東北大学研究者紹介

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ホソヤ　アキヒロ

細矢　明宏

Akihiro Hosoya

所属

大学院歯学研究科　歯科学専攻　リハビリテーション歯学講座（顎口腔組織発生学分野）

職名

教授

学位

博士（歯学）（新潟大学）

researchmap

https://researchmap.jp/read0197474

J-GLOBAL ID

200901092273831045

e-Rad 研究者番号

70350824

経歴 7

2025年8月～継続中

東北大学大学院歯学研究科顎口腔組織発生学分野　教授
2020年4月～

北海道医療大学歯学部組織学分野教授
2017年4月～

北海道医療大学歯学部組織学分野准教授
2009年11月～

松本歯科大学口腔解剖学第２講座講師
2007年4月～

松本歯科大学口腔解剖学第２講座助教
2001年11月～

松本歯科大学口腔解剖学第２講座助手
2001年7月～

新潟大学歯学部附属病院医員

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学歴 2

新潟大学大学院　歯学研究科　歯学臨床系専攻博士課程（歯科保存学第1講座：現う蝕学分野）修了

2001年3月～
新潟大学　歯学部卒業

1997年3月～

所属学協会 7

日本口腔ケア学会

2021年4月～
日本口腔科学会

2021年4月～
日本再生歯科医学会
日本骨代謝学会
日本歯科保存学会
日本解剖学会
歯科基礎医学会

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研究キーワード 4

歯髄幹細胞
象牙質再生
象牙芽細胞
Pulp calcification

研究分野 2

ライフサイエンス / 常態系口腔科学 /
ライフサイエンス / 解剖学 /

受賞 2

歯科基礎医学会賞（第51回歯科基礎医学会総会）

2009年
デンツプライ賞（第125回日本歯科保存学会秋期大会）

2007年

論文 115

Genetic profile of Lepr+ skeletal stem/progenitor cells in the periodontal ligament and functional compensation during aging and bone repair. 国際誌

Satsuki Shidara, Shinichirou Ito, Karishma Desai, Akihide Tokuyama, Ran Leng, Mana Kawakami, Satoru Matsunaga, Toshihisa Komori, Akihiro Hosoya, Yasushi Nishii, Toshihide Mizoguchi

Bone　206　117833-117833　2026年2月13日

DOI： 10.1016/j.bone.2026.117833 　

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Skeletal stem/progenitor cells (SSPCs) play a fundamental role in maintaining skeletal homeostasis throughout life. Leptin receptor (Lepr)-positive cells were initially identified as SSPCs in the long bone marrow and later in the craniofacial skeleton, where they localize within the periodontal ligament (PDL), particularly among fibroblastic cells (PDLCs). However, their hierarchical organization, maintenance of stemness, and relationships with other SSPC populations remain poorly understood. Through lineage tracing and single-cell RNA sequencing facilitated by Runx2-GFP expression, we identified a Lepr+ subpopulation characterized by Thy1 expression but lacking Runx2, which is hierarchically positioned at the apex of the Lepr+ PDLC lineage and gives rise to downstream osteogenic progeny. However, their SSPC capacity to contribute to osteocytes and cementocytes is quantitatively limited and declines with age, and this contribution may exhibit sexual dimorphism. At the single-cell transcriptome level, Lepr+ PDLCs shared an expression profile with long bone-derived Lepr+ SSPCs; however, the expression of Kit ligand (Kitl) was uniquely restricted to Lepr+ cells within the PDLCs. In contrast, they were not enriched for other PDLC-associated SSPC markers, such as Axin2, Gli1, and Acta2. Although Lepr+ PDLCs contributed to bone regeneration by differentiating into osteocytes after tooth extraction, their contribution was limited. Moreover, genetic ablation of Lepr+ PDLCs did not reduce the regenerated bone volume, suggesting compensatory contributions from other SSPC populations. Collectively, these findings reveal a previously unrecognized hierarchical and functional organization of Lepr+ PDLCs and demonstrate that their contribution to skeletal homeostasis progressively declines with age, with potential compensation by other SSPC populations.
Relationship between localization of annexins and dentinogenesis during rat tooth development

Toru Shibui, Akihiro Hosoya, Masami Takahashi, Hiroaki Takebe, Shunichi Shibata, Kazuharu Irie

The Anatomical Record　2025年8月29日
出版者・発行元： Wiley
DOI： 10.1002/ar.70043 　

ISSN：1932-8486

eISSN：1932-8494

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Abstract Annexins (ANXAs) are a calcium‐dependent, membrane‐bound protein superfamily involved in the transport of matrix vesicle ion channels and Ca²⁺ ions, which are essential for early hard tissue calcification. However, the localization of ANXAs in dentin calcification is unknown. To analyze the localization and function of ANXA1, 2, 5, and 6 in odontoblast differentiation and dentin calcification, we examined the immunohistochemical localization of ANXAs in developing rat molars. During the bud (E15) and cap (E17) stages, ANXA‐positive cells were not observed in the dental mesenchyme or dental papillae. In the early bell stage (E20), many ANXA1‐, 2‐, 5‐, 6‐, and CD31‐positive cells were observed around the blood vessels of the dental papillae. In the late bell stage (P2), CD31, ANXA1, and ANXA2 immunoreactivity was observed around blood vessels in the vicinity of odontoblasts, but little ANXA5 and ANXA6 immunoreactivity was observed. ANXA2 immunoreactivity was observed in the cytoplasm and plasma membrane of the odontoblast. Furthermore, the immunoreactivity of plasma membrane calcium‐ATPase (PMCA‐ATPase), one of the Ca²⁺ ion efflux systems in odontoblasts, was observed to be co‐localized with ANXA2. On postnatal Day 7 (P7), PMCA‐ATPase immunoreactivity in odontoblasts decreased compared with P2. At P7 and 5 weeks of age (P35), little immunoreactivity for ANXAs was observed in odontoblasts and perivascular areas close to odontoblasts. ANXA1‐, 2‐, 5‐, and 6‐positive cells may be involved in vascular induction in the developing dental papillae, and ANXA2 may be involved in early dentin calcification.
苦味受容体TAS2R38の舌癌切除標本における発現の検討

志茂剛, 高畠清文, 堀江尚弘, 細矢明宏, 長塚仁, Nasrun Nisrina Ekayani

日本口腔科学会雑誌　74　(2)　129-129　2025年7月
出版者・発行元： (NPO)日本口腔科学会
ISSN：0029-0297

eISSN：2185-0461
Loss of integrin alpha7-mediated signaling induces a dendritic cell-like phenotype in macrophages cultured on laminin-211/221 isoforms. 国際誌

Nagako Yoshiba, Tomoki Maekawa, Kiyotoshi Sekiguchi, Masaru Kaku, Kridtapat Sirisereephap, Meircurius Surboyo, Yurie Sato-Yamada, Andrea Rosenkranz, Akihiro Hosoya, Naoto Ohkura, Yoshito Kakihara, Takeyasu Maeda, George Hajishengallis, Kenji Izumi, Kunihiko Yoshiba

The Journal of biological chemistry　110419-110419　2025年6月25日

DOI： 10.1016/j.jbc.2025.110419 　

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Laminin comprises α/β/γ subunits and performs tissue-specific functions that control cellular behavior. Laminin-α2 chains are highly expressed in neural components such as glial and Schwann cells and in muscles. Macrophages play important roles in tissue homeostasis and repair, and laminins affect macrophage dynamics. Integrin α7, a transmembrane receptor crucial for regulating cell-matrix interactions, has a high affinity for laminin-α2, but its function in macrophages remains unknown. Here, we find that loss of integrin α7 signaling induces a dendritic cell (DC)-like phenotype in THP-1-derived macrophages and in primary monocytes-derived macrophages (MDMs) induced by granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) cultured on laminin-α2 chains. Functional blocking of integrin α7 induced dendritic processes of THP-1-derived macrophages. Gene expression analysis revealed DC markers and costimulatory molecules, and coculture experiments demonstrated that the DC-like cells could stimulate T cell proliferation. Functional inhibition of integrin α7 decreased PI3K-p85α levels and activated PI3K, thereby activating AKT. MDMs cultured on laminin α2 chains decreased integrin α7 expression, exhibited dendritic-like morphology, and increased expression of DC markers and costimulatory molecules. These findings suggest that, besides the established influence of cytokine milieu, DC differentiation is regulated by laminin α2/integrin α7-mediated cell adhesion. Integrin α7 has been a therapeutic target in tumors, and antibody-based integrin α7 neutralization can be clinically useful. The results of this study suggest implications for integrin α7 and laminin-α2 chains in DC immunotherapy.
Involvement of α-Smooth Muscle Actin-Positive Cells in Bone Regeneration Induced by Rib Fractures

Hiroaki Takebe, Toru Shibui, Tsuyoshi Shimo, Akihiro Hosoya

Journal of Hard Tissue Biology　34　(3)　165-170　2025年
出版者・発行元： Society for Hard Tissue Regenerative Biology
DOI： 10.2485/jhtb.34.165 　

ISSN：1341-7649

eISSN：1880-828X
Polycomb protein Bmi1 promotes odontoblast differentiation by accelerating Wnt and BMP signaling pathways. 国際誌

Akihiro Hosoya, Hiroaki Takebe, Yuri Seki-Kishimoto, Yukiko Noguchi, Tadashi Ninomiya, Akira Yukita, Nagako Yoshiba, Ayako Washio, Masahiro Iijima, Takahiko Morotomi, Chiaki Kitamura, Hiroaki Nakamura

Histochemistry and cell biology　163　(1)　11-11　2024年11月26日

DOI： 10.1007/s00418-024-02337-2 　

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Bmi1 is a polycomb protein localized in stem cells and maintains their stemness. This protein is also reported to regulate the expression of various differentiation genes. In this study, to analyze the role of Bmi1 during dentinogenesis, we examined the immunohistochemical localization of Bmi1 during rat tooth development as well as after cavity preparation. Bmi1 localization was hardly detected in the dental mesenchyme at the bud and cap stages. After the bell stage, however, this protein became detectable in preodontoblasts and early odontoblasts just beginning dentin matrix secretion. As dentin formation progressed, Bmi1 immunoreactivity in the odontoblasts decreased in intensity. After cavity preparation, cells lining the dentin and some pulp cells under the cavity were immunopositive for Bmi1 at 4 days. Odontoblast-like cells forming reparative dentin were immunopositive for Bmi1 at 1 week, whereas their immunoreactivity was not detected after 8 weeks. We further analyzed the function of Bmi1 using KN-3 cells, a dental mesenchymal cell line. Overexpression of Bmi1 in KN-3 cells promoted mineralized tissue formation. In contrast, siRNA knockdown of Bmi1 in KN-3 cells reduced alkaline phosphatase activity and the expression of odontoblast differentiation marker genes such as Runx2, osterix, and osteocalcin. Additionally, KN-3 cells transfected with siRNA against Bmi1 showed reduced nuclear transition of β-catenin and expression of phosphorylated-Smad1/5/8. Taken together, these findings suggest that Bmi1 was localized in the odontoblast-lineage cells in their early differentiation stages. Bmi1 might positively regulate their differentiation by accelerating Wnt and BMP signaling pathways.
Localization of α-smooth muscle actin in osteoblast differentiation during periodontal development. 国際誌

Hiroaki Takebe, Hanaka Sato, Toshihide Mizoguchi, Akihiro Hosoya

Cell and tissue research　2024年11月23日

DOI： 10.1007/s00441-024-03940-4 　

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α-Smooth muscle actin (α-SMA) is an actin isoform commonly found within vascular smooth muscle cells. Moreover, α-SMA-positive cells are localized in the dental follicle (DF). DF is derived from alveolar bone (AB), cementum, and periodontal ligament (PDL). Therefore, α-SMA-positive cells in the periodontal tissue are speculated to be a marker for mesenchymal stem cells during tooth development. In particular, the mechanism of osteoblast differentiation is not clear. This study demonstrated the fate of α-SMA-positive cells around the tooth germ immunohistochemically. First, α-SMA- and Runx2-positive localization at embryonic days (E) 13, E14, postnatal days (P) 9, and P15 was demonstrated. α-SMA- and Runx2-positive cells were detected in the upper part of the DF at P1. At P9 and P15, α-SMA-positive cells in the PDL were detected in the upper and lower parts. The positive reaction of Runx2 was also localized in the PDL. Then, the distribution of α-SMA-positive cell progeny at P9 and P15 were clarified using α-SMA-CreERT2/ROSA26-loxP-stop-loxP-tdTomato (α-SMA/tomato) mice. It has known that Runx2-positive cells differentiate into osteoblasts. In this study, some Runx2 and α-SMA-positive cells were localized in the DF and PDL. The lineage-tracing analysis demonstrated that the α-SMA/tomato-positive cells expressing Runx2 or Osterix were detected on the AB surface at P15. α-SMA/tomato-positive cells expressing type I collagen were found in the AB matrix. These results indicate that the progeny of the α-SMA-positive cells in the DF could differentiate into osteogenic cells. In conclusion, α-SMA could be a potential marker of progenitor cells that differentiate into osteoblasts.
Osteoblast differentiation of Gli1⁺ cells via Wnt and BMP signaling pathways during orthodontic tooth movement. 国際誌

Yuri Seki, Hiroaki Takebe, Yuya Nakao, Kohei Sato, Toshihide Mizoguchi, Hiroaki Nakamura, Masahiro Iijima, Akihiro Hosoya

Journal of oral biosciences　2024年3月16日

DOI： 10.1016/j.job.2024.03.004 　

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OBJECTIVES: Factors that induce bone formation during orthodontic tooth movement (OTM) remain unclear. Gli1 was recently identified as a stem cell marker in the periodontal ligament (PDL). Therefore, we evaluated the mechanism of differentiation of Cre/LoxP-mediated Gli1/Tomato+ cells into osteoblasts during OTM. METHODS: After the final administration of tamoxifen to 8-week-old Gli1-CreERT2/ROSA26-loxP-stop-loxP-tdTomato mice for 2 days, nickel-titanium closed coil springs were attached between the upper anterior alveolar bone and the first molar. Immunohistochemical localizations of β-catenin, Smad4, and Runx2 were observed in the PDL on 2, 5, and 10 days after OTM initiation. RESULTS: In the untreated tooth, few Gli1/Tomato+ cells were detected in the PDL. Two days after OTM initiation, the number of Gli1/Tomato+ cells increased in the PDL on the tension side. On this side, 49.3 ± 7.0% of β-catenin+ and 48.7 ± 5.7% of Smad4+ cells were found in the PDL, and Runx2 expression was detected in some Gli1/Tomato+ cells apart from the alveolar bone. The number of positive cells in the PDL reached a maximum on day 5. In contrast, on the compression side, β-catenin and Smad4 exhibited less immunoreactivity. On day 10, Gli1/Tomato+ cells were aligned on the alveolar bone on the tension side, with some expressing Runx2. CONCLUSIONS: Gli1+ cells in the PDL differentiated into osteoblasts during OTM. Wnt and bone morphogenetic proteins signaling pathways may be involved in this differentiation.
メラノーマ骨微小環境におけるソニックヘッジホッグの役割

平木大地, Shamsoon Karnoon, 吉田光希, 高畠清文, 藤田尚正, Nasrun Nisrina Ekayani, 長塚仁, 安彦善裕, 細矢明宏, 志茂剛

日本口腔科学会雑誌　72　(2)　79-79　2023年7月
出版者・発行元： (NPO)日本口腔科学会
ISSN：0029-0297

eISSN：2185-0461
The Role of Hedgehog Signaling in the Melanoma Tumor Bone Microenvironment. 国際誌

Karnoon Shamsoon, Daichi Hiraki, Koki Yoshida, Kiyofumi Takabatake, Hiroaki Takebe, Kenji Yokozeki, Naohiro Horie, Naomasa Fujita, Nisrina Ekayani Nasrun, Tatsuo Okui, Hitoshi Nagatsuka, Yoshihiro Abiko, Akihiro Hosoya, Takashi Saito, Tsuyoshi Shimo

International journal of molecular sciences　24　(10)　2023年5月16日

DOI： 10.3390/ijms24108862 　

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A crucial regulator in melanoma progression and treatment resistance is tumor microenvironments, and Hedgehog (Hh) signals activated in a tumor bone microenvironment are a potential new therapeutic target. The mechanism of bone destruction by melanomas involving Hh/Gli signaling in such a tumor microenvironment is unknown. Here, we analyzed surgically resected oral malignant melanoma specimens and observed that Sonic Hedgehog, Gli1, and Gli2 were highly expressed in tumor cells, vasculatures, and osteoclasts. We established a tumor bone destruction mouse model by inoculating B16 cells into the bone marrow space of the right tibial metaphysis of 5-week-old female C57BL mice. An intraperitoneal administration of GANT61 (40 mg/kg), a small-molecule inhibitor of Gli1 and Gli2, resulted in significant inhibition of cortical bone destruction, TRAP-positive osteoclasts within the cortical bone, and endomucin-positive tumor vessels. The gene set enrichment analysis suggested that genes involved in apoptosis, angiogenesis, and the PD-L1 expression pathway in cancer were significantly altered by the GANT61 treatment. A flow cytometry analysis revealed that PD-L1 expression was significantly decreased in cells in which late apoptosis was induced by the GANT61 treatment. These results suggest that molecular targeting of Gli1 and Gli2 may release immunosuppression of the tumor bone microenvironment through normalization of abnormal angiogenesis and bone remodeling in advanced melanoma with jaw bone invasion.
Bone formation ability of Gli1+ cells in the periodontal ligament after tooth extraction. 国際誌

Saki Fujii, Hiroaki Takebe, Toshihide Mizoguchi, Hiroaki Nakamura, Tsuyoshi Shimo, Akihiro Hosoya

Bone　116786-116786　2023年5月8日

DOI： 10.1016/j.bone.2023.116786 　

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During the process of socket healing after tooth extraction, osteoblasts appear in the tooth socket and form alveolar bone; however, the source of these osteoblasts is still uncertain. Recently, it has been demonstrated that cells expressing Gli1, a downstream factor of sonic hedgehog signaling, exhibit stem cell properties in the periodontal ligament (PDL). Therefore, in the present study, the differentiation ability of Gli1+-PDL cells after tooth extraction was analyzed using Gli1-CreERT2/ROSA26-loxP-stop-loxP-tdTomato (iGli1/Tomato) mice. After the final administration of tamoxifen to iGli1/Tomato mice, Gli1/Tomato+ cells were rarely detected in the PDL. One day after the tooth extraction, although inflammatory cells appeared in the tooth socket, Periostin+ PDL-like tissues having a few Gli1/Tomato+ cells remained near the alveolar bone. Three days after the extraction, the number of Gli1/Tomato+ cells increased as evidenced by numerous PCNA+ cells in the socket. Some of these Gli1/Tomato+ cells expressed BMP4 and Phosphorylated (P)-Smad1/5/8. After seven days, the Osteopontin+ bone matrix was formed in the tooth socket apart from the alveolar bone. Many Gli1/Tomato+ osteoblasts that were positive for Runx2+ were arranged on the surface of the newly formed bone matrix. In the absence of Gli1+-PDL cells in Gli1-CreERT2/Rosa26-loxP-stop-loxP-tdDTA (iGli1/DTA) mice, the amount of newly formed bone matrix was significantly reduced in the tooth socket. Therefore, these results collectively suggest that Gli1+-PDL cells differentiate into osteoblasts to form the bone matrix in the tooth socket; thus, this differentiation might be regulated, at least in part, by bone morphogenetic protein (BMP) signaling.
Immunohistochemical localization of CD146 and alpha-smooth muscle actin during dentin formation and regeneration. 国際誌

Toru Shibui, Akihiro Hosoya, Hiroaki Takebe, Masami Takahashi, Yuri Seki, Saki Fujii, Kazuharu Irie

Anatomical record (Hoboken, N.J. : 2007)　2023年1月10日

DOI： 10.1002/ar.25155 　

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Cluster of differentiation 146 (CD146) is known to localize in stem cells and precursor cells of various tissues. In this study, to analyze the function of CD146 in odontoblast differentiation, immunohistochemical localization of CD146 was examined during rat molar tooth development and after cavity preparation. At the cap and bell stages, many CD146-positive cells were visible around the blood vessels in the dental papillae. On Postnatal day 2, osterix-positive odontoblasts were arranged in the dentin sialoprotein (DSP)-positive predentin, and many CD146-positive cells were observed near these odontoblasts with blood vessels. Some perivascular CD146-positive cells overlapped with Smad4-positive cells. However, the immunoreactivity for alpha-smooth muscle actin (α-SMA), one of the markers for undifferentiated cells, was negligible. Furthermore, the number of these cells decreased in the dental pulp on Postnatal day 28. On Day 4 after cavity preparation, Osterix-positive odontoblasts appeared lining the reparative dentin. Most of the blood vessels near the reparative dentin showed immunoreactivities for CD146. Reparative odontoblasts actively formed DSP-positive dentin matrix because these cells were positive for Smad4 and Osterix, but not for α-SMA. After 7 days, the number of CD146-positive cells near blood vessels decreased in the dental pulp beneath the cavity. These results suggest that the CD146 is expressed in the perivascular area of the dental pulp and induces vascularization in the vicinity of dentin formation, and some CD146-positive cells are activated by the bone morphogenetic protein signaling pathway and differentiate into odontoblasts in the early stages of dentin formation and repair.
Immunohistochemical Analysis of CCN2 in Experimental Fracture Healing Models. 国際誌

Tsuyoshi Shimo, Hiroaki Takebe, Saki Fujii, Akihiro Hosoya

Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)　2582　335-342　2023年

DOI： 10.1007/978-1-0716-2744-0_23 　

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Skeletal fractures are most common large-organ traumatic injuries that impact the functions and esthetic outcomes and quality of life. Unfortunately, infection during the fracture healing process and inadequate blood supply to the bone impede reduced ability to produce cartilage and effective bone callus formation, leading to nonunion or delayed union fracture. Therefore, studying the mechanism of fracture healing is an important task in solving the problem of fracture healing failure. Animal models of bone fracture healing are important tools to investigate the pathogenesis and develop treatment strategies. This protocol introduces researchers to a bone repair model utilizing the ribs of rats and the immunohistological expression of cellular communication network factor/connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) during the fracture healing processes.
Differentiation ability of Gli1+ cells during orthodontic tooth movement

Yuri Seki, Hiroaki Takebe, Toshihide Mizoguchi, Hiroaki Nakamura, Masahiro Iijima, Kazuharu Irie, Akihiro Hosoya

Bone　116609-116609　2022年11月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.bone.2022.116609 　

ISSN：8756-3282
抜歯窩治癒過程におけるGli1陽性歯根膜細胞の骨形成能(Osteogenic ability of Gli1-positive cells in periodontal ligament after tooth extraction)

藤井彩貴, 建部廣明, 溝口利英, 志茂剛, 細矢明宏

Journal of Oral Biosciences Supplement　2022　233-233　2022年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
Gli1+-PDL Cells Contribute to Alveolar Bone Homeostasis and Regeneration. 国際誌

N Shalehin, Y Seki, H Takebe, S Fujii, T Mizoguchi, H Nakamura, N Yoshiba, K Yoshiba, M Iijima, T Shimo, K Irie, A Hosoya

Journal of dental research　220345221106921-220345221106921　2022年7月4日

DOI： 10.1177/00220345221106921 　

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The periodontal ligament (PDL) contains mesenchymal stem cells (MSCs) that can differentiate into osteoblasts, cementoblasts, and fibroblasts. Nevertheless, the distribution and characteristics of these cells remain uncertain. Gli1, an essential hedgehog signaling transcription factor, functions in undifferentiated cells during embryogenesis. Therefore, in the present study, the differentiation ability of Gli1+ cells was examined using Gli1-CreERT2/ROSA26-loxP-stop-loxP-tdTomato (iGli1/Tomato) mice. In 4-wk-old iGli1/Tomato mice, Gli1/Tomato+ cells were only slightly detected in the PDL, around endomucin-expressing blood vessels. These cells had proliferated over time, localizing in the PDL as well as on the bone and cementum surfaces at day 28. However, in 8-wk-old iGli1/Tomato mice, Gli1/Tomato+ cells were quiescent, as most cells were not immunoreactive for Ki-67. These cells in 8-wk-old mice exhibited high colony-forming unit fibroblast activity and were capable of osteogenic, chondrogenic, and adipogenic differentiation in vitro. In addition, after transplantation of teeth of iGli1/Tomato mice into the hypodermis of wild-type mice, Tomato fluorescence indicating the progeny of Gli1+ cells was detected in the osteoblasts and osteocytes of the regenerated bone. These results demonstrate that Gli1+ cells in the PDL were MSCs and could contribute to the alveolar bone regeneration.
Gli1陽性歯根膜細胞の抜歯窩治癒過程における分化能

藤井彩貴, 志茂剛, 細矢明宏, 建部廣明

日本口腔科学会雑誌　71　(2)　127-127　2022年7月
出版者・発行元： (NPO)日本口腔科学会
ISSN：0029-0297

eISSN：2185-0461
RANKL/OPG ratio regulates odontoclastogenesis in damaged dental pulp

Daisuke Nishida, Atsushi Arai, Lijuan Zhao, Mengyu Yang, Yuko Nakamichi, Kanji Horibe, Akihiro Hosoya, Yasuhiro Kobayashi, Nobuyuki Udagawa, Toshihide Mizoguchi

Scientific Reports　11　(1)　2021年12月
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s41598-021-84354-y 　

eISSN：2045-2322

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<title>Abstract</title>Bone-resorbing osteoclasts are regulated by the relative ratio of the differentiation factor, receptor activator NF-kappa B ligand (RANKL) and its decoy receptor, osteoprotegerin (OPG). Dental tissue-localized-resorbing cells called odontoclasts have regulatory factors considered as identical to those of osteoclasts; however, it is still unclear whether the RANKL/OPG ratio is a key factor for odontoclast regulation in dental pulp. Here, we showed that odontoclast regulators, macrophage colony-stimulating factor-1, RANKL, and OPG were detectable in mouse pulp of molars, but OPG was dominantly expressed. High OPG expression was expected to have a negative regulatory effect on odontoclastogenesis; however, odontoclasts were not detected in the dental pulp of <italic>OPG-deficient</italic> (<italic>KO</italic>) mice. In contrast, damage induced odontoclast-like cells were seen in wild-type pulp tissues, with their number significantly increased in <italic>OPG-KO</italic> mice. Relative ratio of RANKL/OPG in the damaged pulp was significantly higher than in undamaged control pulp. Pulp damages enhanced hypoxia inducible factor-1α and -2α, reported to increase RANKL or decrease OPG. These results reveal that the relative ratio of RANKL/OPG is significant to pulpal odontoclastogenesis, and that OPG expression is not required for maintenance of pulp homeostasis, but protects pulp from odontoclastogenesis caused by damages.
矯正学的歯の移動時に出現する骨芽細胞はGli1陽性歯根膜細胞に由来する

関有里, 建部廣明, 北浦英樹, 飯嶋雅弘, 溝口到, 細矢明宏

日本矯正歯科学会大会プログラム・抄録集　80回　151-151　2021年11月
出版者・発行元： (公社)日本矯正歯科学会
抜歯窩治癒過程におけるGli1陽性歯根膜細胞の分化能(Differential ability of Gli1-positive cells in periodontal ligament after tooth extraction)

藤井彩貴, 建部廣明, 溝口利英, 志茂剛, 細矢明宏

Journal of Oral Biosciences Supplement　2021　122-122　2021年10月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
抜歯窩治癒過程におけるGli1陽性歯根膜細胞の分化能(Differential ability of Gli1-positive cells in periodontal ligament after tooth extraction)

藤井彩貴, 建部廣明, 溝口利英, 志茂剛, 細矢明宏

Journal of Oral Biosciences Supplement　2021　122-122　2021年10月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
抜歯窩治癒過程におけるGli1陽性歯根膜細

藤井彩貴, 志茂剛, 細矢明宏, 建部廣明

日本口腔科学会雑誌　70　(2)　125-125　2021年7月
出版者・発行元： (NPO)日本口腔科学会
ISSN：0029-0297

eISSN：2185-0461
Localization of Bmi1 in osteoblast-lineage cells during endochondral ossification. 国際誌

Hiroaki Takebe, Kazuharu Irie, Akihiro Hosoya

Anatomical record (Hoboken, N.J. : 2007)　2021年6月8日

DOI： 10.1002/ar.24693 　

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Encoded by B cell-specific moloney murine leukemia virus integration site 1, Bmi1 is part of the polycomb group of proteins localized in stem and undifferentiated cells. It regulates the expression of various differentiation genes. However, the regulatory mechanism of skeletal development by Bmi1 remains poorly understood. In this study, we aimed to observe Bmi1 distribution during endochondral ossification processes in rat bone development and fracture healing. Immunoreactivity of Bmi1 was detected in the mesenchymal cell aggregation area at embryonic day (E) 14 and in cells around the center of cartilage primordium at E 16. Subsequently, the calcified bone matrix was formed around the cartilage primordium, and osteoblasts expressing Runt-related transcription factor 2 (Runx2) and Osterix (Osx) showed immunopositivity for Bmi1. At 4 days after bone fracture, the connective tissue around the fractured bone contained Bmi1-positive cells. At 42 days after fracture, osteoblasts along the surface of the new bone revealed Bmi1-, Runx2- and Osx-positive reactions, but the Bmi1 immunoreactivity in osteocytes was less than the Runx2 and Osx immunoreactivities. In conclusion, Bmi1 is localized in the osteoblast-lineage cells in their early differentiation stages, and it might regulate their differentiation during endochondral ossification.
Odontoblast death drives cell-rich zone-derived dental tissue regeneration

Lijuan Zhao, Shinichirou Ito, Atsushi Arai, Nobuyuki Udagawa, Kanji Horibe, Miroku Hara, Daisuke Nishida, Akihiro Hosoya, Rinya Masuko, Koji Okabe, Masashi Shin, Xianqi Li, Koichi Matsuo, Shinichi Abe, Satoru Matsunaga, Yasuhiro Kobayashi, Hideaki Kagami, Toshihide Mizoguchi

Bone　116010-116010　2021年5月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.bone.2021.116010 　

ISSN：8756-3282
Gli1陽性歯根膜細胞の抜歯窩治癒過程における機能解析

藤井彩貴, 関有里, 建部廣明, 溝口利英, 志茂剛, 細矢明宏

日本口腔ケア学会雑誌　15　(3)　162-162　2021年4月
出版者・発行元： (一社)日本口腔ケア学会
ISSN：1881-9141
Boric acid inhibits alveolar bone loss in rat experimental periodontitis through diminished bone resorption and enhanced osteoblast formation

Nazmus Shalehin, Akihiro Hosoya, Hiroaki Takebe, Md Riasat Hasan, Kazuharu Irie

Journal of Dental Sciences　15　(4)　437-444　2020年12月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.jds.2019.09.009 　

ISSN：1991-7902
Stem cell properties of Gli1-positive cells in the periodontal ligament. 国際誌

Akihiro Hosoya, Nazmus Shalehin, Hiroaki Takebe, Saki Fujii, Yuri Seki, Toshihide Mizoguchi, Tsuyoshi Shimo, Masahiro Iijima, Kazuharu Irie

Journal of oral biosciences　62　(4)　299-305　2020年12月

DOI： 10.1016/j.job.2020.08.002 　

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BACKGROUND: The periodontal ligament (PDL), which surrounds the tooth root, contains mesenchymal stem cells (MSCs) capable of differentiating into osteoblasts, cementoblasts, and fibroblasts under normal conditions. These MSCs are thought to have important roles in the repair and regeneration of injured periodontal tissues. However, since there is no useful marker for MSCs in the PDL, the characteristics and distributions of these cells remain unclear. Gli1, an essential hedgehog signaling transcription factor, functions in undifferentiated cells during embryogenesis. Previous studies have demonstrated that the dental epithelial and mesenchymal cells positive for Gli1 in developing teeth have stem cell properties, including the ability to form colonies and pluripotency. Therefore, the focus of this review is the stem cell properties of Gli1-positive cells in the PDL, with an emphasis on the differentiation ability of osteoblasts for the regeneration of periodontal tissues. HIGHLIGHT: Lineage tracing analysis identified Gli1-positive PDL cells as MSCs that contribute to the formation of periodontal tissues and can regenerate alveolar bone. CONCLUSION: Gli1 is a potential stem cell marker in the PDL. A more definitive understanding of the functions of Gli1-positive cells could be useful for the development of regenerative methods using the MSCs in the PDL.
顎関節への荷重負荷がラット下顎頭軟骨の基質タンパク発現に与える影響

尾立卓弥, 中尾友也, 細矢明宏, 飯嶋雅弘

北海道医療大学歯学雑誌　39　(1)　1-10　2020年6月
出版者・発行元：北海道医療大学歯学会
ISSN：1880-5892

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咬合挙上による荷重負荷が下顎頭軟骨の細胞ならびに細胞外基質タンパク質の局在に与える影響について検討した。実験動物には生後7週齢のWistar系雄性ラット90匹を用い、未処置群と咬合挙上群に分けた。荷重負荷後の下顎頭におけるアルカリ性ホスファターゼ活性の変化を観察した。またX型コラーゲン、骨基質タンパク質であるオステオポンチン(OSP)ならびにオステオカルシン(OC)の発現と局在を生化学的および免疫組織化学的手法により解析した。OSPおよびOCのmRNA発現は、咬合挙上群1、2、3週後では未処置群と比較して有意な変化はみられなかった。一方、咬合挙上群4週後では未処置群と比較して発現量が有意に上昇した。また、免疫組織化学的局在に関して、未処置群0週、4週では下顎頭の軟骨細胞ならびに軟骨基質ではOSPの陽性反応はみられず、OCの陽性反応も認められなかった。OSP、OCのような非コラーゲン性タンパク質は肥大軟骨細胞層の軟骨小腔周囲の基質に局在することが明らかになった。
Expression and Role of IL-1β Signaling in Chondrocytes Associated with Retinoid Signaling during Fracture Healing. 国際誌査読有り

Tsuyoshi Shimo, Hiroaki Takebe, Tatsuo Okui, Yuki Kunisada, Soichiro Ibaragi, Kyoichi Obata, Naito Kurio, Karnoon Shamsoon, Saki Fujii, Akihiro Hosoya, Kazuharu Irie, Akira Sasaki, Masahiro Iwamoto

International journal of molecular sciences　21　(7)　2020年3月29日

DOI： 10.3390/ijms21072365 　

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The process of fracture healing consists of an inflammatory reaction and cartilage and bone tissue reconstruction. The inflammatory cytokine interleukin-1β (IL-1β) signal is an important major factor in fracture healing, whereas its relevance to retinoid receptor (an RAR inverse agonist, which promotes endochondral bone formation) remains unclear. Herein, we investigated the expressions of IL-1β and retinoic acid receptor gamma (RARγ) in a rat fracture model and the effects of IL-1β in the presence of one of several RAR inverse agonists on chondrocytes. An immunohistochemical analysis revealed that IL-1β and RARγ were expressed in chondrocytes at the fracture site in the rat ribs on day 7 post-fracture. In chondrogenic ATDC5 cells, IL-1β decreases the levels of aggrecan and type II collagen but significantly increased the metalloproteinase-13 (Mmp13) mRNA by real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) analysis. An RAR inverse agonist (AGN194310) inhibited IL-1β-stimulated Mmp13 and Ccn2 mRNA in a dose-dependent manner. Phosphorylated extracellular signal regulated-kinases (pERK1/2) and p-p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) were increased time-dependently by IL-1β treatment, and the IL-1β-induced p-p38 MAPK was inhibited by AGN194310. Experimental p38 inhibition led to a drop in the IL-1β-stimulated expressions of Mmp13 and Ccn2 mRNA. MMP13, CCN2, and p-p38 MAPK were expressed in hypertrophic chondrocytes near the invaded vascular endothelial cells. As a whole, these results point to role of the IL-1β via p38 MAPK as important signaling in the regulation of the endochondral bone formation in fracture healing, and to the actions of RAR inverse agonists as potentially relevant modulators of this process.
Sonic Hedgehog Signaling and Tooth Development. 国際誌査読有り

Akihiro Hosoya, Nazmus Shalehin, Hiroaki Takebe, Tsuyoshi Shimo, Kazuharu Irie

International journal of molecular sciences　21　(5)　2020年2月26日

DOI： 10.3390/ijms21051587 　

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Sonic hedgehog (Shh) is a secreted protein with important roles in mammalian embryogenesis. During tooth development, Shh is primarily expressed in the dental epithelium, from initiation to the root formation stages. A number of studies have analyzed the function of Shh signaling at different stages of tooth development and have revealed that Shh signaling regulates the formation of various tooth components, including enamel, dentin, cementum, and other soft tissues. In addition, dental mesenchymal cells positive for Gli1, a downstream transcription factor of Shh signaling, have been found to have stem cell properties, including multipotency and the ability to self-renew. Indeed, Gli1-positive cells in mature teeth appear to contribute to the regeneration of dental pulp and periodontal tissues. In this review, we provide an overview of recent advances related to the role of Shh signaling in tooth development, as well as the contribution of this pathway to tooth homeostasis and regeneration.
Sonic Hedgehog Regulates Bone Fracture Healing. 国際誌査読有り

Hiroaki Takebe, Nazmus Shalehin, Akihiro Hosoya, Tsuyoshi Shimo, Kazuharu Irie

International journal of molecular sciences　21　(2)　2020年1月20日

DOI： 10.3390/ijms21020677 　

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Bone fracture healing involves the combination of intramembranous and endochondral ossification. It is known that Indian hedgehog (Ihh) promotes chondrogenesis during fracture healing. Meanwhile, Sonic hedgehog (Shh), which is involved in ontogeny, has been reported to be involved in fracture healing, but the details had not been clarified. In this study, we demonstrated that Shh participated in fracture healing. Six-week-old Sprague-Dawley rats and Gli-CreERT2; tdTomato mice were used in this study. The right rib bones of experimental animals were fractured. The localization of Shh and Gli1 during fracture healing was examined. The localization of Gli1 progeny cells and osterix (Osx)-positive cells was similar during fracture healing. Runt-related transcription factor 2 (Runx2) and Osx, both of which are osteoblast markers, were observed on the surface of the new bone matrix and chondrocytes on day seven after fracture. Shh and Gli1 were co-localized with Runx2 and Osx. These findings suggest that Shh is involved in intramembranous and endochondral ossification during fracture healing.
Odontoblast Cell Death Drives Stem Cell-Independent Cell-Rich Zone-Derived Dental Tissue Regeneration

Lijuan Zhao, Atsushi Arai, Nobuyuki Udagawa, Kanji Horibe, Miroku Hara, Daisuke Nishida, Akihiro Hosoya, Rinya Masuko, Koji Okabe, Masashi Shin, Xianqi Li, Koichi Matsuo, Yasuhiro Kobayashi, Hideaki Kagami, Toshihide Mizoguchi

SSRN Electronic Journal　2020年
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.2139/ssrn.3696761 　

eISSN：1556-5068
M2 Phenotype Macrophages Colocalize with Schwann Cells in Human Dental Pulp 査読有り

N. Yoshiba, N. Edanami, N. Ohkura, T. Maekawa, A. Tohma, K. Izumi, T. Maeda, A. Hosoya, H. Nakamura, Y. Noiri, K. Yoshiba

Journal of Dental Research　論文受理　(印刷中)　2019年11月
ケモカインCCL25が骨組織に与える影響

高橋拓実, 二宮禎, 細矢明宏, 中村浩彰, 雪田聡, 岩本莉奈, 茶山和敏

Journal of Oral Biosciences Supplement　2019　114-114　2019年10月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
Gli1陽性歯根膜細胞は幹細胞特性を有し、歯槽骨再生に寄与する(Gli1-positive periodontal ligament cells possess stem cell properties and contribute to alveolar bone regeneration)

Nazmus Shakehin, 細矢明宏, 建部廣明, 溝口利英, 吉羽永子, 吉羽邦彦, 中村浩彰, Hasan Md Riasat, 入江一元

Journal of Oral Biosciences Supplement　2019　231-231　2019年10月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
象牙芽細胞の枯渇は象牙質形成を誘導する

趙麗娟, 荒井敦, 宇田川信之, 細矢明宏, 岡部幸司, 進正史, 李憲起, 小林泰浩, 高橋直之, 溝口利英, 各務秀明

Journal of Oral Biosciences Supplement　2019　171-171　2019年10月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
ヒト歯髄においてシュワン細胞はマクロファージをM2型へ転換する

吉羽永子, 大倉直人, 前川知樹, 泉健次, 細矢明宏, 中村浩彰, 前田健康, 野杁由一郎, 吉羽邦彦, 枝並直樹, 遠間愛子

Journal of Oral Biosciences Supplement　2019　302-302　2019年10月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
Detection of bone marrow-derived fibrocytes in human dental pulp repair. 国際誌査読有り

N Yoshiba, N Edanami, A Tohma, R Takeuchi, N Ohkura, A Hosoya, Y Noiri, H Nakamura, K Yoshiba

International endodontic journal　51　(11)　1187-1195　2018年11月

DOI： 10.1111/iej.12940 　

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AIM: To explore the expression profile of CD45+/pro-collagen I+ fibrocytes in intact dental pulps as well as during wound healing in adult dental pulp tissue. METHODOLOGY: A total of 16 healthy permanent teeth were obtained from young patients (18 to 25 years) undergoing orthodontic treatment. Routine pulp capping with mineral trioxide aggregate (MTA) was performed under local anaesthesia to induce a mineralized barrier at the exposed surface. Teeth were extracted from patients after 7, 14 and 35 days. Sections of the extracted teeth were prepared and stained for various markers using indirect immunofluorescence. Fibrocytes were counted, and the data were statistically evaluated using the Dunnett test. RESULTS: In uninflammed pulp tissue, a pro-collagen I-positive reaction was detected in odontoblasts, as well as in perivascular cells. Most of the CD45-positive cells were negative for pro-collagen I in normal pulp tissue, whereas CD45+/pro-collagen I+ fibrocytes were detected 7 days after injury. At day 14, fibrocytes were recognized under the fibrous matrix in contact with MTA and had infiltrated into regions of new capillary formation, where the fibrocytes were positively stained for vascular endothelial growth factor. By 35 days, fibrocytes were few, coincident with the formation of dentine bridges. The number of fibrocytes peaked 7 days post-injury and decreased at 14 days. CONCLUSIONS: The presence of fibrocytes in human pulp wound healing was observed. The spatiotemporal distribution of fibrocytes suggests that fibrocytes are involved in the early stages of pulp wound healing, specifically by contributing to new blood vessel formation.
CCL25遺伝子欠損マウスの骨組織解析

前田久留実, 二宮禎, 細矢明宏, 中村宏彰

Journal of Oral Biosciences Supplement　2018　166-166　2018年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
象牙芽細胞の枯渇は修復象牙質を誘導する

趙麗娟, 荒井敦, 堀部寛治, 楊孟雨, 細矢明宏, 小林泰浩, 宇田川信之, 高橋直之, 溝口利英, 李憲起, 各務秀明

日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集　36回　177-177　2018年7月
出版者・発行元： (一社)日本骨代謝学会
ISSN：1349-0761
副甲状腺ホルモン間欠投与とメカニカルストレスが歯槽骨に及ぼす影響査読有り

建部廣明, Shalehin Nazmus, Hasan Md Riasat, 細矢明宏, 入江一元

北海道医療大学歯学雑誌　37　(1)　17-24　2018年6月
出版者・発行元：北海道医療大学歯学会
ISSN：1880-5892

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6週齢雄性SDラットを用い、吸入麻酔および全身麻酔を施し、上顎左側第一臼歯を抜去した。術後から、副甲状腺ホルモン(PTH:テリパラチド)を投与するP群、生理食塩水を投与するC群に分けた。実験4日、カテプシンK(CathK)とCD68陽性細胞数は、P群がC群に比べて有意に多かった。実験7日のP群では組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNALP)陽性を示す細胞層が厚く、形態計測によっても有意差を認めた。Osterix陽性細胞は、骨表面から骨髄側に向かって広い範囲に局在を認め、Osterix陽性細胞数もP群がC群に比べ有意に多かった。P群では、非抜歯側が抜歯側と比較してTNALP陽性細胞層が厚く、Osterix陽性細胞数が多い傾向を示した。実験28日、P群はC群に比べて骨梁が有意に太かった。P群では、骨表面に沿って厚いTNALP陽性細胞層を認め、C群に比べTNALP陽性を示す細胞層が有意に厚かった。P群では非抜歯側が抜歯側に比較して歯槽骨面積が広く、TNALP陽性細胞層が厚い傾向を示した。
Expression and localization of CRAMP in rat tooth germ and during reparative dentin formation 査読有り

Kanji Horibe, Akihiro Hosoya, Toru Hiraga, Hiroaki Nakamura

Clinical Oral Investigations　22(7)　1-8　2018年2月2日
出版者・発行元： Springer Verlag
DOI： 10.1007/s00784-018-2353-x 　

ISSN：1436-3771 1432-6981
Minodronic acid induces morphological changes in osteoclasts at bone resorption sites and reaches a level required for antagonism of purinergic P2X2/3 receptors 査読有り

Makoto Tanaka, Akihiro Hosoya, Hiroshi Mori, Ryoji Kayasuga, Hiroaki Nakamura, Hidehiro Ozawa

Journal of Bone and Mineral Metabolism　36　(1)　54-63　2018年1月1日
出版者・発行元： Springer Tokyo
DOI： 10.1007/s00774-017-0814-y 　

ISSN：1435-5604 0914-8779
Localization of RELM-beta/FIZZ2 Is Associated with Cementum Formation 査読有り

Akihiro Hosoya, Akira Takahama, Hiroaki Nakamura

ANATOMICAL RECORD-ADVANCES IN INTEGRATIVE ANATOMY AND EVOLUTIONARY BIOLOGY　300　(10)　1865-1874　2017年10月

DOI： 10.1002/ar.23636 　

ISSN：1932-8486

eISSN：1932-8494
ケモカインCCL25投与が乳幼児期マウス骨形成に与える影響

雪田聡, 二宮禎, 細矢明宏, 中村浩彰, 茶山和敏, 夏目真帆, 前田久留実, 佐野隆之

Journal of Oral Biosciences Supplement　2017　244-244　2017年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
VDR in Osteoblast-Lineage Cells Primarily Mediates Vitamin D Treatment-Induced Increase in Bone Mass by Suppressing Bone Resorption. 国際誌査読有り

Yuko Nakamichi, Nobuyuki Udagawa, Kanji Horibe, Toshihide Mizoguchi, Yoko Yamamoto, Takashi Nakamura, Akihiro Hosoya, Shigeaki Kato, Tatsuo Suda, Naoyuki Takahashi

Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research　32　(6)　1297-1308　2017年6月

DOI： 10.1002/jbmr.3096 　

ISSN：0884-0431

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Long-term treatment with active vitamin D [1α,25(OH)2 D3 ] and its derivatives is effective for increasing bone mass in patients with primary and secondary osteoporosis. Derivatives of 1α,25(OH)2 D3 , including eldecalcitol (ELD), exert their actions through the vitamin D receptor (VDR). ELD is more resistant to metabolic degradation than 1α,25(OH)2 D3 . It is reported that ELD treatment causes a net increase in bone mass by suppressing bone resorption rather than by increasing bone formation in animals and humans. VDR in bone and extraskeletal tissues regulates bone mass and secretion of osteotropic hormones. Therefore, it is unclear what types of cells expressing VDR preferentially regulate the vitamin D-induced increase in bone mass. Here, we examined the effects of 4-week treatment with ELD (50 ng/kg/day) on bone using osteoblast lineage-specific VDR conditional knockout (Ob-VDR-cKO) and osteoclast-specific VDR cKO (Ocl-VDR-cKO) male mice aged 10 weeks. Immunohistochemically, VDR in bone was detected preferentially in osteoblasts and osteocytes. Ob-VDR-cKO mice showed normal bone phenotypes, despite no appreciable immunostaining of VDR in bone. Ob-VDR-cKO mice failed to increase bone mass in response to ELD treatment. Ocl-VDR-cKO mice also exhibited normal bone phenotypes, but normally responded to ELD. ELD-induced FGF23 production in bone was regulated by VDR in osteoblast-lineage cells. These findings suggest that the vitamin D treatment-induced increase in bone mass is mediated by suppressing bone resorption through VDR in osteoblast-lineage cells. © 2017 The Authors. Journal of Bone and Mineral Research Published by Wiley Periodicals Inc.
Relationship between localization of proteoglycans and induction of neurotrophic factors in mouse dental pulp 査読有り

Akira Yukita, Miroku Hara, Akihiro Hosoya, Hiroaki Nakamura

Journal of Oral Biosciences　59　(1)　31-37　2017年2月1日
出版者・発行元： Japanese Association for Oral Biology
DOI： 10.1016/j.job.2016.10.001 　

ISSN：1349-0079
Induced differentiation of rat periodontal ligament-derived cells using growth factor cocktail 査読有り

Michiko Nakatsuka, 細矢明宏, Koichiro Jin, Ji-Youn Kim, Satoshi Fujita, Hironori Akiyama, Shoko Gamoh, Shunji Kumabe

J Dent Oral Health　3(9)　96　2017年
Vitamin D treatment increases bone mass through VDR in osteoblast-lineage cells 査読有り

Yuko Nakamichi, Nobuyuki Udagawa, Kanji Horibe, Toshihide Mizoguchi, Yoko Yamamoto, Takashi Nakamura, 細矢明宏, Shigeaki Kato, Tatsuo Suda, Naoyuki Takahashi

J Bone Miner Res　32(6)　1297-1308　2017年
象牙芽細胞分化におけるポリコーム群タンパク質Bmi1の機能

細矢明宏, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 鷲尾絢子, 諸冨孝彦, 北村知昭, 山本昭夫, 中村浩彰

特定非営利活動法人日本歯科保存学会学術大会プログラムおよび講演抄録集　145回　43-43　2016年10月
出版者・発行元： (NPO)日本歯科保存学会
抜歯痕修復における間葉系幹細胞のCD91の機能的役割

二宮禎, 細矢明宏, 中村浩彰

Journal of Oral Biosciences Supplement　2016　347-347　2016年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
スフェロイド形成による骨髄由来間葉系幹細胞の軟骨細胞への分化誘導

中塚美智子, 細矢明宏, 隈部俊二, 田村功

Journal of Oral Biosciences Supplement　2016　472-472　2016年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
骨髄間葉系細胞におけるCD91の機能的役割

二宮禎, 細矢明宏

日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集　34回　225-225　2016年7月
出版者・発行元： (一社)日本骨代謝学会
ISSN：1349-0761
ビタミンDの骨量増加の薬理作用は、破骨細胞ではなく骨芽細胞のVDRを介する

中道裕子, 溝口利英, 山本陽子, 中村貴, 細矢明宏, 堀部寛治, 原田卓, 斎藤一史, 加藤茂明, 須田立雄, 宇田川信之, 高橋直之

日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集　34回　181-181　2016年7月
出版者・発行元： (一社)日本骨代謝学会
ISSN：1349-0761
GaAlAs laser-induced pulp mineralization involves dentin matrix protein 1 and osteopontin expression 査読有り

Y. Shigetani, N. Ohkura, K. Yoshiba, H. Ohshima, A. Hosoya, N. Yoshiba, T. Okiji

ORAL DISEASES　22　(5)　399-405　2016年7月

DOI： 10.1111/odi.12461 　

ISSN：1354-523X

eISSN：1601-0825
骨髄由来間葉系幹細胞の軟骨細胞への分化誘導

中塚美智子, 松田哲史, 細矢明宏, 隈部俊二

Journal of Oral Biosciences Supplement　2015　403-403　2015年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
歯根膜由来細胞の分化誘導に有用な成長因子の検討

中塚美智子, 隈部俊二, 細矢明宏, 上田甲寅, 松田哲史, 岩井康智

日本口腔科学会雑誌　64　(2)　213-214　2015年7月
出版者・発行元： (NPO)日本口腔科学会
ISSN：0029-0297
Correlation between Fibrillin-1 Degradation and mRNA Downregulation and Myofibroblast Differentiation in Cultured Human Dental Pulp Tissue 査読有り

Nagako Yoshiba, Kunihiko Yoshiba, Naoto Ohkura, Erika Takei, Naoki Edanami, Youhei Oda, Akihiro Hosoya, Hiroaki Nakamura, Takashi Okiji

JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY　63　(6)　438-448　2015年6月

DOI： 10.1369/0022155415580622 　

ISSN：0022-1554

eISSN：1551-5044
Ability of stem and progenitor cells in the dental pulp to form hard tissue 査読有り

Akihiro Hosoya, Hiroaki Nakamura

Japanese Dental Science Review　51　(3)　75-83　2015年
出版者・発行元： Elsevier Ltd
DOI： 10.1016/j.jdsr.2015.03.002 　

ISSN：2213-6851 1882-7616
象牙芽細胞分化におけるBmi-1の機能

細矢明宏, 二宮禎, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 中塚美智子, 中村浩彰

Journal of Oral Biosciences Supplement　2014　184-184　2014年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
成長因子カクテルを用いた歯根膜由来細胞の分化誘導実験

隈部俊二, 中塚美智子, 細矢明宏, 上田甲寅, 乾千珠子, 森下愛子, 岩井康智

Journal of Oral Biosciences Supplement　2014　193-193　2014年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
Enhanced Bone-Forming Activity of Side Population Cells in the Periodontal Ligament 査読有り

Tadashi Ninomiya, Toru Hiraga, Akihiro Hosoya, Kiyoshi Ohnuma, Yuzuru Ito, Masafumi Takahashi, Susumu Ito, Makoto Asashima, Hiroaki Nakamura

CELL TRANSPLANTATION　23　(6)　691-701　2014年

DOI： 10.3727/096368913X663587 　

ISSN：0963-6897

eISSN：1555-3892
Localization of SUMOylation factors and Osterix in odontoblast lineage cells during dentin formation and regeneration 査読有り

Akihiro Hosoya, Akira Yukita, Tadashi Ninomiya, Toru Hiraga, Kunihiko Yoshiba, Nagako Yoshiba, Etsuo Kasahara, Hiroaki Nakamura

HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY　140　(2)　201-211　2013年8月

DOI： 10.1007/s00418-013-1076-y 　

ISSN：0948-6143
ヒト歯髄創傷治癒過程における細胞外基質の局在変化—Fibrillin-1基質の動的リモデリングに関する検索— 査読有り

吉羽永子, 吉羽邦彦, 大倉直人, 重谷佳見, 武井絵梨花, 細矢明宏, 中村浩彰, 興地隆史

日歯保誌　56(3)　(3)　161-168　2013年
出版者・発行元： (NPO)日本歯科保存学会
DOI： 10.11471/shikahozon.56.161 　

ISSN：0387-2343

eISSN：2188-0808
コラーゲンゲルを用いたヒト間葉系幹細胞HMS0014の分化誘導実験

中塚美智子, 隈部俊二, 橋本典也, 細矢明宏, 岩井康智

日本再生歯科医学会誌　10　(1)　42-42　2012年12月
出版者・発行元：日本再生歯科医学会
ISSN：1348-9615

eISSN：1880-0815
Two Distinct Processes of Bone-like Tissue Formation by Dental Pulp Cells after Tooth Transplantation 査読有り

Akihiro Hosoya, Akira Yukita, Kunihiko Yoshiba, Nagako Yoshiba, Masafumi Takahashi, Hiroaki Nakamura

JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY　60　(11)　861-873　2012年11月

DOI： 10.1369/0022155412459741 　

ISSN：0022-1554
Immunohistochemical analysis of two stem cell markers of α-smooth muscle actin and STRO-1 during wound healing of human dental pulp 査読有り

Nagako Yoshiba, Kunihiko Yoshiba, Naoto Ohkura, Yoshimi Shigetani, Erika Takei, 細矢明宏, Hiroaki Nakamura, Takashi Okiji

Histochem Cell Biol　138　(4)　583-592　2012年10月

DOI： 10.1007/s00418-012-0978-4 　

ISSN：0948-6143
コラーゲンゲルにおけるHMS0014間葉系幹細胞の三次元培養による硬組織形成能の評価

中塚美智子, 隈部俊二, 細矢明宏, 安春英, 上田甲寅, 乾千珠子, 松田哲史, 岩井康智

Journal of Oral Biosciences Supplement　2012　167-167　2012年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN：2187-2333

eISSN：2187-9109
Thy-1-positive cells in the subodontoblastic layer possess high potential to differentiate into hard tissue-forming cells 査読有り

Akihiro Hosoya, Toru Hiraga, Tadashi Ninomiya, Akira Yukita, Kunihiko Yoshiba, Nagako Yoshiba, Masafumi Takahashi, Susumu Ito, Hiroaki Nakamura

HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY　137　(6)　733-742　2012年6月

DOI： 10.1007/s00418-012-0928-1 　

ISSN：0948-6143
Ubc9 negatively regulates BMP-mediated osteoblastic differentiation in cultured cells 査読有り

Akira Yukita, Akihiro Hosoya, Yuzuru Ito, Takenobu Katagiri, Makoto Asashima, Hiroaki Nakamura

BONE　50　(5)　1092-1099　2012年5月

DOI： 10.1016/j.bone.2012.02.008 　

ISSN：8756-3282
1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits osteoblastic differentiation of mouse periodontal fibroblasts 査読有り

Yen-Chen Chen, Tadashi Ninomiya, Akihiro Hosoya, Toru Hiraga, Hiroo Miyazawa, Hiroaki Nakamura

ARCHIVES OF ORAL BIOLOGY　57　(5)　453-459　2012年5月

DOI： 10.1016/j.archoralbio.2011.10.005 　

ISSN：0003-9969
The molecular chaperone Hsp47 is essential for cartilage and endochondral bone formation 査読有り

Yusaku Masago, Akihiro Hosoya, Kunito Kawasaki, Shogo Kawano, Akira Nasu, Junya Toguchida, Katsumasa Fujita, Hiroaki Nakamura, Gen Kondoh, Kazuhiro Nagata

JOURNAL OF CELL SCIENCE　125　(5)　1118-1128　2012年3月

DOI： 10.1242/jcs.089748 　

ISSN：0021-9533
Expressional Alterations of Fibrillin-1 during Wound Healing of Human Dental Pulp 査読有り

Nagako Yoshiba, Kunihiko Yoshiba, Naoto Ohkura, Akihiro Hosoya, Yoshimi Shigetani, Yusuke Yamanaka, Naoya Izumi, Hiroaki Nakamura, Takashi Okiji

JOURNAL OF ENDODONTICS　38　(2)　177-184　2012年2月

DOI： 10.1016/j.joen.2011.09.016 　

ISSN：0099-2399
Role of heparan sulfate proteoglycans surrounding osteoblast lineage cells 査読有り

Hiroaki Nakamura, Akira Yukita, Tadashi Ninomiya, Akihiro Hosoya, Toru Hiraga

Journal of Oral Biosciences　54　(1)　43-47　2012年
出版者・発行元： Japanese Association for Oral Biology
DOI： 10.1016/j.job.2012.01.005 　

ISSN：1349-0079
ヒト間葉系幹細胞を用いた歯科用インプラント体表面への細胞接着実験

隈部俊二, 中塚美智子, 橋本典也, 安春英, 上田甲寅, 三上豊, 細矢明宏, 黄宏智, 岩井康智

日本再生歯科医学会誌　9　(1)　62-62　2011年12月
出版者・発行元：日本再生歯科医学会
ISSN：1348-9615

eISSN：1880-0815
ヒト間葉系幹細胞を用いた硬組織形成実験

中塚美智子, 隈部俊二, 橋本典也, 乾千珠子, 岸本直隆, 細矢明宏, 松田哲史, 森下愛子, 岩井康智

日本再生歯科医学会誌　9　(1)　69-69　2011年12月
出版者・発行元：日本再生歯科医学会
ISSN：1348-9615

eISSN：1880-0815
Runx3 is a crucial regulator of alveolar differentiation and lung tumorigenesis in mice 査読有り

Jong-Min Lee, Jeong-Oh Shin, Kyoung-Won Cho, Akihiro Hosoya, Sung-Won Cho, You-Soub Lee, Hyun-Mo Ryoo, Suk-Chul Bae, Han-Sung Jung

DIFFERENTIATION　81　(4)　261-268　2011年4月

DOI： 10.1016/j.diff.2011.02.001 　

ISSN：0301-4681
Prostaglandin E-2 receptor EP4-selective agonist (ONO-4819) increases bone formation by modulating mesenchymal cell differentiation 査読有り

Tadashi Ninomiya, Akihiro Hosoya, Toru Hiraga, Masanori Koide, Kojiro Yamaguchi, Hiroji Oida, Yoshinori Arai, Noriyuki Sahara, Hiroaki Nakamura, Hidehiro Ozawa

EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY　650　(1)　396-402　2011年1月

DOI： 10.1016/j.ejphar.2010.10.021 　

ISSN：0014-2999
Temporomandibular joint response to mandibular deviation in rabbits detected by 3D micro-CT imaging 査読有り

Chen Zhao, Hiroshi Kurita, Kenji Kurashina, Akihiro Hosoya, Yoshinori Arai, Hiroaki Nakamura

ARCHIVES OF ORAL BIOLOGY　55　(12)　929-937　2010年12月

DOI： 10.1016/j.archoralbio.2010.07.019 　

ISSN：0003-9969
Immunohistochemical Localization of Cytokeratins in the Junctional Region of Ectoderm and Endoderm 査読有り

Akihiro Hosoya, Sungwook Kwak, Eun-Jung Kim, Declan Patrick Lunny, E. Birgitte Lane, Sung-Won Cho, Han-Sung Jung

ANATOMICAL RECORD-ADVANCES IN INTEGRATIVE ANATOMY AND EVOLUTIONARY BIOLOGY　293　(11)　1864-1872　2010年11月

DOI： 10.1002/ar.21233 　

ISSN：1932-8486
Administration of the Bisphosphonate Zoledronic Acid During Tooth Development Inhibits Tooth Eruption and Formation and Induces Dental Abnormalities in Rats 査読有り

Toru Hiraga, Tadashi Ninomiya, Akihiro Hosoya, Hiroaki Nakamura

CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL　86　(6)　502-510　2010年6月

DOI： 10.1007/s00223-010-9366-z 　

ISSN：0171-967X
Runx3 is required for the differentiation of lung epithelial cells and suppression of lung cancer 査読有り

K-S Lee, Y-S Lee, J-M Lee, K. Ito, S. Cinghu, J-H Kim, J-W Jang, Y-H Li, Y-M Goh, X-Z Chi, H. Wee, H-W Lee, A. Hosoya, J-H Chung, J-J Jang, J. K. Kundu, Y-J Surh, W-J Kim, Y. Ito, H-S Jung, S-C Bae

ONCOGENE　29　(23)　3349-3361　2010年6月

DOI： 10.1038/onc.2010.79 　

ISSN：0950-9232
Localization of Thy-1-positive Cells in the Perichondrium During Endochondral Ossification 査読有り

Hiroaki Nakamura, Akira Yukita, Tadashi Ninomiya, Akihiro Hosoya, Toru Hiraga, Hidehiro Ozawa

JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY　58　(5)　455-462　2010年5月

DOI： 10.1369/jhc.2010.955393 　

ISSN：0022-1554
Potential of periodontal ligament cells to regenerate alveolar bone 査読有り

Akihiro Hosoya, Tadashi Ninomiya, Toru Hiraga, Kunihiko Yoshiba, Nagako Yoshiba, Etsuo Kasahara, Hidehiro Ozawa, Hiroaki Nakamura

Journal of Oral Biosciences　52　(2)　72-80　2010年
出版者・発行元： Japanese Association for Oral Biology
DOI： 10.2330/joralbiosci.52.72 　

ISSN：1349-0079
ERK Activation is Involved in Tooth Development via FGF10 Signaling 査読有り

Kyoung-Won Cho, Jinglei Cai, Hyun-Yi Kim, Akihiro Hosoya, Hayato Ohshima, Kang-Yell Choi, Han-Sung Jung

JOURNAL OF EXPERIMENTAL ZOOLOGY PART B-MOLECULAR AND DEVELOPMENTAL EVOLUTION　312B　(8)　901-911　2009年12月

DOI： 10.1002/jez.b.21309 　

ISSN：1552-5007
Chick Tooth Induction Revisited 査読有り

Jinglei Cai, Sung-Won Cho, Mikio Ishiyama, Masato Mikami, Akihiro Hosoya, Yukishige Kozawa, Hayato Ohshima, Han-Sung Jung

JOURNAL OF EXPERIMENTAL ZOOLOGY PART B-MOLECULAR AND DEVELOPMENTAL EVOLUTION　312B　(5)　465-472　2009年7月

DOI： 10.1002/jez.b.21265 　

ISSN：1552-5007
Formation of bone-like mineralized matrix by periodontal ligament cells in vivo: a morphological study in rats 査読有り

Toru Hiraga, Tadashi Ninomiya, Akihiro Hosoya, Masafumi Takahashi, Hiroaki Nakamura

JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM　27　(2)　149-157　2009年3月

DOI： 10.1007/s00774-009-0039-9 　

ISSN：0914-8779
Identification of cell cycle-arrested quiescent osteoclast precursors in vivo.

Mizoguchi Toshihide, Muto Akinori, Udagawa Nobuyuki, Arai Atsushi, Yamashita Teruhito, Hosoya Akihiro, Ninomiya Tadashi, Nakamura Hiroaki, Yamamoto Yohei, Kinugawa Saya, Nakamura Midori, Nakamichi Yuko, Kobayashi Yasuhiro, Nagasawa Sakae, Oda Kimimitsu, Tanaka Hirofumi, Tagaya Mitsuo, Penninger Josef M, Ito Michio, Takahashi Naoyuki

J Cell Biol　184　(4)　541-554　2009年2月23日

DOI： 10.1083/jcb.200806139 　

ISSN：1540-8140

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Osteoclasts are multinucleated cells that resorb bone. Although osteoclasts originate from the monocyte/macrophage lineage, osteoclast precursors are not well characterized in vivo. The relationship between proliferation and differentiation of osteoclast precursors is examined in this study using murine macrophage cultures treated with macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) and receptor activator of NF-kappaB (RANK) ligand (RANKL). Cell cycle-arrested quiescent osteoclast precursors (QuOPs) were identified as the committed osteoclast precursors in vitro. In vivo experiments show that QuOPs survive for several weeks and differentiate into osteoclasts in response to M-CSF and RANKL. Administration of 5-fluorouracil to mice induces myelosuppression, but QuOPs survive and differentiate into osteoclasts in response to an active vitamin D(3) analogue given to those mice. Mononuclear cells expressing c-Fms and RANK but not Ki67 are detected along bone surfaces in the vicinity of osteoblasts in RANKL-deficient mice. These results suggest that QuOPs preexist at the site of osteoclastogenesis and that osteoblasts are important for maintenance of QuOPs.
Identification of cell cycle-arrested quiescent osteoclast precursors in vivo 査読有り

Toshihide Mizoguchi, Akinori Muto, Nobuyuki Udagawa, Atsushi Arai, Teruhito Yamashita, Akihiro Hosoya, Tadashi Ninomiya, Hiroaki Nakamura, Yohei Yamamoto, Saya Kinugawa, Midori Nakamura, Yuko Nakamichi, Yasuhiro Kobayashi, Sakae Nagasawa, Kimimitsu Oda, Hirofumi Tanaka, Mitsuo Tagaya, Josef M. Penninger, Michio Ito, Naoyuki Takahashi

JOURNAL OF CELL BIOLOGY　184　(4)　541-554　2009年2月

DOI： 10.1083/jcb.200806139 　

ISSN：0021-9525
Expression of p63 during early craniofacial development of the mouse embryo 査読有り

細矢明宏, Jong-Min Lee, Ji-Youn Kim, Han-Sung Jung, Sung-Won Cho

Dev Reprod　13　(2)　89-95　2009年
Morphological evidence of basal keratinocyte migration during the re-epithelialization process 査読有り

Akihiro Hosoya, Jong-Min Lee, Sung-Won Cho, Ji-Youn Kim, Naoshi Shinozaki, Takahiko Shibahara, Masaki Shimono, Han-Sung Jung

HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY　130　(6)　1165-1175　2008年12月

DOI： 10.1007/s00418-008-0499-3 　

ISSN：0948-6143
Involvement of cell-cell and cell-matrix interactions in bone destruction induced by metastatic MDA-MB-231 human breast cancer cells in nude mice 査読有り

Hiroaki Nakamura, Toru Hiraga, Tadashi Ninomiya, Akihiro Hosoya, Noboru Fujisaki, Toshiyuki Yoneda, Hidehiro Ozawa

JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM　26　(6)　642-647　2008年11月

DOI： 10.1007/s00774-008-0857-1 　

ISSN：0914-8779

eISSN：1435-5604
BMP4 signaling regulates formation of Hertwig's epithelial root sheath during tooth root development 査読有り

Akihiro Hosoya, Ji-Youn Kim, Sung-Won Cho, Han-Sung Jung

CELL AND TISSUE RESEARCH　333　(3)　503-509　2008年9月

DOI： 10.1007/s00441-008-0655-z 　

ISSN：0302-766X
Alveolar bone regeneration of subcutaneously transplanted rat molar 査読有り

Akihiro Hosoya, Tadashi Ninomiya, Toru Hiraga, Chen Zhao, Kunihiko Yoshiba, Nagako Yoshiba, Masafumi Takahashi, Takahiro Okabe, Shigeyuki Wakitani, Hirohito Yamada, Etsuo Kasahara, Hidehiro Ozawa, Hiroaki Nakamura

BONE　42　(2)　350-357　2008年2月

DOI： 10.1016/j.bone.2007.09.054 　

ISSN：8756-3282
The role of BMP4 in HERS during tooth root development 査読有り

Han-Sung Jung, Akihiro Hosoya, Ji-Youn Kim, Sung-Won Cho

Journal of Oral Biosciences　50　(3)　160-166　2008年
出版者・発行元： Japanese Association for Oral Biology
DOI： 10.2330/joralbiosci.50.160 　

ISSN：1349-0079
Association of TIMP-2 with extracellular matrix exposed to mechanical stress and its co-distribution with periostin during mouse tooth development

N. Yoshiba, K. Yoshiba, A. Hosoya, M. Saito, T. Yokoi, T. Okiji, N. Amizuka, H. Ozawa

European Cells and Materials　14　(SUPPL.2)　142　2007年11月

ISSN：1473-2262
Association of TIMP-2 with extracellular matrix exposed to mechanical stress and its co-distribution with periostin during mouse mandible development 査読有り

Nagako Yoshiba, Kunihiko Yoshiba, Akihiro Hosoya, Masahiro Saito, Takamasa Yokoi, Takashi Okiji, Norio Amizuka, Hidehiro Ozawa

CELL AND TISSUE RESEARCH　330　(1)　133-145　2007年10月

DOI： 10.1007/s00441-007-0439-x 　

ISSN：0302-766X

eISSN：1432-0878
Immunohistochemical study of hard tissue formation in the rat pulp cavity after tooth replantation 査読有り

Chen Zhao, Akihiro Hosoya, Hiroshi Kurita, Tao Hu, Toru Hiraga, Tadashi Ninomiya, Kunihiko Yoshiba, Nagako Yoshiba, Masafumi Takahashi, Kenji Kurashina, Hidehiro Ozawa, Hiroaki Nakamura

ARCHIVES OF ORAL BIOLOGY　52　(10)　945-953　2007年10月

DOI： 10.1016/j.archoralbio.2007.04.015 　

ISSN：0003-9969
Case of bone Paget's disease with cheek pain, hearing loss and tremor whose histological findings showed peculiar calcified structures 査読有り

Hiroyuki Kinoshita, Hirohiko Hirano, Akihiko Hosoya, Tadashi Ninomiya, Hidehiro Ozawa, Motoji Sawabe, Yasuyoshi Ouchi, Masatsune Yamaguchi, Takayuki Hosoi

GERIATRICS & GERONTOLOGY INTERNATIONAL　7　(2)　189-194　2007年6月

DOI： 10.4111/j.1447-0594.2007.00393.x 　

ISSN：1444-1586
Ripply2 is essential for precise somite formation during mouse early development 査読有り

Techuan Cha, Akiko Kondow, Akihiro Hosoya, Keisuke Hitachi, Akira Yukita, Koji Okabayashi, Hiroaki Nakamura, Hidehiro Ozawa, Hiroshi Kiyonari, Tatsuo Michiue, Yuzuru Ito, Makoto Asashima

FEBS LETTERS　581　(14)　2691-2696　2007年6月

DOI： 10.1016/j.febslet.2007.05.017 　

ISSN：0014-5793

eISSN：1873-3468
Hard tissue formation in subcutaneously transplanted rat dental pulp 査読有り

A. Hosoya, H. Nakamura, T. Ninomiya, K. Hoshi, K. Yoshiba, N. Yoshiba, M. Takahashi, T. Okabe, N. Sahara, H. Yamada, E. Kasahara, H. Ozawa

JOURNAL OF DENTAL RESEARCH　86　(5)　469-474　2007年5月

DOI： 10.1177/154405910708600515 　

ISSN：0022-0345
Ozony Tron ®の歯内療法処置への応用 -O3の感染根管治療に対する殺菌効果について- 査読有り

山田博仁, 内山真紀子, 細矢明宏, 中村浩彰, 山本昭夫, 笠原悦夫

日歯保誌　50　(6)　657-663　2007年
出版者・発行元：特定非営利活動法人日本歯科保存学会
DOI： 10.11471/shikahozon.50.657 　

ISSN：0387-2343

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オゾンは酸化作用による殺菌作用に加えて,オゾンに付帯するとされる組織賦活作用などから,歯科医療においても,殺菌,消炎,止血への効果が着目され,オゾン水を用いた義歯の洗浄・消毒や歯周ポケット,根管治療時の洗浄液としての可能性などが検討されている.近年,空気中の酸素からオゾンを発生するオゾン発生器,Ozony Tron^[○!R]が開発された.この装置は,オゾンを発生させるための酸素ボンベなどを必要とせず,小型軽量の簡便性に加えて,発生したオゾンガスも空気中で酸素に分解されるため安全であることから,訪問診療の携行にも有用と思われる.今回,感染根管を対象として,臨床応用を行ったところ,若干の知見が得られたので報告する.根管拡大に先がけての根管培養で陽性培養が得られた失活歯155歯,250根管のうち,著者らが日常の臨床で行っている根管の拡大基準(安田の基準)に従って,拡大・形成後の根管培養でも陽性が確認された130根管を本実験の被験歯とした.被験歯を無作為選択で88根管にオゾンガスを応用し,残りの42根管には,ネオクリーナーと3%オキシドールによる交互洗浄を行って実験対照とした.それぞれ応用直後に根管培養試験を行い,さらに次回来院時にも,処置に先がけて二度目の培養試験を行って成績を判定した.また,術前のエックス線写真から根尖病巣の有無による陰性培養獲得率との関係についても調査を行い,以下の結果が得られた.1.250根管中,根管拡大のみで陰性培養が得られたのは120根管(48.0%)であった.2.オゾンガス応用例は88根管中42根管,47.7%に無菌を示し,そのうち10根管,症例中の11.4%が次回培養まで陰性が持続した.3.交互洗浄例は,42根管中36根管,85.7%が無菌を示し,そのうち21根管,全例中の50.0%が次回培養まで陰性が持続した.4.根尖部エックス縁透過像と陰性培養獲得率の関係は,オゾンガス応用例は根尖病巣の有無にかかわらず,いずれも約50%の陰性培養率であった.交互洗浄例は,根尖病巣(-)が100%,(±)が91.0%,そして(+)が64.0%の陰性培養率であった.
Increase of bone volume by a nanosecond pulsed laser irradiation is caused by a decreased osteoclast number and an activated osteoblasts 査読有り

Tadashi Ninomiya, Akihiro Hosoya, Hiroaki Nakamura, Kazuo Sano, Tsuyoshi Nishisaka, Hidehiro Ozawa

BONE　40　(1)　140-148　2007年1月

DOI： 10.1016/j.bone.2006.07.026 　

ISSN：8756-3282

eISSN：1873-2763
破骨細胞前駆細胞はどのようにして骨組織に出現するか?

中道裕子, 溝口利英, 武藤昭紀, 宇田川信之, 小林泰浩, 細矢明宏, 中村美どり, 小澤英浩, 高橋直之

松本歯学　32　(3)　264-265　2006年12月
出版者・発行元：松本歯科大学学会
ISSN：0385-1613

eISSN：2188-7233
Immunohistochemical localization of alpha-smooth muscle actin during rat molar tooth development 査読有り

Akihiro Hosoya, Hiroaki Nakamura, Tadashi Ninomiya, Kunihiko Yoshiba, Nagako Yoshiba, Hiroyuki Nakaya, Shigeyuki Wakitani, Hirohito Yamada, Etsuo Kasahara, Hidehiro Ozawa

JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY　54　(12)　1371-1378　2006年12月

DOI： 10.1369/jhc.6A6980.2006 　

ISSN：0022-1554
骨芽細胞はRANKL発現以外に破骨細胞形成のための微小環境を提供する

山本洋平, 中道裕子, 堀内博志, 中村美どり, 細矢明宏, 小澤英浩, 伊藤孝訓, 高岡邦夫, 野口俊英, 宇田川信之, 高橋直之

日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集　24回　206-206　2006年7月
出版者・発行元： (一社)日本骨代謝学会
ISSN：1349-0761
Osteoblasts provide a suitable microenvironment for the action of receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand 査読有り

Y Yamamoto, N Udagawa, S Matsuura, Y Nakamichi, H Horiuchi, A Hosoya, M Nakamura, H Ozawa, K Takaoka, JM Penninger, T Noguchi, N Takahashi

ENDOCRINOLOGY　147　(7)　3366-3374　2006年7月

DOI： 10.1210/en.2006-0216 　

ISSN：0013-7227
Scanning electron microscopy of the three different types of cementum in the molar teeth of the guinea pig 査読有り

K Moriyama, N Sahara, T Kageyama, Y Misawa, A Hosoya, H Ozawa

ARCHIVES OF ORAL BIOLOGY　51　(6)　439-448　2006年6月

DOI： 10.1016/j.archoralbio.2005.07.001 　

ISSN：0003-9969
Differential regulation of TIMP-1,-2, and-3 mRNA and protein expressions during mouse incisor development 査読有り

N Yoshiba, K Yoshiba, C Stoetzel, F Perrin-Schmitt, Y Cam, JV Ruch, A Hosoya, H Ozawa, H Lesot

CELL AND TISSUE RESEARCH　324　(1)　97-104　2006年4月

DOI： 10.1007/s00441-005-0123-y 　

ISSN：0302-766X
Effects of fixation and decalcification on the immunohistochemical localization of bone matrix proteins in fresh-frozen bone sections 査読有り

A Hosoya, K Hoshi, N Sahara, T Ninomiya, S Akahane, T Kawamoto, H Ozawa

HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY　123　(6)　639-646　2005年6月

DOI： 10.1007/s00418-005-0791-4 　

ISSN：0948-6143
Immunohistochemical Study of Osteodentin in the Unerupted Rat Incisor 査読有り

Akihiro Hosoya, Hiroaki Nakamura, Shoji Akahane, Kunihiko Yoshiba, Nagako Yoshiba, Tadashi Ninomiya, Kazuto Hoshi, Noriyuki Sahara, Etsuo Kasahara, Hidehiro Ozawa

journal of oral biosciences　48　(2)　132-137　2005年

DOI： 10.2330/joralbiosci.48.132 　

ISSN：1349-0079
加熱処理が球状ハイドロキシアパタイトの骨欠損部での骨伝導能に与える影響査読有り

渡邉敏之, 二宮禎, 細矢明宏, 森山敬太, 佐原紀行, 小澤英浩, 溝口利英, 佐伯達哉, 伊藤充雄

松本歯学　30(3)　228-237　2004年
Prostaglandin E EP4 receptor agonist induces the bone formation by an alteration of the osteoblast and osteoclast dynamic state 査読有り

Masaharu Tanaka, Noriyuki Sahara, Teruaki Katayama, Kojiro Yamaguchi, Akihiko Hosoya, Tadashi Ninomiya, Hidehiro Ozawa

Journal of Toxicologic Pathology　17　(4)　253-260　2004年

DOI： 10.1293/tox.17.253 　

ISSN：0914-9198
An immunohistochemical study on hard tissue formation in a subcutaneously transplanted rat molar 査読有り

A Hosoya, K Yoshiba, N Yoshiba, KT Hoshi, M Iwaku, H Ozawa

HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY　119　(1)　27-35　2003年1月

DOI： 10.1007/s00418-002-0478-z 　

ISSN：0948-6143
Hard tissue formation in subcutaneously transplanted rat molars

A Hosoya, K Yoshiba, N Yoshiba, M Iwaku, K Hoshi, H Ozawa

DENTIN/PULP COMPLEX　166-167　2002年

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MISC 75

PTH投与によるGli1発現未分化間葉系細胞の細胞分化と骨組織内分布

長谷川智香, 丸岡春日, 山本知真也, 山本知真也, 石津帆高, 石津帆高, 阿部未来, 原口(北構)真衣, 溝口利英, 細矢明宏, 網塚憲生

日本骨形態計測学会雑誌　34　(1)　2024年

ISSN： 0917-4648
メラノーマ骨微小環境におけるソニックヘッジホッグの役割

平木大地, Shamsoon Karnoon, 吉田光希, 高畠清文, 藤田尚正, Nasrun Nisrina Ekayani, 長塚仁, 安彦善裕, 細矢明宏, 志茂剛

日本口腔科学会雑誌　72　(2)　79-79　2023年7月
出版者・発行元： (NPO)日本口腔科学会
ISSN： 0029-0297

eISSN： 2185-0461
PTH投与後におけるGli1発現未分化間葉系細胞の骨組織内の細胞分化・分布について

長谷川智香, 丸岡春日, 山本知真也, 山本知真也, 石津帆高, 石津帆高, 溝口利英, 細矢明宏, 網塚憲生

日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集(CD-ROM)　41st　2023年

ISSN： 1349-0761
Gli1陽性歯根膜細胞の抜歯窩治癒過程における動態解析

藤井彩貴, 建部廣明, 志茂剛, 細矢明宏

日本解剖学会総会・全国学術集会抄録集(CD-ROM)　127th　2022年
マイクロCTを用いた歯内歯の三次元形態解析

建部廣明, 秋月一城, 藤田景子, Shalehin Nazmus, 川村尚彦, 細矢明宏, 中山英二, 入江一元

北海道医療大学歯学雑誌 = The dental journal of Health Sciences University of Hokkaido　39　(1)　11-15　2020年6月
出版者・発行元：北海道医療大学歯学会
ISSN： 1880-5892
ヒト歯髄においてシュワン細胞はマクロファージをM2型へ転換する

吉羽永子, 大倉直人, 前川知樹, 泉健次, 細矢明宏, 中村浩彰, 前田健康, 野杁由一郎, 吉羽邦彦

Journal of Oral Biosciences Supplement (Web)　2019　2019年

ISSN： 2187-9109
ヒト歯髄組織創傷治癒過程における骨髄由来間葉系前駆細胞fibrocyteの動態検索

吉羽永子, 大倉直人, 細矢明宏, 中村浩彰, 野杁由一郎, 吉羽邦彦, 枝並直樹, 遠間愛子, 竹内亮介

Journal of Oral Biosciences Supplement　2017　427-427　2017年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN： 2187-2333
ヒト歯髄組織創傷治癒過程における骨髄由来間葉系前駆細胞fibrocyteの動態検索

吉羽永子, 大倉直人, 細矢明宏, 中村浩彰, 野杁由一郎, 吉羽邦彦

Journal of Oral Biosciences Supplement (Web)　2017　2017年

ISSN： 2187-9109
分泌タンパク質RELM-b/FIZZ2の歯根形成における役割

細矢明宏, 建部廣明, 入江一元

北医療誌　36(2)　47　2017年
象牙芽細胞の分化と歯髄の硬組織形成能

細矢明宏

腎と骨代謝　29(1)　25-30　2016年

DOI： 10.19020/J02201.2016149815 　
歯根膜side population細胞の骨形成能

二宮禎, 細矢明宏, 平賀徹, 中村浩彰

THE BONE　28　(2)　113-117　2014年6月
出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社
ISSN： 0914-7047
iPS細胞から象牙芽細胞への分化誘導

細矢明宏

The BONE　28(3)　125　2014年
ヒト歯髄組織からoutgrowthする細胞による組織構築に関する研究

吉羽永子, 吉羽邦彦, 大倉直人, 細矢明宏, 中村浩彰, 興地隆史

Journal of Oral Biosciences Supplement　2013　193-193　2013年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN： 2187-2333
ヒト歯髄組織からoutgrowthする細胞による組織構築に関する研究

吉羽永子, 吉羽邦彦, 大倉直人, 細矢明宏, 中村浩彰, 興地隆史

Journal of Oral Biosciences Supplement (Web)　2013　2013年

ISSN： 2187-9109
An experiment on in vitro bone tissue formation by HMS0014 human mesenchymal cells cultured on surface modified titanium plates

M. Nakatsuka, S. Kumabe, Y. Hashimoto, A. Hosoya, C. An, K. Ueda, C. Inui-Yamamoto, Y. Matsuda, Y. Mikami, Y. Iwai

BONE　51　(6)　S17-S17　2012年12月

DOI： 10.1016/j.bone.2012.08.053 　

ISSN： 8756-3282
ラット炎症歯髄に対する薬物輸送担体の遺伝子発現解析

大倉直人, 重谷佳見, 細矢明宏, 吉羽永子, 吉羽邦彦, 興地隆史

Journal of Oral Biosciences Supplement　2012　160-160　2012年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN： 2187-2333
ラット炎症歯髄に対する薬物輸送担体の遺伝子発現解析

大倉直人, 重谷佳見, 細矢明宏, 吉羽永子, 吉羽邦彦, 興地隆史

日本歯科医師会雑誌　65　(5)　628-628　2012年8月
出版者・発行元： (公社)日本歯科医師会
ISSN： 0047-1763
半導体レーザー照射後のラット臼歯における硬組織形成誘導機構の解明

重谷佳見, 大倉直人, 細矢明宏, 鈴木啓展, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 大島勇人, 興地隆史

日本歯科医師会雑誌　65　(5)　629-629　2012年8月
出版者・発行元： (公社)日本歯科医師会
ISSN： 0047-1763
ラット炎症歯髄に対する薬物輸送担体の遺伝子発現解析

大倉直人, 重谷佳見, 細矢明宏, 吉羽永子, 吉羽邦彦, 興地隆史

Journal of Oral Biosciences Supplement (Web)　2012　2012年

ISSN： 2187-9109
ラクトフェリンの細胞分化調節機能

二宮禎, 細矢明宏, 平賀徹, 小出雅則, 中村浩彰

日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集　30th　243　2012年

ISSN： 1349-0761
ラクトフェリンは細胞分化を制御し,卵巣摘出ラットの骨量減少を抑制する

二宮禎, 細矢明宏, 平賀徹, 小出雅則, 中村浩彰

Journal of Oral Biosciences Supplement (Web)　2012　ROMBUNNO.P2‐103 (WEB ONLY)　2012年

ISSN： 2187-9109
ラット実験的炎症歯髄におけるプロスタノイド受容体遺伝子発現の経時的解析

大倉直人, 重谷佳見, 細矢明宏, 吉羽永子, 吉羽邦彦, 興地隆史

特定非営利活動法人日本歯科保存学会学術大会プログラムおよび講演抄録集　134回　104-104　2011年5月
出版者・発行元： (NPO)日本歯科保存学会
ラット炎症歯髄に対する薬物輸送担体の遺伝子発現解析

大倉直人, 重谷佳見, 細矢明宏, 吉羽永子, 吉羽邦彦, 興地隆史

特定非営利活動法人日本歯科保存学会学術大会プログラムおよび講演抄録集　133回　96-96　2010年10月
出版者・発行元： (NPO)日本歯科保存学会
軟骨内骨化過程におけるThy-1(CD90)陽性細胞の役割

中村浩彰, 雪田聡, 平賀徹, 細矢明宏, 二宮禎, 小澤英浩

THE BONE　24　(3)　205-208　2010年8月
出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社
ISSN： 0914-7047
ヒト歯髄創傷治癒過程で生じるFibrillin-1の分解は細胞分化と石灰化を誘導する

吉羽永子, 吉羽邦彦, 大倉直人, 細矢明宏, 重谷佳見, 興地隆史

特定非営利活動法人日本歯科保存学会学術大会プログラムおよび講演抄録集　132回　117-117　2010年5月
出版者・発行元： (NPO)日本歯科保存学会
半導体レーザー照射後のラット臼歯における非コラーゲンタンパクの遺伝子発現

重谷佳見, 大倉直人, 吉羽邦彦, 細矢明宏, 吉羽永子, 興地隆史

日本歯科保存学会学術大会プログラムおよび講演抄録集(Web)　133rd　2010年
コラーゲン特異的分子シャペロンHSP47 は軟骨形成に重要である査読有り

真砂有作, 細矢明宏, 河野章悟, 那須輝, 戸口田淳也, 藤田克昌, 小澤英浩, 近藤玄, 永田和宏

京都大学再生医科学研究所学術講演会，京都市，2009.12.14　2009年
歯髄を用いた再生療法の試み

細矢明宏

歯界展望　113(6)　1174-1175　2009年
Osteogenic Potential of Periodontal Ligament Cells in vivo

T. Hiraga, T. Ninomiya, A. Hosoya, H. Nakamura

JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH　23　S255-S255　2008年9月

ISSN： 0884-0431
骨転移による骨破壊現象における細胞間、細胞基質間作用の重要性

中村浩彰, 平賀徹, 細矢明宏, 米田俊之, 二宮禎, 小澤英浩

THE BONE　22　(5)　575-579　2008年9月
出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社
ISSN： 0914-7047
再植歯の歯髄腔内における骨様組織形成

細矢明宏, CHEN Zhao, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 山田博仁, 笠原悦男, 小澤英浩, 中村浩彰

日本歯科保存学雑誌　51　88-88　2008年5月7日

ISSN： 0387-2343
歯根膜組織の歯槽骨再生能

細矢明宏, 二宮禎, 平賀徹, Zhao Chen, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 高橋将文, 岡部高弘, 脇谷滋之, 山田博仁, 笠原悦男, 小澤英浩, 中村浩彰

The BONE　22(1)　3-7　2008年
歯髄細胞の硬組織形成能について

細矢明宏, 平賀徹, 中村浩彰, Chen Zhao, 栗田浩, 倉科憲治, 二宮禎, 小澤英浩

THE BONE　21　(6)　679-683　2007年11月
出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社
ISSN： 0914-7047
An osteoclast niche is composed of 5-FU-insensitive osteoclast precursors in vivo

T. Mizoguchi, A. Muto, A. Hosoya, T. Yamashita, Y. Kobayashi, T. Ninomiya, Y. Nakamichi, N. Udagawa, M. Ito, N. Takahashi

JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH　22　S96-S96　2007年9月

ISSN： 0884-0431
ラット歯髄皮下移植後の硬組織形成

細矢明宏, 中村浩彰, 星和人, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 高橋将文, 岡部高弘, 山田博仁, 笠原悦男, 二宮禎, 佐原紀行, 小澤英浩

THE BONE　21　(4)　399-403　2007年7月
出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社
ISSN： 0914-7047
Mineral Trioxide Aggregate (MTA) に対するヒト歯髄の反応 : 直接覆髄後の硬組織形成過程の免疫組織化学的研究

吉羽邦彦, 吉羽永子, 重谷佳見, 細矢明宏, 興地隆史

日本歯科保存学雑誌 = THE JAPANESE JOURNAL OF CONSERVATIVE DENTISTRY　50　138-138　2007年5月7日

ISSN： 0387-2343
歯周組織発生過程におけるα-平滑筋アクチンの局在と歯槽骨形成との関連

細矢明宏, 中村浩彰, 二宮禎, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 中谷宏幸, 脇谷滋之, 山田博仁, 笠原悦男, 小澤英浩

The BONE　21(3)　281-285　2007年
歯髄の潜在的硬組織形成能

細矢明宏, 中村浩彰, 二宮禎, 星和人, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 高橋将文, 岡部高弘, 佐原紀行, 山田博仁, 笠原悦男, 小澤英浩

The BONE　21(4)　399-403　2007年
ラット臼歯皮下移植後の歯槽骨再生

細矢明宏, 中村浩彰, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 山田博仁, 笠原悦男, 小澤英浩

日本歯科保存学雑誌 = THE JAPANESE JOURNAL OF CONSERVATIVE DENTISTRY　49　42-42　2006年10月11日

ISSN： 0387-2343
Osteoblasts prepare the osteoclast niche which determines the site of osteoclast generation.

Y. Nakamichi, T. Mizoguchi, Y. Yamamoto, N. Udagawa, Y. Kobayashi, A. Hosoya, M. Nakamura, H. Ozawa, J. M. Penninger, N. Takahashi

JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH　21　S101-S101　2006年9月

ISSN： 0884-0431
マウス歯の発生過程におけるTIMP-2とPeriostinは類似の時間的空間的発現パターンを示す

吉羽永子, 吉羽邦彦, 興地隆史, 斎藤正寛, 横井隆政, 細矢明宏, 網塚憲生, 小澤英浩

Journal of Oral Biosciences　48　(Suppl.)　153-153　2006年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN： 1349-0079

eISSN： 1880-3865
in vivo micro CT によるリセドロネートの骨吸収抑制効果の検討

二宮禎, 新井嘉則, 中村浩彰, 細矢明宏, 関あずさ, 高橋直之, 小澤英浩

日本骨形態計測学会雑誌 = Journal of Japanese Society of Bone Morphometry　16　(2)　S104　2006年7月1日

ISSN： 0917-4648
α-平滑筋アクチンの歯周組織発生過程における局在と歯槽骨形成との関連

細矢明宏, 中村浩彰, 二宮禎, 吉羽邦彦, 脇谷滋之, 山田博仁, 笠原悦男, 小澤英浩

日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集　24回　262-262　2006年7月
出版者・発行元： (一社)日本骨代謝学会
ISSN： 1349-0761
マウス歯の発生過程におけるTIMP-2と Periostin の発現

吉羽永子, 吉羽邦彦, 興地隆史, 斎藤正寛, 横井隆政, 細矢明宏, 小澤英浩

日本歯科保存学雑誌 = THE JAPANESE JOURNAL OF CONSERVATIVE DENTISTRY　49　98-98　2006年4月21日

ISSN： 0387-2343
歯周組織発生過程におけるα-平滑筋アクチンの局在

細矢明宏, 中村浩彰, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 山田博仁, 笠原悦男, 小澤英浩

日本歯科保存学雑誌 = THE JAPANESE JOURNAL OF CONSERVATIVE DENTISTRY　48　59-59　2005年10月31日

ISSN： 0387-2343
Morphological study for a mechanism of osteolysis by the human breast cancer cell MDA-MB-231.

H Nakamura, T Hiraga, T Ninomiya, A Hosoya, M Yamaki, Y Arai, T Yoneda, H Ozawa

JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH　20　(9)　S217-S218　2005年9月

ISSN： 0884-0431
Prostaglandin E-2 receptor (EP4) agonist stimulates osteoblasts and increases bone volume.

T Ninomiya, H Nakamura, A Hosoya, Y Arai, N Sahara, K Yamaguchi, H Oida, H Ozawa

JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH　20　(9)　S352-S352　2005年9月

ISSN： 0884-0431

eISSN： 1523-4681
硬組織形成とミネラル代謝研究の新展開骨細胞外マトリックスの役割

星和人, 細矢明宏, 小澤英浩

Journal of Oral Biosciences　47　(Suppl.)　68-68　2005年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN： 1349-0079
ヒト歯根膜に由来する多能性幹細胞について

細矢明宏

The BONE　19(2)　236-237　2005年
骨基質タンパクの局在における脱灰および固定の影響

細矢明宏, 星和人, 佐原紀行, 二宮禎, 赤羽章次, 川本忠文, 小澤英浩

The BONE　19(3)　251-255　2005年
ラット皮下移植歯髄の硬組織形成機構に関する免疫組織化学的研究

細矢明宏, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 山田博仁, 笠原悦男, 小澤英浩

日本歯科保存学雑誌 = THE JAPANESE JOURNAL OF CONSERVATIVE DENTISTRY　47　27-27　2004年10月18日

ISSN： 0387-2343
マウス臼歯発生過程におけるMMP-2, -9, MT1-MMPおよびTIMP-1, -2, -3の発現

吉羽永子, 吉羽邦彦, 興地隆史, 細矢明宏, 小澤英浩

日本歯科保存学雑誌 = THE JAPANESE JOURNAL OF CONSERVATIVE DENTISTRY　47　195-195　2004年10月18日

ISSN： 0387-2343
マウス切歯発生過程におけるTIMPsの発現

吉羽永子, 吉羽邦彦, 興地隆史, 細矢明宏, 小澤英浩

Journal of oral biosciences　46　(5)　451-451　2004年9月1日
出版者・発行元：歯科基礎医学会
ISSN： 1349-0079
エナメル器の細胞における転写調節因子Sp3,4局在について

中村浩彰, 二宮禎, 細矢明宏, 八巻真理子, 小澤英浩

Journal of oral biosciences　46　(5)　452-452　2004年9月1日
出版者・発行元：歯科基礎医学会
ISSN： 1349-0079
レーザー光照射による大腿骨骨量変化の三次元的解析

二宮禎, 細矢明宏, 西坂剛, 中村浩彰, 小澤英浩

Journal of oral biosciences　46　(5)　462-462　2004年9月1日
出版者・発行元：歯科基礎医学会
ISSN： 1349-0079
歯髄の硬組織形成機構に関する微細構造学的研究ラット切歯歯髄皮下移植実験モデルを用いた検討

細矢明宏, 中村浩彰, 星和人, 佐原紀行, 二宮禎, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 小澤英浩

Journal of Oral Biosciences　46　(5)　377-377　2004年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN： 1349-0079
未固定非脱灰凍結切片法による骨基質タンパクの局在

細矢明宏, 星和人, 佐原紀行, 赤羽章司, 川本忠文, 矢ヶ崎裕, 小澤英浩

解剖学雑誌　79　(2)　81-81　2004年6月
出版者・発行元： (一社)日本解剖学会
ISSN： 0022-7722
歯根膜破骨細胞の分化と成熟

川原一郎, 細矢明宏, 小澤英浩

歯科基礎医学会雑誌　45　(5)　298-298　2003年9月1日
出版者・発行元：歯科基礎医学会
ISSN： 0385-0137
モルモット臼歯の軟骨様セメント質の微細構造的特徴とその形成過程

佐原紀行, 森山敬太, 影山徹, 三澤康子, 細矢明宏, 小澤英浩

歯科基礎医学会雑誌　45　(5)　332-332　2003年9月1日
出版者・発行元：歯科基礎医学会
ISSN： 0385-0137
ラット皮下移植歯髄の硬組織誘導能に関する免疫組織化学的研究

細矢明宏, 星和人, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 笠原悦男, 小澤英浩

歯科基礎医学会雑誌　45　(5)　295-295　2003年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN： 0385-0137
未固定非脱灰及び未固定脱灰切片における骨基質タンパクの局在

細矢明宏, 星和人, 佐原紀行, 川本忠文, 矢ヶ崎裕, 小澤英浩

歯科基礎医学会雑誌　45　(5)　300-300　2003年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN： 0385-0137
An immunohistochemical study of hard tissue formation in the pulp cavity of rat molar after transplantation into subcutaneous tissue.

A. Hosoya, K. Yoshiba, N. Yoshiba, K. Hoshi, M. Iwaku, H. Ozawa

JOURNAL OF DENTAL RESEARCH　82　B252-B252　2003年6月

ISSN： 0022-0345
The cancellous bone formation by activation of EP4

N Sahara, M Tanaka, K Yamaguchi, A Hosoya, T Ninomiya, H Ozawa

BONE　32　(5)　S138-S138　2003年5月

ISSN： 8756-3282
Immunohistochemical localization of bone matrix proteins in frozen and undecalcified sections

A Hosoya, N Sahara, K Hoshi, T Kawamoto, H Ozawa

BONE　32　(5)　S104-S104　2003年5月

ISSN： 8756-3282
ラット臼歯の皮下移植後に観察される歯髄腔内硬組織形成

細矢明宏, 小澤英浩, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 岩久正明, 星和人

THE BONE　17　(2)　3-6　2003年3月
出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社
ISSN： 0914-7047
ラット臼歯の皮下移植後に形成される歯髄腔内硬組織形成

細矢明宏, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 星和人, 岩久正明, 小澤英浩

The BONE　17(2)　107-110　2003年
mechanical stressが糖尿病ラットの歯槽骨におよぼす影響

三嶋直之, 白川正順, 細矢明宏, 佐原紀行, 小澤英浩

歯科基礎医学会雑誌　44　(5)　434-434　2002年9月20日
出版者・発行元：歯科基礎医学会
ISSN： 0385-0137
PGE2のreceptor(EP4)agonistによる骨形成

佐原紀行, 細矢明宏, 松浦幸子, 小澤英浩

歯科基礎医学会雑誌　44　(5)　436-436　2002年9月20日
出版者・発行元：歯科基礎医学会
ISSN： 0385-0137
Prostaglandin E EP4 receptor agonist induces the bone formation by an alteration of the osteoblast and osteoclast dynamic state.

M Tanaka, N Sahara, T Katayama, K Yamaguchi, A Hosoya, N Mishima, S Matsuura, H Ozawa

JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH　17　S441-S441　2002年9月

ISSN： 0884-0431
ラット切歯先端部硬組織の免疫組織化学的研究

細矢明宏, 星和人, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 笠原悦男, 小澤英浩

歯科基礎医学会雑誌　44　(5)　417-417　2002年9月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN： 0385-0137
ラット臼歯の皮下移植後に形成される歯髄腔内硬組織に関する免疫組織化学的研究

細矢明宏

新潟歯学会誌　32(1)　(1)　97-98　2002年
出版者・発行元：新潟大学
ISSN： 0385-0153
未固定非脱灰凍結切片法-特に骨組織観察の実際と利点について-

細矢明宏, 佐原紀行, 小澤英浩

The BONE　16(5)　427-431　2002年
ラット臼歯皮下移植実験モデルにおける歯髄腔内硬組織形成に関する免疫組織化学的研究

細矢明宏, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 星和人, 岩久正明, 小澤英浩

歯科基礎医学会雑誌　43　(5)　569-569　2001年8月
出版者・発行元： (一社)歯科基礎医学会
ISSN： 0385-0137
歯髄の石灰化に関する免疫組織化学的研究ラット臼歯皮下移植実験モデルを用いた検討

細矢明宏, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 星和人, 岩久正明, 小澤英浩

日本歯科保存学雑誌　44　(春季特別)　21-21　2001年4月
出版者・発行元： (NPO)日本歯科保存学会
ISSN： 0387-2343
ラット臼歯の皮下移植後に形成される歯髄腔内硬組織に関する免疫組織化学的研究

細矢明宏, 吉羽邦彦, 吉羽永子, 星和人, 岩久正明, 小澤英浩

新潟歯学会雑誌　30　(2)　268-268　2000年12月
出版者・発行元：新潟歯学会
ISSN： 0385-0153

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書籍等出版物 2

口腔組織・発生学第3版

前田, 健康, 網塚, 憲生, 中村, 浩彰

医歯薬出版　2024年1月

ISBN: 9784263456767
硬組織研究ハンドブック

MDU出版会　2005年

共同研究・競争的資金等の研究課題 45

α-平滑筋アクチン陽性筋上皮細胞を用いた唾液腺再生

細矢明宏, 建部廣明, 谷村明彦, 溝口利英

2025年4月1日～ 2028年3月31日
歯根膜幹細胞の骨芽細胞分化制御メカニズムの解明

建部廣明, 志茂剛, 細矢明宏

2024年4月1日～ 2027年3月31日
老化細胞ニッチ：骨格幹細胞における骨修復機能老化メカニズムの全容解明

溝口利英, 中西真, 伊藤慎一郎, 加藤茂明, 細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tokyo Dental College

2024年4月1日～ 2026年3月31日
ビタミンD受容体応答性象牙芽細胞分化機構の解明

佐藤幸平, 細矢明宏, 建部廣明, 伊藤修一, 吉羽邦彦

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Health Sciences University of Hokkaido

2023年4月1日～ 2026年3月31日

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活性型ビタミンD３は、骨芽細胞においてビタミンD受容体（以下；VDR）を介して作用し、骨形成を促進的に調整することが知られている。我々は、象牙質形成が活発な歯髄組織ではVDRは発現せず、その近傍（subodontbkastic layer）の細胞に局在することを明らかにした。令和５年度の研究においては、alkaline phosphatase（以下；ALP）とVDRの関連について検討を行い、VDRの発現がALPの発現に先行して生じ、局在部位がほぼ一致していることを確認した。この結果により、VDRがALPの発現を誘導し、それが象牙質の石灰化に関与する可能性が示唆された。現在、ALPおよびThy-1（CD90）陽性細胞、VDR陽性細胞の局在について、検討を行っている。
老化細胞ニッチ：骨格幹細胞における骨修復機能老化メカニズムの全容解明

溝口利英, 中西真, 伊藤慎一郎, 加藤茂明, 細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tokyo Dental College

2023年4月1日～ 2026年3月31日
癌の骨破壊病変に対するHedgehogシグナルの分子基盤の構築と新たな治療戦略

志茂剛, 吉田祥子, 堀江尚弘, 奥井達雄, 建部廣明, 平木大地, 谷村明彦, 長塚仁, 細矢明宏, 高畠清文

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Health Sciences University of Hokkaido

2022年4月1日～ 2026年3月31日

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口腔がんの顎骨浸潤は，化学療法の効果が期待できず外科療法が選択されるが，機能温存の観点から問題点も多いのが現状である。これまでの我々の臨床研究から，顎骨切除症例における歯肉癌骨髄浸潤は生命予後に独立して寄与する予後因子であることが明らかになり，がんを取り巻く癌微小環境は薬剤耐性獲得に関与することから、癌骨破壊微小環境は新たな治療標的となる可能性がわかってきた。本研究では，組織透明化技術を用い、マウス頭蓋直上に移植した癌細胞による骨破壊過程の3次元像解析を行った。最初に我々は骨石灰化部に沈着する３種類の蛍光物質Calcein，Alizarin Red，Tetracyclineを経時的にマウスに投与することによって骨の形成過程を解析できるBone Metabolism Tracing法を確立した。3次元構築解析では骨形成に伴って段階的に蛍光色素の層が確認でき，サンプルを切断することなく広い領域の観察が可能であった。次にこの手法をマウス頭蓋冠癌移植モデルマウスに応用し、扁平上皮癌を投与した骨表面から深部に向かう垂直方向、および水平方向の骨破壊が生じることが明らかになった。またTRAP 陽性破骨細胞の周囲にCalcein 蛍光の消失が確認され、癌骨破壊微小環境における破骨細胞の重要性が示唆された。
癌の骨破壊病変に対するHedgehogシグナルの分子基盤の構築と新たな治療戦略

志茂剛, 吉田祥子, 堀江尚弘, 奥井達雄, 建部廣明, 平木大地, 谷村明彦, 長塚仁, 細矢明宏, 高畠清文

2022年4月1日～ 2026年3月31日
株化歯根膜幹細胞の樹立と骨芽細胞分化メカニズムの解明

細矢明宏, 吉羽邦彦, 荒川俊哉, 建部廣明, 溝口利英

2022年4月1日～ 2025年3月31日
歯髄-象牙質の治癒・再生過程におけるCD146陽性幹細胞の局在と分化機序の解明

渋井徹, 入江一元, 細矢明宏

2022年4月1日～ 2025年3月31日
歯髄の創傷治癒・再生過程におけるGli1陽性幹細胞の動態と分化誘導機構の解明

吉羽邦彦, 吉羽永子, 枝並直樹, 細矢明宏, 入江一元

2021年4月1日～ 2024年3月31日

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歯の保存には歯髄の保護・保存が重要であり、直接覆髄や一部生活歯髄切断など歯髄保存療法が、また失われた歯髄に対しては再生歯内療法が試みられている。しかし根管内に形成される硬組織はセメント質あるいは骨様組織であり、理想的な「象牙質・歯髄複合体の再生」には至っていない。また、より迅速かつ確実な処置法の開発が望まれている。本研究では、歯髄の創傷治癒・再生過程において中心的役割を果たすと考えられている間葉系幹細胞の動態について、転写因子Gli1発現をマーカーとして細胞系譜解析により検索するとともに、覆髄材・根管充填材として注目されているバイオセラミックス配合材料の歯髄創傷治癒に与える影響について検討した。遺伝子改変(Gli1-CreERT2/Tomato)マウスにおいて、Gli1陽性細胞は歯根膜および歯髄の血管周囲に散在性に認められること、また、臼歯歯根膜から分取されたGli1陽性細胞はコロニー形成能、多分化能を示し幹細胞特性を持つことが明らかにされた。これらの結果から、再生歯内療法応用後の治癒過程、特に硬組織形成におけるGli1陽性細胞の関与が示唆された。一方、バイオセラミックス配合覆髄材・根管充填材のin vitro・in vivoにおけるアパタイト析出能を検討した結果、すべての被験材料は疑似体液中でその表面にCa-Pを含むアパタイト様構造物を析出させたが、ラット皮下移植実験では、材料間にその析出能の差異が認められた。また、レジン含有ケイ酸カルシウム（MTA）系セメントは断髄後、CD68陽性マクロファージの持続的な浸潤と修復象牙質形成の遅延が観察され、材料選択の重要性が示唆された。
Shh-Gli1応答性歯根膜幹細胞分化機構の解明と歯槽骨再生への応用

建部廣明, 建部二三, 志茂剛, 入江一元, 細矢明宏

2020年4月1日～ 2023年3月31日

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口腔インプラント治療においては、インプラント体を埋入するための骨量確保が重要であり、近年では骨芽細胞分化機構を応用した骨再生の取り組みも行われている。歯根膜に存在する幹細胞マーカーとしてGli1陽性細胞が報告されている。Gli1はSonic hedgehog（Shh）の下流因子として知られているが、骨芽細胞分化とどのような関連があるかは明らかにされていない。歯槽骨を形成する骨芽細胞は、組織幹細胞から分化すると考えられる。しかし、歯根膜に存在する組織幹細胞における維持調節機構は不明な点が多い。我々はこれまで、フェイトマッピング解析法を用い、歯根膜組織の未分化細胞が転写因子Gli1を発現し、幹細胞特性を有することを見い出した。しかしGli1は骨芽細胞分化とどのような関連があるかは明らかにされていない。また、Gli1の上流にはSonic hedgehog（Shh）をはじめとする様々な因子が報告されているが、それらが骨芽細胞分化にどのような影響を与えているか明らかにされていない。そこで、本研究では、Gli1陽性細胞の特性を理解するため、Gli1因子の上流に存在する因子と骨芽細胞分化との関連について検討した。今年度は、Gli1の上流に位置する B cell-specific moloney murine leukemia virus integration site 1(Bmi1)と骨芽細胞分化との関連を実験動物を用いて検討し、Bmi1が骨芽細胞分化に関係することを論文発表した。また、Shhと骨芽細胞分化との関係については、抜歯後のShh-CreERT2-Tomatoマウスを用いた検討を行い、学会発表を行なった。
In vivo機能解析による唾液腺の代償性機能亢進機構の解明と分泌亢進誘導

根津顕弘, 森田貴雄, 細矢明宏

2020年4月1日～ 2023年3月31日

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唾液腺は片側が機能不全に陥ると残った唾液腺が代償性に肥大し、低下した唾液分泌を補っている。我々は生きた動物の唾液腺のCa2+応答と唾液分泌in vivo機能解析法により、片側障害が残った唾液腺を「機能亢進腺」に誘導することを明らかにした。本研究課題では「片側唾液腺障害によって起こる唾液腺の代償性機能亢進はどのような情報伝達により誘導されるのか、また機能亢進を起こすしくみは何か?」を明らかにすることを目的とする。また得られた結果をもとに、薬物や遺伝子制御により人為的に「唾液が出やすくなる唾液腺」の誘導を試みる。本年度は、網羅的解析により変化が認められた57遺伝子のうち、結紮7および21日後の反対側顎下腺で有意に発現変化する可能性を示す新たな4遺伝子について解析を行った。その結果7日後の機能亢進腺で別の時間遺伝子の発現上昇が確認され、機能亢進発現の新たなマーカー遺伝子候補を見出した。さらに唾液分泌と血流動態の関係について解析を行った。Ca2+と血流動態の同時測定を用いてアセチルコリン（ACh）の持続投与により顎下腺全体で見られるCa2+振動と血流振動が起こることを初めて明らかにした。また、このCa2+と血流振動の発生には自律神経系の調節よりも、血中の血管収性オータコイドの関与が大きいことを見出した。さらに水チャネル（AQP5）低発現ラットを用いた実験により、AQP5発現量は強い刺激による水分泌量を決定すること、またACh刺激による唾液腺の血流上昇が高いラットでは唾液分泌におけるAChに対する感受性が亢進していることを明らかにした。この結果は機能亢進腺でAChに対する血流上昇反応が亢進している可能性を示しており、今後は機能亢進腺における血流動態関連に関する検討も行う予定である。（研究協力者：郷賢治、Tahmina Akter）
新規歯髄幹細胞の同定と分化調節機構の全容解明

溝口利英, 東俊文, 小林泰浩, 細矢明宏, 西田大輔

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tokyo Dental College

2020年4月1日～ 2023年3月31日

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外傷、う蝕などの重度の象牙質損傷は、象牙芽細胞死を引き起こす。それに応じ、歯髄幹細胞(DPSC)が新たな象牙芽細胞に分化し、硬組織を修復すると考えられている。しかし、DPSCの実体についての見解は未だ統一しておらず、分化のマスター因子はもとより、分化調節機構は未解明のままである。その主たる要因はDPSCを生体内で同定解析するツールが乏しいためであった。我々はCre/loxP遺伝情報改変技術を活用して象牙芽細胞が枯渇される独自の歯髄内実験系を開発することで、象牙芽細胞消失後に、副甲状腺ホルモン受容体(PTHR)陽性の歯髄亜集団が出現し、象牙質の形成に寄与することを見出している。本研究では、これら歯髄内実験系とフェイトマッピング解析を用いることで、PTHR陽性の歯髄細胞がDPSCであることを実証することを目的とする。今年度は、上記で示した象牙芽細胞の枯渇実験データを論文としてまとめて報告した(Bone. 2021)。また、象牙芽細胞の枯渇後に象牙芽細胞に寄与する画分（歯髄細胞稠密層）をCre/loxPシステムで標識することに成功している。
蛍光標識した歯根膜幹細胞による骨芽細胞分化誘導法の確立

細矢明宏, 建部廣明, 吉羽邦彦, 入江一元

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Health Sciences University of Hokkaido

2019年4月1日～ 2022年3月31日

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歯根膜には間葉系幹細胞が存在することが知られているが、その局在ならびに特性は不明な点が多い。そこで本研究では、幹細胞マーカーのGli1を発現する歯根膜細胞の分化能を細胞系譜解析法で検索した。8週齢iGli1/Tomatoマウスにおいて、Gli1/Tomato陽性細胞は増殖を示さなかったが、自己複製能と多分化能を有していた。また、歯の皮下移植実験でGli1陽性細胞の子孫細胞は歯槽骨を再生する骨芽細胞へ分化した。従って、歯根膜に存在するGli1陽性細胞は間葉系幹細胞であり、歯槽骨再生に寄与することが明らかになった。
フェイトマッピングによる象牙芽細胞分化因子の解明と象牙質再生療法への応用競争的資金

入江一元, 吉羽邦彦, 建部廣明, 細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Health Sciences University of Hokkaido

2018年4月1日～ 2021年3月31日

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これまで硬組織の再生医療を視野に、破骨細胞による骨吸収によって骨細胞の分化段階が影響を受けることや、骨細胞周囲の骨基質の石灰化が骨細胞のsclerostin発現に先行することを示してきた。最近は歯の硬組織、歯周組織の再生を視野にその研究分野を広げている。象牙質形成に関しては、これまでに歯髄組織において、分化度の異なる象牙芽細胞系譜細胞が存在することを明らかにしてきた。近年、形態形成に必須なヘッジホッグシグナリングの下流にある転写因子Gli1を発現する歯髄細胞が幹細胞特性を有し、歯髄傷害時に象牙芽細胞へ分化することが報告された。このことを受け、1) 誘導性Cre/loxPシステムを導入した細胞系譜（フェイトマッピング）解析が可能なマウスを用い、Gli1陽性歯髄幹細胞から硬組織形成細胞・象牙芽細胞へ分化していく過程を検討している。これまでに生後4週でタモキシフェンを投与した後のマウス第一臼歯歯髄でGli1を発現する歯髄細胞を確認した。さらに生後6週でもその数に大きな増減は見られなかった。一方で、Gli1発現細胞は生後4週の第一臼歯歯根膜にも存在した。これらラベルされた細胞は生後6週で増加していた。次にタモキシフェンを投与した生後4週マウスの第一臼歯を抜去し、同腹子に移植すると歯髄内に硬組織形成がみられ、Gli1発現細胞の子孫細胞がその硬組織の表面に配列していた。さらに根分岐部に新生骨形成を認め、その表面にラベルされた細胞が配列していた。このことから、生後4週のマウス第一臼歯歯髄、歯根膜にみられるGli1発現細胞は硬組織形成細胞に分化する能力を持った細胞であることが示された。
組織マクロファージによる歯髄微小環境調節機構の解明と歯髄組織再生法の開発競争的資金

中村浩彰, 二宮禎, 宇田川信之, 細矢明宏, 堀部寛治, 雪田聡

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Matsumoto Dental University

2017年4月1日～ 2020年3月31日

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マウスの上顎第一臼歯におけるMTAセメントを用いた直接覆髄後の治癒過程におけるM2マクロファージの関与を明らかにするために、μCTにて硬組織形成の有無を確認後、パラフィン切片にて、免疫組織化学的にWnt3a、Wnt10a、β-catenin、Osterix 、F4/80の局在を検出した。μCT所見により、覆髄後１４日からに不透過像が確認され、２８日後には覆髄部直下にデンティンブリッジが形成されていた。組織学的観察によりデンティンブリッジは既存の象牙芽細胞により形成されたreactionary dentinとreparative dentinから構成され、後者は直接覆髄後に歯髄細胞から分化した修復象牙芽細胞により形成されると考えられた。デンティンブリッジ直下の象牙芽細胞および修復象牙芽細胞の核はβ-catenin、Osterix陽性を示し、その分化過程初期には象牙芽細胞由来のWnt3a、Wnt10aが重要な役割を担っていることがわかった。また、蛍光二重染色により歯髄内に出現するF4/80陽性マクロファージがWnt10aを発現することが明らかとなり、象牙芽細胞の活性化および歯髄細胞から修復象牙芽細胞への分化過程にマクロファージ由来のWnt10aが関与している可能性が示唆された。デンティンブリッジを構成するreactionary dentin形成には象牙芽細胞由来のWnt3aとWnt10aの重要性が示唆されたことから、歯髄細胞を用いたin vitro系での検討を行った。マウス切歯から歯髄細胞を分離し、歯髄細胞から修復象牙芽細胞への分化過程におけるWntリガンド発現をreal-time PCRにより解析したところ、分化マーカーであるDSPP発現上昇に伴い、Wnt3aとWnt10aが上昇することが明らかとなった。
フェイトマッピング解析法を用いた歯髄幹細胞が司る象牙質再生機構の全容解明競争的資金

溝口利英, 荒井敦, 細矢明宏, 小林泰浩, 宇田川信之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

2017年4月1日～ 2020年3月31日

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象牙質の修復過程において、歯髄幹細胞(DPSC)の象牙芽細胞への分化の誘導は必須のイベントである。本申請研究では、遺伝子改変マウスを用いたフェイトマッピング解析により、DPSCを特定し、その象牙芽細胞への分化メカニズムの解明を目的とした。我々は、LepR陽性細胞が歯髄幹細胞(DPSC)であると予想した。しかし、遺伝子改変マウスを用いた細胞系譜解析の結果、LepR陽性細胞はDPSCではないことが明らかになった。現在、他の方法を用いてDPSCの同定ならびに象牙芽細胞への分化メカニズムを探索している。すなわち、象牙芽細胞の細胞死によりDPSCから象牙芽細胞への分化が誘導されることを予想している。そこで、象牙芽細胞を特異的に枯渇する実験系を構築し、DPSCの同定ならびに象牙芽細胞への分化機構を解明する予定である。一方、本実験では骨粗鬆症治療薬である副甲状腺ホルモン(PTH)の象牙芽細胞分化に対する作用の解明を試みた。象牙芽細胞に先立ち、骨芽細胞に対する検討を行った。これまで我々は、レプチン受容体(LepR)陽性細胞を骨髄間葉系幹細胞(BM-MSC)として同定した。そこで、LepR-Cre/flox-stop-flox-tdTomato/タイプ１コラーゲン[Col1(2.3)]-GFPマウスにPTH(1-34)を間歇的に投与し、そのLepR陽性細胞に対する作用を調べた。その結果、PTH(1-34)はLepR陽性細胞のCol1陽性の成熟骨芽細胞への分化を促進することが明らかになった。一方、前述した通り、DPSCの同定が進んでいないため、PTHの象牙芽細胞に対する作用の検討は進んでいない。DPSCが明らかになり次第、解析を進める。
象牙質・歯髄複合体の創傷治癒・再生過程における幹細胞の誘導と分化機構の解明競争的資金

吉羽邦彦, 吉羽永子, 大倉直人, 枝並直樹, 細矢明宏, 入江一元

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Niigata University

2016年4月1日～ 2020年3月31日

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歯髄創傷治癒，修復・再生過程における創傷部位への細胞，特に間葉系幹細胞の遊走・集積のメカニズム，ならびに新生象牙芽細胞の分化と硬組織形成機構の解明を目的とし，主として直接覆髄（断髄）後の細胞動態について検討を行った。結果の概要は以下のとおりである。１．α-smooth muscle actin (α-SMA) を発現する筋線維芽細胞 (myofibroblast) が歯髄創傷治癒と象牙芽細胞様細胞の分化に関連することを示したが，その由来は不明である。Myofibroblastの前駆細胞の一つとして骨髄由来間葉系細胞であるfibrocyteに着目し，ヒトにおけるmineral trioxide aggregate (MTA)直接覆髄後の動態について観察した。その結果，CD45/I型プロコラーゲン二重陽性を呈すfibrocyteは処置後一過性に覆髄部に出現することが明らかにされ，歯髄創傷治癒初期，特に血管新生に重要な役割を果たしていることが示された。２．組織修復や細胞増殖時に細胞のエネルギー源として必要なグルコースの輸送経路に glucose transporter (Glut)が関与しているが，歯髄創傷治癒との関連は不明である。本研究ではGlut1, 2, 4 に着目し，ラット臼歯におけるMTA断髄後のこれらの発現の変化について検討した。断髄1日後では陽性細胞は創傷部直下には認められなかったが，3日後，歯髄組織内に陽性細胞が観察された。5-7日後，断髄部直下に陽性細胞が配列して観察され，その一部はnestinとの二重陽性反応を示していた。またmRNA 発現レベルは，未処置対照群と比較して断髄後3ないし5日目に有意に増加した。これらの結果から，歯髄創傷治癒過程における象牙芽細胞様細胞の分化と修復象牙質形成におけるGlutの役割が示唆された。
Ｐｋｎ３が制御する破骨細胞骨吸収機構の解明競争的資金

上原俊介, 小林泰浩, 細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Matsumoto Dental University

2016年4月1日～ 2019年3月31日

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破骨細胞は、骨を吸収する細胞である。歯周炎や関節リウマチなどの炎症性疾患における破骨細胞の過剰な活性化は、骨破壊をもたらす。我々は、サイトカインWnt5aの破骨細胞機能に対する作用を解析し、Wnt5a-Ror2シグナルがDaam2というアダプタータンパク質を介してRhoを活性化すること、Rhoの下流でプロテインキナーゼN3 (Pkn3)を介してc-Src活性が亢進することで破骨細胞機能が促進されることを見出した。
転写因子Gli1陽性歯髄幹細胞の象牙質再生に対する機能解析競争的資金

細矢明宏, 吉羽邦彦, 中村浩彰, 平賀徹, 溝口利英, 建部廣明, 入江一元

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

2016年4月1日～ 2019年3月31日

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歯髄に多分化能を有する組織幹細胞が存在することが知られているが，この細胞の特性ならびに象牙芽細胞への分化機構は不明な点が多い。本研究では，転写因子Gli1を発現する細胞が，完成歯歯髄の血管周囲に散在性に存在し，高いCFU-F活性と多分化能を有することを明らかにした。また，窩洞形成後の象牙質再生過程において，Gli1陽性細胞が増殖して象牙芽細胞へ分化することを示した。従って，Gli1は歯髄幹細胞のマーカーとして有用であると考えられる。
がん幹細胞マーカー分子EpCAMの骨転移に対する機能的役割競争的資金

平賀徹, 細矢明宏, 二宮禎

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Matsumoto Dental University

2015年4月1日～ 2018年3月31日

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本研究では、がん細胞が発現する上皮細胞接着分子（EpCAM）の骨転移形成に対する役割を検討した。in vitroの解析においてEpCAM陽性細胞（EpCAMpos）と陰性細胞（EpCAMneg）はそれぞれ上皮系、間葉系形質を示した。また、EpCAMposからは継時的にEpCAMnegへの分化がみられた。EpCAMposは浮遊培養系でのsphere形成、マウス乳腺内移植での腫瘍形成、および骨転移形成がいずれもEpCAMnegと比較して亢進していた。これらの結果から、乳がん細胞におけるEpCAM発現は、がん幹細胞様形質と関連し、腫瘍形成能の亢進を介して骨転移形成を促進することが示唆された。
M2マクロファージの修復象牙質形成への関与と新規歯髄再生療法の開発競争的資金

中村浩彰, 二宮禎, 細矢明宏, 堀部寛治, 雪田聡

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Matsumoto Dental University

2015年4月1日～ 2017年3月31日

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修復象牙質形成過程におけるM2マクロファージと歯髄細胞との相互作用を明らかにするために、窩洞形成後のWnt関連タンパク質の局在を免疫組織化学的に行った。窩洞形成３日後に出現するマクロファージにWnt10aおよびGPR177陽性反応がみられ、7日後の修復象牙芽細胞の核内にはβ-カテニン局在が認められた。以上のことから、修復象牙質形成過程にWnt古典経路が関与することが明らかになり、直接覆髄剤としてWntシグナルを活性化する新たな治療法の可能性が示唆された。
細胞シートを用いた下顎頭再生への試み競争的資金

中塚美智子, 乾千珠子, 隈部俊二, 細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Osaka Dental University

2014年4月1日～ 2017年3月31日

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間葉系幹細胞による軟骨細胞分化および再生について検討するため、ラット骨髄由来細胞を三次元培養した。雄性ラット骨髄由来細胞（1000000 cells/ml）を50 ml遠沈管に播種し、Dulbecco’s modified Eagle’s medium - high glucoseに1% FBS、1% ITS、0.1 μM dexamethasone、50μg/ml ascorbic acid、10 ng/ml TGFβ-3を1 ml添加して培養した。その結果三次元培養において3週後にアルシアンブルー、Sox9およびアグリカンにより著明に染色された。
破骨細胞の形成部位はどのようにして決まるのか？競争的資金

高橋直之, 中道裕子, 溝口利英, 細矢明宏, 小林泰浩, 川原一郎, 宇田川信之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Matsumoto Dental University

2014年4月1日～ 2016年3月31日

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破骨細胞はなぜ骨だけに出現するのか？「骨芽細胞が破骨細胞分化因子RANKLとM-CSFを発現するから」と考えられてきた。しかし、RANKL欠損マウスにRANKLを投与しても、M-CSF欠損のop/opマウスにM-CSFを投与しても、破骨細胞は骨組織にのみ出現する。この結果は、RANKLとM-CSFの発現部位が破骨細胞の形成部位を決めるのではないことを示す。我々は、受容体RANKを高発現した破骨細胞前駆細胞(RANK-abundant osteoclast precursors, rOP) が骨組織に特異的に出現することを見出した。rOPの局在部位が破骨細胞の形成部位であることを明らかにした。
遺伝子改変マウスを用いた生体内骨形成におけるＳＵＭＯ化修飾の機能解析競争的資金

雪田聡, 中村浩彰, 細矢明宏, 伊藤弓弦, 小林泰浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

2012年4月1日～ 2015年3月31日

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本研究課題は様々な分化段階における骨芽細胞培養細胞に対して、SUMO化修飾の阻害がBMP添加による分化誘導に与える影響を検討した。その結果、骨芽細胞への分化段階が進んだ細胞株は、前駆細胞から未熟な骨芽細胞への分化過程を示す細胞株とは異なり、SUMO化修飾阻害がBMP添加による骨芽細胞分化を抑制することを明らかにした。すなわち、骨芽細胞の分化成熟度によってSUMO化修飾阻害が抑制にも促進にも働き得ることが示唆され、SUMO化修飾を介した骨芽細胞分化制御には、細胞内のSUMO化修飾を全体的に抑制するよりも特定の標的タンパク質のSUMO化修飾を時期特異的に制御することが有効ではないかと考えられた。
幼若象牙芽細胞に発現するＯｓｔｅｒｉｘの細胞分化における機能解析競争的資金

細矢明宏, 中村浩彰, 平賀徹, 雪田聡

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Matsumoto Dental University

2012年4月1日～ 2015年3月31日

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象牙質形成ならびに再生過程において，分化初期の幼若象牙芽細胞にはOsterixが局在するが，成熟化とともに発現が減弱，消失することを明らかにした。また，歯髄細胞を用いた象牙芽細胞もしくは骨芽細胞への分化誘導実験において，分化初期では共にOsterixの陽性反応が認められたが，象牙芽細胞へ分化した細胞のみ反応が消失することが示された。以上より，硬組織形成細胞への分化過程におけるOsterixの一時的な発現と，その後の消失が象牙芽細胞分化に重要であると考えられた。
骨代謝共役を担うWntシグナルの解明

高橋直之, 小出雅則, 小林泰浩, 中道裕子, 中村浩彰, 田口明, 細矢明宏, 上原俊介

2013年4月1日～ 2014年3月31日

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骨吸収と骨形成は厳格に共役しているが、分子機構は不明である。我々は、破骨細胞の前駆細胞(QOP)を同定した(J Cell Biol, 2009; Proc Natl Acad Sci USA, 2012)。また、骨芽細胞が産生するWnt5a は受容体Ror2 を介して、QOP から破骨細胞への分化を促進することを見出した(Nature Med, 2012)。さらに最近、破骨細胞は、①骨芽細胞の分化を誘導するWnt を発現する可能性、②骨細胞が発現する骨形成阻害因子Sclerostin（Wnt 抑制因子）産生を抑制する可能性を見出した。すなわち破骨細胞は骨芽細胞を活性化するWnt を産生するとともに、Sclerostin 分泌抑制を介し骨形成を促進することが示唆された。本研究では、破骨細胞と骨芽細胞を制御するWnt シグナルの全容を解明し、骨代謝共役機構を明らかにすることを目的とした。破骨細胞と骨芽細胞の相互作用を解析するためにOPG欠損マウスを本学から熊本大学に搬送した。現在、熊本大学で形態学的に破骨細胞の分化状況を解析中である。
前骨転移ニッチ仮説に基づく癌の骨選択的転移メカニズムの解析

平賀徹, 細矢明宏, 二宮禎

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Matsumoto Dental University

2011年～ 2013年

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本研究課題では、担癌状態における骨髄の構成変化と骨転移形成との関連を検討した。その結果、担癌マウスの骨髄、および骨転移巣においては、腫瘍増殖と比例してGr-1+/CD11b+細胞の割合が増加することが示された。また、担癌マウス骨髄から単離したGr-1+/CD11b+細胞は、腫瘍増殖を促進させる傾向を示した。しかし、担癌による骨転移形成の明らかな促進は認められなかった。今後、骨髄Gr-1+/CD11b+細胞と骨転移形成に対するさらなる検討が必要である。
骨原性細胞の誘導による再生治療の試み

中村浩彰, 細矢明宏, 雪田聡, 二宮禎

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Matsumoto Dental University

2011年～ 2012年

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硬組織再生医療における骨原性細胞の応用の可能性について検討するために、骨髄間質細胞から CD90 発現細胞と SP(Side population)細胞を分離し、骨芽細胞への分化能を in vitro と in vivo で検討した。骨髄間質細胞のほとんどは間葉系幹細胞のマーカーである CD90 を発現し、SP 細胞が 0.5%存在することがわかった。CD90 細胞と SP 細胞ともに骨原性細胞の特徴を有していたが、骨原性細胞の特異的な遺伝子を明らかにするまでには至らなかった。
骨髄癌幹細胞を核とする癌骨転移の成立・進展メカニズムの解析

平賀徹, 細矢明宏, 二宮禎, 小林泰浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Matsumoto Dental University

2009年～ 2012年

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骨は癌転移の好発臓器の一つである。しかし、そのメカニズムの詳細は不明である。近年、癌細胞にも幹細胞様の性格を示す癌幹細胞の存在が提唱され、癌の発生、維持、再発等に重要な役割を果たしていることが明らかにされつつある。本研究では、癌幹細胞の骨転移に対する関与について検討した。株化癌細胞を用いた検討で、癌幹細胞マーカーを発現する細胞の存在することが明らかにされた。また、それらの細胞は癌幹細胞様の形質を有していた。一方、癌幹細胞マーカーの一つであるsidepopulation(SP)細胞の骨転移形成能はnon-SP細胞と同等であり、骨転移に対する特異的な関与を見出すには至らなかった。今後は、他の細胞、および他の癌幹細胞マーカーを用いた更なる詳細な検討が必要と思われる。
Thy-1陽性歯髄細胞による象牙質再生

細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：Matsumoto Dental University

2010年～ 2011年

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Thy-1陽性歯髄細胞は,鐘状期以降のsubodontoblastic layerに局在する。そこで,歯髄組織におけるsubodontoblastic layer細胞の特性を明らかにする目的で,単離したThy-1陽性歯髄細胞の硬組織形成能を評価した。Thy-1陽性歯髄細胞は, BMP-2添加後,顕著にALP活性を上昇させた。また,皮下移植後の硬組織形成は,陰性細胞群と比べ,陽性細胞群で有意に多く観察された。以上の結果より, Thy-1陽性歯髄細胞はsubodontoblastic layerに局在し,高い硬組織形成能を持つことが明らかとなった。
歯根膜組織幹細胞の誘導と再生歯科医療の可能性

中村浩彰, 細矢明宏, 雪田聡, 二宮禎

2009年～ 2010年

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歯根膜細胞の再生歯科医療への応用の可能性について検討するために、組織幹細胞を多く含むSP(Side Population)細胞のin vivo移植実験を行い、その骨形成能について解析した。GFP(Green Fluorescent Protein)発現ラット臼歯の歯根膜細胞からSP細胞およびMP(Main Ppopulation)細胞を分離し、ハイドロキシアパタイト上で培養後、野生型ラットの皮下組織に移植した。移植4週目ではSP細胞移植群ではハイドロキシアパタイトに接してアリザリンレッド陽性の石灰化基質が形成され、骨シアロタンパク質、オステオポンチンを含む骨組織であることが免疫組織化学的に明らかとなった。また、GFP陽性細胞が骨組織に接して認められたことから、歯根膜細胞由来SP細胞が骨芽細胞に分化することが示唆された。一方、MP細胞の移植後4週では骨組織形成はほとんどみられなかった。SP細胞移植後12週では、骨組織量は増加し、骨基質内にみられる骨細胞がGFP陽性であったことから、歯根膜細胞由来SP細胞は骨細胞に最終分化することがわかった。さらに、骨基質には破骨細胞も接着して認められたことから、SP細胞によって形成された骨組織は正常な骨組織と同様にリモデリングされ、生体に適合した組織であることがわかった。本研究により、歯根膜由来SP細胞は骨芽細胞や骨細胞に分化して骨組織を形成することから、歯周組織再生医療において有用な細胞であること明らかとなった。しかし、幹細胞維持のために必須な遺伝子群については明らかにすることはできず、歯根膜組織幹細胞の誘導については今後の課題である。
骨代謝を調節するカーボンナノチューブの分子機構の解明

溝口利英, 小出雅則, 中道裕子, 山下照仁, 細矢明宏, 二宮禎, 宇田川信之, 高橋直之, 中村浩彰, 小澤英浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research a proposed research project)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research a proposed research project)

研究機関：Matsumoto Dental University

2008年～ 2010年

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カーボンナノチューブは、骨組織における生体材料への応用が期待されているため、その骨作用の解明が必要であった。今回我々は、(1)Multiwalled carbon nanotube(MWCNTs)は、in vivoにおいてBMP誘導性の異所性骨形成を促進すること、(2)MWCNTsはBMP-誘導性異所性骨中に出現する破骨細胞の形成を抑制すること、(3)MWCNTsはin vitroにおいてRANKL誘導性のNFATc1の核移行を抑制することにより、破骨細胞前駆細胞から破骨細胞への分化を抑制すること、(4)MWCNTsは破骨細胞の骨吸収活性、生存活性を抑制すること、(5)MWCNTsは骨芽細胞における石灰化培地中の石灰化を促進すること、(6)MWCNTs周囲には石灰化培養液によりCaやNaから構成される結晶が析出すること、(7)骨芽細胞培養において、培養液中のCa濃度を上昇させると、ALPの染色性および、osteocalcinの遺伝子発現が増加することを明らかにした。以上より、MWCNTsを生体材料に応用する場合に、骨組織修復などに有利に働く可能性が示唆された。
造血幹細胞ニッチを介した癌の骨転移成立機構の解明

平賀徹, 細矢明宏, 二宮禎

2008年～ 2009年

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骨への臓器特異的転移、および骨転移の成立・進展のメカニズム解明のために、本研究では骨転移における骨髄癌細胞ニッチの役割を明らかにすることを目的とし、「細胞接着分子を介した骨芽細胞と癌細胞の接着がニッチの形成に重要な役割を果たしている」との作業仮説を立てた。そのなかで、骨髄中の造血幹細胞ニッチの形成において、N-カドヘリンを介した骨芽細胞と造血幹細胞の接着が重要な役割を果たしていること、癌細胞のN-カドヘリンの発現が癌の悪性度と関連し、患者の予後と負の相関関係を示すことなどの報告から、特に細胞接着分子N-カドヘリンに注目し、研究を行った。昨年は、N-カドヘリンを過剰発現する癌細胞株、およびshRNAを用いたN-カドヘリンのノックダウン癌細胞株の樹立を行い、本年度は、これらの細胞を用い、in vivoの解析を行った。 1.N-カドヘリン過剰発現株およびノックダウン株のin vivoでの増殖能 N-カドヘリン過剰発現株およびノックダウン株の増殖能について、ヌードマウスへの移植により検討した結果、両者とも親株と比較して腫瘍増殖には差は認められなかった。 2.N-カドヘリン過剰発現株およびノックダウン株の骨転移能の比較 N-カドヘリン過剰発現株およびノックダウン株の骨転移能について、ヌードマウス左心室内移植モデルを用い検討した結果、こちらも両者とも親株と比較して腫瘍増殖には差は認められなかった。今回のin vivoの実験結果からはいずれも癌細胞におけるN-カドヘリン発現の差異の影響を認めることは出来なかった。しかし、発現の増強および減弱の程度が十分であったかなどについては検討の余地があり、今後、継続して検討を進めていく予定である。
歯髄SP細胞を用いた象牙芽細胞分化機構の解析

細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：Matsumoto Dental University

2008年～ 2009年

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象牙芽細胞分化には多くの転写調節因子が関与しているが,象牙芽細胞特異的な分化因子は未だ不明である。本研究では,SUMOタンパク質およびOsterixが幼弱象牙芽細胞で局在を示すが,成熟象牙芽細胞では発現が減弱することを明らかにした。従って,前象牙芽細胞から象牙芽細胞への分化にはSUMOタンパク質およびOsterix発現が必要であるが,これらの発現は象牙芽細胞の成熟化に伴い減少することが象牙質形成において重要であると示唆された。
象牙質・歯髄複合体の修復再生機構-歯髄組織幹細胞の同定と細胞動態の解析-

吉羽邦彦, 吉羽永子, 細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Niigata University

2006年～ 2008年

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象牙質・歯髄複合体の修復・再生過程における歯髄組織幹細胞/前駆細胞の動態と象牙芽細胞への分化機構を解明する目的で, 直接覆髄処置, レーザー照射, あるいは歯の再植, 歯髄組織の移植を行い, その後の硬組織形成過程について免疫組織化学的に観察した。その結果, 歯髄組織中に存在する歯髄固有細胞から分化した象牙芽細胞様細胞あるいは骨芽細胞様細胞によって硬組織形成が行われることが明らかにされた。
破骨細胞の分化を調節する細胞周期シグナルの解析

高橋直之, 溝口利英, 小出雅則, 中村浩彰, 二宮禎, 細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Matsumoto Dental University

2006年～ 2007年

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(1)細胞周期制御因子のin vitro解析:in vitroにおける破骨細胞前駆細胞から破骨細胞への分化には細胞周期の進行とそれに続く細胞周期の停止が必要であることを明らかにした。 (2)QOPの単離と解析:細胞周期の停止した前駆細胞をQOPと名付けた、in vivoにおけるQOPの存在様式と破骨細胞への分化機構を解析した。1,25D_3投の活性型アナログ2MD投与およびRANKL投与により出現した破骨細胞は細胞周期が停止したQOPから分化したことが示された。 (3)OPG欠損マウスとRANKL欠損マウスを用いたBMP移植実:in vivoにおける破骨細胞の形成に関する解析より、RANKLとM-CSFの産生以外に、骨芽細胞は破骨細胞形成に必要な微細環境を提供することが示された。 (4)破骨細胞前駆細胞特異的コンディショナルノックアウトマウス:RANK-Creマウスの作製に成功した。 RANKL-Cre/Rosa26マウスの骨組織の単核細胞と多核細胞がLacZの発現していることを認めている。この破骨細胞ニッチを解析中である。 (5)細胞周期制御因子トランスジェニックマウスの作製と解析:破骨細胞ニッチェの解析を先行させているため、本実験は行なっていない。 (6)抗癌剤の骨代謝への臨床応用:抗癌剤ドセタキセルに、破骨細胞の機能も抑制することを発見した(論文in press)。抗癌剤5-FU投与実験より、RANKL欠損マウスとop/opマウスの骨組織には破骨細胞ニッチが形成されることを明らかにした。一方、Fos欠損マウスには破骨細胞ニッチが形成されないことを見出した。
ヒト造血系細胞再構成マウスを用いた歯槽骨リモデリング機構の解析

小林泰浩, 中道裕子, 溝口利英, 細矢明宏

2006年～ 2007年

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生体内における骨吸収の解析は,動物を用いて主に行われている.しかし,細胞培養系においてマウスとヒトのマクロファージ、マウスとヒトの破骨細胞を比較すると,生理活性物質に対する反応が異なることがある.プロスタグランジンE_2(PGE_2)は,マウスの破骨細胞の分化を促進するが,ヒト破骨細胞への分化を抑制する.本研究課題では,ヒト造血細胞由来の破骨細胞による骨吸収に及ぼすPGE_2の効果の検討を試みた.テトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリン(Mino)は、PGE_2の産生を介してヒトの骨吸収を抑制することが報告されている。H18年度にCD14陽性細胞およびマウス骨髄マクロファージをMinoで処理すると、RANKLで誘導する破骨細胞形成を抑制することを明らかにしている。Minoは、ヒト由来およびマウス由来マクロファージで、Cox2 mRNAを誘導しなかった。破骨細胞分化に必須な転写因子であるc-fosおよびNFATc1の発現を検討した。マクロファージをRANKLで刺激するとこれらの転写因子の発現は、著明に上昇した。しかし、マクロファージをRANKLと同時にMinoで処理すると両転写因子の発現が抑制された。これらの結果から、Minoは、PGE2産生を介さず、直接RANKLによるシグナルを遮断している可能性が示唆される。また、生体内においても、RANKL投与によって起こる骨吸収を抑制する結果を得ている。抗菌剤であるMinoが、骨吸収を抑制する可能性を示唆する。マウスM-CSFとヒトRANKLが、ヒトCD14細胞の破骨細胞への分化を誘導するか検討した。しかし、マウスM-CSFはヒト破骨細胞を誘導しなかった。つまり、ヒト血液幹細胞をマウスに移植した場合、ヒト由来のM-CSFを投与する必要があると思われる。
BMP antagonist調節による歯および骨の再生

中村浩彰, 二宮禎, 細矢明宏

2005年～ 2006年

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現在の歯科医療においては、歯周病やインプラント治療に対処するために、歯周組織の再生をめざした歯科治療法の開発が望まれている。歯周組織は、歯小嚢由来の細胞がセメント芽細胞、骨芽細胞および線維芽細胞に分化し、生体内におけるそれぞれの細胞の位置的関係は厳密に決定されている。本年度は、歯周組織を構成する細胞の分化制御機構におけるにSOSTの役割を明らかにすることを目的に、その発生過程に注目して、SOSTおよびBMP関連分子の局在を検索した。歯周組織におけるBMP4局在は、主に線維芽細胞に認められ、SOST局在は、セメント芽細胞およびこれに近接する線維芽細胞に見られた。また、BMPを局所に保持するヘパラン硫酸プロテオグリカンは、歯根膜の細胞外基質に広く分布し、このプロテオグリカンを分解するヘパラナーゼ局在は、線維芽細胞およびマラッセ上皮遺残に認められた。一方、歯周組織の発生に伴い、骨芽細胞に特異的な転写調節因子Runx2とOsterix局在が、歯根膜細胞に認められ、特に骨芽細胞およびセメント芽細胞では、両者の共局在が核内に検出された。これらの結果から、セメント芽細胞、骨芽細胞および線維芽細胞の分化はBMP、これを局所に保持するヘパラン硫酸プロテオグリカンなどの細胞外基質、BMPの遊離に関与するヘパラナーゼ、BMP antagonistであるSOSTなどにより複雑に制御されているものと考えられた。本萌芽研究において歯や骨の発生過程には、BMPとそのアンタゴニストであるSOSTなどが細胞分化および形態決定に重要な役割を担っていることが明らかとなり、再生歯科医療においてもこれらの作用を考慮することが必要であることが示唆された。
摘出歯髄を用いた硬組織形成機構の解明

細矢明宏

2005年～ 2006年

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歯髄の潜在的硬組織形成能を検討する目的で,GFP発現ラット切歯歯髄を野生型ラット皮下へ他家移植し,移植後の硬組織形成を免疫組織化学的に観察した。移植7日後,多くの細胞を含有した石灰化硬組織が歯髄辺縁部に形成され,14日後には歯髄のほぼ全域に石灰化が進行した。この新生硬組織はオステオカルシン,オステオポンチンおよび骨シアロタンパクの免疫局在を示したが,象牙質シアロタンパクの局在は認められなかったため,骨に類似した特性を有していた。また,この硬組織表面に配列する細胞はGFPの陽性反応を示したことから,歯髄細胞は象牙質が含有するBMP等の成長因子が無くとも独自の誘導能で硬組織を形成し,骨に類似した硬組織を形成することが明らかとなった。次に,周囲に既存の象牙質が存在する条件下における歯髄の硬組織形成能を検討した。GFPラット臼歯を野生型ラット抜歯窩へ再植すると,14日後以降,歯髄腔内に象牙質シアロタンパク陽性または陰性の象牙質様または骨様の硬組織が形成された。またGFPは,象牙質様組織表面の全ての細胞で陽性反応を示したが,骨様組織表面では陽性細胞と陰性細胞が混在していた。以上の結果より,歯髄の周囲に象牙質が存在する環境下では,歯髄細胞は象牙質または骨に類似した2種の硬組織を形成することが明らかとなった。さらに,歯髄組織は,外部から進入した間葉細胞を骨芽細胞様細胞へと分化誘導することが明らかとなった。本研究より,歯髄細胞は象牙芽細胞のみならず骨芽細胞へと分化する能力を持つことが明らかとなった。従って,歯髄組織は硬組織誘導活性を持つ細胞および物質を有する組織として,再生工学における応用が期待される。
破骨細胞の骨基質接着と骨吸収におけるCa^<2+>の動態

八巻真理子, 小澤英浩, 高橋直之, 佐原紀行, 細矢明宏, 奥村茂樹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Matsumoto Dental University

2004年～ 2005年

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破骨細胞は骨に接着すると極性化し、細胞膜は明帯、波状縁、血管側細胞膜の3つの領域に区別される。明帯(clear zone)は、アクチン-インテグリンからなる接着機構で骨表面のビトロネクチンと結合して骨に接着する領域であり、波状縁(ruffled border)は、明帯の内側に形成される膜構造で、骨吸収機能に直接関わる。破骨細胞は、骨基質のミネラル成分や有機質を分解するために、波状縁から酸や加水分解酵素などを分泌し、それと同時に、骨吸収により生じた分解産物を取り込んで、波状縁近傍に多数存在する空胞内で消化し、対極の血管側細胞膜から排泄する機構(transcytosis)を持つと考えられている。しかし、この破骨細胞のtranscytosisには依然として不明な点が多く、特に、骨の分解により生じるCa^<2+>が、破骨細胞内をtranscytosisされるのか否かについては議論がなされるところである。我々は、破骨細胞の骨吸収機能により遊離したCa^<2+>は、波状縁から破骨細胞内に取り込まれ、血管側にtranscytosisされるとの作業仮説を立て、骨片上で培養した破骨細胞と、細胞膜不透過性でCa^<2+>特異的に結合する蛍光色素を用いて、焦点レーザー顕微鏡を観察手段に様々な検討を行った。その結果、Ca^<2+>は微細な2μm以下の顆粒として破骨細胞に取り込まれ、時間経過とともに2〜5μm径の顆粒として細胞内全体に観察された。そこで、波状縁に分布するV-ATPaseの阻害剤バフィロマイシンAを処理したところ、破骨細胞のCa^<2+>の取り込みは完全に抑制され、我々の仮説が立証された。また、取り込み後68〜72時間後にはCa^<2+>顆粒の大きさは5μm径以上になり、ほとんどが血管側細胞膜近傍に認められ、血管側に放出される可能性が考えられた。従って、一度破骨細胞内に取り込まれたCa^<2+>顆粒は、細胞内を血管側細胞膜側に移動しながらリソソームと融合し、やがて放出されるのではないかと考えられた。また、Ca^<2+>顆粒の細胞内の移動方法を検討するため、細胞骨格蛋白質であるアクチンおよびチューブリンの脱重合剤カルシトニンおよびノコダゾールを各々処理した結果、細胞内のCa^<2+>顆粒は拡散、消失し、Ca^<2+>顆粒の移動には細胞骨格が関与していることが強く示唆された。
象牙質・歯髄複合体の形成・再生機構の解明と象牙質再生療法への展開

吉羽邦彦, 吉羽永子, 細矢明宏, 小澤英浩

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Niigata University

2004年～ 2005年

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本研究の目的は,象牙質・歯髄複合体の形成と再生機構を明らかにし,再生療法への応用のための基礎的データを得ることである。結果は以下のとおりである。 1.マウスの歯の発生過程における中間径フィラメント蛋白Nestinの発現を検索した。その結果,Nestinの発現は象牙質基質形成期前から基質形成期初期に最も顕著となり,その後分泌側に限局して観察されるようになることから,Nestinは象牙芽細胞の最終分化,特に細胞伸長に関連していることが示唆された。 2.マウス切歯発生過程におけるTIMP(tissue inhibitors of metalloproteinase)-1,-2,-3の発現を検索した。その結果,それぞれ特異的な時間的・空間的発現パターンを示すことが明らかにされ,特に象牙芽細胞にTimp-1の強い発現が,またTimp-3の発現が象牙芽細胞下層の細胞に観察され,象牙芽細胞の分化との関連性が示唆された。 3.萌出前のラット切歯先端部に形成される骨様象牙質における非コラーゲン性蛋白の局在を免疫組織化学的に検索した。その結果,オステオカルシン,骨シアロ蛋白ならびに象牙質シアロ蛋白の局在が観察され,象牙質との類似性を示したが,その構造は象牙質とは異なり,形成機構の相違が示唆された。 4.ラット歯髄を皮下に他家移植し,形成される硬組織の特性について免疫組織化学的に観察した。その結果,移植歯髄内に象牙質シアロ蛋白陰性の骨様の硬組織形成が観察された。石灰化は壊死細胞と基質小胞から開始し,コラーゲン性石灰化へと進展することが示唆された。 5.GaAlAs半導体レーザー照射に対するラット臼歯歯髄の反応を検索した。その結果,歯質の切削なしに歯髄腔内に第三象牙質形成が誘導されること,また出力の増加に伴い歯髄内に骨様組織形成が惹起されることが明らかとなった。
再生骨および歯と受容者(recipient)組織間の特異的相互作用の解析

小澤英浩, 高橋直之, 八巻真理子, 細矢明宏, 二宮禎, 星和人

2004年～ 2005年

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1. In vitroにおける歯の再生研究胎生13日マウス歯胚を取り出し、コラゲナーゼにより上皮と間葉を分離後、single-cell suspensionを作製し、再構築して培養を行った。しかしながら、歯胚の発育は認められず、分離方法および培養条件などの検討が必要であると思われた。 2. In vivoにおける硬組織再生とrecipientとの相互作用歯髄の硬組織形成機構に関する研究 6週齢雄性Wistar系ラットの下顎切歯固有歯髄を分離し、同系ラットの頭部皮下に他家移植した。移植3、7、14日後に移植片を周囲組織とともに取り出し固定、脱灰後パラフィンに包埋し、オステオカルシン(OCN)、オステオポンチン(OPN)、骨シアロタンパク(BSP)、象牙質シアロタンパク(DSP)及び組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNAP)の局在を、免疫組織化学的に検索した移植3日後、歯髄組織辺縁部では典型的な象牙芽細胞は消失したが、歯髄全体に強い変性は見られなかった。7日後、歯髄組織辺縁より内側に向かって細胞を封入した硬組織が形成され、この硬組織の内側表面には卵円形の細胞が観察された。14日後、硬組織形成はさらに進み、移植歯髄のほぼ全体に石灰化が認められた。新生硬組織及びその周囲の細胞は、OCN、OPN及びBSP陽性反応を示したが、DSPについては陰性であった。TNAPは3日後では歯髄組織辺縁部で局在を示し、7日以降は硬組織の内側表面で強い局在が認められた。さらに、GFP発現ラットを用いた歯髄移植実験から、硬組織形成細胞は歯髄細胞由来であることが明らかとなった。したがって、歯髄は歯の環境を離れた後も硬組織誘導能を有し、骨様組織形成を行ったことから、歯の硬組織再生における歯髄の有用性が示唆された。
顎変形症の解明にむけた骨細胞に細胞死を誘導する遺伝子導入マウスの作製

細矢明宏, 小林泰浩, 高橋直之, 小澤英浩, 中道裕子, 溝口利英, 細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Matsumoto Dental University

2003年～ 2004年

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顎骨形成において、骨細胞が筋の収縮によって生じる機械力を骨の歪みとして受容し、周囲に骨吸収と骨形成のシグナルを伝達していると考えられている。しかし、これまで行われている生体外の実験では骨リモデリングに及ぼす骨細胞の役割を明らかにすることは困難である。本研究では、顎骨形成における機械刺激を感知する細胞である骨細胞の役割を生体内で明らかにすることを目的とした。そこで、骨細胞特異的かつ、ある特定時期に細胞死を誘導できる遺伝子導入マウスを試みた。具体的には、Fasとタモキシフェンにより活性化される変異エストロゲン受容体の融合タンパク質(Fas-ER^T)をdentin matrix protein-1(dmp-1)遺伝子プロモーター制御下で発現させる。これまでに、dmp-1遺伝子の転写開始点から上流2kbまでのプロモーター領域を単離した。次にこのプロモーター領域の下流にGFP遺伝子をつないだ発現ベクターを作製し、これを骨芽細胞株MC3T3-E1細胞に導入し、安定発現株を得た。さまざまな長さのdmp-1プロモーター領域を用いたGFP発現ベクターの安定発現株を30日間の長期培養を行うことによって、骨細胞特異的なエンハンサー領域が-1200〜800bp領域中に存在することを見出した。次に、細胞外ドメインにFlagタグをつけたFas-ER^Tプラスミド発現ベクターを作製し、これを骨芽細胞株MC3T3-E1細胞に一過性に過剰発現させた。ここに、抗Flag抗体とタモキシフェンを添加することで、細胞死を誘導させたが、Fas-ER^T発現細胞中で30%の細胞しか細胞死を誘導しなかった。現在、ジフテリア毒素受容体やチミジンキナーゼなど、ほかの細胞死シグナル分子を用いることによって、さらに効果的に細胞死を誘導できるシステムを構築中である。
骨の形態形成と再生を調節する分子機構の解析

小澤英浩, 川上敏行, 高橋直之, 宇田川信之, 川口浩, 細矢明宏

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：Matsumoto Dental University

2002年～ 2004年

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1.骨の石灰化基質形成に関する分子機構の解明: ヒドロキシアパタイト結晶が析出する核となる核形成物質を同定するため、培養細胞MLO-A5より単離した基質小胞を用いモノクローナル抗体を作製し、この抗原が細胞外基質の線維間に局在することを明らかにした。また,石灰化に対するMgの影響を明らかにする目的でMg欠乏ラットの骨質、特に石灰化に与える影響について検索を行い、Mg欠損ラットにおいてはCa値の上昇とアパタイト結晶の不規則化が観察され、結晶化におけるMgの抑制的役割が示された。 2.骨代謝共役機構の解析: OPG欠損マウスを用いた解析により、OPG欠損マウスは骨吸収と骨形成がともに亢進していること、ビスフォスフォネート投与により骨吸収の低下とともに骨形成の著明な低下が認められること、またBMPの移植による骨誘導はOPG欠損と正常マウスに差が認められないことを明らかにした。さらにLPSとIL-1は骨芽細胞に直接作用し、MyD88,Ca/PKC-MEK/ERK経路の活性化を介してRANKL発現を誘導することを明らかにした。 3.骨の再生・再建モデルの構築と解析: 歯髄の皮下移植実験系において,歯髄組織が潜在的に硬組織形成能を有することを明らかにし,その石灰化は壊死細胞内に生じたヒドロキシアパタイト結晶により開始されることを示した。レーザー光照射による骨量増加については、骨芽細胞に対する機能の活性化と破骨細胞に対する吸収抑制作用によることを明らかにした。EP4 agonistのラットへの投与実験については,EP4の遺伝子発現が骨芽細胞にあることを示し,その骨形成促進作用は,骨髄内の脂肪細胞の減少と骨芽細胞の増加によることを明らかにした。また,下顎頭軟骨におけるNotch1とMath1の局在を免疫組織化学的に検討し,これらの細胞分化に関する役割を明らかにした。

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担当経験のある科目(授業) 3

解剖学・口腔解剖学　北海道医療大学
発生学　北海道医療大学、松本歯科大学
組織学・口腔組織学　北海道医療大学、松本歯科大学