東北大学研究者紹介

経歴 3

2021年4月～継続中

東北大学　大学院医学系研究科　助教
2020年4月～ 2021年3月

東京大学　先端科学技術研究センター　博士研究員
2019年4月～ 2020年3月

東京大学　大学院医学系研究科　特別研究員 (JSPS DC2)

研究分野 4

ライフサイエンス / 代謝、内分泌学 /
ライフサイエンス / 生理学 /
ライフサイエンス / 医療薬学 /
ライフサイエンス / 分子生物学 /

受賞 8

AOCO Rising Star Award

2024年10月　Asia Oceania Association for the Study of Obesity
東北医学会奨学賞A

2024年1月　東北大学医学部
若手研究奨励賞

2023年11月　日本心血管内分泌代謝学会
日本肥満学会学術奨励賞（YIA）

2023年11月　日本肥満学会
アディポサイエンス・シンポジウム若手優秀研究賞

2023年1月　日本肥満学会
若手研究奨励賞

2022年6月　日本内分泌学会
医学奨励賞

2022年1月　宮城県医師会
医学部奨学賞銀賞

2022年1月　東北大学医学部

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論文 6

Glucose-activated JMJD1A drives visceral adipogenesis via α-ketoglutarate-dependent chromatin remodeling 査読有り

Cell Reports　44　(8)　116060-116060　2025年8月
出版者・発行元：
DOI： 10.1016/j.celrep.2025.116060 　

ISSN：2211-1247
Mitochondrial biogenesis in white adipose tissue mediated by JMJD1A-PGC-1 axis limits age-related metabolic disease 査読有り

Ryo Ito, Shiyu Xie, Myagmar Tumenjargal, Yuto Sugahara, Chaoran Yang, Hiroki Takahashi, Makoto Arai, Shin-Ichi Inoue, Aoi Uchida, Kenji Nakano, Hyunmi Choi, Ge Yang, Yanan Zhao, Rei Yamaguchi, Hitomi Jin, Hina Sagae, Youichiro Wada, Toshiya Tanaka, Hiroshi Kimura, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, Kazuhisa Takeda, Takeshi Inagaki, Timothy F. Osborne, Takeshi Yoneshiro, Yoshihiro Matsumura, Juro Sakai

iScience　27　(4)　109398-109398　2024年4月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.isci.2024.109398 　

ISSN：2589-0042
Environmental factor reversibly determines cellular identity through opposing Integrators that unify epigenetic and transcriptional pathways 招待有り査読有り

Hiroki Takahashi, Ryo Ito, Yoshihiro Matsumura, Juro Sakai

BioEssays　46　(2)　2023年11月27日
出版者・発行元： Wiley
DOI： 10.1002/bies.202300084 　

ISSN：0265-9247

eISSN：1521-1878

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Abstract Organisms must adapt to environmental stresses to ensure their survival and prosperity. Different types of stresses, including thermal, mechanical, and hypoxic stresses, can alter the cellular state that accompanies changes in gene expression but not the cellular identity determined by a chromatin state that remains stable throughout life. Some tissues, such as adipose tissue, demonstrate remarkable plasticity and adaptability in response to environmental cues, enabling reversible cellular identity changes; however, the mechanisms underlying these changes are not well understood. We hypothesized that positive and/or negative “Integrators” sense environmental cues and coordinate the epigenetic and transcriptional pathways required for changes in cellular identity. Adverse environmental factors such as pollution disrupt the coordinated control contributing to disease development. Further research based on this hypothesis will reveal how organisms adapt to fluctuating environmental conditions, such as temperature, extracellular matrix stiffness, oxygen, cytokines, and hormonal cues by changing their cellular identities.
MYPT1-PP1β phosphatase negatively regulates both chromatin landscape and co-activator recruitment for beige adipogenesis 査読有り

Hiroki Takahashi, Ge Yang, Takeshi Yoneshiro, Yohei Abe, Ryo Ito, Chaoran Yang, Junna Nakazono, Mayumi Okamoto-Katsuyama, Aoi Uchida, Makoto Arai, Hitomi Jin, Hyunmi Choi, Myagmar Tumenjargal, Shiyu Xie, Ji Zhang, Hina Sagae, Yanan Zhao, Rei Yamaguchi, Yu Nomura, Yuichi Shimizu, Kaito Yamada, Satoshi Yasuda, Hiroshi Kimura, Toshiya Tanaka, Youichiro Wada, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, Min-Sheng Zhu, Takeshi Inagaki, Timothy F. Osborne, Takeshi Kawamura, Yasushi Ishihama, Yoshihiro Matsumura, Juro Sakai

Nature Communications　13　(1)　2022年9月29日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s41467-022-33363-0 　

eISSN：2041-1723

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Abstract Protein kinase A promotes beige adipogenesis downstream from β-adrenergic receptor signaling by phosphorylating proteins, including histone H3 lysine 9 (H3K9) demethylase JMJD1A. To ensure homeostasis, this process needs to be reversible however, this step is not well understood. We show that myosin phosphatase target subunit 1- protein phosphatase 1β (MYPT1-PP1β) phosphatase activity is inhibited via PKA-dependent phosphorylation, which increases phosphorylated JMJD1A and beige adipogenesis. Mechanistically, MYPT1-PP1β depletion results in JMJD1A-mediated H3K9 demethylation and activation of the Ucp1 enhancer/promoter regions. Interestingly, MYPT1-PP1β also dephosphorylates myosin light chain which regulates actomyosin tension-mediated activation of YAP/TAZ which directly stimulates Ucp1 gene expression. Pre-adipocyte specific Mypt1 deficiency increases cold tolerance with higher Ucp1 levels in subcutaneous white adipose tissues compared to control mice, confirming this regulatory mechanism in vivo. Thus, we have uncovered regulatory cross-talk involved in beige adipogenesis that coordinates epigenetic regulation with direct activation of the mechano-sensitive YAP/TAZ transcriptional co-activators.
Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR–HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis 査読有り

Yoshihiro Matsumura, Ryo Ito, Ayumu Yajima, Rei Yamaguchi, Toshiya Tanaka, Takeshi Kawamura, Kenta Magoori, Yohei Abe, Aoi Uchida, Takeshi Yoneshiro, Hiroyuki Hirakawa, Ji Zhang, Makoto Arai, Chaoran Yang, Ge Yang, Hiroki Takahashi, Hitomi Fujihashi, Ryo Nakaki, Shogo Yamamoto, Satoshi Ota, Shuichi Tsutsumi, Shin-ichi Inoue, Hiroshi Kimura, Youichiro Wada, Tatsuhiko Kodama, Takeshi Inagaki, Timothy F. Osborne, Hiroyuki Aburatani, Koichi Node, Juro Sakai

Nature Communications　12　(1)　2021年12月2日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s41467-021-27321-5 　

eISSN：2041-1723

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Abstract Enhancer activation is essential for cell-type specific gene expression during cellular differentiation, however, how enhancers transition from a hypoacetylated “primed” state to a hyperacetylated-active state is incompletely understood. Here, we show SET domain-containing 5 (SETD5) forms a complex with NCoR-HDAC3 co-repressor that prevents histone acetylation of enhancers for two master adipogenic regulatory genes Cebpa and Pparg early during adipogenesis. The loss of SETD5 from the complex is followed by enhancer hyperacetylation. SETD5 protein levels were transiently increased and rapidly degraded prior to enhancer activation providing a mechanism for the loss of SETD5 during the transition. We show that induction of the CDC20 co-activator of the ubiquitin ligase leads to APC/C mediated degradation of SETD5 during the transition and this operates as a molecular switch that facilitates adipogenesis.
Histone demethylase JMJD1A coordinates acute and chronic adaptation to cold stress via thermogenic phospho-switch 査読有り

Yohei Abe, Yosuke Fujiwara, Hiroki Takahashi, Yoshihiro Matsumura, Tomonobu Sawada, Shuying Jiang, Ryo Nakaki, Aoi Uchida, Noriko Nagao, Makoto Naito, Shingo Kajimura, Hiroshi Kimura, Timothy F. Osborne, Hiroyuki Aburatani, Tatsuhiko Kodama, Takeshi Inagaki, Juro Sakai

Nature Communications　9　(1)　2018年4月19日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s41467-018-03868-8 　

eISSN：2041-1723

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Abstract In acute cold stress in mammals, JMJD1A, a histone H3 lysine 9 (H3K9) demethylase, upregulates thermogenic gene expressions through β-adrenergic signaling in brown adipose tissue (BAT). Aside BAT-driven thermogenesis, mammals have another mechanism to cope with long-term cold stress by inducing the browning of the subcutaneous white adipose tissue (scWAT). Here, we show that this occurs through a two-step process that requires both β-adrenergic-dependent phosphorylation of S265 and demethylation of H3K9me2 by JMJD1A. The histone demethylation-independent acute Ucp1 induction in BAT and demethylation-dependent chronic Ucp1 expression in beige scWAT provides complementary molecular mechanisms to ensure an ordered transition between acute and chronic adaptation to cold stress. JMJD1A mediates two major signaling pathways, namely, β-adrenergic receptor and peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) activation, via PRDM16-PPARγ-P-JMJD1A complex for beige adipogenesis. S265 phosphorylation of JMJD1A, and the following demethylation of H3K9me2 might prove to be a novel molecular target for the treatment of metabolic disorders, via promoting beige adipogenesis.

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MISC 4

糖尿病エピゲノム研究の進歩

松村欣宏,荒井誠,伊藤亮,高橋宙大,稲垣毅,米代武司,酒井寿郎

月刊糖尿病　16　(2)　14-20　2024年12月
交感神経-エピゲノム軸による脂肪細胞の環境適応機構

伊藤亮, 高橋宙大, 荒井誠, 稲垣毅, 米代武司, 松村欣宏, 酒井寿郎

実験医学　41　(20)　29-37　2023年12月
褐色脂肪細胞とベージュ脂肪細胞の多様な役割と制御機構環境変化に伴うエピゲノム変化を介した脂肪細胞の運命決定機構

高橋宙大, 米代武司, 伊藤亮, 稲垣毅, 松村欣宏, 酒井寿郎

Bio Industry　40　(5)　45-56　2023年5月
各分野におけるマルチオミクス研究 3.生活習慣病におけるマルチオミクス

松村欣宏, 高橋宙大, 伊藤亮, 米代武司, 米代武司, 稲垣毅, 稲垣毅, 酒井寿郎, 酒井寿郎

実験医学　41　(15)　2023年

共同研究・競争的資金等の研究課題 3

中枢におけるエピゲノムを介したエネルギーバランス制御機構の解明

高橋宙大

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

研究機関：Tohoku University

2025年4月～ 2030年3月
ヒストン脱メチル化酵素のリン酸化制御タンパク質同定による脂肪細胞褐色化機構の解明

高橋宙大

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

研究機関：Tohoku University

2021年8月～ 2023年3月

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本研究では、寒冷刺激を感知しベージュ化を誘導するヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aのリン酸化を除去するMYPT1-PP1β脱リン酸化酵素複合体を特定した。この脱リン酸化酵素の活性を阻害するリン酸化部位も特定し、リン酸化によるMYPT1機能抑制がエピゲノム書き換えを介しベージュ化を促進させることを示した。脂肪組織特異的MYPT1欠損マウスではベージュ化が誘導され、食事性肥満や糖代謝異常の改善が認められた。またMYPT1-PP1βはYAP/TAZ転写共役因子を介した転写活性化を抑制することを見出し、寒冷刺激によるエピゲノム変化と転写共役因子を介した協奏的な熱産生遺伝子活性化機構を解明した。
脱リン酸化阻害によるＪＭＪＤ１Ａリン酸化維持によりベージュ化が誘導されるかの解明

高橋宙大

2019年4月～ 2021年3月

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ベージュ脂肪細胞は、慢性寒冷下、皮下白色脂肪組織（scWAT）中に誘導される熱産生脂肪細胞で、熱産生にエネルギーを消費する事から、肥満が成因基盤となる生活習慣病の治療標的として注目される。我々は、先行研究で、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aが、265番目のセリンのリン酸化依存的に、エピゲノム記憶を書き換える事で、ベージュ化を誘導する事を見出していた。この結果から、JMJD1Aの脱リン酸化酵素の阻害が、リン酸化修飾を安定化させる事で、エピゲノム変化を熱産生遺伝子座で制御し、ベージュ化を誘導する可能性が示唆された。そこで本研究では、JMJD1Aの脱リン酸化酵素を同定し、此れの阻害により、ベージュ化が誘導されるか解明した。質量分析解析より、リン酸化JMJD1Aの脱リン酸化酵素の候補タンパク質として、ミオシンホスファターゼの調節サブユニットMYPT1と触媒サブユニットPP1βを同定し、共免疫沈降法により、相互作用の確認に成功した。更に、これらのリン酸化JMJD1A脱リン酸化酵素候補遺伝子をRNAi干渉によりノックダウンすると、JMJD1Aのリン酸化レベルが増加し、熱産生遺伝子座のH3K9me2レベルが減少し、且つ熱産生遺伝子が顕著に誘導される事を明らかにした。以上、JMJD1Aの脱リン酸化酵素として、MYPT1-PP1β脱リン酸化酵素複合体を同定し、これの阻害がベージュ化誘導を促進し、その分子機構がエピゲノムの安定化を介する遺伝子転調節機構に基づく可能性を見いだした。