研究者詳細

顔写真

モリグチ　シゲキ
森口　茂樹
Shigeki Moriguchi
所属
大学院薬学研究科　附属医薬品開発研究センター
職名
准教授
学位

  • 博士（薬学）（九州大学）

  • 修士（薬学）（福岡大学）

経歴 8

  • 2019年11月 ～ 継続中
    東北大学・大学院薬学研究科　准教授

  • 2010年4月 ～ 2019年10月
    東北大学・大学院薬学研究科　講師

  • 2011年4月 ～ 2018年3月
    宮城学院女子大学　非常勤講師（兼業）

  • 2009年9月 ～ 2014年8月
    ノースウエスタン大学・医学部　准教授（併任）

  • 2007年4月 ～ 2010年3月
    東北大学・大学院薬学研究科　助教

  • 2006年9月 ～ 2009年8月
    ノースウエスタン大学・医学部　助教授（併任）

  • 2004年4月 ～ 2007年3月
    東北大学・大学院薬学研究科　助手

  • 2001年9月 ～ 2004年3月
    ノースウエスタン大学・医学部　博士研究員

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学歴 1

  • 九州大学　大学院薬学研究科

    ～ 2001年3月

所属学協会 5

  • 日本神経精神薬理学会

  • 日本薬学会

  • 日本神経化学会

  • 日本薬理学会

  • 北米神経科学学会

研究キーワード 1

  • カルシウムシグナル、 認知/精神疾患、認知症

研究分野 1

  • ライフサイエンス / 神経科学一般 /

受賞 13

  1. 東北大学大学院薬学研究科長賞

    2020年7月

  2. 東北大学大学院薬学研究科長賞

    2019年7月

  3. Tech Open 2018 優勝

    2018年8月　東北大学

  4. 東北大学大学院薬学研究科長賞

    2018年7月

  5. 日本神経精神薬理学会学術奨励賞

    2015年9月

  6. 東北大学大学院薬学研究科長賞

    2015年7月

  7. インテリジェント・コスモス奨励賞

    2015年5月

  8. 東北大学大学院薬学研究科長賞

    2014年7月

  9. 日本薬理学会学術奨励賞

    2011年3月

  10. 日本神経化学会奨励賞

    2010年9月

  11. 東北大学大学院薬学研究科長賞

    2009年7月

  12. 日本薬学会東北支部奨励賞

    2008年12月

  13. BP/NP/NC 2006 優秀演題賞

    2006年10月

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論文 83

  1. Aberrant extracellular dopamine clearance in the prefrontal cortex exhibit ADHD-like behavior in NCX3 heterozygous mice. 査読有り

    Ryo Inagaki, Satomi Kita, Nozomu Niwa, Kohji Fukunaga, Takahiro Iwamoto, Shigeki Moriguchi

    FEBS J　292　426-444　2025年

  2. Preventive effect of propolis on cognitive decline in Alzheimer’s disease model mice. 査読有り

    Ryo Inagaki, Tohru Yamakuni, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Shigeki Moriguchi

    Neurobiol Aging　139　20-29　2024年

  3. Propolis promotes memantine-dependent rescue of cognitive deficits in APP-KI mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Ryo Inagaki, Takashi Saito, Takaomi C. Saido, Kohji Fukunaga

    Mol Neurobiol　59　4630-4646　2022年

  4. Memantine improves cognitive deficits via KATP channel inhibition in olfactory bulbectomized mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Ryo Inagaki, Kohji Fukunaga

    Mol Cell Neurosci　117　103680　2021年

  5. Scabronine G methyl ester improves memory-related behavior and enhances hippocampal cell proliferation and long-term potentiation via the BDNF-CREB pathway in olfactory bulbectomized mice. 国際誌 査読有り

    Osamu Nakagawasai, Lin Jia-Rong, Takayo Odaira, Kohei Takahashi, Wataru Nemoto, Shigeki Moriguchi, Yasushi Yabuki, Yu Kobayakawa, Kohji Fukunaga, Masahisa Nakada, Koichi Tan-No

    Front Pharmacol　11　583291-583291　2020年

    DOI： 10.3389/fphar.2020.583291 　

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    A previous study reported that scabronine G methyl ester (SG-ME) potentially enhances the in vitro secretion of neurotrophic factors such as nerve growth factor via the protein kinase C (PKC)-ζ pathway. However, it remains unknown whether SG-ME can improve cognitive dysfunctions in olfactory bulbectomized (OBX) mice. To address this question, we evaluated SG-ME-treated and untreated OBX mice in a passive avoidance test. We also investigated potential effects of SG-ME on several parameters: cell proliferation and cAMP response element-binding protein (CREB) phosphorylation in the hippocampal dentate gyrus by immunohistochemistry, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in the hippocampus by Western blotting, p-CREB levels in the hippocampus by MapAnalyzer, and long-term potentiation (LTP) by electrophysiology. On the 14th day after surgery OBX mice showed altered passive avoidance and decreases in both cell proliferation and long-term potentiation in the hippocampus, while these changes were reversed by SG-ME (20 μg/mouse) 24 h after the treatment. The improvement in memory deficits was prevented when SG-ME was co-administeredwith either zeta inhibitory peptide (PKC-ζ inhibitor), anti-BDNF antibody, ANA-12 (TrkB antagonist), U0126 (MEK inhibitor), H-89 (PKA inhibitor), LY294002 (PI3K inhibitor) or KN-93 (CaMKII inhibitor). We found that SG-ME enhanced brain-derived neurotrophic factor and p-CREB levels in the hippocampus while p-CREB was localized in neurons, but not in astrocytes nor microglial cells. These findings revealed the potential of SG-ME in improving memory impairments by enhancing cell proliferation and LTP via activation of the BDNF/CREB signaling pathway in neurons.

  6. Nicotine rescues depressive-like behaviors via α7-type nicotinic acetylcholine receptor activation in CaMKIV null mice. 国際誌 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Ryo Inagaki, Lusha Yi, Mikako Shibata, Hiroyuki Sakagami, Kohji Fukunaga

    Mol Neurobiol　57　4929-4940　2020年

    DOI： 10.1007/s12035-020-02077-z 　

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    The nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are essential for acetylcholine-mediated signaling. Two major functional subtypes of nAChR in the brain, α7-type and α4β2-type, have a high affinity for nicotine. Here, we demonstrated that chronic exposure to nicotine at 0.03-0.3 mg/kg for 14 days rescued depressive-like behavior in calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV (CaMKIV) null mice. Chronic exposure to nicotine together with methyllycaconitine, an α7-type nAChR antagonist, but not with dihydro-β-erythroidine, an α4β2-type nAChR antagonist, failed to rescue the depressive-like behavior and restore the reduced number of BrdU-positive cells in the dentate gyrus (DG) of CaMKIV null mice. Furthermore, chronic exposure to nicotine enhanced the PI3K/Akt and ERK/CREB pathways and increased BDNF expression in the DG of CaMKIV null mice. Similar to chronic exposure to nicotine, both PNU-282987 and GTS-21, α7-type nAChR agonists, significantly rescued depressive-like behavior, with a reduction in the number of BrdU-positive cells in the DG of CaMKIV null mice. Both PNU-282987 and GTS-21 also enhanced the PI3K/Akt and ERK/CREB pathways and increased brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression in the DG of CaMKIV null mice. Taken together, we demonstrated that chronic exposure to nicotine rescues depressive-like behavior via α7-type nAChR through the activation of both PI3K/Akt and ERK/CREB pathways in CaMKIV null mice.

  7. Memantine improves depressive-like behaviors via Kir6.1 channel inhibition in olfactory bulbectomized mice. 国際誌 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Ryo Inagaki, Hirotsugu Shimojo, Yoshihiko Sugimura, Kohji Fukunaga

    Neuroscience　442　264-273　2020年

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2020.06.002 　

  8. Kir6.1 heterozygous mice exhibit aberrant amygdala-dependent cued fear memory 国際誌 査読有り

    Ryo Inagaki, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga

    Mol. Neurobiol.　57　(3)　1622-1635　2020年

    DOI： 10.1007/s12035-019-01840-1 　

  9. Aberrant amygdala-dependent cued fear memory in Na+/Ca2+ exchanger 1 heterozygous mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Satomi Kita, Ryo Inagaki, Yasushi Yabuki, Yuzuru Sasaki, Shun Ishikawa, Hiroyuki Sakagami, Takahiro Iwamoto, Kohji Fukunaga

    Mol. Neurobiol.　56　4381-4394　2019年

  10. Reduced CaM kinase II and CaM kinase IV activities underlie cognitive deficits in NCKX2 heterozygous mice. 国際誌 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Satomi Kita, Yasushi Yabuki, Ryo Inagaki, Hisanao Izumi, Yuzuru Sasaki, Hideaki Tagashira, Kyoji Horie, Junji Takeda, Takahiro Iwamoto, Kohji Fukunaga

    Mol. Neurobiol.　55　3889-3900　2018年

    DOI： 10.1007/s12035-017-0596-1 　

  11. Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer’s disease therapy. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Toru Ishizuka, Yasushi Yabuki, Norifumi Shioda, Yuzuru Sasaki, Hideaki Tagashira, Hiromu Yawo, Jay Z Yeh, Hiroyuki Sakagami, Toshio Narahashi, Kohji Fukunaga

    Mol. Psychiatry　23　211-221　2018年

    出版者・発行元：

    DOI： 10.1038/mp.2016.187 　

    ISSN：1476-5578 1359-4184

  12. Dysfunction of Na+/Ca2+ exchangers is associated with cognitive decline in Alzheimer’s disease. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Satomi Kita, Takahiro Iwamoto, Kohji Fukunaga

    Nihon Yakurigaku Zasshi　152　(6)　299-305　2018年

  13. Aberrant amygdala-dependent fear memory in corticosterone-treated mice. 査読有り

    Ryo Inagaki, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga

    Neuroscience　388　448-459　2018年

  14. Reduced expression of Na+/Ca2+ exchanges is associated with cognitive deficits seen in Alzheimer’s disease model mice. 国際誌 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Satomi Kita, Masahiro Fukaya, Makoto Osanai, Ryo Inagaki, Yuzuru Sasaki, Hisanao Izumi, Kyoji Horie, Junji Takeda, Takashi Saito, Hiroyuki Sakagami, Takaomi C Saido, Takahiro Iwamoto, Kohji Fukunaga

    Neuropharmacology　131　291-303　2018年

    DOI： 10.1016/j.neuropharm.2017.12.037 　

  15. Stimulation of the sigma-1 receptor and the effects on neurogenesis and depressive behaviors in mice 査読有り

    Kohji Fukunaga, Shigeki Moriguchi

    Advances in Experimental Medicine and Biology　964　201-211　2017年

    出版者・発行元： Springer New York LLC

    DOI： 10.1007/978-3-319-50174-1_14 　

    ISSN：2214-8019 0065-2598

  16. Combined memantine and donepezil treatment improves behavioral and psychological symptoms of dementia-like behaviors in olfactory bulbectomized mice. 査読有り

    Yasushi Yabuki, Kazuya Matsuo, Koga Hirano, Yasuharu Shinoda, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga

    Pharmacology　99　(3-4)　160-171　2017年

    DOI： 10.1159/000452839 　

    ISSN：0031-7012

    eISSN：1423-0313

  17. Memantine improves cognitive function via KATP channel inhibition. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga

    Nihon Yakurigaku Zasshi　150　(5)　228-233　2017年

    出版者・発行元： 公益社団法人 日本薬理学会

    DOI： 10.1254/fpj.150.228 　

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    <p>著者らは，メマンチンによる認知機能改善効果の新たな治療標的としてATP感受性K＋（KATP）チャネル抑制効果を見出した．アルツハイマー病（AD）モデルマウスであるAPP23マウス（12ヵ月齢）に認められる認知機能障害はメマンチンの慢性投与（28日間）により有意な認知機能改善効果を示し，海馬における長期増強現象（long-term potentiation：LTP）の亢進ならびに記憶分子であるカルシウム／カルモデュリン依存性プロテインキナーゼⅡ（CaMKII）の自己リン酸化の増加を確認した．メマンチンによる海馬LTPの亢進ならびにCaMKIIの自己リン酸化の増加はKATPチャネル開口薬であるピナシジルにより有意に抑制された．次に，KATPチャネルのアイソフォームであるKir6.1/Kir6.2の過剰発現Neuro2A細胞を用いて電気生理学的解析により外向きK＋電流を測定した結果，メマンチンは外向きK＋電流を有意に抑制した．さらに，カルシウムイメージング解析により有意な細胞内カルシウム濃度上昇を確認した．免疫組織化学的解析によりKir6.2チャネルは海馬神経細胞においてシナプス伝達を担うシナプス後肥厚（postsynaptic density：PSD）に多く局在し，一方，Kir6.1チャネルは樹状突起および細胞体への局在が確認された．最後に，著者らはKir6.2欠損マウスならびにCaMKII欠損マウスにおいて認知機能障害が惹起されていることを確認し，メマンチンの慢性投与（28日間）では認知機能障害の改善効果が確認されないことを確認した．Kir6.2チャネル活性調節は膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進効果による糖尿病治療標的である．メマンチンによるKir6.2チャネルの活性調節はADの脳糖尿病仮説を実証した結果であり，Kir6.2チャネルがAD患者における認知機能障害の新しい治療標的となる可能性が示された．</p>

  18. Functional genomic analyses identify pathways dysregulated in animal model of autism. 査読有り

    Ji-Yun Huang, Yun Tian, Hui-Juan Wang, Hong Shen, Huan Wang, Sen Long, Mei-Hua Liao, Zhi-Rong Liu, Ze-Ming Wang, Dan Li, Rong-Rong Tao, Tian-Tian Cui, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga, Feng Han, Ying-Mei Lu

    CNS Neurosci. Ther.　22　(10)　845-853　2016年

    DOI： 10.1111/cns.12582 　

    ISSN：1755-5930

    eISSN：1755-5949

  19. A novel therapeutic target of treatment-resistant depression. 査読有り

    Shigeki Moriguchi

    Jpn. J. Neuropsychopharmacol.　36　73-78　2016年

  20. Stimulation of sigma-1 receptor ameliorates depressive-like behaviors via mitochindrial ATP production in CaMKIV null mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga

    Nihon Yakurigaku Zasshi　147　(4)　206-210　2016年

    出版者・発行元： 公益社団法人 日本薬理学会

    DOI： 10.1254/fpj.147.206 　

    ISSN：0015-5691

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    近年，うつ病患者の増加は深刻な社会問題であり，なかでも，うつ病治療薬であるparoxetine，fluvoxamineなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitors：SSRIs）が治療効果を示さない難治性うつ病患者の増加が注視されている．私達は，sigma-1受容体欠損マウスがうつ様症状を発現することから，難治性うつ病治療におけるSSRIsに代わる新しい治療標的としてsigma-1受容体賦活化作用を提唱している．Sigma-1受容体は，神経細胞の小胞体に局在し，inositol 1,4,5-triphosphate（IP3）受容体を介して小胞体からミトコンドリアへのカルシウム輸送を担う分子シャペロンである．私達はcalcium/calmodulin-dependent protein kinase IV（CaMKIV）欠損マウスにおいて，うつ様症状の発現と海馬歯状回におけるadult neurogenesis（神経新生）の低下を見出しており，CaMKIV欠損マウスを難治性うつ病のモデルマウスとしてsigma-1受容体作動薬の効果を検討した．CaMKIV欠損マウスのうつ様症状はsigma-1受容体に親和性のないparoxetineは改善効果を示さないが，sigma-1受容体に親和性の高いfluvoxamineは有意な改善効果を示した．さらに，CaMKIV欠損マウスに対して，sigma-1受容体アゴニストであるSA4503がうつ様症状を改善した．FluvoxamineおよびSA4503によるCaMKIV欠損マウスのうつ様症状の改善効果には，神経新生と密接に関与するprotein kinase B（Akt）およびextracellular signal-regulated kinase（ERK）の活性化，続いてbrain-derived neurotrophic factor（BDNF）の産生亢進が関与していた．私達の研究結果は，sigma-1受容体賦活化が難治性うつ病の治療法になる可能性を示している．

  21. The extracellular fragment of GPNMB (Glycoprotein nonmelanosoma protein B, osteoactivin) improves memory and increases hippocampal GluA1 levels in mice. 査読有り

    Kenta Murata, Yuta Yoshino, Kazuhiro Tsuruma, Shigeki Moriguchi, Atsushi Oyagi, Hirotaka Tanaka, Mitsue Ishisaka, Masamitsu Shimazawa, Kohji Fukunaga, Hideaki Hara

    J. Neurochem.　132　(5)　583-594　2015年

    DOI： 10.1111/jnc.13010 　

    ISSN：0022-3042

    eISSN：1471-4159

  22. Stimulation of sigma-1 receptor ameliorates depressive-like behaviors in CaMKIV null mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Hiroyuki Sakagami, Yasushi Yabuki, Yuzuru Sasaki, Hisanao Izumi, Chen Zhang, Feng Han, Kohji Fukunaga

    Mol. Neurobiol.　52　(3)　1210-1222　2015年

    DOI： 10.1007/s12035-014-8923-2 　

    ISSN：0893-7648

    eISSN：1559-1182

  23. Aberrant behavioral sensitization by methamphetamine in junctophilin deficient mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Miyuki Nishi, Yuzuru Sasaki, Hiroshi Takeshima, Kohji Fukunaga

    Mol. Neurobiol.　51　(2)　533-542　2015年

    DOI： 10.1007/s12035-014-8737-2 　

    ISSN：0893-7648

    eISSN：1559-1182

  24. Melatonin reverses the decreases in hippocampal protein serine/threonine kinases observed in an animal model of autism. 査読有り

    Yun Tian, Yasushi Yabuki, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga, Pei-Jiang Mao, Ling-Juan Hong, Ying-Mei Lu, Rui Wang, Muhammad Masood Ahmed, Mei-Hua Liao, Ji-Yun Huang, Rui-Ting Zhang, Tian-Yi Zhou, Sen Long, Feng Han

    J. Pineal. Res.　56　(1)　1-11　2014年

    DOI： 10.1111/jpi.12081 　

    ISSN：0742-3098

    eISSN：1600-079X

  25. CaMKII activity is essential for improvement of memory-related behaviors by chronic rivastigmine treatment. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Hideaki Tagashira, Yuzuru Sasaki, Jay Z. Yeh, Hiroyuki Sakagami, Toshio Narahashi, Kohji Fukunaga

    J. Neurochem.　128　(6)　927-937　2014年

    DOI： 10.1111/jnc.12510 　

    ISSN：0022-3042

    eISSN：1471-4159

  26. Rivastigmine improves hippocampal neurogenesis and depressive-like behaviors via 5-HT1A receptor stimulation in olfactory bulbectomized mice. 査読有り

    Muhammad Rashedul Islam, Shigeki Moriguchi, Hideaki Tagashira, Kohji Fukunaga

    Neuroscience　272　116-130　2014年

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2014.04.046 　

    ISSN：0306-4522

    eISSN：1873-7544

  27. Rivastigmine restores 5-HT1A receptor levels in the hippocampus of olfactory bulbectomized mice. 査読有り

    Muhammad Rashedul Islam, Shigeki Moriguchi, Hideaki Tagashira, Kohji Fukunaga

    Adv. Alzheimer’s Dis.　3　128-136　2014年

  28. Decreased CaMKII and PKC activities in specific brain regions are associated with cognitive impairment in neonatal ventral hippocampus-lesioned rats. 国際誌 査読有り

    Y Yabuki, O Nakagawasai, S Moriguchi, N Shioda, H Onogi, K Tan-No, T Tadano, K Fukunaga

    Neuroscience　234　103-15　2013年

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2012.12.048 　

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    Neonatal ventral hippocampus (NVH)-lesioned rats represent a neurodevelopmental impairment model of schizophrenia. Previous observations indicate that postpubertal NVH-lesioned rats exhibit impairments in prepulse inhibition (PPI), spontaneous locomotion and social interaction behavior. Here, we document the neurochemical basis of those defects. PPI impairment but not cognitive impairment was improved by acute risperidone treatment (0.30mg/kgi.p.). Immunohistochemical analyses using anti-autophosphorylated Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) antibody indicated significantly reduced CaMKII autophosphorylation, especially in the medial prefrontal cortex (mPFC), striatum and hippocampal CA1 region, of NVH-lesioned rats relative to control animals. We also confirmed that reduced CaMKII autophoshorylation in the mPFC, striatum and hippocampal CA1 region causes decreased phosphorylation of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionic acid-type glutamate receptor subunit 1 (GluR1) (Ser 831), a CaMKII substrate. Like CaMKII, PKCα (Ser 657) autophosphorylation and NR1 (Ser 896) phosphorylation were decreased both in the mPFC and CA1 region. Interestingly, phosphorylation of DARPP-32 (Thr 34) was decreased in the mPFC but increased in the striatum and CA1 region of NVH-lesioned rats compared to controls. Risperidone treatment restored increased DARPP-32 phosphorylation in the striatum and CA1 regions of NVH-lesioned rats but did not rescue CaMKII and PKCα autophosphorylation. Taken together, we find that impaired cognition observed in NVH-lesioned rats is associated with decreased CaMKII and PKCα activities in memory-related brain regions, changes not rescued by risperidone treatment.

  29. Novel nootropic drug sunifiram improves cognitive deficits via CaM kinase II and protein kinase C activation in olfactory bulbectomized mice 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Tomoya Tanaka, Hideaki Tagashira, Toshio Narahashi, Kohji Fukunaga

    Behav. Brain. Res.　242　150-157　2013年

    DOI： 10.1016/j.bbr.2012.12.054 　

    ISSN：0166-4328

    eISSN：1872-7549

  30. The novel cognitive enhancer, ST101, enhances acetylcholine release in mouse dorsal hippocampus through T-type voltage-gated calcium channel stimulation. 査読有り

    Yui Yamamoto, Norifumi Shioda, Feng Han, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga

    J. Pharmacol. Sci.　121　(3)　212-226　2013年

    DOI： 10.1254/jphs.12233FP 　

    ISSN：1347-8613

  31. Stimulation of the sigma-1 receptor by DHEA enhances synaptic efficacy and neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus of olfactory bulbectomized mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Yasuharu Shinoda, Yui Yamamoto, Yuzuru Sasaki, Kosuke Miyajima, Hideaki Tagashira, Kohji Fukunaga

    PLoS One　8　(4)　e60863　2013年

    DOI： 10.1371/journal.pone.0060863 　

    ISSN：1932-6203

  32. Novel nootropic drug sunifiram enhances hippocampal synaptic efficacy via glycine binding site of N-methyl-D-aspartate receptor. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Tomoya Tanaka, Toshio Narahashi, Kohji Fukunaga

    Hippocampus　23　(10)　942-951　2013年

    DOI： 10.1002/hipo.22150 　

    ISSN：1050-9631

  33. Aberrant hippocampal spine morphology and impaired memory formation in neuronal platelet-derived growth factor β-receptor lacking mice. 国際誌 査読有り

    Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Takeshi Oya, Yoko Ishii, Jie Shen, Takako Matsushima, Hisao Nishijo, Masakiyo Sasahara, Kohji Fukunaga

    Hippocampus　22　(6)　1371-8　2012年

    DOI： 10.1002/hipo.20973 　

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    The physiological role of platelet-derived growth factor (PDGF) in the central nervous system (CNS) synaptic function remains uncharacterized. Here we identify physiological roles of PDGF receptor-β (PDGFR-β) in the CNS by conditional knockout of the gene encoding it. In the hippocampus, PDGFR-β colocalized immunohistochemically with both presynaptic synaptophysin and postsynaptic density-95 (PSD-95). In the hippocampal CA1 region, expression levels of postsynaptic proteins, including spinophilin, drebrin, and PSD-95, were significantly decreased in PDGFR-β knockout mice, although presynaptic synaptophysin levels remained comparable to controls. Interestingly, in hippocampal CA1 pyramidal neurons, dendritic spine density in PDGFR-β knockout mice was significantly decreased compared with that seen in wild-type mice, although spine length and number of dendritic branches remained unchanged. Consistent with these findings, impairment in hippocampal long-term potentiation (LTP) and in hippocampus-dependent memory formation were seen in PDGFR-β knockout mice. These results suggest PDGFR-β plays critical roles in spine morphology and memory formation in mouse brain.

  34. Reduced calcium/calmodulin-dependent protein kinase II activity in the hippocampus is associated with impaired cognitive function in MPTP-treated mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Yasushi Yabuki, Kohji Fukunaga

    J. Neurochem.　120　(4)　541-551　2012年

    DOI： 10.1111/j.1471-4159.2011.07608.x 　

    ISSN：0022-3042

  35. The T-type voltage-gated calcium channel as a molecular target of the novel cognitive enhancer ST101: enhancement of long-term potentiation and CaMKII autophosphorylation in rat cortical slices. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Norifumi Shioda, Yui Yamamoto, Hideaki Tagashira, Kohji Fukunaga

    J. Neurochem.　121　(1)　44-53　2012年

    DOI： 10.1111/j.1471-4159.2012.07667.x 　

    ISSN：0022-3042

  36. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C activities mediate extracellular glucose-regulated hippocampal synaptic efficacy. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Yutaka Oomura, Norifumi Shioda, Feng Han, Nobuaki Hori, Shuji Aou, Kohji Fukunaga

    Mol. Cell. Neurosci.　46　(1)　101-107　2011年

    DOI： 10.1016/j.mcn.2010.08.010 　

    ISSN：1044-7431

  37. Reduced expression of the ATRX gene, a chromatin-remodeling factor, causes hippocampal dysfunction in mice. 国際誌 査読有り

    Tatsuya Nogami, Hideyuki Beppu, Takashi Tokoro, Shigeki Moriguchi, Norifumi Shioda, Kohji Fukunaga, Toshihisa Ohtsuka, Yoko Ishii, Masakiyo Sasahara, Yutaka Shimada, Hisao Nishijo, En Li, Isao Kitajima

    Hippocampus　21　(6)　678-87　2011年

    DOI： 10.1002/hipo.20782 　

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    Mutations of the ATRX gene, which encodes an ATP-dependent chromatin-remodeling factor, were identified in patients with α-thalassemia X-linked mental retardation (ATR-X) syndrome. There is a milder variant of ATR-X syndrome caused by mutations in the Exon 2 of the gene. To examine the impact of the Exon 2 mutation on neuronal development, we generated ATRX mutant (ATRX(ΔE2)) mice. Truncated ATRX protein was produced from the ATRX(ΔE2) mutant allele with reduced expression level. The ATRX(ΔE2) mice survived and reproduced normally. There was no significant difference in Morris water maze test between wild-type and ATRX(ΔE2) mice. In a contextual fear conditioning test, however, total freezing time was decreased in ATRX(ΔE2) mice compared to wild-type mice, suggesting that ATRX(ΔE2) mice have impaired contextual fear memory. ATRX(ΔE2) mice showed significantly reduced long-term potentiation in the hippocampal CA1 region evoked by high-frequency stimulation. Moreover, autophosphorylation of calcium-calmodulin-dependent kinase II (αCaMKII) and phosphorylation of glutamate receptor, ionotropic, AMPA 1 (GluR1) were decreased in the hippocampi of the ATRX(ΔE2) mice compared to wild-type mice. These findings suggest that ATRX(ΔE2) mice may have fear-associated learning impairment with the dysfunction of αCaMKII and GluR1. The ATRX(ΔE2) mice would be useful tools to investigate the role of the chromatin-remodeling factor in the pathogenesis of abnormal behaviors and learning impairment.

  38. Sigma-1 receptor stimulation by dehydroepiandrosterone ameliorates cognitive impairment through activation of CaM kinase II, protein kinase C and extracellular signal-regulated kinase in olfactory bulbectomized mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Yui Yamamoto, Tatsuya Ikuno, Kohji Fukunaga

    J. Neurochem.　117　(5)　879-891　2011年

    DOI： 10.1111/j.1471-4159.2011.07256.x 　

    ISSN：0022-3042

    eISSN：1471-4159

  39. Pharmacological study on Alzheimer's drugs targeting for calcium/calmodulin-dependent protein kinase II. 査読有り

    Shigeki Moriguchi

    J. Pharmacol. Sci.　117　(1)　6-11　2011年

    DOI： 10.1254/jphs.11R06CP 　

    ISSN：1347-8613

    eISSN：1347-8648

  40. Heparin-binding EGF-like growth factor is required for synaptic plasticity and memory formation. 査読有り

    Atsushi Oyagi, Shigeki Moriguchi, Atsumi Nitta, Kenta Murata, Yasuhisa Oida, Kazuhiro Tsuruma, Masamitsu Shimazawa, Kohji Fukunaga, Hideaki Hara

    Brain Res.　1419　97-104　2011年

    DOI： 10.1016/j.brainres.2011.09.003 　

    ISSN：0006-8993

  41. Neurochemical mechanisms of a novel Alzheimer’s disease therapeutics on improvement of cognition and depressive behavior. 査読有り

    Norifumi Shioda, Yui Yamamoto, Feng Han, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga

    Yakugaku Zasshi　131　(4)　505-511　2011年

    DOI： 10.1248/yakushi.131.505 　

    ISSN：0031-6903

  42. The induction of reactive oxygen species and loss of mitochondrial Omi/HtrA2 is associated with S-nitrosoglutathione-induced apoptosis in human endothelial cells 査読有り

    Qi-bing Liu, Lu-lu Liu, Ying-mei Lu, Rong-rong Tao, Ji-yun Huang, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga, Feng Han, Yi-jia Lou

    Toxicology and Applied Pharmacology　244　(3)　374-384　2010年

    DOI： 10.1016/j.taap.2010.02.004 　

    ISSN：0041-008X 1096-0333

  43. A novel cognitive enhancer, ZSET1446/ST101, promotes hippocampal neurogenesis and ameliorates depressive behavior in olfactory bulbectomized mice 査読有り

    Norifumi Shioda, Yui Yamamoto, Feng Han, Shigeki Moriguchi, Yoshimasa Yamaguchi, Masataka Hino, Kohji Fukunaga

    Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics　333　(1)　43-50　2010年

    DOI： 10.1124/jpet.109.163535 　

    ISSN：0022-3565 1521-0103

  44. Platelet-activating factor-induced synaptic facilitation is associated with increased calcium/calmodulin-dependent protein kinase II, protein kinase C and extracellular signal-regulated kinase activities in the rat hippocampal CA1 region. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Norifumi Shioda, Yui Yamamoto, Kohji Fukunaga

    Neuroscience　166　(4)　1158-1166　2010年

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2010.01.008 　

    ISSN：0306-4522

    eISSN：1873-7544

  45. Essential role of meuron-enriched diacylglycerol kinase (DGK), DGKβ in neurite spine formation, contributing to cognitive function. 査読有り

    Yasuhito Shirai, Takeshi Kouzuki, Kenichi Kakefuda, Shigeki Moriguchi, Atsushi Oyagi, Kyoji Horie, Shin-ya Morita, Masamitsu Shimazawa, Kohji Fukunaga, Junji Takeda, Naoaki Saito, Hideaki Hara

    PLoS One　5　(7)　e11602　2010年

    DOI： 10.1371/journal.pone.0011602 　

    ISSN：1932-6203

  46. Donepezil-induced neuroprotection of acetylcholinergic neurons in olfactory bulbectomized mice. 査読有り

    Yui Yamamoto, Norifumi Shioda, Feng Han, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga

    Yakugaku Zasshi　130　(5)　717-721　2010年

    DOI： 10.1248/yakushi.130.717 　

    ISSN：0031-6903

  47. Generation and Characterization of Conditional Heparin-Binding EGF-Like Growth Factor Knockout Mice. 査読有り

    Atsushi Oyagi, Yasuhisa Oida, Kenichi Kakefuda, Masamitsu Shimazawa, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Kiyoyuki Kitaichi, Daisuke Nanba, Kazumasa Yamaguchi, Yasuhide Furuta, Kohji Fukunaga, Shigeki Higashiyama, Hideaki Hara

    PLoS One　4　(10)　e7461　2009年

    DOI： 10.1371/journal.pone.0007461 　

    ISSN：1932-6203

  48. Nobiletin improves brain ischemia-induced learning and memory deficits through stimulation of CaMKII and CREB phosphorylation. 査読有り

    Yui Yamamoto, Norifumi Shioda, Feng Han, Shigeki Moriguchi, Akira Nakajima, Akihito Yokosuka, Yoshihiro Mimaki, Yutaka Sashida, Tohru Yamakuni, Yasushi Ohizumi, Kohji Fukunaga

    Brain Res.　1295　218-229　2009年

    DOI： 10.1016/j.brainres.2009.07.081 　

    ISSN：0006-8993

    eISSN：1872-6240

  49. Nefiracetam activation of CaM kinase II and protein kinase C mediated by NMDA and metabotropic glutamate receptors in olfactory bulbectomized mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Feng Han, Norifumi Shioda, Yui Yamamoto, Takeharu Nakajima, Osamu Nakagawasai, Takeshi Tadano, Jay Z. Yeh, Toshio Narahashi, Kohji Fukunaga

    J. Neurochem.　110　(1)　170-181　2009年

    DOI： 10.1111/j.1471-4159.2009.06122.x 　

    ISSN：0022-3042

  50. Nefiracetam and galantamine modulation of excitatory and inhibitory synaptic transmission via stimulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in rat cortical neurons. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Xilong Zhao, William Marszalec, Jay Z Yeh, Kohji Fukunaga, Toshio Narahashi

    Neuroscience　160　(2)　484-491　2009年

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2009.02.055 　

    ISSN：0306-4522

  51. Galantamine enhancement of long-term potentiation is mediated by calcium/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C activation. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Norifumi Shioda, Feng Han, Jay Z. Yeh, Toshio Narahashi, Kohji Fukunaga

    Hippocampus　19　(9)　844-854　2009年

    DOI： 10.1002/hipo.20572 　

    ISSN：1050-9631

  52. Phenylephrine-induced cardiomyocyte injury is triggered by superoxide generation through uncoupled endothelial nitric-oxide synthase and ameliorated by 3-[2-[4-(3-chloro-2-methylphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-5,6-dimethoxyindazole (DY-9836), a novel calmodulin antagonist. 査読有り

    Ying-Mei Lu, Feng Han, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Yasufumi Shirasaki, Zheng-Hong Qin, Kohji Fukunaga

    Mol. Pharmacol.　75　(1)　101-112　2009年

    DOI： 10.1124/mol.108.050716 　

    ISSN：0026-895X

  53. Prandial increases of leptin and orexin in the brain modulate spatial learning and memory. 査読有り

    Yutaka Oomura, Shuji Aou, Kohji Fukunaga, Shigeki Moriguchi, Kazuo Sasaki

    Ross. Fiziol. Zh. Im. I .M. Sechenova　95　1373-1385　2009年

  54. CaM kinase II and protein kinase C activations mediate enhancement of long-term potentiation by nefiracetam in the rat hippocampal CA1 region. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Norifumi Shioda, Feng Han, Toshio Narahashi, Kohji Fukunaga

    J. Neurochem.　106　(3)　1092-1103　2008年

    DOI： 10.1111/j.1471-4159.2008.05440.x 　

    ISSN：0022-3042

    eISSN：1471-4159

  55. Functional crosstalk between cell-surface and intracellular channels mediated by junctophilins essential for neuronal functions. 査読有り

    Sho Kakizawa, Shigeki Moriguchi, Atsushi Ikeda, Masamitsu Iino, Hiroshi Takeshima

    Cerebellum　7　(3)　385-391　2008年

    DOI： 10.1007/s12311-008-0040-1 　

    ISSN：1473-4222

  56. Cardioprotective effect of vanadyl sulfate on ischemia/reperfusion-induced injury in rat heart in vivo is mediated by activation of protein kinase B and induction of FLICE-inhibitory protein. 査読有り

    Md. Shenuarin Bhuiyan, Yoko Takada, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Jiro Kasahara, Kohji Fukunaga

    Cardiovasc. Ther.　26　(1)　10-23　2008年

    DOI： 10.1111/j.1527-3466.2008.00039.x 　

    ISSN：1755-5914

  57. Spino[imidazo[1,2-a]pyridine-3,2-indan]-2(3H)-one (ZSET1446/ST101) treatment rescues olfactory bulbectomy-induced memory impairment by activating Ca2+/Calmodulin kinase II and protein kinase C in mouse hippocampus. 査読有り

    Feng Han, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Yui Yamamoto, Alisa Y. Ali Raie, Yoshimasa Yamaguchi, Masataka Hino, Kohji Fukunaga

    J. Pharmacol. Exp. Ther.　326　(1)　127-134　2008年

    DOI： 10.1124/jpet.108.137471 　

    ISSN：0022-3565

    eISSN：1521-0103

  58. Nobiletin, a citrus flavonoid with neurotrophic action, augments protein kinase A-mediated phosphorylation of the AMPA receptor subunit, GluR1, and the postsynaptic receptor response to glutamate in murine hippocampus. 査読有り

    Kentaro Matsuzaki, Kenichi Miyazaki, Seiichiro Sakai, Hiromu Yawo, Norihito Nakata, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga, Akihito Yokosuka, Yutaka Sashida, Yoshihiro Mimaki, Tohru Yamakuni, Yasushi Ohizumi

    Eur. J. Pharmacol.　578　(2-3)　194-200　2008年

    DOI： 10.1016/j.ejphar.2007.09.028 　

    ISSN：0014-2999

    eISSN：1879-0712

  59. Downregulation of glutamate transporters is associated with elevation in extracellular glutamate concentration following rat microsphere embolism. 査読有り

    Feng Han, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Zheng-Hong Qin, Kohji Fukunaga

    Neurosci. Lett.　430　(3)　275-280　2008年

    DOI： 10.1016/j.neulet.2007.11.021 　

    ISSN：0304-3940

  60. The vanadium (IV) compound rescues septo-hippocampal cholinergic neurons from neurodegeneration in olfactory bulbectomized mice. 査読有り

    Feng Han, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Zheng-Hong Qin, Kohji Fukunaga

    Neuroscience　151　(3)　671-679　2008年

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2007.11.011 　

    ISSN：0306-4522

    eISSN：1873-7544

  61. Nefiracetam potentiates N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor function via protein kinase C activation and reduces magnesium block of NMDA receptor. 招待有り 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Norifumi Shioda, Hiroshi Maejima, Xilong Zhao, William Marszalec, Jay Z. Yeh, Kohji Fukunaga, Toshio Narahashi

    Mol. Pharmacol.　71　(2)　580-587　2007年

    DOI： 10.1124/mol.106.027607 　

    ISSN：0026-895X

  62. Effects of ethanol on excitatory and inhibitory synaptic transmission in rat cortical neurons. 招待有り 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Xilong Zhao, William Marszalec, Jay Z. Yeh, Toshio Narahashi

    Alcoholism: Clin. Exp. Res.　31　(1)　89-99　2007年

    DOI： 10.1111/j.1530-0277.2006.00266.x 　

    ISSN：0145-6008

  63. Constitutively active calcineurin mediates delayed neuronal death through Fas-ligand expression via activation of NFAT and FKHR transcriptional activities in mouse brain ischemia. 招待有り 査読有り

    Norifumi Shioda, Feng Han, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga

    J. Neurochem.　102　(5)　1506-1517　2007年

    DOI： 10.1111/j.1471-4159.2007.04600.x 　

    ISSN：0022-3042

  64. Activation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway by a vanadyl compound mediates its neuroprotective effect in mouse brain ischemia. 招待有り 査読有り

    Norifumi Shioda, Takao Ishigami, Feng Han, Shigeki Moriguchi, Masatoshi Shibuya, Yoshiharu Iwabuchi, Kohji Fukunaga

    Neuroscience　148　(1)　221-229　2007年

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2007.05.040 　

    ISSN：0306-4522

  65. Cytoprotective effect of bis(1-oxy-2-pyridinethiolato)oxovanadiun(IV) on myocardial ischemia/reperfusion injury elicits inhibition of Fas ligand and Bim expression and elevation of FLIP expression. 査読有り

    Md. Shenuarin Bhuiyan, Masatoshi Shibuya, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Jiro Kasahara, Yosiharu Iwabuchi, Kohji Fukunaga

    Eur. J. Pharmacol.　571　(2-3)　180-188　2007年

    DOI： 10.1016/j.ejphar.2007.05.046 　

    ISSN：0014-2999

  66. Imbalance between CaM kinase II and calcineurin activities impairs caffeine-induced calcium release in hypertrophic cardiomyocytes. 査読有り

    Ying-Mei Lu, Norifumi Shioda, Feng Han, Shigeki Moriguchi, Jiro Kasahara, Yasufumi Shirasaki, Zheng-Hong Qin, Kohji Fukunaga

    Biochem. Pharmacol.　74　(12)　1727-1737　2007年

    DOI： 10.1016/j.bcp.2007.08.022 　

    ISSN：0006-2952

  67. Decreased calcium/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C activities mediate impairment of hippocampal long-term potentiation in the olfactory bulbectomized mice. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Feng Han, Osamu Nakagawasai, Takeshi Tadano, Kohji Fukunaga

    J. Neurochem.　97　(1)　22-29　2006年

    DOI： 10.1111/j.1471-4159.2006.03710.x 　

    ISSN：0022-3042

  68. Generation of constitutively active calcineurin by calpain contributes to delayed neuronal death following mouse brain ischemia. 査読有り

    Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Yasufumi Shirasaki, Kohji Fukunaga

    J. Neurochem.　98　(1)　310-320　2006年

    DOI： 10.1111/j.1471-4159.2006.03874.x 　

    ISSN：0022-3042

  69. Lithium-induced activation of Akt and CaM kinase II contribute to its neuroprotective action in rat microsphere embolism model. 査読有り

    Takuya Sasaki, Feng Han, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Jiro Kasahara, Koichi Ishiguro, Kohji Fukunaga

    Brain Res.　1108　98-106　2006年

    DOI： 10.1016/j.brainres.2006.06.009 　

    ISSN：0006-8993

  70. DY-9760e, a novel calmodulin inhibitor, exhibits cardioprotective effects in the ischemic heart 招待有り 査読有り

    Kohji Fukunaga, Feng Han, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Jiro Kasahara, Yasufumi Shirasaki

    Cardiovascular Drug Reviews　24　(2)　88-100　2006年

    DOI： 10.1111/j.1527-3466.2006.00088.x 　

    ISSN：0897-5957

  71. Functional uncoupling between Ca2+ release and afterhyperpolarization in mutant hippocampal neurons lacking junctophilins. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Miyuki Nishi, Shinji Komazaki, Hiroyuki Sakagami, Taisuke Miyazaki, Haruko Masumiya, Shin-ya Saito, Masahiko Watanabe, Hisatake Kondo, Hiromu Yawo, Kohji Fukunaga, Hiroshi Takeshima

    Proc. Natl. Acad. Sci. USA　103　(28)　10811-10816　2006年

    DOI： 10.1073/pnas.0509863103 　

    ISSN：0027-8424

  72. Modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by donepezil in rat cortical neurons. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Xilong Zhao, William Marszalec, Jay Z Yeh, Toshio Narahashi

    J. Pharmacol. Exp. Ther.　315　(1)　125-135　2005年

    DOI： 10.1124/jpet.105.087908 　

    ISSN：0022-3565

  73. Inhibition of nitric oxide production and protein tyrosine nitration contribute to neuroprotection by a novel calmodulin antagonist, DY-9760e, in the rat microsphere embolism. 査読有り

    Takashi Shirakura, Feng Han, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Jiro Kasahara, Toshiyuki Sato, Yasufumi Shirasaki, Kohji Fukunaga

    Biol. Pharm. Bull.　28　(9)　1658-1661　2005年

    DOI： 10.1248/bpb.28.1658 　

    ISSN：0918-6158

  74. Anesthetics modulate the release of glutamate and GABA via neuronal nicotinic acetylcholine receptors. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, William Marszalec, Xilong Zhao, Jay Z Yeh, Toshio Narahashi

    Basic and Systemic Mechanisms of Anesthesia　1283　43-48　2005年

    DOI： 10.1016/j.ics.2005.07.051 　

  75. Mechanism of action of galantamine on N-Methyl-D-Aspartate receptors in rat cortical neurons. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, William Marszalec, Xilong Zhao, Jay Z Yeh, Toshio Narahashi

    J. Pharmacol. Exp. Ther.　310　(3)　933-942　2004年

    DOI： 10.1124/jpet.104.067603 　

    ISSN：0022-3565

  76. Mechanism of action of cognitive enhancer on neuroreceptors. 査読有り

    Toshio Narahashi, Shigeki Moriguchi, Xilong Zhao, William Marszalec, Jay Z Yeh

    Biol. Pharm. Bull.　27　(11)　1701-1706　2004年

    DOI： 10.1248/bpb.27.1701 　

    ISSN：0918-6158

  77. Potentiation of NMDA receptor-mediated synaptic responses by microglia. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Yoshito Mizoguchi, Yoshiro Tomimatsu, Yoshinori Hayashi, Tomoko Kadowaki, Yoshifumi Kagamiishi, Nobuo Katsube, Kenji Yamamoto, Kazuhide Inoue, Shigenori Watanabe, Junichi Nabekura, Hiroshi Nakanishi

    Mol. Brain Res.　119　(2)　160-169　2003年

    DOI： 10.1016/j.molbrainres.2003.09.007 　

    ISSN：0169-328X

  78. Potentiation of N-methyl-D-aspartate-induced currents by the nootropic drug nefiracetam in rat cortical neurons. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, William Marszalec, Xilong Zhao, Jay Z Yeh, Toshio Narahashi

    J. Pharmacol. Exp. Ther.　307　(1)　160-167　2003年

    DOI： 10.1124/jpet.103.050823 　

    ISSN：0022-3565

  79. Unique mechanism of action of Alzheimer's drugs on brain nicotinic acetylcholine receptors and NMDA receptors. 査読有り

    Toshio Narahashi, William Marszalec, Shigeki Moriguchi, Jay Z Yeh, Xilong Zhao

    Life Sci.　74　(2-3)　281-291　2003年

    DOI： 10.1016/j.lfs.2003.09.015 　

    ISSN：0024-3205

    eISSN：1879-0631

  80. Enhancement of N-methyl-D-aspartate receptor-mediated excitatory postsynaptic potentials in the neostriatum after methamphetamine sensitization: An in vitro slice study. 招待有り 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Shigenori Watanabe, Hitoshi Kita, Hiroshi Nakanishi

    Exp. Brain Res.　144　(2)　238-246　2002年

    DOI： 10.1007/s00221-002-1039-3 　

    ISSN：0014-4819

  81. Proteases involved in long-term potentiation. 査読有り

    Yoshiro Tomimatsu, Satoru Idemoto, Shigeki Moriguchi, Shigenori Watanabe, Hiroshi Nakanishi

    Life Sci.　72　(4-5)　355-361　2002年

    DOI： 10.1016/S0024-3205(02)02285-3 　

    ISSN：0024-3205

  82. Involvement of enhanced sensitivity of N-methyl-D-aspartate receptors in vulnerability of developing cortical neurons to methylmercury neurotoxicity 査読有り

    Ken-ichiro Miyamoto, Hiroshi Nakanishi, Shigeki Moriguchi, Naoto Fukuyama, Komyo Eto, Junji Wakamiya, Koji Murao, Kimiyoshi Arimura, Mitsuhiro Osame

    Brain Research　901　(1-2)　252-258　2001年

    DOI： 10.1016/S0006-8993(01)02281-8 　

    ISSN：0006-8993

  83. Central adoministration of a nitric oxide synthase inhibitor causes pressor responses via the sympathetic nervous system and the renin-angiotensin system in wistar rats. 査読有り

    Shigeki Moriguchi, Noriyasu Ohzuru, Nobuhiro Koga, Kenji Honda, Ryo Saito, Yukio Takano, Hiro-o Kamiya

    Neurosci. Lett.　245　(2)　109-112　1998年

    DOI： 10.1016/S0304-3940(98)00182-7 　

    ISSN：0304-3940

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共同研究・競争的資金等の研究課題 16

  1. カルシウム恒常性破綻による認知・精神機能障害の病態機序解明 競争的資金

    2004年4月 ～ 継続中

  2. カルシウムシグナル賦活化によるアルツハイマー病創薬研究 競争的資金

    2001年9月 ～ 継続中

  3. KATPチャネルを標的としたアルツハイマー病周辺症状の病態発症機序の解明

    森口 茂樹

    2021年4月1日 ～ 2024年3月31日

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    本プロジェクトでは、アルツハイマー病（AD）周辺症状を標的とした新規MOA（mode of action）による治療法確立に向けたAD病態発症機序の解明を目指す。申請者は、AD既存薬であるmemantineの新規作用機序としてATP感受性カリウム（KATP）チャネル抑制作用（Kir6.2チャネル抑制作用：認知機能改善効果、Kir6.1チャネル抑制作用：うつ症状改善効果を報告した。本プロジェクトでは、KATPチャネルに着目したAD周辺症状の病態発症機序の解明を目指し、AD新規治療戦略の構築を目指す。2021年度は、APP-KIマウスならびにKir6.2チャネル欠損マウスを用いて、BPSDの主症状である行動障害（攻撃性症状）について検証した。検証の結果については下記の通りである。1)APP-KIマウスにおいて、対照群（野生型）と比較すると、攻撃性症状の亢進が確認された。（Resident-intruder taskによる行動解析により評価）2) APP-KIマウスの大脳皮質において、Kir6.2チャネルの発現量の低下を確認した。（免疫ブロット法による評価）3)Kir6.2チャネル欠損マウスにおいて、対照群（野生型）と比較すると、攻撃性症状の亢進が確認された。（Resident-intruder taskによる行動解析により評価）4) Kir6.2チャネル欠損マウスの大脳皮質では、セロトニン神経系の機能低下が惹起されていることを確認した。（免疫ブロット法による評価）以上の結果より、APP-KIマウスならびにKir6.2チャネル欠損マウスにおいて行動障害（攻撃性症状の亢進）が惹起していることを同定できており、次年度には、より詳細な解析（マイクロダイアリシス法、電気生理学法等）を実施する。

  4. KATPチャネル欠損マウスにおけるアルツハイマー病中核・周辺症状の病態機能解析

    森口 茂樹

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    2018年4月1日 ～ 2021年3月31日

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    アルツハイマー病（AD）の特徴として中核症状である認知機能障害ならびに周辺症状であるうつ・不安症状および攻撃性症状などの精神機能障害が報告されている。申請者は、KATPチャネル欠損マウスの行動表現型を検討した結果、Kir6.2チャネル欠損マウスでは認知機能障害ならびに攻撃性症状を示し、一方、Kir6.1チャネル欠損マウスではうつ・不安症状ならびに攻撃性症状を示すことを見出している。本研究では、KATPチャネル欠損マウスの行動表現型に関する脳部位の同定、ならびに細胞内機序について明らかにし、ADの中核・周辺症状におけるKATPチャネルの病態生理学的役割について検討した。

  5. Kir6.2チャネル阻害作用を標的としたアルツハイマー病創薬研究

    森口 茂樹, 福永 浩司

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    2015年4月1日 ～ 2018年3月31日

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    申請者らは既存の認知症治療薬であるメマンチンの新しい作用機序として、KATPチャネル抑制作用を発見した。そこで申請者らはKATPチャネル発現細胞を用いて、メマンチンとは異なる構造を持つシーズ化合物（アダマンタン誘導体）をスクリーニングして、メマンチンに比べて強力にKir6.2チャネルを抑制する化合物(本剤)を含む化合物群を創製した。本剤は、マウスによる実験で強力なKir6.2チャネル抑制作用による認知機能改善効果（AD中核症状）に加えてKir6.1チャネル抑制作用によるうつ症状・不安症状・攻撃症状などのAD周辺症状（BPSD）を改善することが確認された。

  6. 認知機能改善薬ST101誘導体の標的分子の機能解明と創薬研究

    福永 浩司, 福田 孝一, 森口 茂樹

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2013年4月1日 ～ 2016年3月31日

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    認知機能改善薬ST101の構造最適化を行い、新規スピロイミダゾピリジン誘導体 SAK3 を創製した。SAK3 （0.5mg/kg）を経口投与すると T 型カルシウムチャネルを介して、海馬のアセチルコリン遊離を促進した。嗅球摘出マウスに経口投与すると、海馬のCa2+/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）を活性化して認知機能を改善した。さらに、アルツハイマー病モデル APP23マウスに３ヶ月間 SAK3（0.5mg/kg）経口投与すると大脳皮質におけるアミロイドベータ蛋白質の蓄積を抑制し、認知機能を改善することを確認した。安全性と薬物動態について前臨床試験を実施している。

  7. Ｔ型電位依存性カルシウムチャネル賦活化を標的としたアルツハイマー病創薬研究

    森口 茂樹, 福永 浩司

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    2012年4月1日 ～ 2015年3月31日

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    我々は、認知機能改善薬であるST101のT型カルシウムチャネル賦活作用に注目したアルツハイマー病創薬研究に従事し、海馬におけるST101のT型カルシウムチャネル賦活作用には、Achの遊離促進が関与していることを明らかにした。ST101（1mg/kg）の慢性適応により、嗅球摘出マウス（OBXマウス）における認知機能障害は、有意な改善効果を示し、T型カルシウムチャネル阻害薬であるmebefradi（1mg/kg）の前処置によりこの改善作用は阻害された。また、ST101による認知機能改善作用は、CaMKIIalpha, PKCおよびERKのリン酸化反応の促進効果が関与していることも明らかにした。

  8. 神経変性疾患治療における神経血管ユニット再生を目的として創薬研究

    福永 浩司, 岩渕 好治, 伊藤 芳久, 森口 茂樹

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2010年 ～ 2012年

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    ST-101による神経血管ユニットの再生と保護作用のメカニズムを明らかにした。ST101に関しては、その標的分子としてT型カルシウムチャネルを同定した。T型カルシウムチャネルを活性化する低分子化合物としては世界初の低分子化合物である。さらに、T型カルシウムチャネルを過剰発現する細胞株を用いて、スクリーニングを行い、さらに活性の強い誘導体SAK3を創製した。

  9. シナプス伝達の修飾を指標とした新規アルツハイマー病治療法の開発

    森口 茂樹

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

    研究機関：Tohoku University

    2010年 ～ 2011年

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    申請者は新規ピロリドン誘導体に注目し、誘導体の1つであるsunifiramについて検討した。SunifiramはOBXマウスに認められる認知機能障害を有意に改善すること、電気生理学的検討より、OBXマウスの海馬において低下が認められるLTPを有意に改善することを見出した。本研究結果より、sunifiramにはCaMキナーゼIIおよびPKCの賦活化を介した認知機能改善効果を有することが明らかになり、今後、より詳細な検討を行い、sunifiramの認知症へ適応できる様、研究を実施する予定である。

  10. 統合失調症の脳脆弱性における脂肪酸結合蛋白質の役割

    福永 浩司, 森口 茂樹

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

    研究機関：Tohoku University

    2010年 ～ 2011年

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    H-FABP がドパミンD2 受容体long型(D2LR)とin vivoにおいて結合することを見出した。H-FABP 欠損マウスは高架式十字迷路で不安様行動が亢進し、新規物体認知試験では認知機能障害が見られた。認知機能障害は帯状回皮質における CaMKII の活性低下と相関し、DHA摂食により認知機能障害は改善された。このことは CaMKII の低下が認知機能障害に関与することを示唆している。 H-FABP 欠損マウスは統合失調症の脳脆弱性における FABPの役割を明らかにするために有用である。

  11. 新規ピロリドン誘導体のNMDA受容体活性化と認知機能改善効果

    森口 茂樹

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

    研究機関：Tohoku University

    2008年 ～ 2009年

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    認知機能調節におけるピロリドン誘導体に関する研究において、申請者は次の報告を行った。ピロリドン誘導体であるnefiracetamがNMDA受容体賦活作用ならびにCaMキナーゼII活性化を介して認知機能調節を亢進する(Moriguchi et al., J. Neurochem. 2008)、nefiracetamは神経変性疾患のモデルである嗅球摘出マウスにおいても、CaMキナーゼIIおよびPKCの活性化を介して認知機能調節を亢進する(Moriguchi et al., J. Neurochem. 2009)、nefiracetamはプレシナプスにおけるニコチン性アセチルコリン受容体を介して、グルタミン酸の遊離を促進する(Moriguchi et al., Neuroscience 2009)およびアルツハイマー病治療薬であるgalantamineはCaMキナーゼIIの活性化を介して認知機能調節を亢進する(Moriguchi et al., Hippocampus 2009)。

  12. 脳血管障害治療に有効な新しい作用機序を有する脳保護薬の開発

    福永 浩司, 岩渕 好治, 森岡 基浩, 笠原 二郎, 森口 茂樹, 塩田 倫史

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2007年 ～ 2009年

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    私達はこれまでに2種の新しい作用機序を有する神経保護薬を開発してきた。カルモデュリン阻害剤DY-9760eとプロテインキナーゼB活性化薬VO(OPT)は脳虚血に伴う神経細胞死を抑制した。しかし、これらの化合物の神経血管保護作用のメカニズムは不明である。私達はDY-9760eとその活性代謝物DY-9836がカルシウム/カルモデュリン依存性一酸化窒素合成酵素(NOS)を阻害することを見出した。本研究ではフェニレフリン誘導肥大心筋細胞を用いて、eNOSによる障害性スーパーオキシド産生機構と、DY-9836によるスーパーオキシド産生抑制の機序について検討した。フェニレフリン誘導肥大心筋細胞におけるスーパーオキシドの産生はeNOSのアンカップリングにより起こることが明らかとなった。eNOSのアンカップリングによる持続的なスーパーオキシドの産生は心筋細胞のアポトーシスを誘導した。DY-9836の心筋保護効果はeNOSによるスーパーオキシドの産生抑制と相関した。さらにeNOSの足場蛋白質として機能しているcaveolin-3/dystrophinの分解もDY-9836は抑制した。脳においても同様に、脳虚血後の血管内皮細胞におけるスーパーオキシドの産生をDY-9836は抑制した。従って、DY-9760e/DY9836によるスーパーオキシド産生抑制作用は神経血管保護作用において極めて重要である。 海馬顆粒細胞下層(SGZ)における神経新生は学習や記憶形成に重要である。私達はPI3キナーゼ/AktとERKの活性化薬[VO(OPT)]が虚血後の神経新生を促進できるのか検討した。VO(OPT)の腹腔内投与は脳虚血後のSGZにおける神経新生を促進した。PI3キナーゼ/AktとERKの阻害剤であるwortmanninとU-0126は各々の活性を抑制する濃度で、VO(OPT)によるSGZにおける神経新生を完全に抑制した。さらに、VO(OPT)による神経新生促進効果は脳虚血に伴う認知機能障害の改善効果と良く相関した。本研究によりVO(OPT)はPI3キナーゼ/AktとERKの活性化反応を介して神経新生を促進すること、AktとERKによる神経新生促進は脳虚血に伴う認知機能障害の改善に重要であることが明らかとなった。

  13. NMDA受容体グリシン結合部位を標的とした新規アルツハイマー病治療薬の創薬研究

    森口 茂樹

    2006年 ～ 2007年

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    申請者はこれまでアルツハイマー病治療薬として承認を受けているdonepezil、galantamineにアセチルコリン賦活作用だけでなく、NMDA受容体賦活作用を有することを見出した。さらに、アルツハイマー病治療薬の候補化合物であるピロリドン誘導体であるnefiracetamも同様に、ニコチン性アセチルコリン受容体賦活作用だけでなく、NMDA受容体賦活作用を有することを見出した。本研究では、nefiracetamの細胞内機序ならびにシナプス間隙におけnefiracetamの作用部位について電気生理学的解析、ならびに生化学的解析を行った。その結果、nefiracetamは細胞内においてprotein kinase C (PKC)の活性化を介してNMDA受容体を活性化していること(Moriguchi et al., Mol. Pharmacol. 2007)、nefiracetamはシナプス前終末においてニコチン性アセチルコリン受容体の活性化を介してグルタミン酸の遊離を促進していること(Moriguchi etal., JPET under submission)、さらに後シナプスにおいて細胞内のCa2+/calmodulin-dependent protein kinase II(CaMKII)およびPKCの活性化を引き起こすこと(Moriguchi et al., J. Neurochem. Under revision)を見出した。本研究より、新しいアルツハイマー病治療薬の作用機序として、NMDA受容体賦活作用ならびに細胞内CaMKIIおよびPKCの活性化が重要であることが明らかとなり、今後、より詳細な検討を行う予定である。

  14. 小胞体機能異常による細胞内カルシウムシグナルと記憶学習の障害

    森口 茂樹, 福永 浩司, 塩田 倫史

    2006年 ～ 2007年

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    申請者は、小胞体機能を担うジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスの解析の結果、ジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスでは、認知機能の有意な低下が認められ、その細胞内機序として神経細胞の活動電位における再分極機構であるAfterhyperpolarization(AHP)の機能異常ならびにカルシウム活性型カリウムチャンネル(SK channel)の異常により、認知機能の低下が惹起されていること、さらに、細胞内で認知機能と密接に関与しているカルシウム/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)の活性異常が認められ、小胞体機能異常が誘発されると、細胞内のカルシウム恒常性の異常が起こり、認知機能の獲得に異常が認められることを明らかとした。申請者の最近の研究により、小胞体機能異常と統合失調症との関与についても新しい知見を得た。覚醒剤であるメタンフェタミンを慢性的に実験動物に投与すると、経日的な異常行動、すなわち行動逆耐性が誘発する。しかしながら、ジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスでは、行動逆耐性の誘発は認められない。情動行動に関与する線条体においてシナプス可塑性の変化について電気生学的検討を行った結果、皮質-線条体に投射するグルタミン酸シナプスにおいて、通常見出される長期抑圧現象(LTD)がジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスでは認められなかった。さらに、メタンフェタミンは線条体の細胞内CaMKIIの活性を低下させるが、ジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスではCaMKIIの活性の低下は認められなかった。すなわち、小胞体機能による細胞内カルシウム調節が行動逆耐性の誘発に関与する可能性が示唆された。本研究により、新しい認知機能ならびに統合失調症の細胞内機序の確立を行った。今後、小胞体機能異常により様々な病態との関与について検討を行う予定である。

  15. アダマンタンアミン類の精密構造修飾に基づく高特異的イオンチャネルブロック薬の創製

    岩渕 好治, 森口 茂樹, 澁谷 正俊

    2005年 ～ 2006年

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    昨年度までの研究から、アダマンタンアミノ酸、アダマンタンアミン類が中枢神経グルタミン酸受容体に対してアンタゴニストおよびアゴニスト活性を惹起することを明らかとした。そこで、本年度はリード化合物としているad001の構造活性相関研究を行うとともに多様なアダマンタン誘導体の中枢神経活性評価を行った。 海馬CaMキナーゼII活性を指標とした神経薬理活性評価法の確立 これまで行ってきた電気生理学的手法は詳細な薬理活性評価を可能とするが、煩雑な操作を要するため多数の化合物の迅速な評価は困難であった。そこで、多様なアダマンタン誘導体の簡便な薬理活性評価法を確立するため検討を行った結果、海馬CaMキナーゼII活性を指標とした方法を確立できた。本法で得た結果は電気生理学的手法で得た結果と良い相関を示した。 アタマンタン誘導体中枢神経活性化合物の探索 上記薬効評価法を用いて、新たに合成した約40種類のアダマンタン誘導体の活性評価を行った。その結果、中枢神経活性を有する約10種類のアダマンタン誘導体を獲得した。 リード化合物ad001の構造活性相関 NMDA受容体アンタゴニスト活性を有するad001のα-アミノ酸部、2つの水酸基が、このものの活性に及ぼす影響を調べる目的で、アミノ酸部の立体化学逆のR配置の誘導体、2つの水酸基をもたないアミノ酸、5位の水酸基を持たないアミノ酸をそれぞれ合成し、薬理活性評価を行った。その結果、アミノ酸部がR配置のアダマンタンアミノ酸はより強い抑制活性を示し、2つの水酸基の有無も活性発現に必須であることが明らかとなった。本年度の研究においてad001の構造のわずかな違いが活性発現に大きく影響することがわか明らかとなった。

  16. デルタ型CaMキナーゼIIの中枢ドパミン神経可塑性における役割

    福永 浩司, 森口 茂樹, 塩田 倫史

    2005年 ～ 2005年

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    哺乳動物の認知機能に関与する神経回路と神経可塑性研究に比べて、注意、意欲、情動に関与する神経回路発達と神経可塑性研究は遅れている。私達はドパミン受容体を介する新しいシグナル伝達を見出した。即ち、cAMPを介するシグナル伝達に加えて、ドパミン受容体はD1およびD2受容体ともに細胞内カルシウム動員系を活性化する。その結果、カルシウム/カルモデュリン(CaM)依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)とカルシニューリンを活性化することが解った。特に、D2受容体の刺激はCaMKIIを活性化して脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現を亢進させた。一方、カルシニューリンもD2受容体刺激で活性化され、MAPキナーゼであるERKを介して、転写因子NF-κBを活性化した。これらのことはD2受容体はGi蛋白質を介して、D1受容体シグナル伝達を抑制するのに加えて、カルシウム系を活性化して神経細胞の生存に関わることを示唆している。D2受容体は自己受容体として黒質、腹側被蓋野のドパミン神経に発現している。黒質ドパミン神経にγA、γC、δ1、δ3型のCaMKIIが発現することを見出した。特にδ3アイソフォームは黒質の核内に存在してBDNFの発現に関与していた。また、D2受容体の細胞膜発現に対してCaMKIIが促進的に働くことを見出した。これらのBDNF発現によるドパミン神経の生存と、D2受容体の神経活動依存的な細胞膜局在化の生理機能を解明するために黒質ドパミン神経に恒常的活性型CaMKIIを過剰に発現する遺伝子改変マウスを作成した。行動解析とドパミン神経の神経可塑性の解析からドパミン神経におけるCaMKIIの生理機能をさらに追究する。

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メディア報道 7

  1. アルツハイマー病の新薬 効く仕組み解明 脳の糖尿病説実証

    河北新報

    2016年11月22日

    メディア報道種別: 新聞・雑誌

  2. 脳細胞つなぎ役 壊れると物忘れ

    朝日新聞

    2006年6月29日

    メディア報道種別: 新聞・雑誌

  3. 記憶のコツは休息

    読売新聞

    2006年6月27日

    メディア報道種別: 新聞・雑誌

  4. 記憶に必須タンパク質を解明

    産經新聞

    2006年6月27日

    メディア報道種別: 新聞・雑誌

  5. 脳神経細胞のたんぱく質 記憶に重要な役割

    毎日新聞

    2006年6月27日

    メディア報道種別: 新聞・雑誌

  6. 記憶学習に安息期必要

    京都新聞

    2006年6月27日

    メディア報道種別: 新聞・雑誌

  7. 記憶に重要な働き たんぱく質を発見

    日本経済新聞

    2006年6月27日

    メディア報道種別: 新聞・雑誌

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