東北大学研究者紹介

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ホリゴメ　チヒロ

堀籠　智洋

Chihiro Horigome

所属

大学院農学研究科　農芸化学専攻　生物化学講座（分子生物化学分野）

職名

准教授

学位

博士（農学）（広島大学）

researchmap

https://researchmap.jp/10771206

J-GLOBAL ID

201801016986728882

e-Rad 研究者番号

10771206

経歴 10

2023年7月～継続中

特定国立研究開発法人理化学研究所　光量子工学研究センターテラヘルツイメージング研究チーム　客員研究員
2023年4月～継続中

東北大学　大学院農学研究科農芸化学専攻　准教授
2021年7月～ 2024年6月

東北大学
2020年10月～ 2023年3月

東北大学　大学院農学研究科応用生命科学専攻　助教
2018年4月～ 2020年9月

東京大学　定量生命科学研究所　助教
2015年7月～ 2018年3月

東京大学　分子細胞生物学研究所　助教
2010年2月～ 2015年6月

フリードリッヒミーシャー生物医学研究所　博士研究員
2009年4月～ 2010年1月

広島大学　大学院生物圏科学研究科　特別研究員
2008年4月～ 2009年3月

広島大学　大学院生物圏科学研究科　日本学術振興会特別研究員-PD
2007年4月～ 2008年3月

広島大学　大学院生物圏科学研究科　日本学術振興会特別研究員-DC2

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学歴 3

広島大学　大学院生物圏科学研究科　生物資源開発学専攻

2005年4月～ 2008年3月
広島大学　大学院生物圏科学研究科　生物資源開発学専攻

2003年4月～ 2005年3月
広島大学　生物生産学部　生物生産学科

1999年4月～ 2003年3月

委員歴 2

酵母遺伝学フォーラム　運営委員

2020年4月～ 2026年3月
日本農芸化学会　2021年度大会プログラム編成委員

2020年～ 2021年

所属学協会 4

日本遺伝学会

2025年6月～継続中
日本農芸化学会

2020年12月～継続中
日本分子生物学会

2016年10月～継続中
酵母遺伝学フォーラム

2015年8月～継続中

研究分野 1

ライフサイエンス / 分子生物学 /

受賞 3

Best Papers 賞

2025年9月　日本遺伝学会　出芽酵母の相同組換え修復におけるDNA二本鎖切断部位と相同ドナーDNAの動態解析
Genes & Genetic Systems, GGS PRIZE 2023

2023年9月　日本遺伝学会　Changed life course upon defective replication of ribosomal RNA genes
酵母遺伝学フォーラム第56回研究報告会会長賞

2023年9月　酵母遺伝学フォーラム　相同組換え修復におけるホモロジー・サーチの動態解析

論文 20

Nuclear pore links Fob1-dependent rDNA damage relocation to lifespan control. 国際誌査読有り

Yamato Okada, Mina Iwaki, Kyosuke Hagiri, Rei Izumi, Masahiko Harata, Chihiro Horigome

FEBS open bio　2026年1月19日

DOI： 10.1002/2211-5463.70193 　

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In budding yeast, the replication fork blocking protein Fob1 arrests replication forks at the ribosomal RNA gene (rDNA) locus, leading to DNA double-strand breaks that promote genomic instability and limit replicative lifespan. rDNA damage has been reported to drive exit from the nucleolus, and persistent double-strand breaks can relocate to the nuclear periphery, but how these spatial transitions are organized and how they influence genome stability and aging remain unclear. Here, we analyze the subnuclear localization of a site-specific rDNA break and its functional relationship with nuclear pores. Using quantitative fluorescence microscopy, we show that damaged rDNA accumulates at the nucleolar-nucleoplasmic interface adjacent to the nuclear envelope. This position represents the minimal movement required to leave the nucleolar interior while maintaining contact with the nuclear periphery, in a manner reminiscent of nucleolar caps of higher eukaryotes. Cells defective in nuclear pore association display pronounced rDNA instability that is largely, but not completely, suppressed by deletion of Fob1, with partial restoration of rDNA stability. Disruption of nuclear pore association also shortens replicative lifespan, and this defect is partially rescued by Fob1 deletion, indicating that nuclear pores affect longevity through both Fob1-dependent and Fob1-independent pathways. These findings refine current models of rDNA damage handling in budding yeast and support a role for nuclear pores in spatially organizing Fob1-induced rDNA damage to maintain rDNA stability and replicative lifespan.
核膜を足場としたDNA修復と老化制御の仕組み核膜とリボソームRNA遺伝子から迫る老化の統合理解への挑戦招待有り査読有り

堀籠智洋

化学と生物　63　(10)　456-462　2025年10月
Changed life course upon defective replication of ribosomal RNA genes. 国際共著査読有り

Mei Hattori, Chihiro Horigome, Théo Aspert, Gilles Charvin, Takehiko Kobayashi

Genes & genetic systems　97　(6)　285-295　2023年4月18日

DOI： 10.1266/ggs.22-00100 　

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Genome instability is a major cause of aging. In the budding yeast Saccharomyces cerevisiae, instability of the ribosomal RNA gene repeat (rDNA) is known to shorten replicative lifespan. In yeast, rDNA instability in an aging cell is associated with accumulation of extrachromosomal rDNA circles (ERCs) which titrate factors critical for lifespan maintenance. ERC accumulation is not detected in mammalian cells, where aging is linked to DNA damage. To distinguish effects of DNA damage from those of ERC accumulation on senescence, we re-analyzed a yeast strain with a replication initiation defect in the rDNA, which limits ERC multiplication. In aging cells of this strain (rARS-∆3) rDNA became unstable, as in wild-type cells, whereas significantly fewer ERCs accumulated. Single-cell aging analysis revealed that rARS-∆3 cells follow a linear survival curve and can have a wild-type replicative lifespan, although a fraction of the cells stopped dividing earlier than wild type. The doubling time of rARS-∆3 cells appears to increase in the final cell divisions. Our results suggest that senescence in rARS-∆3 is linked to the accumulation of DNA damage as in mammalian cells, rather than to elevated ERC level. Therefore, this strain should be a good model system to study ERC-independent aging.
Analysis of the molecular evolution of histone variant H2A.Z using a linker-mediated complex strategy and yeast genetic complementation 国際誌査読有り

Saho Kitagawa, Masayuki Kusakabe, Daisuke Takahashi, Takumi Narimiya, Yu Nakabayashi, Masayuki Seki, Chihiro Horigome, Masahiko Harata

Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry　86　(1)　104-108　2021年12月22日
出版者・発行元： Oxford University Press (OUP)
DOI： 10.1093/bbb/zbab190 　

eISSN：1347-6947

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<title>ABSTRACT</title> The histone variant H2A.Z is deposited into chromatin by specific machinery and is required for genome functions. Using a linker-mediated complex strategy combined with yeast genetic complementation, we demonstrate evolutionary conservation of H2A.Z together with its chromatin incorporation and functions. This approach is applicable to the evolutionary analyses of proteins that form complexes with interactors.
Rejuvenation of ribosomal RNA gene repeats at the nuclear pore 招待有り査読有り

Chihiro Horigome, Takehiko Kobayashi

CURRENT GENETICS　66　(1)　7-13　2020年2月

DOI： 10.1007/s00294-019-01024-3 　

ISSN：0172-8083

eISSN：1432-0983
Ribosomal RNA gene repeats associate with the nuclear pore complex for maintenance after DNA damage. 国際誌査読有り

Chihiro Horigome, Eri Unozawa, Takamasa Ooki, Takehiko Kobayashi

PLoS genetics　15　(4)　e1008103　2019年4月

DOI： 10.1371/journal.pgen.1008103 　

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The ribosomal RNA genes (rDNA) comprise a highly repetitive gene cluster. The copy number of genes at this locus can readily change and is therefore one of the most unstable regions of the genome. DNA damage in rDNA occurs after binding of the replication fork blocking protein Fob1 in S phase, which triggers unequal sister chromatid recombination. However, the precise mechanisms by which such DNA double-strand breaks (DSBs) are repaired is not well understood. Here, we demonstrate that the conserved protein kinase Tel1 maintains rDNA stability after replication fork arrest. We show that rDNA associates with nuclear pores, which is dependent on DNA damage checkpoint kinases Mec1/Tel1 and replisome component Tof1. These findings suggest that rDNA-nuclear pore association is due to a replication fork block and subsequent DSB. Indeed, quantitative microscopy revealed that rDNA is relocated to the nuclear periphery upon induction of a DSB. Finally, rDNA stability was reduced in strains where this association with the nuclear envelope was prevented, which suggests its importance for avoiding improper recombination repair that could induce repeat instability.
Asymmetric Processing of DNA Ends at a Double-Strand Break Leads to Unconstrained Dynamics and Ectopic Translocation. 国際誌国際共著査読有り

Isabella Marcomini, Kenji Shimada, Neda Delgoshaie, Io Yamamoto, Andrew Seeber, Anais Cheblal, Chihiro Horigome, Ulrike Naumann, Susan M Gasser

Cell reports　24　(10)　2614-2628　2018年9月4日

DOI： 10.1016/j.celrep.2018.07.102 　

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Multiple pathways regulate the repair of double-strand breaks (DSBs) to suppress potentially dangerous ectopic recombination. Both sequence and chromatin context are thought to influence pathway choice between non-homologous end-joining (NHEJ) and homology-driven recombination. To test the effect of repetitive sequences on break processing, we have inserted TG-rich repeats on one side of an inducible DSB at the budding yeast MAT locus on chromosome III. Five clustered Rap1 sites within a break-proximal TG repeat are sufficient to block Mre11-Rad50-Xrs2 recruitment, impair resection, and favor elongation by telomerase. The two sides of the break lose end-to-end tethering and show enhanced, uncoordinated movement. Only the TG-free side is resected and shifts to the nuclear periphery. In contrast to persistent DSBs without TG repeats that are repaired by imprecise NHEJ, nearly all survivors of repeat-proximal DSBs repair the break by a homology-driven, non-reciprocal translocation from ChrIII-R to ChrVII-L. This suppression of imprecise NHEJ at TG-repeat-flanked DSBs requires the Uls1 translocase activity.
PolySUMOylation by Siz2 and Mms21 triggers relocation of DNA breaks to nuclear pores through the Slx5/Slx8 STUbL. 国際誌国際共著査読有り

Chihiro Horigome, Denise E Bustard, Isabella Marcomini, Neda Delgoshaie, Monika Tsai-Pflugfelder, Jennifer A Cobb, Susan M Gasser

Genes & development　30　(8)　931-45　2016年4月15日

DOI： 10.1101/gad.277665.116 　

ISSN：0890-9369

eISSN：1549-5477
SUMO wrestles breaks to the nuclear ring's edge 国際共著招待有り査読有り

Chihiro Horigome, Susan M. Gasser

CELL CYCLE　15　(22)　3011-3013　2016年

DOI： 10.1080/15384101.2016.1216904 　

ISSN：1538-4101

eISSN：1551-4005
Visualizing the spatiotemporal dynamics of DNA damage in budding yeast. 国際誌国際共著招待有り査読有り

Chihiro Horigome, Vincent Dion, Andrew Seeber, Lutz R Gehlen, Susan M Gasser

Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)　1292　77-96　2015年

DOI： 10.1007/978-1-4939-2522-3_6 　

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Fluorescence microscopy has enabled the analysis of both the spatial distribution of DNA damage and its dynamics during the DNA damage response (DDR). Three microscopic techniques can be used to study the spatiotemporal dynamics of DNA damage. In the first part we describe how we determine the position of DNA double-strand breaks (DSBs) relative to the nuclear envelope. The second part describes how to quantify the co-localization of DNA DSBs with nuclear pore clusters, or other nuclear subcompartments. The final protocols describe methods for the quantification of locus mobility over time.
SWR1 and INO80 chromatin remodelers contribute to DNA double-strand break perinuclear anchorage site choice. 国際誌国際共著査読有り

Chihiro Horigome, Yukako Oma, Tatsunori Konishi, Roger Schmid, Isabella Marcomini, Michael H Hauer, Vincent Dion, Masahiko Harata, Susan M Gasser

Molecular cell　55　(4)　626-39　2014年8月21日

DOI： 10.1016/j.molcel.2014.06.027 　

ISSN：1097-2765

eISSN：1097-4164
Increased mobility of double-strand breaks requires Mec1, Rad9 and the homologous recombination machinery. 国際誌国際共著査読有り

Vincent Dion, Véronique Kalck, Chihiro Horigome, Benjamin D Towbin, Susan M Gasser

Nature cell biology　14　(5)　502-9　2012年4月8日

DOI： 10.1038/ncb2465 　

ISSN：1465-7392
Ribosome biogenesis factors working with a nuclear envelope SUN domain protein New players in the solar system 招待有り査読有り

Chihiro Horigome, Keiko Mizuta

NUCLEUS　3　(1)　22-28　2012年1月

DOI： 10.4161/nucl.18930 　

ISSN：1949-1034

eISSN：1949-1042
Ribosome biogenesis factors bind a nuclear envelope SUN domain protein to cluster yeast telomeres. 国際誌国際共著査読有り

Chihiro Horigome, Takafumi Okada, Kyoko Shimazu, Susan M Gasser, Keiko Mizuta

The EMBO journal　30　(18)　3799-811　2011年8月5日

DOI： 10.1038/emboj.2011.267 　

ISSN：0261-4189
Genetic interaction between ribosome biogenesis and inositol polyphosphate metabolism in Saccharomyces cerevisiae. 国際誌査読有り

Chihiro Horigome, Ryo Ikeda, Takafumi Okada, Kazuhiko Takenami, Keiko Mizuta

Bioscience, biotechnology, and biochemistry　73　(2)　443-6　2009年2月

DOI： 10.1271/bbb.80599 　

ISSN：0916-8451

eISSN：1347-6947
A ribosome assembly factor Ebp2p, the yeast homolog of EBNA1-binding protein 2, is involved in the secretory response. 国際誌査読有り

Chihiro Horigome, Takafumi Okada, Kana Matsuki, Keiko Mizuta

Bioscience, biotechnology, and biochemistry　72　(4)　1080-6　2008年4月

DOI： 10.1271/bbb.70817 　

ISSN：0916-8451

eISSN：1347-6947
Yeast Rrp14p is a nucleolar protein involved in both ribosome biogenesis and cell polarity. 国際誌査読有り

Hiroko Yamada, Chihiro Horigome, Takafumi Okada, Chiharu Shirai, Keiko Mizuta

RNA (New York, N.Y.)　13　(11)　1977-87　2007年11月

DOI： 10.1261/rna.553807 　

ISSN：1355-8382
Synergistic defect in 60S ribosomal subunit assembly caused by a mutation of Rrs1p, a ribosomal protein L11-binding protein, and 3'-extension of 5S rRNA in Saccharomyces cerevisiae. 国際誌査読有り

Masanobu Nariai, Tomohisa Tanaka, Takafumi Okada, Chiharu Shirai, Chihiro Horigome, Keiko Mizuta

Nucleic acids research　33　(14)　4553-62　2005年

DOI： 10.1093/nar/gki772 　

ISSN：0305-1048

eISSN：1362-4962
Ebp2p, the yeast homolog of Epstein-Barr virus nuclear antigen 1-binding protein 2, interacts with factors of both the 60 S and the 40 s ribosomal subunit assembly. 国際誌査読有り

Chiharu Shirai, Tomoko Takai, Masanobu Nariai, Chihiro Horigome, Keiko Mizuta

The Journal of biological chemistry　279　(24)　25353-8　2004年6月11日

DOI： 10.1074/jbc.M403338200 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Rrs1p, a ribosomal protein L11-binding protein, is required for nuclear export of the 60S pre-ribosomal subunit in Saccharomyces cerevisiae. 国際誌査読有り

Keita Miyoshi, Chiharu Shirai, Chihiro Horigome, Kazuhiko Takenami, Junko Kawasaki, Keiko Mizuta

FEBS letters　565　(1-3)　106-10　2004年5月7日

DOI： 10.1016/j.febslet.2004.03.087 　

ISSN：0014-5793

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MISC 6

DNA損傷依存的な姉妹染色分体間接着への核膜孔の関与

堀籠智洋, 折原行希, 高橋大輔, 小西辰紀, 尾間由佳子, 島田健士, GASSER Susan M., 原田昌彦

日本農芸化学会大会講演要旨集(Web)　2021　2021年

ISSN： 2186-7976
DNA損傷誘導性姉妹染色分体間接着には損傷部位と核膜孔との結合が必要である

岡田大和, 折原行希, 高橋大輔, 小西辰紀, 尾間由佳子, 島田健士, GASSER Susan M., 原田昌彦, 堀籠智洋

日本農芸化学会東北支部大会プログラム・講演要旨集　156th (CD-ROM)　2021年
DNA損傷依存的な姉妹染色分体間接着には核膜孔との結合が必要である

岡田大和, 折原行希, 高橋大輔, 小西辰紀, 尾間由佳子, 原田昌彦, 堀籠智洋

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　44th　2021年
DNA損傷依存的な姉妹染色分体間接着へのSUMO化の関与

折原行希, 尾間由佳子, 小西辰紀, 堀籠智洋, 堀籠智洋, GASSER Susan, 原田昌彦

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　39th　2016年
DNA損傷依存的な姉妹染色分体間接着への核膜タンパク質の関与

折原行希, 尾間由佳子, 小西辰紀, 堀籠智洋, GASSER Susan, 原田昌彦

日本生化学会大会(Web)　88th　2015年
DNA二本鎖切断の核膜結合部位決定におけるクロマチン再構成の役割

堀籠智洋, 尾間由佳子, 小西辰紀, SCHMID Roger, SCHMID Roger, MARCOMINI Isabella, MARCOMINI Isabella, HAUER Michael, HAUER Michael, DION Vincent, DION Vincent, 原田昌彦, GASSER Susan M., GASSER Susan M.

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　37th　2014年

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講演・口頭発表等 34

The nuclear pore complex regulates Rad52-mediated rDNA repair and cellular lifespan in yeast

International Symposium on Chromosome Dynamics： from Structure to Cellular Function　2026年6月2日
出芽酵母においてリボソームRNA遺伝子に生じたDNA二本鎖切断は、核小体-核質-核膜が交わる領域に移動し、複製寿命を制御する

岡田大和, 岩城美奈, 羽切恭佑, 泉澪, 原田昌彦, 堀籠智洋

第48回日本分子生物学会年会　2025年12月3日
Advancing genome editing by controlling donor DNA dynamics in homologous recombination 招待有り

第54回内藤コンファレンスゲノム編集が切り拓く生命科学　2025年10月8日
出芽酵母の相同組換え修復におけるDNA二本鎖切断部位と相同ドナーDNAの動態解析

堀籠智洋, 牧田蒼生, 星野鈴佳, 泉澪, 原田昌彦

日本遺伝学会第97回大会　2025年9月10日
DNA二本鎖切断を受けたリボソームRNA遺伝子の動態とその生理的意義

岩城美奈, 岡田大和, 泉澪, 原田昌彦, 堀籠智洋

酵母遺伝学フォーラム第58回研究報告会　2025年9月4日
酵母のDNA二本鎖切断修復におけるホモロジーサーチの可視化

堀籠智洋

GASSER LAB SYMPOSIUM: EXPLORING THE GENOME AND BEYOND　2025年4月5日
酵母のDNA二本鎖切断修復におけるホモロジーサーチの可視化

牧田蒼生, 星野鈴佳, 原田昌彦, 堀籠智洋

The 12th 3R+3C International Symposium　2024年11月19日
相同組換え修復におけるDNA二本鎖切断部位と相同ドナーDNAの動態解析

牧田蒼生, 星野鈴佳, 原田昌彦, 堀籠智洋

日本農芸化学会東北支部第159回大会　2024年9月28日
相同組換え修復における相同ドナーDNAの動態解析

牧田蒼生, 星野鈴佳, 原田昌彦, 堀籠智洋

酵母遺伝学フォーラム第57回研究報告会　2024年9月9日
酵母のDNA二本鎖切断修復におけるホモロジーサーチの可視化招待有り

EMBO Workshop Chromatin dynamics and nuclear organization in genome maintenance　2024年6月20日
クライオX線タイコグラフィの開発と生体試料への応用

高山裕貴, 原田康生, 吉田翔庸, 中迫雅由, 岩城美奈, 牧田蒼生, 木浪悠太, 尾間由佳子, 堀籠智洋, 原田昌彦

第37回日本放射光学会年会・放射光科学合同シンポジウム　2024年1月11日
出芽酵母の核膜におけるリボソーム RNA 遺伝子の安定維持機構の解明

岡田大和, 蓜島万紘, 原田昌彦, 堀籠智洋

日本農芸化学会東北支部第158回大会　2023年12月2日
細胞核内のアクチン繊維がFUSタンパク質の液-液相分離に与える影響の解析

西間木胡桃, 藤井健太郎, 堀籠智洋, 高山裕貴, 原田昌彦

日本農芸化学会東北支部第158回大会　2023年12月2日
DNA二本鎖切断修復におけるホモロジーサーチの可視化

Cold Spring Harbor Asia conference on Yeast and Life Sciences　2023年10月10日
相同組換え修復におけるホモロジー・サーチの動態解析

牧田蒼生, 原田昌彦, 堀籠智洋

酵母遺伝学フォーラム第56回研究報告会　2023年8月31日
出芽酵母のリボソームRNA遺伝子安定性と核膜孔および老化の関係

蓜島万紘, 原田昌彦, 堀籠智洋

酵母遺伝学フォーラム第56回研究報告会　2023年8月30日
出芽酵母の核膜孔におけるリボソームRNA遺伝子安定化メカニズムの解析

岡田大和, 原田昌彦, 堀籠智洋

酵母遺伝学フォーラム第56回研究報告会　2023年8月30日
DNA二本鎖切断部位の核膜結合がゲノム安定化に果たす役割

岡田大和, 堀川和希, 原田昌彦, 堀籠智洋

酵母遺伝学フォーラム第55回研究報告会　2022年9月7日
老化した出芽酵母における DNA 二本鎖切断の核膜結合に関する解析

堀川和希, 原田昌彦, 堀籠智洋

第44回日本分子生物学会年会　2021年12月2日
DNA損傷依存的な姉妹染色体分体間接着には核膜孔との結合が必要である

岡田大和, 折原行希, 高橋大輔, 小西辰紀, 尾間由佳子, 島田健士, Susan M. Gasser, 原田昌彦, 堀籠智洋

第44回日本分子生物学会年会　2021年12月2日
老化した出芽酵母におけるDNA二本鎖切断の解析

堀川和希, 原田昌彦, 堀籠智洋

日本農芸化学会東北支部第156回大会　2021年10月9日
DNA損傷誘導性姉妹染色分体間接着には損傷部位と核膜孔との結合が必要である

岡田大和, 折原行希, 高橋大輔, 小西辰紀, 尾間由佳子, 島田健士, Susan M. Gasser, 原田昌彦, 堀籠智洋

日本農芸化学会東北支部第156回大会　2021年10月9日
DNA損傷依存的な姉妹染色分体間接着には核膜孔との結合が必要である

折原行希, 高橋大輔, 小西辰紀, 岡田大和, 尾間由佳子, 島田健士, Susan M. Gasser, 原田昌彦, 堀籠智洋

酵母遺伝学フォーラム第54回研究報告会　2021年8月31日
DNA損傷依存的な姉妹染色分体間接着への核膜孔の関与

折原行希, 高橋大輔, 小西辰紀, 尾間由佳子, 島田健士, Susan M. Gasse, 原田昌彦, 堀籠智洋

日本農芸化学会 2021 年度（令和3 年度）［仙台］大会　2021年3月20日
DNA損傷依存的な姉妹染色分体間接着への核膜孔の関与

折原行希, 高橋大輔, 小西辰紀, 尾間由佳子, 島田健士, Susan M. Gasse, 原田昌彦, 堀籠智洋

第38回染色体ワークショップ・第19回核ダイナミクス研究会　2021年1月19日
細胞の老化と若返りを支配するリボソームRNA遺伝子は、核膜孔と結合して安定化される

堀籠智洋

東北⼤学 & 理化学研究所連携シンポジウム　2020年12月1日
細胞の老化と若返りを支配する、リボソームRNA遺伝子の不等分配に関する研究

堀籠智洋, 小林武彦

第53回酵母遺伝学フォーラム研究報告会　2020年9月7日
DNA二本鎖切断を受けたリボソームRNA遺伝子は核膜孔に結合して安定化される招待有り

堀籠智洋, 鵜之沢英理, 大木孝将, 小林武彦

第42回日本分子生物学会年会　2019年12月3日
DNA二本鎖切断を受けたリボソームRNA遺伝子は核膜孔に結合して安定化される

堀籠智洋, 鵜之沢英理, 大木孝将, 小林武彦

第52回酵母遺伝学フォーラム研究報告会　2019年9月5日
SWR1、INO80クロマチンリモデリング複合体はDNA二本鎖切断の核膜結合部位決定に関与する招待有り

第37回日本分子生物学会年会　2014年11月26日
リボソームRNA遺伝子の核内動態： DNA複製阻害タンパク質Fob1とDNA損傷チェックポイントタンパク質に依存した核膜孔との結合招待有り

第55回日本生物物理学会年会　2017年9月21日
SWR1、INO80クロマチンリモデリング複合体はDNA二本鎖切断の核膜結合部位決定に関与する招待有り

CSH meeting on Nuclear Organization and Function　2014年8月19日
出芽酵母のリボソーム生合成調節因子Ebp2およびRrs1は、核膜SUNドメインタンパク質と共にテロメアメンテナンスに機能を持つ招待有り

Switzerland-Japan Joint meeting on the Molecular Mechanisms Regulating Chromosome Dynamics and Genome Stability　2009年5月16日
EBP2pは60Sリボソームサブユニット生合成と核形態の維持に必要である招待有り

7th International Conference on Ribosome Synthesis　2006年8月19日

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共同研究・競争的資金等の研究課題 10

DNA相同組換え修復におけるホモロジーサーチの動態解明

堀籠智洋

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2025年4月～ 2028年3月
2026年度交流助成日本招聘

堀籠智洋

2026年7月～ 2026年12月
出芽酵母を用いた革新的な寿命解析法の開発

堀籠智洋

2023年12月～ 2025年9月
細胞核内のアクチン繊維によるゲノム機能制御のメカニズム解明と応用展開

原田昌彦, 堀籠智洋

2021年4月1日～ 2024年3月31日
細胞核構造によるゲノム安定化と老化抑制の機構解明

堀籠智洋

2021年4月1日～ 2024年3月31日

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課題1 核膜結合がrDNA安定化および細胞老化抑制に果たす役割の解明：我々の先行研究により、非rDNA領域であるMAT座でのDNA二本鎖切断が核膜と結合できなくなると、切断誘導性の姉妹染色分体間接着（コヒージョン）の形成に異常が生じることが明らかとなっている。われわれは2021年度に、リボソームRNA遺伝子（rDNA）でDNA二本鎖切断を誘導した時のコヒージョン形成について、顕微鏡を用いた解析により検証した。解析では、rDNA反復配列の1箇所にI-SceI切断部位とtetO配列を導入した株を用い、ガラクトースによりI-SceIエンドヌクレアーゼを発現誘導し、その切断部位をTetI-mRFPにより可視化する株を用いた。通常、DNA複製後のDNA二本鎖切断部位は、コヒージョンにより1つの赤色蛍光輝点として観察されるが、コヒージョンに欠陥がある細胞では2点として観察される。切断誘導後のrDNAが核膜に局在できない変異株において、切断誘導性のコヒージョンに欠陥が見られることを明らかにした。課題2 老化細胞における核膜でのゲノム安定化についての解析：本研究では、MAT遺伝子座にDNA二本鎖切断を誘導できる株を用いて、野生株の老化細胞における核膜とDNA二本鎖切断部位の結合を定量的顕微鏡法により解析する。細胞をビオチン標識した後分裂を繰り返させて細胞を老化させ、ストレプトアビジン磁性ビーズにより老化細胞を選別した。老化細胞においてDNA二本鎖切断の誘導効率が低下することが明らかとなり、その原因が切断をする酵素エンドヌクレアーゼの転写レベルの低下によるものなのか、それとも切断部位のヘテロクロマチン化などに由来するものなのかについて検証を行っている。
細胞の老化と若返りを支配するリボソームRNA遺伝子の不等分配に関する研究

堀籠智洋

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

2018年4月1日～ 2021年3月31日

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課題1 核膜がrDNA安定化に果たす役割の解明修復が困難なDNA二本鎖切断（DSB）は核膜に移動して核膜孔と結合する。この核膜結合はDNA修復およびゲノムの安定性の維持に貢献している。リボソームRNA遺伝子（rDNA）は真核生物ゲノムにおける最大の反復配列であり、最も不安定な領域のひとつである。rDNAでは、複製阻害点における複製フォークの停止とDSBが引き起こされる。本研究では、rDNAと核膜との結合とその役割について明らかにする。今年度はクロマチン免疫沈降法により、rDNAが核膜孔複合体と結合することを明らかにした。この結合は複製複合体Tof1およびDNA損傷チェックポイントキナーゼMec1/Tel1に依存していたことから、複製阻害とそれに引き続くDSBがrDNAの核膜孔結合の要因であることが示唆された。また、rDNAにエンドヌクレアーゼI-SceIを用いて人為的にDSBを誘導したところ、切断を受けたrDNAが核膜に移動することが定量的顕微鏡解析により示された。核膜結合に欠陥を持つ変異株においてrDNAの安定性が低下したことから、核膜結合はrDNAの安定性維持に寄与していることが示唆された。これらの成果を雑誌PLOS Geneticsに投稿し、平成31年4月に入り受理された。課題2 マイクロ流体チップを用いた「老化・若返りの瞬間」の解析本研究では、マイクロ流体チップを用いた蛍光顕微鏡観察により、不安定なrDNAを持つ老化した母細胞から安定なrDNAを持った娘細胞が生まれる瞬間を解析する。今年度はマイクロ流体チップを用いて長時間培養し細胞寿命まで観察する技術を確立した。またrDNAリピートの長さを蛍光顕微鏡下で定量する技術も確立した。
リボソームRNA遺伝子の核膜結合と不等分配に関する研究

2019年12月～ 2020年11月
リボソームRNA遺伝子の核膜結合とその機能

堀籠智洋

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：The University of Tokyo

2016年4月1日～ 2018年3月31日

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出芽酵母においてリボソームRNA遺伝子（rDNA）は巨大な反復配列を形成している。rDNAでは、複製阻害点RFBに結合するタンパク質Fob1に依存して複製フォークの停止とDNA二本鎖切断(DSB)が引き起こされる。我々はクロマチン免疫沈降法により、rDNAが核膜孔複合体と結合することを明らかにした。この結合はFob1とDNA損傷チェックポイントタンパク質に依存していたことから、複製阻害とそれに引き続くDSBに起因する現象であると考えられる。核膜孔への結合に欠損を持つ変異株においてrDNAが不安定になっていたことから、核膜孔結合がrDNAの安定性に重要な役割を果たすことが示唆された。
ｒＤＮＡの不安定性が染色体及び細胞機能に与える影響

小林武彦, 飯田哲史, 赤松由布子, 佐々木真理子, 堀籠智洋, 坂季美子, 榮岩春奈, 鵜之沢英理, 高橋明大, 若月剛, 鈴木雄

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

2011年4月1日～ 2016年3月31日

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巨大非コードDNA領域であるリボソームRNA遺伝子（rDNA）の安定性にかかわる変異株を出芽酵母遺伝子欠損ライブラリーより検索し、全遺伝子数の10%以上に相当する708の変異株を同定した。その１つである、ヒストンアセチル化酵素Rtt109がrDNAの非コード領域に作用しDNAの修復に働いていることを発見した。また、rDNA間に存在する非コードプロモーターがrDNAの安定性を介して、細胞の分裂寿命を制御していることを発見した。さらに、動物細胞におけるrDNAの安定性に関わる非コード機能性配列及びそこに特異的に結合しDNA複製の進行をとめるタンパク質を同定した。
核構造の安定化に機能を持つリボソーム生合成調節因子に関する研究

堀籠智洋

2007年～ 2008年

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出芽酵母のリボソーム生合成調節因子Ebp2およびRrs1について機能解析を行い、以下の成果を得た。 1.膜輸送経路遮断時におけるシグナル伝達に欠陥を持つrrs1-1の低温感受性を抑圧する変異としてkcs1を見出した。kcs1の変異点を同定し、イノシトール6リン酸キナーゼ領域が欠失する変異であることを明らかにした。kcs1変異およびkcs1破壊が共にrrs1-1における60Sリボソームサブユニットアセンブリの欠陥を抑圧することを示し、イノシトールポリリン酸代謝機構とリボソーム生合成にクロストークが存在することを示唆した。 2.これまでにリボソーム生合成調節因子Ebp2およびRrs1が、真核生物において広く保存されたSUNドメイン蛋白質Mps3との結合を介して核膜に局在することを明らかにしている。Mps3は核内における染色体配置に機能を持つことから、本機構におけるEbp2およびRrs1の関与を調べた。テロメアマーカータンパク質であるRap1と蛍光タンパク質CFPを融合したタンパク質を発現する株を用いた蛍光顕微鏡観察により、Ebp2およびRrs1がテロメアのクラスター形成に関与していることを明らかにした。近年、核膜が転写や修復、さらには老化など、核内における多様な機構に関与していることが報告されている。核膜を足場とした機構とリボソーム生合成との関連についてはこれまでに報告がなく、Ebp2およびRrs1がこれら機構間の連携を解き明かす鍵となることが期待される。

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メディア報道 1

【東大最前線】細胞若返りの機構解明に期待 rDNAの移動が明らかに

東京大学新聞

2019年7月

メディア報道種別: 新聞・雑誌