東北大学研究者紹介

研究者詳細

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カワオカ　シンペイ

河岡　慎平

Shinpei Kawaoka

所属

加齢医学研究所　加齢制御研究部門　生体情報解析分野

職名

准教授

学位

博士（農学）（東京大学）
修士（農学）（東京大学）

researchmap

https://researchmap.jp/charlie_kawashin

J-GLOBAL ID

201401047193384689

プロフィール

Cancer-host interaction and enhancer genetics

経歴 9

2023年10月～継続中

日本学術会議　連携会員
2022年4月～継続中

京都大学　医生物学研究所　特定准教授
2021年10月～継続中

東北大学　加齢医学研究所　准教授
2018年10月～継続中

京都大学　ウイルス・再生医科学研究所　特定准教授
2014年4月～ 2018年9月

JST ERATO 佐藤ライブ予測制御プロジェクト　コンテクストバイオロジーグループ　グループリーダー
2014年4月～ 2018年9月

株式会社国際電気通信基礎技術研究所　主任研究員
2012年4月～ 2014年3月

コールドスプリングハーバー研究所　博士研究員
2007年4月～ 2012年3月

東京大学大学院　農学生命科学研究科　修士課程・博士課程
2003年4月～ 2007年3月

東京大学　教養学部・農学部

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委員歴 11

日本生化学会　評議員

2024年9月～継続中
日本カヘキシア・サルコペニア学会　評議員

2024年7月～継続中
第84回日本癌学会学術総会　プログラム委員

2024年5月～継続中
日本癌学会　広報員会: ワーキンググループ

2024年5月～継続中
日本学術会議　機能医科学分科会

2024年5月～継続中
第26回日本RNA学会年会　世話人

2024年4月～継続中
雑誌生化学　企画協力委員

2024年1月～継続中
東北大学加齢医学研究所研究員会　委員長

2023年12月～継続中
日本学術会議　若手アカデミー

2023年10月～継続中
第19回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム　運営委員

2024年4月～ 2024年10月
奈良県奈良市西登美ヶ丘4丁目　自治会長

2021年4月～ 2022年3月

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研究キーワード 9

ヒトとデバイスの関わり
概日リズム
代謝
がん悪液質
担がん個体の病態生理学
免疫学
マルチオミクス
がんー宿主連関
エンハンサー遺伝学

研究分野 5

ライフサイエンス / 病態医化学 /
ライフサイエンス / 医療薬学 /
ライフサイエンス / 生理学 /
ライフサイエンス / 腫瘍生物学 /
ライフサイエンス / ゲノム生物学 /

論文 39

Intra-patient spatial comparison of non-metastatic and metastatic lymph nodes reveals the reduction of CD169+ macrophages by metastatic breast cancers. 国際誌

Yurina Maeshima, Tatsuki R Kataoka, Alexis Vandenbon, Masahiro Hirata, Yasuhide Takeuchi, Yutaka Suzuki, Yukiko Fukui, Masahiro Kawashima, Masahiro Takada, Yumiko Ibi, Hironori Haga, Satoshi Morita, Masakazu Toi, Shinpei Kawaoka, Kosuke Kawaguchi

EBioMedicine　107　105271-105271　2024年9月

DOI： 10.1016/j.ebiom.2024.105271 　

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BACKGROUND: Breast cancer cells suppress the host immune system to efficiently invade the lymph nodes; however, the underlying mechanism remains incompletely understood. Here, we aimed to comprehensively characterise the effects of breast cancers on immune cells in the lymph nodes. METHODS: We collected non-metastatic and metastatic lymph node samples from 6 patients with breast cancer with lymph node metastasis. We performed bulk transcriptomics, spatial transcriptomics, and imaging mass cytometry to analyse the obtained lymph nodes. Furthermore, we conducted histological analyses against a larger patient cohort (474 slices from 58 patients). FINDINGS: The comparison between paired lymph nodes with and without metastasis from the same patients demonstrated that the number of CD169+ lymph node sinus macrophages, an initiator of anti-cancer immunity, was reduced in metastatic lymph nodes (36.7 ± 21.1 vs 7.3 ± 7.0 cells/mm2, p = 0.0087), whereas the numbers of other major immune cell types were unaltered. We also detected that the infiltration of CD169+ macrophages into metastasised cancer tissues differed by section location within tumours, suggesting that CD169+ macrophages were gradually decreased after anti-cancer reactions. Furthermore, CD169+ macrophage elimination was prevalent in major breast cancer subtypes and correlated with breast cancer staging (p = 0.022). INTERPRETATION: We concluded that lymph nodes with breast cancer metastases have fewer CD169+ macrophages, which may be detrimental to the activity of anti-cancer immunity. FUNDING: JSPS KAKENHI (16H06279, 20H03451, 20H04842, 22H04925, 19K16770, and 21K15530, 24K02236), JSPS Fellows (JP22KJ1822), AMED (JP21ck0106698), JST FOREST (JPMJFR2062), Caravel, Co., Ltd, Japan Foundation for Applied Enzymology, and Sumitomo Pharma Co., Ltd. under SKIPS.
An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding human diseases. 国際誌

Akiko Oguchi, Akari Suzuki, Shuichiro Komatsu, Hiroyuki Yoshitomi, Shruti Bhagat, Raku Son, Raoul Jean Pierre Bonnal, Shohei Kojima, Masaru Koido, Kazuhiro Takeuchi, Keiko Myouzen, Gyo Inoue, Tomoya Hirai, Hiromi Sano, Yujiro Takegami, Ai Kanemaru, Itaru Yamaguchi, Yuki Ishikawa, Nao Tanaka, Shigeki Hirabayashi, Riyo Konishi, Sho Sekito, Takahiro Inoue, Juha Kere, Shunichi Takeda, Akifumi Takaori-Kondo, Itaru Endo, Shinpei Kawaoka, Hideya Kawaji, Kazuyoshi Ishigaki, Hideki Ueno, Yoshihide Hayashizaki, Massimiliano Pagani, Piero Carninci, Motoko Yanagita, Nicholas Parrish, Chikashi Terao, Kazuhiko Yamamoto, Yasuhiro Murakawa

Science (New York, N.Y.)　385　(6704)　eadd8394　2024年7月5日

DOI： 10.1126/science.add8394 　

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Transcribed enhancer maps can reveal nuclear interactions underpinning each cell type and connect specific cell types to diseases. Using a 5' single-cell RNA sequencing approach, we defined transcription start sites of enhancer RNAs and other classes of coding and noncoding RNAs in human CD4+ T cells, revealing cellular heterogeneity and differentiation trajectories. Integration of these datasets with single-cell chromatin profiles showed that active enhancers with bidirectional RNA transcription are highly cell type-specific and that disease heritability is strongly enriched in these enhancers. The resulting cell type-resolved multimodal atlas of bidirectionally transcribed enhancers, which we linked with promoters using fine-scale chromatin contact maps, enabled us to systematically interpret genetic variants associated with a range of immune-mediated diseases.
Progressive, multi-organ, and multi-layered nature of cancer cachexia. 国際誌

Yuki Nakamura, Don Pietro Saldajeno, Kosuke Kawaguchi, Shinpei Kawaoka

Cancer science　2024年1月22日

DOI： 10.1111/cas.16078 　

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Cancer cachexia is a complex, multifaceted condition that negatively impacts the health, treatment efficacy, and economic status of cancer patients. The management of cancer cachexia is an essential clinical need. Cancer cachexia is currently defined mainly according to the severity of weight loss and sarcopenia (i.e., macrosymptoms). However, such macrosymptoms may be insufficient to give clinicians clues on how to manage this condition as these symptoms appear at the late stage of cancer. We need to understand earlier events during the progression of cancer cachexia so as not to miss a clinical opportunity to control this complex syndrome. Recent research indicates that cancer-induced changes in the host are much wider than previously recognized, including disruption of liver function and the immune system. Furthermore, such changes are observed before the occurrence of visible distant metastases (i.e., in early, localized cancers). In light of these findings, we propose to expand the definition of cancer cachexia to include all cancer-induced changes to host physiology, including changes caused by early, localized cancers. This new definition of cancer cachexia can provide a new perspective on this topic, which can stimulate the research and development of novel cancer cachexia therapies.
Time-series blood cytokine profiles correlate with treatment responses in triple-negative breast cancer patients. 国際誌

Don Pietro Saldajeno, Shinpei Kawaoka, Norikazu Masuda, Sunao Tanaka, Hiroko Bando, Tomomi Nishimura, Takayuki Kadoya, Takashi Yamanaka, Shigeru Imoto, Ravindranath M Velaga, Nobuko Tamura, Tomoyuki Aruga, Kazushi Ikeda, Yukiko Fukui, Yurina Maeshima, Masahiro Takada, Eiji Suzuki, Takayuki Ueno, Seishi Ogawa, Hironori Haga, Shinji Ohno, Satoshi Morita, Kosuke Kawaguchi, Masakazu Toi

British journal of cancer　2024年1月18日

DOI： 10.1038/s41416-023-02527-0 　

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BACKGROUND: Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most heterogeneous breast cancer subtype. Partly due to its heterogeneity, it is currently challenging to stratify TNBC patients and predict treatment outcomes. METHODS: In this study, we examined blood cytokine profiles of TNBC patients throughout treatments (pre-treatment, during chemotherapy, pre-surgery, and 1 year after the surgery in a total of 294 samples). We analyzed the obtained cytokine datasets using weighted correlation network analyses, protein-protein interaction analyses, and logistic regression analyses. RESULTS: We identified five cytokines that correlate with good clinical outcomes: interleukin (IL)-1α, TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), Stem Cell Factor (SCF), Chemokine ligand 5 (CCL5 also known as RANTES), and IL-16. The expression of these cytokines was decreased during chemotherapy and then restored after the treatment. Importantly, patients with good clinical outcomes had constitutively high expression of these cytokines during treatments. Protein-protein interaction analyses implicated that these five cytokines promote an immune response. Logistic regression analyses revealed that IL-1α and TRAIL expression levels at pre-treatment could predict treatment outcomes in our cohort. CONCLUSION: We concluded that time-series cytokine profiles in breast cancer patients may be useful for understanding immune cell activity during treatment and for predicting treatment outcomes, supporting precision medicine. TRIAL REGISTRATION: The study has been registered with the University Hospital Medical Information Network Clinical Trials Registry ( http://www.umin.ac.jp/ctr/index-j.htm ) with the unique trial number UMIN000023162. The association Japan Breast Cancer Research Group trial number is JBCRG-22. The clinical outcome of the JBCRG-22 study was published in Breast Cancer Research and Treatment on 25 March 2021. https://doi.org/10.1007/s10549-021-06184-w .
Nicotinamide-N-methyltransferase regulates lipid metabolism via SAM and 1-methylnicotinamide in the AML12 hepatocyte cell line. 国際誌

Mayuko Yoda, Rin Mizuno, Yoshihiro Izumi, Masatomo Takahashi, Takeshi Bamba, Shinpei Kawaoka

Journal of biochemistry　174　(1)　89-98　2023年4月4日

DOI： 10.1093/jb/mvad028 　

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Nicotinamide-N-methyltransferase (NNMT) is an enzyme that consumes S-adenosyl-methionine (SAM) and nicotinamide (NAM) to produce S-adenosyl-homocysteine (SAH) and 1-methylnicotinamide (MNAM). How much NNMT contributes to the quantity regulation of these four metabolites depends on whether NNMT is a major consumer or producer of these metabolites, which varies among various cellular contexts. Yet, whether NNMT critically regulates these metabolites in the AML12 hepatocyte cell line has been unexplored. To address this, we knock down Nnmt in AML12 cells and investigate the effects of Nnmt RNAi on metabolism and gene expression. We find that Nnmt RNAi accumulates SAM and SAH, whereas it reduces MNAM with NAM being unaltered. These results indicate that NNMT is a significant consumer of SAM and critical for MNAM production in this cell line. Moreover, transcriptome analyses reveal that altered SAM and MNAM homeostasis is accompanied by various detrimental molecular phenotypes, as exemplified by the down-regulations of lipogenic genes such as Srebf1. Consistent with this, oil-red O-staining experiments demonstrate the decrease of total neutral lipids upon Nnmt RNAi. Treating Nnmt RNAi AML12 cells with cycloleucine, an inhibitor of SAM biogenesis suppresses SAM accumulation and rescues the decrease of neutral lipids. MNAM also shows activity to elevate neutral lipids. These results suggest that NNMT contributes to lipid metabolism by maintaining proper SAM and MNAM homeostasis. This study provides an additional example where NNMT plays a critical role in regulating SAM and MNAM metabolism.
Murine breast cancers disorganize the liver transcriptome in a zonated manner. 国際誌

Alexis Vandenbon, Rin Mizuno, Riyo Konishi, Masaya Onishi, Kyoko Masuda, Yuka Kobayashi, Hiroshi Kawamoto, Ayako Suzuki, Chenfeng He, Yuki Nakamura, Kosuke Kawaguchi, Masakazu Toi, Masahito Shimizu, Yasuhito Tanaka, Yutaka Suzuki, Shinpei Kawaoka

Communications biology　6　(1)　97-97　2023年1月24日

DOI： 10.1038/s42003-023-04479-w 　

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The spatially organized gene expression program within the liver specifies hepatocyte functions according to their relative distances to the bloodstream (i.e., zonation), contributing to liver homeostasis. Despite the knowledge that solid cancers remotely disrupt liver homeostasis, it remains unexplored whether solid cancers affect liver zonation. Here, using spatial transcriptomics, we thoroughly investigate the abundance and zonation of hepatic genes in cancer-bearing mice. We find that breast cancers affect liver zonation in various distinct manners depending on biological pathways. Aspartate metabolism and triglyceride catabolic processes retain relatively intact zonation patterns, but the zonation of xenobiotic catabolic process genes exhibits a strong disruption. The acute phase response is induced in zonated manners. Furthermore, we demonstrate that breast cancers activate innate immune cells in particular neutrophils in distinct zonated manners, rather than in a uniform fashion within the liver. Collectively, breast cancers disorganize hepatic transcriptomes in zonated manners, thereby disrupting zonated functions of the liver.
Serum amyloid alpha 1-2 are not required for liver inflammation in the 4T1 murine breast cancer model. 国際誌

Chenfeng He, Riyo Konishi, Ayano Harata, Yuki Nakamura, Rin Mizuno, Mayuko Yoda, Masakazu Toi, Kosuke Kawaguchi, Shinpei Kawaoka

Frontiers in immunology　14　1097788-1097788　2023年

DOI： 10.3389/fimmu.2023.1097788 　

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Cancers induce the production of acute phase proteins such as serum amyloid alpha (SAA) in the liver and cause inflammation in various host organs. Despite the well-known coincidence of acute phase response and inflammation, the direct roles of SAA proteins in inflammation in the cancer context remains incompletely characterized, particularly in vivo. Here, we investigate the in vivo significance of SAA proteins in liver inflammation in the 4T1 murine breast cancer model. 4T1 cancers elevate the expression of SAA1 and SAA2, the two major murine acute phase proteins in the liver. The elevation of Saa1-2 correlates with the up-regulation of immune cell-related genes including neutrophil markers. To examine this correlation in detail, we generate mice that lack Saa1-2 and investigate immune-cell phenotypes. RNA-seq experiments reveal that deletion of Saa1-2 does not strongly affect 4T1-induced activation of immune cell-related genes in the liver. Flow cytometry experiments demonstrate the dispensable roles of SAA1-2 in cancer-dependent neutrophil infiltration to the liver. Consistently, 4T1-induced gene expression changes in bone marrow do not require Saa1-2. This study clarifies the negligible contribution of SAA1-2 proteins in liver inflammation in the 4T1 breast cancer model.
Tracing the evolutionary history of blood cells to the unicellular ancestor of animals 国際誌

Yosuke Nagahata, Kyoko Masuda, Yuji Nishimura, Tomokatsu Ikawa, Shinpei Kawaoka, Toshio Kitawaki, Yasuhito Nannya, Seishi Ogawa, Hiroshi Suga, Yutaka Satou, Akifumi Takaori-Kondo, Hiroshi Kawamoto

Blood　140　(24)　2611-2625　2022年12月15日
出版者・発行元： American Society of Hematology
DOI： 10.1182/blood.2022016286 　

ISSN：0006-4971

eISSN：1528-0020

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Abstract Blood cells are thought to have emerged as phagocytes in the common ancestor of animals followed by the appearance of novel blood cell lineages such as thrombocytes, erythrocytes, and lymphocytes, during evolution. However, this speculation is not based on genetic evidence and it is still possible to argue that phagocytes in different species have different origins. It also remains to be clarified how the initial blood cells evolved; whether ancient animals have solely developed de novo programs for phagocytes or they have inherited a key program from ancestral unicellular organisms. Here, we traced the evolutionary history of blood cells, and cross-species comparison of gene expression profiles revealed that phagocytes in various animal species and Capsaspora (C.) owczarzaki, a unicellular organism, are transcriptionally similar to each other. We also found that both phagocytes and C. owczarzaki share a common phagocytic program, and that CEBPα is the sole transcription factor highly expressed in both phagocytes and C. owczarzaki. We further showed that the function of CEBPα to drive phagocyte program in nonphagocytic blood cells has been conserved in tunicate, sponge, and C. owczarzaki. We finally showed that, in murine hematopoiesis, repression of CEBPα to maintain nonphagocytic lineages is commonly achieved by polycomb complexes. These findings indicate that the initial blood cells emerged inheriting a unicellular organism program driven by CEBPα and that the program has also been seamlessly inherited in phagocytes of various animal species throughout evolution.
Remote solid cancers rewire hepatic nitrogen metabolism via host nicotinamide-N-methyltransferase. 国際誌

Rin Mizuno, Hiroaki Hojo, Masatomo Takahashi, Soshiro Kashio, Sora Enya, Motonao Nakao, Riyo Konishi, Mayuko Yoda, Ayano Harata, Junzo Hamanishi, Hiroshi Kawamoto, Masaki Mandai, Yutaka Suzuki, Masayuki Miura, Takeshi Bamba, Yoshihiro Izumi, Shinpei Kawaoka

Nature communications　13　(1)　3346-3346　2022年6月15日

DOI： 10.1038/s41467-022-30926-z 　

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Cancers disrupt host homeostasis in various manners but the identity of host factors underlying such disruption remains largely unknown. Here we show that nicotinamide-N-methyltransferase (NNMT) is a host factor that mediates metabolic dysfunction in the livers of cancer-bearing mice. Multiple solid cancers distantly increase expression of Nnmt and its product 1-methylnicotinamide (MNAM) in the liver. Multi-omics analyses reveal suppression of the urea cycle accompanied by accumulation of amino acids, and enhancement of uracil biogenesis in the livers of cancer-bearing mice. Importantly, genetic deletion of Nnmt leads to alleviation of these metabolic abnormalities, and buffers cancer-dependent weight loss and reduction of the voluntary wheel-running activity. Our data also demonstrate that MNAM is capable of affecting urea cycle metabolites in the liver. These results suggest that cancers up-regulate the hepatic NNMT pathway to rewire liver metabolism towards uracil biogenesis rather than nitrogen disposal via the urea cycle, thereby disrupting host homeostasis.
Identification of a genomic enhancer that enforces proper apoptosis induction in thymic negative selection. 国際誌査読有り

Miki Arai Hojo, Kyoko Masuda, Hiroaki Hojo, Yosuke Nagahata, Keiko Yasuda, Daiya Ohara, Yusuke Takeuchi, Keiji Hirota, Yutaka Suzuki, Hiroshi Kawamoto, Shinpei Kawaoka

Nature communications　10　(1)　2603-2603　2019年6月13日

DOI： 10.1038/s41467-019-10525-1 　

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During thymic negative selection, autoreactive thymocytes carrying T cell receptor (TCR) with overtly strong affinity to self-MHC/self-peptide are removed by Bim-dependent apoptosis, but how Bim is specifically regulated to link TCR activation and apoptosis induction is unclear. Here we identify a murine T cell-specific genomic enhancer EBAB (Bub1-Acoxl-Bim), whose deletion leads to accumulation of thymocytes expressing high affinity TCRs. Consistently, EBAB knockout mice have defective negative selection and fail to delete autoreactive thymocytes in various settings, with this defect accompanied by reduced Bim expression and apoptosis induction. By contrast, EBAB is dispensable for maintaining peripheral T cell homeostasis via Bim-dependent pathways. Our data thus implicate EBAB as an important, developmental stage-specific regulator of Bim expression and apoptosis induction to enforce thymic negative selection and suppress autoimmunity. Our study unravels a part of genomic enhancer codes that underlie complex and context-dependent gene regulation in TCR signaling.
A novel zebrafish intestinal tumor model reveals a role for cyp7a1-dependent tumor-liver crosstalk in causing adverse effects on the host. 国際誌査読有り

Sora Enya, Koichi Kawakami, Yutaka Suzuki, Shinpei Kawaoka

Disease models & mechanisms　11　(8)　2018年5月3日

DOI： 10.1242/dmm.032383 　

ISSN：1754-8403

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The nature of host organs and genes that underlie tumor-induced physiological disruption on the host remains ill-defined. Here, we establish a novel zebrafish intestinal tumor model that is suitable for addressing this issue, and find that hepatic cyp7a1, the rate-limiting factor for synthesizing bile acids [or, in the case of zebrafish, bile alcohol (BA)], is such a host gene. Inducing krasG12D by Gal4 specifically expressed in the posterior intestine resulted in the formation of an intestinal tumor. The local intestinal tumor caused systemic detrimental effects on the host, including liver inflammation, hepatomegaly, growth defects and organismal death. Whole-organism-level gene expression analysis and metabolite measurements revealed that the intestinal tumor reduced total BA levels, possibly via altered expression of hepatic cyp7a1 Genetically overexpressing cyp7a1 in the liver restored BA synthesis and ameliorated tumor-induced liver inflammation, but not other tumor-dependent phenotypes. Thus, we found a previously unknown role of cyp7a1 as the host gene that links the intestinal tumor, hepatic cholesterol-BA metabolism and liver inflammation in tumor-bearing zebrafish larvae. Our model provides an important basis to discover host genes responsible for tumor-induced phenotypes and to uncover mechanisms underlying how tumors adversely affect host organisms.
Remote reprogramming of hepatic circadian transcriptome by breast cancer 査読有り

Hiroaki Hojo, Sora Enya, Miki Arai, Yutaka Suzuki, Takashi Nojiri, Kenji Kangawa, Shinsuke Koyama, Shinpei Kawaoka

ONCOTARGET　8　(21)　34128-34140　2017年5月

DOI： 10.18632/oncotarget.16699 　

ISSN：1949-2553
Histone H2B ubiquitin ligase RNF20 is required for MLL-rearranged leukemia 査読有り

Eric Wang, Shinpei Kawaoka, Ming Yu, Junwei Shi, Ting Ni, Wenjing Yang, Jun Zhu, Robert G. Roeder, Christopher R. Vakoc

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　110　(10)　3901-3906　2013年3月

DOI： 10.1073/pnas.1301045110 　

ISSN：0027-8424
3 ' End Formation of PIWI-Interacting RNAs In Vitro 査読有り

Shinpei Kawaoka, Natsuko Izumi, Susumu Katsuma, Yukihide Tomari

MOLECULAR CELL　43　(6)　1015-1022　2011年9月

DOI： 10.1016/j.molcel.2011.07.029 　

ISSN：1097-2765
Serum amyloid alpha 1-2 are not required for systemic inflammation in the 4T1 murine breast cancer model

Chenfeng He, Riyo Konishi, Ayano Harata, Yuki Nakamura, Rin Mizuno, Mayuko Yoda, Masakazu Toi, Kosuke Kawaguchi, Shinpei Kawaoka

2022年9月28日

DOI： 10.1101/2022.09.26.509617 　
Hsp90 facilitates accurate loading of precursor piRNAs into PIWI proteins (vol 19, pg 896, 2013) 査読有り

Natsuko Izumi, Shinpei Kawaoka, Satoshi Yasuhara, Yutaka Suzuki, Sumio Sugano, Susumu Katsuma, Yukihide Tomari

RNA　21　(6)　1217-1217　2015年6月

DOI： 10.1261/rna.052308.115 　

ISSN：1355-8382

eISSN：1469-9001
The transcriptional cofactor TRIM33 prevents apoptosis in B lymphoblastic leukemia by deactivating a single enhancer 査読有り

Eric Wang, Shinpei Kawaoka, Jae-Seok Roe, Junwei Shi, Anja F. Hohmann, Yali Xu, Anand S. Bhagwat, Yutaka Suzuki, Justin B. Kinney, Christopher R. Vakoc

ELIFE　4　e06377　2015年4月

DOI： 10.7554/eLife.06377 　

ISSN：2050-084X
Silkworm HP1a transcriptionally enhances highly expressed euchromatic genes via association with their transcription start sites. 国際誌査読有り

Keisuke Shoji, Kahori Hara, Munetaka Kawamoto, Takashi Kiuchi, Shinpei Kawaoka, Sumio Sugano, Toru Shimada, Yutaka Suzuki, Susumu Katsuma

Nucleic acids research　42　(18)　11462-71　2014年10月
出版者・発行元： 18
DOI： 10.1093/nar/gku862 　

ISSN：0305-1048

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Heterochromatin protein 1 (HP1) is an evolutionarily conserved protein across different eukaryotic species and is crucial for heterochromatin establishment and maintenance. The silkworm, Bombyx mori, encodes two HP1 proteins, BmHP1a and BmHP1b. In order to investigate the role of BmHP1a in transcriptional regulation, we performed genome-wide analyses of the transcriptome, transcription start sites (TSSs), chromatin modification states and BmHP1a-binding sites of the silkworm ovary-derived BmN4 cell line. We identified a number of BmHP1a-binding loci throughout the silkworm genome and found that these loci included TSSs and frequently co-occurred with neighboring euchromatic histone modifications. In addition, we observed that genes with BmHP1a-associated TSSs were relatively highly expressed in BmN4 cells. RNA interference-mediated BmHP1a depletion resulted in the transcriptional repression of highly expressed genes with BmHP1a-associated TSSs, whereas genes not coupled with BmHP1a-binding regions were less affected by the treatment. These results demonstrate that BmHP1a binds near TSSs of highly expressed euchromatic genes and positively regulates their expression. Our study revealed a novel mode of transcriptional regulation mediated by HP1 proteins.
A single female-specific piRNA is the primary determiner of sex in the silkworm. 国際誌査読有り

Takashi Kiuchi, Hikaru Koga, Munetaka Kawamoto, Keisuke Shoji, Hiroki Sakai, Yuji Arai, Genki Ishihara, Shinpei Kawaoka, Sumio Sugano, Toru Shimada, Yutaka Suzuki, Masataka G Suzuki, Susumu Katsuma

Nature　509　(7502)　633-6　2014年5月29日
出版者・発行元： 7502
DOI： 10.1038/nature13315 　

ISSN：0028-0836

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The silkworm Bombyx mori uses a WZ sex determination system that is analogous to the one found in birds and some reptiles. In this system, males have two Z sex chromosomes, whereas females have Z and W sex chromosomes. The silkworm W chromosome has a dominant role in female determination, suggesting the existence of a dominant feminizing gene in this chromosome. However, the W chromosome is almost fully occupied by transposable element sequences, and no functional protein-coding gene has been identified so far. Female-enriched PIWI-interacting RNAs (piRNAs) are the only known transcripts that are produced from the sex-determining region of the W chromosome, but the function(s) of these piRNAs are unknown. Here we show that a W-chromosome-derived, female-specific piRNA is the feminizing factor of B. mori. This piRNA is produced from a piRNA precursor which we named Fem. Fem sequences were arranged in tandem in the sex-determining region of the W chromosome. Inhibition of Fem-derived piRNA-mediated signalling in female embryos led to the production of the male-specific splice variants of B. mori doublesex (Bmdsx), a gene which acts at the downstream end of the sex differentiation cascade. A target gene of Fem-derived piRNA was identified on the Z chromosome of B. mori. This gene, which we named Masc, encoded a CCCH-type zinc finger protein. We show that the silencing of Masc messenger RNA by Fem piRNA is required for the production of female-specific isoforms of Bmdsx in female embryos, and that Masc protein controls both dosage compensation and masculinization in male embryos. Our study characterizes a single small RNA that is responsible for primary sex determination in the WZ sex determination system.
Making piRNAs in vitro 査読有り

Shinpei Kawaoka, Susumu Katsuma, Yukihide Tomari

Methods in Molecular Biology　1093　35-46　2014年
出版者・発行元： Humana Press Inc.
DOI： 10.1007/978-1-62703-694-8_4 　

ISSN：1064-3745
Role of SWI/SNF in acute leukemia maintenance and enhancer-mediated Myc regulation 査読有り

Junwei Shi, Warren A. Whyte, Cinthya J. Zepeda-Mendoza, Joseph P. Milazzo, Chen Shen, Jae-Seok Roe, Jessica L. Minder, Fatih Mercan, Eric Wang, Melanie A. Eckersley-Maslin, Amy E. Campbell, Shinpei Kawaoka, Sarah Shareef, Zhu Zhu, Jude Kendall, Matthias Muhar, Christian Haslinger, Ming Yu, Robert G. Roeder, Michael H. Wigler, Gerd A. Blobel, Johannes Zuber, David L. Spector, Richard A. Young, Christopher R. Vakoc

GENES & DEVELOPMENT　27　(24)　2648-2662　2013年12月

DOI： 10.1101/gad.232710.113 　

ISSN：0890-9369

eISSN：1549-5477
Characterization of a novel chromodomain-containing gene from the silkworm, Bombyx mori. 国際誌査読有り

Keisuke Shoji, Takashi Kiuchi, Kahori Hara, Munetaka Kawamoto, Shinpei Kawaoka, Shin-Ichi Arimura, Nobuhiro Tsutsumi, Sumio Sugano, Yutaka Suzuki, Toru Shimada, Susumu Katsuma

Gene　527　(2)　649-54　2013年9月25日
出版者・発行元： 2
DOI： 10.1016/j.gene.2013.06.071 　

ISSN：0378-1119

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Heterochromatin protein 1 (HP1) is an evolutionarily conserved protein across different eukaryotic species, and is crucial in the establishment and maintenance of heterochromatin. HP1 proteins have two distinct functional domains, an N-terminal chromodomain (CD) and a C-terminal chromoshadow domain (CSD), which are required for the selective binding of HP1 proteins to modified histones. During our screen for HP1-like proteins in the Bombyx mori genome, we found a novel silkworm gene, Bombyx mori chromodomain protein 1 (BmCdp1), encoding a putative chromobox protein with only two CDs. The BmCdp1 family proteins are closely related to the HP1 proteins, and most of them belong to insect lineages. qRT-PCR analysis indicated that BmCdp1 mRNA was most abundantly expressed in early embryos, and relatively higher expression was observed in larval testes, hemocytes, and pupal ovaries. Western blot and immunostaining experiments showed that BmCdp1 was localized mainly in the nucleus of BmN4 cells. We searched BmCdp1-bound loci in the Bombyx genome by ChIP-seq analysis using Flag-tagged BmCdp1-expressing BmN4 cells. Combined with ChIP-qPCR experiments, we identified two reliable BmCdp1-bound loci in the genome. siRNA-mediated knockdown of BmCdp1 in BmN4 cells and early embryos did not affect the expression of the gene located close to the BmCdp1-bound locus.
Large scale full-length cDNA sequencing reveals a unique genomic landscape in a lepidopteran model insect, Bombyx mori. 国際誌査読有り

Suetsugu Y, Futahashi R, Kanamori H, Kadono-Okuda K, Sasanuma S, Narukawa J, Ajimura M, Jouraku A, Namiki N, Shimomura M, Sezutsu H, Osanai-Futahashi M, Suzuki MG, Daimon T, Shinoda T, Taniai K, Asaoka K, Niwa R, Kawaoka S, Katsuma S, Tamura T, Noda H, Kasahara M, Sugano S, Suzuki Y, Fujiwara H, Kataoka H, Arunkumar KP, Tomar A, Nagaraju J, Goldsmith MR, Feng Q, Xia Q, Yamamoto K, Shimada T, Mita K

G3 (Bethesda, Md.)　3　(9)　1481-1492　2013年9月
出版者・発行元： 9
DOI： 10.1534/g3.113.006239 　
Hsp90 facilitates accurate loading of precursor piRNAs into PIWI proteins 査読有り

Natsuko Izumi, Shinpei Kawaoka, Satoshi Yasuhara, Yutaka Suzuki, Sumio Sugano, Susumu Katsuma, Yukihide Tomari

RNA-A PUBLICATION OF THE RNA SOCIETY　19　(7)　896-901　2013年7月

DOI： 10.1261/rna.037200.112 　

ISSN：1355-8382
The comprehensive epigenome map of piRNA clusters. 国際誌査読有り

Shinpei Kawaoka, Kahori Hara, Keisuke Shoji, Maki Kobayashi, Toru Shimada, Sumio Sugano, Yukihide Tomari, Yutaka Suzuki, Susumu Katsuma

Nucleic acids research　41　(3)　1581-90　2013年2月1日
出版者・発行元： 3
DOI： 10.1093/nar/gks1275 　

ISSN：0305-1048

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PIWI-interacting RNA (piRNA) clusters act as anti-transposon/retrovirus centers. Integration of selfish jumping elements into piRNA clusters generates de novo piRNAs, which in turn exert trans-silencing activity against these elements in animal gonads. To date, neither genome-wide chromatin modification states of piRNA clusters nor a mode for piRNA precursor transcription have been well understood. Here, to understand the chromatin landscape of piRNA clusters and how piRNA precursors are generated, we analyzed the transcriptome, transcription start sites (TSSs) and the chromatin landscape of the BmN4 cell line, which harbors the germ-line piRNA pathway. Notably, our epigenomic map demonstrated the highly euchromatic nature of unique piRNA clusters. RNA polymerase II was enriched for TSSs that transcribe piRNA precursors. piRNA precursors possessed 5'-cap structures as well as 3'-poly A-tails. Collectively, we envision that the euchromatic, opened nature of unique piRNA clusters or piRNA cluster-associated TSSs allows piRNA clusters to capture new insertions efficiently.
Altered expression of testis-specific genes, piRNAs, and transposons in the silkworm ovary masculinized by a W chromosome mutation 査読有り

Kahori Hara, Tsuguru Fujii, Yutaka Suzuki, Sumio Sugano, Toru Shimada, Susumu Katsuma, Shinpei Kawaoka

BMC GENOMICS　13　119　2012年3月

DOI： 10.1186/1471-2164-13-119 　

ISSN：1471-2164
A role for transcription from a piRNA cluster in de novo piRNA production 査読有り

Shinpei Kawaoka, Hiroshi Mitsutake, Takashi Kiuchi, Maki Kobayashi, Mayu Yoshikawa, Yutaka Suzuki, Sumio Sugano, Toru Shimada, Jun Kobayashi, Yukihide Tomari, Susumu Katsuma

RNA-A PUBLICATION OF THE RNA SOCIETY　18　(2)　265-273　2012年2月

DOI： 10.1261/rna.029777.111 　

ISSN：1355-8382
The silkworm W chromosome is a source of female-enriched piRNAs 査読有り

Shinpei Kawaoka, Koji Kadota, Yuji Arai, Yutaka Suzuki, Tsuguru Fujii, Hiroaki Abe, Yuji Yasukochi, Kazuei Mita, Sumio Sugano, Kentaro Shimizu, Yukihide Tomari, Toru Shimada, Susumu Katsuma

RNA-A PUBLICATION OF THE RNA SOCIETY　17　(12)　2144-2151　2011年12月

DOI： 10.1261/rna.027565.111 　

ISSN：1355-8382
Zygotic amplification of secondary piRNAs during silkworm embryogenesis 査読有り

Shinpei Kawaoka, Yuji Arai, Koji Kadota, Yutaka Suzuki, Kahori Hara, Sumio Sugano, Kentaro Shimizu, Yukihide Tomari, Toru Shimada, Susumu Katsuma

RNA-A PUBLICATION OF THE RNA SOCIETY　17　(7)　1401-1407　2011年7月

DOI： 10.1261/rna.2709411 　

ISSN：1355-8382
Non-molting glossy/shroud encodes a short-chain dehydrogenase/reductase that functions in the 'Black Box' of the ecdysteroid biosynthesis pathway 査読有り

Ryusuke Niwa, Toshiki Namiki, Katsuhiko Ito, Yuko Shimada-Niwa, Makoto Kiuchi, Shinpei Kawaoka, Takumi Kayukawa, Yutaka Banno, Yoshinori Fujimoto, Shuji Shigenobu, Satoru Kobayashi, Toru Shimada, Susumu Katsuma, Tetsuro Shinoda

DEVELOPMENT　137　(12)　1991-1999　2010年6月

DOI： 10.1242/dev.045641 　

ISSN：0950-1991
The Bombyx ovary-derived cell line endogenously expresses PIWI/PIWI-interacting RNA complexes 査読有り

Shinpei Kawaoka, Nobumitsu Hayashi, Yutaka Suzuki, Hiroaki Abe, Sumio Sugano, Yukihide Tomari, Toru Shimada, Susumu Katsuma

RNA-A PUBLICATION OF THE RNA SOCIETY　15　(7)　1258-1264　2009年7月

DOI： 10.1261/rna.1452209 　

ISSN：1355-8382
Identification and characterization of globin genes from two lepidopteran insects, Bombyx mori and Samia cynthia ricini 査読有り

Shinpei Kawaoka, Susumu Katsuma, Yan Meng, Nobumitsu Hayashi, Kazuei Mita, Toru Shimada

GENE　431　(1-2)　33-38　2009年2月

DOI： 10.1016/j.gene.2008.11.004 　

ISSN：0378-1119
The genome of a lepidopteran model insect, the silkworm Bombyx mori 査読有り

Qingyou Xia, Jun Wang, Zeyang Zhou, Ruiqiang Li, Wei Fan, Daojun Cheng, Tingcai Cheng, Junji Qin, Jun Duan, Hanfu Xu, Qibin Li, Ning Li, Mingwei Wang, Fangyin Dai, Chun Liu, Ying Lin, Ping Zhao, Huijie Zhang, Shiping Liu, Xingfu Zha, Chunfeng Li, Aichun Zhao, Minhui Pan, Guoqing Pan, Yihong Shen, Zhihong Gao, Zilong Wang, Genhong Wang, Zhengli Wu, Yong Hou, Chunli Chai, Quanyou Yu, Ningjia He, Ze Zhang, Songgang Li, Huanming Yang, Cheng Lu, Jian Wang, Zhonghuai Xiang, Masahiro Kasahara, Yoichiro Nakatani, Kimiko Yamamoto, Hiroaki Abe, Brudrul Ahsan, Takaaki Daimon, Koichiro Doi, Tsuguru Fujii, Haruhiko Fujiwara, Asao Fujiyama, Ryo Futahashi, Shin Ichi Hashimoto, Jun Ishibashi, Masafumi Iwami, Keiko Kadono-Okuda, Hiroyuki Kanamori, Hiroshi Kataoka, Susumu Katsuma, Shinpei Kawaoka, Hideki Kawasaki, Yuji Kohara, Toshinori Kozaki, Reginaldo M. Kuroshu, Seigo Kuwazaki, Kouji Matsushima, Hiroshi Minami, Yukinobu Nagayasu, Tatsuro Nakagawa, Junko Narukawa, Junko Nohata, Kazuko Ohishi, Yukiteru Onor, Mizuko Osanai-Futahashi, Katsuhisa Ozaki, Wei Qu, Ladislav Roller, Shin Sasaki, Takuji Sasaki, Atsushi Seino, Masaru Shimomura, Michihiko Shimomura, Tadasu Shini, Tetsuro Shinoda, Takahiro Shiotsuki, Yoshitaka Suetsugu, Sumio Sugano, Makiko Suwa, Yutaka Suzuki, Shigeharu Takiya, Toshiki Tamura, Hiromitsu Tanaka, Yoshiaki Tanaka, Kazushige Touhara, Tomoyuki Yamada, Minoru Yamakawa, Naoki Yamanaka, Hiroshi Yoshikawa, Yang Sheng Zhong, Toru Shimada, Shinichi Morishita

Insect Biochemistry and Molecular Biology　38　(12)　1036-1045　2008年12月

DOI： 10.1016/j.ibmb.2008.11.004 　

ISSN：0965-1748
Bombyx small RNAs: Genomic defense system against transposons in the silkworm, Bombyx mori 査読有り

Shinpei Kawaoka, Nobumitsu Hayashia, Susumu Katsuma, Hirohisa Kishino, Yuji Kohara, Kazuei Mita, Toru Shimada

INSECT BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY　38　(12)　1058-1065　2008年12月

DOI： 10.1016/j.ibmb.2008.03.007 　

ISSN：0965-1748
Bombyx mori nucleopolyhedrovirus SNF2 global transactivator homologue (Bm33) enhances viral pathogenicity in B. mori larvae 査読有り

Susumu Katsuma, Tsuguru Fujii, Shinpei Kawaoka, Toru Shimada

JOURNAL OF GENERAL VIROLOGY　89　3039-3046　2008年12月

DOI： 10.1099/vir.0.2008/004887-0 　

ISSN：0022-1317
Genome-wide survey for baculoviral host homologs using the Bombyx genome sequence 査読有り

Susumu Katsuma, Shinpei Kawaoka, Kazuei Mita, Toru Shimada

INSECT BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY　38　(12)　1080-1086　2008年12月

DOI： 10.1016/j.ibmb.2008.05.008 　

ISSN：0965-1748
Developmentally synchronized expression of two Bombyx mori Piwi subfamily genes, SIWI and BmAGO3 in germ-line cells 査読有り

Shinpei Kawaoka, Kosuke Minami, Susumu Katsuma, Kazuei Mita, Toru Shimada

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　367　(4)　755-760　2008年3月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2008.01.013 　

ISSN：0006-291X
Functional analysis of four Gloverin-like genes in the silkworm, Bombyx mori 査読有り

Shinpei Kawaoka, Susumu Katsuma, Takaaki Daimon, Ryoko Isono, Naoko Omuro, Kazuei Mita, Toru Shimada

ARCHIVES OF INSECT BIOCHEMISTRY AND PHYSIOLOGY　67　(2)　87-96　2008年2月

DOI： 10.1002/arch.20223 　

ISSN：0739-4462
Prominent down-regulation of storage protein genes after bacterial challenge in eri-silkworm, Samia cynthia ricini 査読有り

Yan Meng, Naoko Omuro, Shunsuke Funaguma, Takaaki Daimon, Shinpei Kawaoka, Susumu Katsuma, Toru Shimada

ARCHIVES OF INSECT BIOCHEMISTRY AND PHYSIOLOGY　67　(1)　9-19　2008年1月

DOI： 10.1002/arch.20214 　

ISSN：0739-4462

eISSN：1520-6327

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MISC 18

W染色体由来の雌特異的piRNAがカイコの性を決定する

古賀光, 木内隆史, 川本宗孝, 庄司佳祐, 新井祐二, 河岡慎平, 菅野純夫, 鈴木穣, 嶋田透, 勝間進

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　84th　28　2014年3月9日
BmHP1aは高発現な遺伝子の転写開始点近傍に結合し,それらの遺伝子発現を正に制御する

庄司佳祐, 原加保里, 川本宗孝, 河岡慎平, 菅野純夫, 木内隆史, 嶋田透, 鈴木穣, 勝間進

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　84th　30　2014年3月9日
トランスクリプトーム解析によるカイコの性決定・性分化メカニズムの解明

古賀光, 木内隆史, 川本宗孝, 庄司佳祐, 新井祐二, 河岡慎平, 菅野純夫, 鈴木穣, 嶋田透, 勝間進

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　83rd　27　2013年3月18日
バキュロウイルスの宿主行動操作に関与する宿主遺伝子の探索

國生龍平, 木内隆史, 河岡慎平, 川本宗孝, 鈴木穣, 菅野純夫, 嶋田透, 勝間進

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　83rd　73　2013年3月18日
カイコにおけるHP1ファミリータンパク質の役割

庄司佳祐, 原加保里, 河岡慎平, 菅野純夫, 木内隆史, 嶋田透, 鈴木穣, 勝間進

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　83rd　25　2013年3月18日
カイコHP1aタンパク質と遺伝子発現との関係

庄司佳祐, 原加保里, 川本宗孝, 河岡慎平, 菅野純夫, 木内隆史, 嶋田透, 鈴木穣, 勝間進

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　36th　WEB ONLY 3P-0259　2013年
形質転換BmN4細胞における外来遺伝子発現抑制メカニズム

光武宏, 河岡慎平, 木内隆史, 小林真希, 吉川真由, 鈴木穣, 菅野純夫, 嶋田透, 泊幸秀, 勝間進, 小林淳

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　82nd　59　2012年3月18日
カイコをモデルとしたpiRNA研究

勝間進, 河岡慎平, 庄司佳祐, 古賀光, 木内隆史, 嶋田透

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　35th　WEB ONLY 2W1II-2　2012年
カイコpiRNA経路におけるHP1ファミリータンパク質の役割

庄司佳祐, 原加保里, 河岡慎平, 菅野純夫, 木内隆史, 嶋田透, 鈴木穣, 勝間進

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　35th　WEB ONLY 3P-0181　2012年
カイコ卵巣と産下卵に由来するpiRNAの比較解析

新井祐二, 河岡慎平, 鈴木穣, 菅野純夫, 嶋田透, 勝間進

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　81st　26　2011年3月20日
Bombyx mori macula‐like virus RNAを利用したpiRNA生合成経路の検討

木内隆史, 河岡慎平, 原加保里, 鈴木穣, 菅野純夫, 嶋田透, 勝間進

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　81st　27　2011年3月20日
piRNA経路におけるHeat Shock Protein90(HSP90)の機能

安原聡, 河岡慎平, 鈴木穣, 菅野純夫, 嶋田透, 勝間進

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　81st　27　2011年3月20日
KG系統のW染色体が引き起こす雌の雄化とpiRNAとの関係について

原加保里, 河岡慎平, 藤井告, 鈴木穣, 菅野純夫, 嶋田透, 勝間進

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　81st　26　2011年3月20日
カイコ光沢不眠蚕遺伝子nm‐gはエクジソン生合成に関わるshort‐chain dehydrogenase/reductaseをコードする

伊藤克彦, 河岡慎平, 木内信, 藤本善徳, 丹羽隆介, 篠田徹郎, 伴野豊, 嶋田透, 勝間進

日本応用動物昆虫学会大会講演要旨　54th　63　2010年3月12日
カイコW染色体から産生されるpiRNA

河岡慎平, 門田幸二, 林伸光, 阿部広明, 藤井告, 鈴木穣, 菅野純夫, 嶋田透, 勝間進

日本蚕糸学会大会・蚕糸・昆虫機能学術講演会講演要旨集　80th　2010年
カイコ生殖巣に存在する small RNA の特性と機能

河岡慎平, 嶋田透, 勝間進

蚕糸・昆虫バイオテック = Sanshi-konchu biotec　77　(3)　219-225　2008年12月1日
出版者・発行元：日本蚕糸学会
DOI： 10.11416/konchubiotec.77.3_219 　

ISSN： 1881-0551

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カイコ生殖巣に存在するsmall RNAの特性と機能。多くの生物のゲノム解読が完了した昨今、「ゲノム上に存在するタンパク質非コード領域が持つ機能」は、ますます興味深い問題のひとつである。カイコゲノムのほぼ80％、ヒトゲノムでは実に98％が、反復配列をはじめとするタンパク質非コード領域であると認識されている。長い間、これらの領域は「ジャンクDNA」などと呼ばれ、生物にとって不要なものであると見なされてきた。しかしながら、最近になって、これら非コード領域が活発に転写され、転写された非コードRNAが重要な生物機能を有する、ということが分かってきた。我々が最もよく知っている重要な非コードRNAとしては、tRNAやrRNAが挙げられるが、大きな注目が集まっているのは、長さが21-30塩基程度の小さなRNA、small RNAの機能である。ここでは、動物のsmall RNAの基本的な機能に関して概説するとともに、筆者らが最近得た、カイコにおけるsmall RNA研究についての結果を紹介する。
F223 カイコ生殖巣におけるsilkworm Piwi (SIWI)とBmAGO3の同調的発現

河岡慎平, 南皓輔, 勝間進, 三田和英, 嶋田透

日本応用動物昆虫学会大会講演要旨　(52)　110-110　2008年3月12日
出版者・発行元：日本応用動物昆虫学会
B306 カイコにおける抗菌タンパク質の進化 : グロベリンファミリーの構造と機能

河岡慎平, 大門高明, 大室奈緒子, 磯野涼子, 三田和英, 勝間進, 嶋田透

日本応用動物昆虫学会大会講演要旨　(51)　31-31　2007年3月1日
出版者・発行元：日本応用動物昆虫学会

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共同研究・競争的資金等の研究課題 13

呼吸困難質的プロファイルマルチオミクス解析による包括的呼吸リハビリテーション開発

海老原覚, 河岡慎平

2024年4月1日～ 2029年3月31日
がん悪液質に随伴する好中球サブセットの実態解明と創薬標的探索

河岡慎平

2025年6月27日～ 2028年3月31日
がん悪液質における好中球の病態機能解明とケミカルプロテオミクスによる創薬標的探索

河岡慎平

2024年9月9日～ 2027年3月31日
がんによる全身的な宿主免疫抑制の理解に基づくがん免疫療法の発展

河岡慎平

2024年4月1日～ 2027年3月31日
がんに起因する宿主の多細胞連関の異常に関する統合的研究

河岡慎平

2021年～ 2027年

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本研究では、がんによって個体に不調が生じるのはなぜか、という根本的な問題に、「がんに起因する宿主の多細胞連関の異常」という新しい視点でとりくみます。がんを根治できない場合、がんに起因する身体の不調を抑え込むことが重要です。そのためには、がんによって不調が生じるしくみを理解する必要があります。本研究を進展させ、がんを消せなくても健康長寿を全うできるような世の中を実現する一助になりたいと考えています。
がんに起因する多臓器の代謝異常を制御する新しい宿主因子の病態機能解析

河岡慎平

2020年4月1日～ 2024年3月31日

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根治不能となってしまったがんは、宿主個体にさまざまな悪影響をもたらす。たとえば、脂肪や筋肉、体重の減少、食欲の減退、慢性炎症などを具体例として挙げることができる。これらの症状は臨床的にはがん悪液質として知られ、がん患者のQOLや治療効率を低下させるとともに、医療費を増大させるなど、重要なアンメットニーズであるといえる。 現時点はがんに起因する宿主の病態・不調を強力に緩和できる方法は存在しない。病態が多臓器・多因子性であり、どの病態が不調に直結しているのか、どの悪影響を抑制すべきなのかを考えることが難しいことがその一因であると考えられる。 研究代表者は、マウスがんモデルとマルチオミクス解析を活用することで、がんが個体に与える影響をできる限り包括的に理解し、また、各々の影響に関わる宿主側の要因を同定しようとしている。本年度も、この発想に基づく研究を推進した。その結果、がんが、宿主の肝臓にさまざまな代謝異常を引き起こしていることがわかった。たとえば、ウレア回路が抑制されていた。ウレア回路は、タンパク質分解などで生じた有毒なアンモニアを無毒なウレアへと変換して大概に排出するために必須の、極めて需要な代謝回路である。がんをもつ個体の肝臓ではウレア回路を構成する代謝物や遺伝子の発現量が変化しており、また、血液中のウレアの量が減少していた。代表者は、この異常に関わる新しい宿主因子を同定し、また、本因子がウレア回路の異常にどのように関わるのかというメカニズムの一部を明らかにした。本研究については論文のリバイズ版を投稿済みである。また、本年度は、上記宿主因子が関与しない異常並びにそれらの異常に関わる別の宿主因子に関する手がかりを得ることもできた。この戦略によってがん悪液質という複雑な現象を丁寧に切り分けていきたい。
がんに起因する多臓器代謝異常に対する宿主アダプテーションのトランスオミクス解析

河岡慎平

2020年4月1日～ 2022年3月31日

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根治不能となってしまったがんは、やがて、宿主個体にさまざまな悪影響を及ぼす。たとえば、筋肉・脂肪・体重の減少、食欲の低下、肝臓の代謝異常、免疫系の変容などを例として挙げることができる。その一方で、がんが根治不能であるからといって、個体がすぐに死に至るわけではない。このことは、がんをもつ個体が、がんによって生じる変容にアダプテーションしている可能性を示している。つまり、がんをもつ個体において観察される変容は、がんによって生じている不調である可能性と、がんに対する宿主のアダプテーションである可能性がある。本研究では、新学術領域「代謝アダプテーション」の一員として、がんによって生じる代謝異常に対して個体がどのようにアダプテーションするのかを明らかにしようとした。 本研究では、がんをもつ個体で観察される変容 (がんを持たない個体との違い) を、宿主の異常・撹乱とアダプテーションとして切り分けることを試みた。具体的には、がんをもつ個体の宿主臓器の状態をマルチオミクスによって記載する。各々の変容に重要でありうる宿主因子を絞り込み、これを欠失あるいは過剰発現させる。その上で改めてがんを発生させ、がんによる変容及び個体の不調が緩和あるは増悪するかを調べた。 その結果、肝臓や脂肪といった複数の臓器において、がんによる撹乱とアダプテーションを切り分けること、また、撹乱・アダプテーションに重要な宿主因子を複数同定することができた。得られた成果は論文として投稿済みである。本研究により、がんによる撹乱と宿主のアダプテーションのせめぎ合いの一端が明らかとなった。本研究で確立したアプローチを発展させ、がんに起因する個体の不調という複雑な現象を一つ一つ丁寧に切り分けていきたいと考えている。
がん悪液質を制御する宿主遺伝子の機能解析に基づく新しいがん悪液質治療法の開発

河岡慎平

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

研究種目：Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

研究機関：Kyoto University

2018年4月1日～ 2021年3月31日

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がん悪液質は、脂肪や筋肉、体重の減少を伴う、全身性の代謝障害であると考えられている。がん悪液質は進行がんの患者で観察されることがほとんどであり、また、その頻度はがんのタイプに依る。がん悪液質は、がん患者のQuality of Life (QOL) や生命予後をいちじるしく悪化させることから、その治療法の開発が望まれている。ところが現在までに、有効ながん悪液質治療法、あるいは制御法が開発された例はない。 がん悪液質制御法の開発が進まない要因の一つとして、がん悪液質がどのように起きるかという問題について、未解明点が多いことが挙げられる。がんが分泌する炎症性サイトカインやホルモンが重要であることが古くから示唆されているが、これらの因子を標的とした治療法の開発は不調に終わっている。本研究では、がん悪液質に関わる宿主側の遺伝子に着目した解析をおこない、新しいがん悪液質治療法を開発することを目指している。 2018年度は、遺伝子発現解析、遺伝子改変マウスの作出を通して、がん悪液質に関わる宿主因子を同定した。同定した宿主因子の機能を培養細胞レベルで調べる過程で、適切な機能解析のために各種条件を検討する必要が生じ、条件設定をおこなった。条件設定はほぼ完了しており、2018年度の研究により、本遺伝子の機能を解析するためのプラットフォームを作ることができた。当該プラットフォームの活用によって、当該遺伝子のがん悪液質における機能が明らかとなりつつある。
がん悪液質に対する代謝アダプテーションのトランスオミクス解析

河岡慎平

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Kyoto University

2018年4月1日～ 2020年3月31日

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がん悪液質は、がんが分泌する炎症性サイトカインやホルモンなどによって引き起こされる、全身性の代謝障害である。がん悪液質の代表的な症状として、脂肪や筋肉、体重の減少が知られる。がん悪液質はがん患者のQuality of Life (QOL) を損ない、生命予後を悪化させることから、その治療法の開発が望まれている。しかし、がん悪液質の詳細なメカニズムは未解明であり、そのことが一因となり、がん悪液質の有効な治療法は現在では存在しない。2人に1人ががんになる、という昨今にあって、根治できないようながんとどのように付き合っていくべきか、というのは重要な社会的問題であると考えられる。 申請者のこれまでの研究によって、個体によるがん悪液質へのアダプテーションなのではないか、という現象を発見した。さらに、その中核となりうる宿主側の遺伝子や代謝物の候補を同定した。本研究では、この発見をさらに発展させることにより、がん悪液質という複雑な現象を代謝アダプテーションの立場から捉えなおすことを目指している。 2018年度は、非担がん・担がん状態の野生型・遺伝子欠失マウスの宿主臓器に対するマルチオミクス解析をおこなった。まず、非担がんと担がん状態を比較することで、がんによる全身的な代謝変容の全体像を明らかにしつつある。また、これまでに作出した遺伝子改変マウスのデータから、非担がん状態の遺伝子改変の影響を明らかにした上で、担がん状態における遺伝子改変の影響を記載した。これらを比較することで、がんに対するアダプテーション現象と思われる分子的なネットワークが判明しつつある。
エンハンサーRNAの体系的分類と作動原理に関する統合的研究

河岡慎平

2015年4月1日～ 2017年3月31日

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エンハンサーは、標的である遺伝子がいつ・どこで・どのくらい発現するかを決める重要な非コードゲノム領域である。エンハンサーRNAはエンハンサーから発現する非コードRNAである。エンハンサーRNAの機能的重要性に関しては、分野内でも意見が分かれており、エンハンサー機能に必須である、という説から、エンハンサーとプロモーターが相互作用する際に転写される副産物にすぎない、という説まで、様々である。本研究では、急性リンパ性白血病の細胞株ならびにマウスを用いて、１.エンハンサーRNAの大規模配列決定ならびにバイオインフォマティクス解析と、２.エンハンサー領域全体ならびにエンハンサーRNA該当領域のノックアウト作成に基づくエンハンサーゲノム領域の機能評価を行った。 １.では、急性リンパ性白血病細胞を薬剤処理した際に観察されるゲノムワイドな遺伝子発現変化と、エンハンサーRNAの発現量変動に相関があるかどうかを調べた。その結果、エンハンサーによっては、エンハンサーRNAと標的遺伝子発現の間に正の相関が認められたが、ゲノムワイドに見ると相関の度合いは弱いことが判明した。 ２.では、モデルとして取り扱った細胞死を制御する遺伝子のエンハンサーに関して、重点的なノックアウト解析を行った。エンハンサー領域全体をノックアウトすると当該細胞死遺伝子の発現制御に異常をきたすことから、エンハンサー領域全体の重要性は担保された。しかしながら、エンハンサーRNAの個別のノックアウトでは、顕著な表現型は観察されなかった。本研究は、エンハンサーRNAの機能的重要性に重要な示唆を与えるものである。
転写伸長過程の数理モデルとベイズ統計に基づく逆問題解法

吉田亮, 河岡慎平, 小山慎介

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：The Institute of Statistical Mathematics

2015年4月1日～ 2017年3月31日

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Total RNA-seqと呼ばれるRNAシーケンスの技術とデータ科学の解析技術を組み合わせ，観測データからRNAポリメラーゼと呼ばれる転写活性酵素がゲノム上を移動するプロセス（転写伸長速度）を再構成する問題に取り組んだ．これまで転写伸長速度の包括的測定を目的にいくつかの実験技術が開発されてきたが，実験の難しさ・精度・コストの問題があり，広く普及するに至っていない．本研究により，汎用的な実験手法であるTotal RNA-seqとデータ科学の解析手法を組み合わせることで転写伸長のプロセスを再構成できることが実証された．これにより転写伸長研究における新しい可能性が切り拓かれることが期待される．
遠位エンハンサーの標的遺伝子探索原理に関する研究

河岡慎平

2014年8月29日～ 2015年3月31日

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エンハンサーは、標的とする遺伝子の時空間発現パターンを決定づける重要なゲノム領域である。エンハンサーは時には数 Mb 離れたところに存在する標的遺伝子の発現を制御する。遠位にあるエンハンサーがどのように標的遺伝子を見つけるかという問題は未解決であり、エンハンサーの標的を正確に予測することは困難である。本研究では、エンハンサーがどのように遠位に存在する標的遺伝子を見つけるのか、という問題を解決するために、細胞死に関わるエンハンサーをモデルとした新規の実験系構築を行った。まず、公共のデータベースを利用して、細胞死に関与しうるエンハンサーの同定を行った。その結果、いくつかの細胞系譜において、細胞死に関与しうるエンハンサーを発見した。そのうち、血球細胞の細胞死に関与しうるエンハンサーを対象とした解析に注力した。次に、当該血球細胞におけるエンハンサーのゲノム編集実験、あるいは転写活性化因子のテザリング実験を実現するために、当該細胞に対するトランスフェクション効率の検討を行った。リポフェクション、エレクトロポレーションなどのいくつかの実験系を検討した結果、エレクトロポレーションによる実験系の効率がもっとも良いことが分かった。 以上確立した実験系を利用して、同定したエンハンサーに対するゲノム編集実験を行った。その結果、エンハンサーの配列あるいは活性の改変を行うためのいくつかのプロトコルを確立することに成功した。今後は、当該年度に確立した実験系を活用して、エンハンサーに関する解析を進めていく予定である。
piRNAの機能解析に基づくカイコ性決定・胚休眠機構の解明

河岡慎平

2009年～ 2011年

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カイコの性は、雌特具的な性染色体であるW染色体によって強力にコントロールされており、W染色体が1コピーあれば雌性が決定される。このことから、W染色体には強力な雌決定因子がコードされていると考えられてきた。しかしながらごく最近まで、W染色体に由来するタンパク質コード遺伝子はおろか、転写物さえ同定されていなかった。その理由として、W染色体が高密度のトランスポゾン配列群によって占拠されている、ということが挙げられる。このことにより、W染色体の高解像度一次配列を得ることは不可能であると考えられている。これまでに行った研究では、W染色体に含まれるトランスポゾンの組成をpiRNAの発現解析データをベースにして予測する、という手法を考案し、各種W染色体変異体の解析を併用することにより、性決定領域に近い領域に座乗するトランスポゾン群ならびに、それらに由来するpiRNAを同定することに成功した。本年度はまず、これまでに得られた知見を論文発表することをめざし、"The silkworm W chromosome is a source of female-enriched piRNAs"をRNA誌に発表することができた。本年度は、W染色体に由来するpiRNAと性との関係を調べるべく、カイコ新規変異体KGの解析を行った。KG系統は2010年に藤井らによって単離された系統である。KG系統の雌は部分的に雄化することが知られており、KG系統の変異はW染色体にマップされている。私は、このKG系統が、W染色体とpiRNA、そして性との関係を調べるための格好の材料であると考え、その性状を調査した。Doublesex(dsx)遺伝子は進化的に保存された性分化に関与する転写因子であり、dsxmRNAは性特異的なスプライシングを受ける。興味深いことに、KG雌の卵巣においては、雄型と雌型両方のdsxmRNAが発現していることが判明した。また、KG雌の卵巣においては、精巣特異的であることが知られている複数の遺伝子が異常に発現していることが分かった。すなわち、KG-W染色体変異によって、dsxのスプライシングパターンに異常が生じ、卵巣において部分的な精巣特異的トランスクリプトームが観察されると考えられた。私のこれまでの研究により、w染色体がpiRNAの源であることが分かっている。つぎに、KG-W染色体変異がpiRNAの性状に与える影響を調査した。次世代シーケンサとインフォマティクスを駆使した解析の結果、性決定領域付近に由来するpiRNAの一部の発現がKG系統の卵巣で有意に減少していることが判明した。したがって、KG-W染色体変異は、piRNAの組成に影響するものと考えられた。最後に、KG雌卵巣におけるトランスポゾンの発現を調査した。すると、KG雌卵巣では、多くのトランスポゾンが過剰発現していることが明らかとなった。本研究は、"Altered expression of testis specific genes, piRNAs, and transposons in the silkworm ovary masculinized by a W chromosome mutation'"として、BMCGenomics誌に発表した。

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