結合することで、その生理活性を制御している可能性が示唆された。
メタロプロテアーゼの炎症および組織リモデリングにおける作用メカニズム

前田浩, 赤池孝章

1997年～ 1997年

詳細を見る詳細を閉じる

マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は、感染、炎症、あるいは固型腫瘍の進展・発育において組織破壊とその修復に関与する重要なプロテアーゼ群である。一方近年、感染・炎症の場において一酸化窒素(NO)が過剰に産生され、NO_2やN_2O_3、さらにはONOO^-(パーオキシナイトライト)などの反応性の高い窒素酸化物に変化し、多彩な生物活性を発揮することが知られている。我々はこれまで、MMPの活性化メカニズムを解明するため、ヒト好中球より精製したMMP前駆体(proMMP-8,好中球プロコラゲナーゼ)を用いて、反応性窒素酸化物NO_2およびONOO^-によるMMPの活性化について検討してきた。あわせて、細菌感染病態における組織破壊機構におけるMMPの役割を解析するため、各種細菌性プロテアーゼによるMMPの活性化についても検討した。その結果、ヒトproMMP-8は、μMレベルのNO_2とONOO^-により効率よく活性化され、これはproMMP-8のpropeptide domain(autoinhibitory domain)の一個のL-cys残基がNO_2やONOO^-により酸化されることでMMPの活性化がもたらされるものと思われた(Arch.Biochem.Biophys.342:261,1997)。さらに、本年度の研究により、ONOO^-によるMMPの活性化が、グルタチオン(GSH)により巧妙に調節されていることがわかった。すなわち、GSHはONOO^-と反応することにより、GSHチイールラジカルとなり、MMPのautoinhibitory domainに付加体を形成し、MMPを強く活性化することが明らかとなった(投稿準備中)。この知見は、生体内におけるNOの過剰生成がMMPの活性化を介して組織のリモデリングに関与することを示唆している。一方、細菌性プロテアーゼのうち、特にサーモライシンファミリーに属する細菌性プロテアーゼである緑膿菌エラスターゼとコレラ菌プロテアーゼが強いMMPの活性化を示し、これらプロテアーゼは、これまで全く報告のない全くユニークな部位でMMPを限定分解し、活性化していることがわかった(J.Biol.Chem.272:6059-6066,1997)。
腫瘍血管透過性亢進メディエーター制御による制癌剤の腫瘍選択的ターゲティングの増強

前田浩, 野口陽一郎, 赤池孝章

1996年～ 1996年

詳細を見る詳細を閉じる

腫瘍血管においては血管透過性が亢進し、我々の提唱するEPR(enhanced permeability and reteention)効果の結果として、腫瘍局所に高分子制癌剤を有効にデリバーすることが可能である。今回は特に血管透過性亢進作用を発現する生体内メディエーターに焦点をあて、ブラジキニン(BK)、プロスタグランナディン(PG)、nitric oxide(NO)、等が血管透過性(高分子物質の腫瘍集積性)に与える影響について、それらメディエーターの合成酵素阻害剤、分解酵素阻害剤等を用いたin vivo実験系を行い検討を加えた。BKのアンタゴニストであるHOE 140、PG合成酵素阻害剤であるインドメタシンは、それぞれ血管透過性を減弱させ、BK分解酵素阻害剤であるtemocaprilは血管透過性を増強させた。これらの結果からBKおよびPGの生体内濃度を変化させることで有効に高分子制癌剤の腫瘍局所へのデータティング能を強化させるとが示唆された。また高分子物質の投与後早期のEPR効果を検討する目的で、水溶性ポリマーの分子量には依存せず、分子量20K以下のポリマーは速やかに腎排泄されるため、血中、腫瘍内濃度が時間と共に腫瘍集積性の急激な低下が生じるのに対し、分子量50K以上のポリマーや緩やかに腎排泄されるため、血中でも安定に存在し、回収系の不全な腫瘍組織では時間と共に腫瘍集積性が増加し、EPR効果(論文投稿準備中)が認められることが明らかになった。
メタロプロテアーゼの炎症および組織リモデリングにおける作用メカニズム

前田浩, 野口陽一郎, 赤池孝章

1996年～ 1996年

詳細を見る詳細を閉じる

マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は、感染、炎症、あるいは固型腫瘍の進展・発育において組織破壊とその修復に関与する重用なプロテアーゼ群である。一方近年、生体内において非常に単純な無機ラジカルである一酸化窒素(NO)がつくられることが明らかとなった。NOは、特に感染・炎症の場において過剰に産生され、NO_2やN_2O_3、さらにはONOO^-(パーオキシナイトライト)などの反応性の高い窒素酸化物に変化し、多彩な生物活性を発揮することが知られている。そこで今回、我々はMMPの活性化メカニズムを解明するため、ヒト好中球より精製したMMP前駆体(proMMP-8,好中球プロコラゲナーゼ)を用いて、反応性窒素酸化物NO_2およびONOO^-によるMMPの活性化について検討した。あわせて、細菌感染病態における組織破壊機構におけるMMPの役割を解析するため、各種細菌性プロテアーゼによるMMPの活性化についても検討した。その結果、ヒトproMMP-8は、μMレベルのNO_2とONOO^-により効率よく活性化され、これはproMMP-8のpropeptidedomain(autoinhibitory domain)の一個のL-cys残基がNO_2やONOO^-により酸化されることでMMPの前駆体性が消失し、活性化がもたらされるものと思われた(Arch.Biochem.Biophys.1997,in press)。この知見は、生体内におけるNOの過剰生成がMMPの活性化を介して組織のリモデリングに関することを示唆している。さらに、細菌性プロテアーゼのうち、特にサーモライシンファミリーに属する細菌性プロテアーゼである緑膿菌エラスターゼとコレラ菌プロテアーゼが強いMMPの活性化を示し、これらプロテアーゼは、これまで全く報告のない全くユニークな部位でMMPを限定分解し、活性化していることがわかった(J.Biol.Chem.272:6059-6066,1997)。従って、病原細菌の産生するいくつかのプロテアーゼは、宿主のMMPを活性化することにより、細菌の生体内侵入を促し、病原性に寄与する可能性が示された。
ウイルス感染病態におけるフリーラジカルによる生体制御機構の解明:特に一酸化窒素ラジカルの関与について

赤池孝章, 野口陽一郎, 前田浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Kumamoto University

1995年～ 1996年

詳細を見る詳細を閉じる

今回、インフルエンザおよびヘルペスウイルス感染モデルにおいて、誘導型一酸化窒素合成酵素(inducible NO synthase,iNOS)の強い誘導が確認され、それぞれの感染局所(マウス肺、およびラット脳)での過剰なNO生成を電子スピン共鳴法により直接証明することができた。また、両モデルにおいて、NO合成阻害剤を投与しNOの過剰生成を抑制することにより、ウイルス感染動物の生存率の有意な改善がもたらされ、この際、宿主のウイルスに対する感染防御は全く損なわれていなかった(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:2448,1996;および論文投稿中、Virology)。一方、インフルエンザウイルス肺炎モデルにおいて、NOとO_2^-の相互作用について検討したところ、本モデルにおいてウイルスの肺内増殖によってもたらされるTh1依存性の免疫反応に伴って産生されるinterferon-γおよびtumor necrosis factor-αにより、NOとO_2^-の過剰生成がほぼ同時に誘導されることが明らかになった。また、マウス肺内において、NOとO_2^-のすみやかな反応を介してNOやO_2^-よりも化学的反応性に富むパーオキシナイトライト(ONOO^-)の生成がもたらされることを電子スピン共鳴法および免疫組織化学的解析により証明した(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:2448-2453,1996)。さらに、パーオキシナイトライトの消去剤として最もすぐれているエブセレンを本モデルに投与したところ、致死率の有意な改善が認められた。以上の知見は、ウイルス感染病態においてNOやO_2^-などのフリーラジカル産生により生じるパーオキシナイトライトが、ウイルス感染病態の重要な病原因子として作用していることを示している(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1997,in press)。今後、NOをはじめとするフリーラジカルの生成を制御することにより、ウイルス感染病態の新しい治療法を開発することも可能であるものと思われる。
細菌性プロテアーゼの病原性:とくにブラジキニンと一酸化窒素生成系との関与

前田浩, 野口陽一郎, 赤池孝章

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

1994年～ 1996年

詳細を見る詳細を閉じる

本研究において、細菌性プロテアーゼの病原性発現メカニズムについて解析を行い、その研究成果として、1)細菌性プロテアーゼにより細菌の血管内への播種が高まり、敗血症が促進されることを明らかにした。この際、細菌性プロテアーゼによるブラジキニン生成が敗血症の発生に深く関わっていることを明らかにした(Microbiol. Immunol.40 : 415-423,1996)。2)各種細菌性プロテアーゼのうち、サーモライシンファミリーに属するコレラ菌プロテアーゼ、緑膿菌エラスターゼがMMPの強い活性化能を有することがわかった。また、これらサーモライシン属プロテアーゼは、これまで報告のなかったMMPのアミノ酸残基を認識して、限定分解により特異的にMMPの活性化をもたらしていることがわかった。従って、病原性細菌の産生するいくつかの細胞外プロテアーゼは、宿主のMMPの活性化を介して細菌の生体内侵入を容易にし、その病原性に寄与する可能性が示された(J.Biol.Chem.272 : 6059-6066,1997)。3)我々が独自に作製したブラジキニン生成阻害剤、SBTI(大豆トリプシンインヒビター)-ゼラチンポリマーを緑膿菌性プロテアーゼあるいはLPS誘発性ショックモデル(ラットもしくはモルモット)に投与することにより、その抗キニン作用を介して著明な抗ショック作用がもたらされた(Immunopharmacology 33 : 369-373,1996)。以上の知見は、細菌性プロテアーゼが病原細菌の生体内侵入および敗血症の発症に深く関わっており、細菌感染における重要な病原因子として機能していることを示している(Biological Chemistry,Hoppe-Seyler 377 : 217-226,1996 ; Microbiol.Immunol.40 : 685-699,1996 ; Immunopharmacology 33 : 222-230,1996)。
一酸化窒素合成酵素及びチトクロームP-450還元酵素の誘導による制癌剤感受性増強

前田浩, 野口陽一郎, 赤池孝章

1995年～ 1995年

詳細を見る詳細を閉じる

一部の腫瘍細胞や固型腫瘍において恒常的に一酸化窒素合成酵素(NO synthae,NOS)が発現しNOを産生していることが知られている。このNOSはチトクロームP-450還元酵素に類似していることが知られており、本年はこのNOSに焦点を当てて、制癌剤感受性増強効果および固型腫瘍のNO産生動態とその意義について検討した。 (1)固型腫瘍局所にNO放出剤を投与して腫瘍血管の透過性を亢進させることにより、高分子制癌剤であるSMANCSのdrug delivery system (DDS)改善傾向を認めた。(2)またNOSの基質であるL-arginineの投与により固型腫瘍局所における内因性のNO産生を高める事により、腫瘍血管の透過性を更に亢進させることが明らかになった。(3)AH136B固型腫瘍のNO産生動態をelectro spin resonance (ESR)を使用して検討したところ、比較的多量のNO産生を認めた。(4)さらに増殖の速い腫瘍ほどNO産生量も増加する傾向を認めた。
オキシラジカルによる発癌促進とラジカルスカベンジャーによる抑制-新しい立場から-

甲木孝人, 安武律, 赤池孝章, 前田浩

1994年～ 1994年

詳細を見る詳細を閉じる

近年、発癌機構における各種フリーラジカルの関与が明らかにされつつある。今回は、食物中の発癌誘発物質(carcinogen)によるフリーラジカル生成機構を検討するとともに、食物中に含まれるフリーラジカル消去物質による、主に、アルキルパーオキシラジカル(L00・)に対する消去活性について解析した。その結果、食物中、特に、加熱、baking等の処理により生成するヘテロサイクリックアミンによるO_2^-等の酸素ラジカル生成機構にチトクロームP450 reductaseが深くかかわる可能性が示唆された。さらに、野菜、豆、芋、お茶類を現実の食生活に準じた条件で調理し、その煮汁のアルキルパーオキシラジカル(L00・)中和活性を測定したところ、特に野菜の水加熱(煮沸)により得られた煮汁中に、強いL00・消去活性が認められた。また、EBウイルスによるトランスフォームアッセイによっても、野菜煮汁中には強い抗プロモーター活性が認められた。これらは、同時に、L00・によるDNA切断をも強く抑制した。以上の知見は、食物中にラジカル生成活性に基づく発癌促進物質と抑制物質が同時に含まれるものの、それらの成分の活性は、食物の調理法により大きく変動することを示している。今後は、さらに、L00・をはじめとするフリーラジカルによるDNAの化学修飾作用と遺伝子の転写調節におよぼすラジカル種の作用機構を解析することにより、フリーラジカルのかかわる発癌機構を分子レベルで解明していく予定である。
一酸化窒素合成酵素を標的とした固型癌の診断と治療-とくにNOによる血管透過性亢進作用の制御に基づく-

前田浩, 野口陽一郎, 赤池孝章

1994年～ 1994年

詳細を見る詳細を閉じる

マウス固型腫瘍S-180,Colon38,B-16,B-16F10,Lewis肺癌を移植し、腫瘍血管透過性に関して高分子制癌剤のモデルとなるエバンスブルーまたは[^<51>Cr]標識アルブミンを静脈注射し、これらの腫瘍内集積性をNOスカベンジャーであるPTIO投与群とPTIO非投与群で定量した。S-180,Colon38,B-16F10腫瘍では、PTIO投与群に腫瘍血管透過性亢進の抑制が25-40%認められたが、B-16,Lewis肺癌では抑制傾向は認められなかった。これらの結果からNOが腫瘍血管透過性亢進作用を有することが判明し、癌腫により血管透過性亢進作用に対するNOの関与に差異があることが明らかになった。この差異は、血管透過性亢進作用にNO以外の腫瘍血管透過性因子、ブラジキニン、プロスタグランジン等の他の生体内因子が総合的に関与しているためと考えられる。このPTIOによる抑制はNO合成酵素阻害剤であるL-NAMEとほぼ同等の効果であった。またキニンアンタゴニスト(HOE140)、インドメサシンさらにPTIOの併用により腫瘍血管透過性を約75%抑制した。今回使用したPTIOやL-NAME、あるいはHOE140やシクロオキシゲナーゼ阻害剤だけでなく腫瘍血管透過性因子のアンタゴニスト(又はその抗体)等を併用させることで、総合的に腫瘍血管透過性亢進を正常組織レベルまで抑制可能と考えられる。次にラット固型腫瘍(AH136B)をラット足背部に作成し、腸骨動脈よりカニュレーションでNO放出剤であるSNAPおよび[^<51>Cr]標識アルブミンを投与し、標識アルブミンの腫瘍内集積量を検討した。その結果、全身の血圧を低下させない程度のSNAP投与量(0.1mg/kg)では、SNAP非投与群と比較して標識アルブミンの腫瘍内集積量で約50%の増加が認められた。またこの系にアンジオテンシンIIを併用し昇圧すると、さらにその集積性を増強できた。この結果は、NOを用いることで高分子制癌剤をより多く腫瘍へ集積し得ることを示唆している。
ウイルス感染病態における一酸化窒素(NO)の役割についての研究

赤池孝章, 野口陽一郎, 前田浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)

研究機関：Kumamoto University

1994年～ 1994年

詳細を見る詳細を閉じる

ウイルス感染病態における一酸化窒素(nitric oxide,NO)の役割を解析するため、マウスインフルエンザウイルス肺炎モデル、ラット狂犬病ウイルス/単純ヘルペス脳炎モデルを作製し、各ウイルス感染病巣におけるNOの過剰生成を解析し、NO合成阻害剤であるN^G-monomethyl-L-arginine(L-NMMA)を投与し、生体内のNO合成を制御することで、ウイルス感染病態がどのように修飾されるかを検討した。その結果、マウス、ラットの肺、および脳内において、ウイルス感染に伴い誘導型NO合成酵素(NOS)が強く誘導されることが、誘導型NOSのcDNAプローブを用いたRT-PCR/Sourthern blot法、およびNorthern blot法により明らかとなった。また、ウイルス感染局所におけるNO生成を電子スピン共鳴(electron spin resonance,ESR)法により、110Kにて解析したところ、過剰に産生したNOに由来するNO-ヘモグロビンアダクトの有意な生成が認められ、これは、NOS阻害剤であるL-NMMAを動物に投与することにより著明に抑制された。さらに、L-NMMA投与により、インフルエンザウイルス感染マウスの生存率が有意に改善(100%致死率→50%生存)した。以上の知見より、マウスインフルエンザウイルスをはじめとする各種ウイルス感染の病原性発現機構において、NOが重要な増悪因子として作用していることが明らかとなった。
肺線維症発症機構におけるウイルス感染病態の関与

赤池孝章, 安藤正幸, 前田浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)

研究機関：Kumamoto University

1992年～ 1993年

詳細を見る詳細を閉じる

本研究において、我々は特発性間質性肺炎・肺線維症の発症、および増悪機構における外因性因子としてのインフルエンザウイルスの役割について、本ウイルスの感染病態において認められる各種酸素ラジカル生成誘導に焦点をあて解析を行った。一方、我々は最近、生体内で生成する一酸化窒素(NO)に対する消去剤であるimidazolineoxyl N-oxide誘導体を発見し、本化合物が生体内においても、有効にNOを阻害することを報告している。そこで、本研究は、マウスインフルエンザウイルス肺炎モデルの肺局所におけるNO生成動態と、上記NO消去剤による治療実験を試みた。その結果、マウス肺内でのインフルエンザウイルス増殖に伴い、肺局所において、NO合成酵素のmRNAの発現および活性の著明な上昇を認め、これは肺内での活性酸素種の一つであるスーパーオキシドラジカル(O_2^-)の生成誘導の時間的推移と全く一致していることがわかった。さらに、NO消去剤をウイルス感染マウスに投与することにより、有意な治療効果(致死率の改善)が認められ、同様の治療効果がNO合成酵素阻害剤によっても発現された。我々がこれまで報告してきたマウスインフルエンザウイルス肺炎病態におけるO_2^-の過剰生成に加え(J.Clin.Invest.,85,739,1990)、本年度見出したNO合成の亢進により、酸化的反応性の高いONOO^-の生成がもたらされ、これがマウスインフルエンザウイルス肺炎の組織障害の機構の一つであることが示唆された。
インフルエンザウイルス感染における多面的病因論の分子病理学的研究:特に活性酸素とブラジキニンの関与

前田浩, 安藤正幸, 赤池孝章, 小嶋祐一郎

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)

研究機関：Kumamoto University

1991年～ 1993年

詳細を見る詳細を閉じる

本研究において、我々は、インフルエンザウイルス感染における活性酸素/フリーラジカルおよびブラジキニン生成の病態生理活性、さらには、環境因子としての家ダニプロテアーゼ(Df-protease)の病態修飾因子としての生理活性について解析した。その結果、 1)マウスインフルエンザウイルス肺炎モデルのマウス肺局所において酸素ラジカルであるO_2^-の著明な生成がおこり、これとほぼ同時に、これもフリーラジカルの一つである一酸化窒素の産生系の誘導が起こることを見出した。すなわち、この二つのフリーラジカル分子種が肺組織障害因子として重要な病原因子として作用していることが明らかとなった。 2)Df-proteaseが、その強いキニン生成能により、著明な血管透過性亢進作用を発現すること、さらにそのインフルエンザウイルス増殖促進活性(マウス、フェレットの感染モデルを用いて証明)に加え、ヒトの補体系の因子であるC_5、およびC_3に直接作用し、アナフィラトキシンとして知られるC_<5a>,C_<3a>を放出する強い活性を有することがわかった。以上の知見により、インフルエンザウイルス感染病態におけるO_2^-、一酸化窒素等のフリーラジカルの重要性、さらに、環境因子としての家ダニプロテアーゼによるインフルエンザウイルスの病原性増強作用およびウイルス伝播増強作用が明らかとなった。

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

メディア報道 18

超硫黄分子の新知見！超硫黄分子が拓く骨再生・変形性関節症の新たな治療戦略

昭和大学プレスリリース・研究成果

2025年2月27日
高い抗酸化作用を持つ超硫黄分子の特性解明へ、老化を防ぐ医薬品・食品の開発に貢献「島津製作所×東北大学超硫黄生命科学共創研究所」を設置

東北大学プレスリリース・研究成果

2024年3月13日
京都大学と東京都健康長寿医療センターとの共同研究によりNOと活性酸素のシグナル分子ニトロｃGMPが記憶形成に必要であることを解明

東北大学医学部ニュース

2024年3月6日

詳細を見る詳細を閉じる

京都大学薬学研究科柿澤昌准教授、東京都健康長寿医療センター研究所遠藤昌吾研究部長、石神昭人副所長、東北大学大学院医学系研究科赤池孝章教授らの研究グループは、悪玉因子、活性酸素が記憶形成に必要であることを解明しました。本研究成果は、2024年2月1日にオランダの国際学術誌「Redox Biology」にオンライン掲載されました。
「超硫黄分子」の寿命延長効果を発見～新たなサプリメントや健康法の開発に期待～

東北大学プレスリリース・研究成果

2024年1月19日

詳細を見る詳細を閉じる

奈良先端科学技術大学院大学（学長：塩﨑一裕）先端科学技術研究科バイオサイエンス領域の西村明助教（兼・研究推進機構）、研究推進機構の髙木博史特任教授、東北大学大学院医学系研究科の赤池孝章教授らの共同研究グループは、「超硫黄分子（注1）」が、酵母の寿命を制御していることを発見しました。今回、明らかになった酵母に対する寿命の制御機構は、ヒトを含む高等生物に広く保存されていると予想されることから、超硫黄分子の利用が老化予防や健康寿命の延長などに貢献すると期待されます。本研究成果は、2024年1月3日付けで国際学術誌Redox Biologyに掲載されました。
東北大学流体科学研究所とMeiji Seikaファルマ空気中のウイルス捕集・計数に関する共同実証試験を開始

東北大学プレスリリース・研究成果

2023年10月5日
超硫黄分子による心機能の制御メカニズムを解明虚血性心疾患や難治性心不全などの診断・治療への応用に期待執筆者本人

東北大学プレスリリース・研究成果

2023年8月21日
超硫黄分子によるウイルスと慢性肺疾患の制御法を開発ミラクル分子・超硫黄による病気のコントロールで未来型呼気医療を展開へ

東北大学プレスリリース・研究成果

2023年8月4日
咳の流量2倍で約100倍の微小なエアロゾルが発生!? ～咳による体内のエアロゾル発生をコンピュータシミュレーションで再現～

東北大学プレスリリース・研究成果

2022年9月26日
ヒューマニエンス 40億年のたくらみ

NHK BSプレミアム　ヒューマニエンス

2022年3月3日

メディア報道種別: テレビ・ラジオ番組
結核菌が宿主の免疫応答を抑制するメカニズムの一端を解明～新たな結核治療薬の開発に繋がる可能性～

東北大学医学部ニュース

2022年1月28日
ボールウェーブ、東北大学、豊田合成が新型コロナウイルスの高速センサを共同開発 ―エアロゾル中のウイルス直接検出を目指す―

東北大学プレスリリース・研究成果

2021年9月24日
細菌における抗菌剤耐性の新しいメカニズムを発見

東北大学プレスリリース・研究成果

2021年4月12日
息を用いた新型コロナ検査法を開発 -呼気オミックスによる未来型呼気医療への展開-

東北大学プレスリリース・研究成果

2020年10月16日
活性硫黄によるタンパク質劣化防止機構の発見 -タンパク質の劣化を防いで老化防止・健康長寿の可能性-

東北大学プレスリリース・研究成果

2020年1月8日
サルモネラが持つ巧妙な生き残り戦術を解明〜硫黄代謝経路をターゲットとした新たな抗菌薬の開発が可能に〜

東北大学プレスリリース・研究成果

2018年10月3日
世界初：哺乳類における「硫黄呼吸」を発見 - 酸素に依存しないエネルギー代謝のメカニズムを解明 -

東北大学プレスリリース・研究成果

2017年10月30日
動脈硬化症を促進する新しい病原体を発見～動脈硬化症関連疾患の新しい予防・治療法の開発に期待～

東北大学プレスリリース・研究成果

2014年4月16日
活性酸素の強力な消去物質を発見～酸化ストレス関連疾患の予防・診断・治療に期待～

東北大学プレスリリース・研究成果

2014年4月15日

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示