東北大学研究者紹介

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ヨコヤマ　アツシ

横山　敦

Atsushi Yokoyama

所属

大学院医学系研究科　保健学専攻　臨床検査医科学講座（分子内分泌学分野）

職名

准教授

学位

博士（農学）（東京大学）

researchmap

https://researchmap.jp/7000006957

J-GLOBAL ID

201401004178002892

e-Rad 研究者番号

20572332

経歴 8

2021年4月～継続中

東北大学　大学院医学系研究科　准教授
2013年4月～ 2021年3月

東北大学　大学院医学系研究科　助教
2012年7月～ 2013年3月

東京大学　分子細胞生物学研究所高難度蛋白質立体構造解析センター　助教
2011年5月～ 2012年6月

東京大学　分子細胞生物学研究所　特任助教
2010年4月～ 2011年4月

東京大学　分子細胞生物学研究所　特任研究員
2009年4月～ 2010年3月

科学技術振興機構　戦略的創造研究推進事業（ERATO)　研究員
2007年4月～ 2009年3月

日本学術振興会　特別研究員（DC2）
2007年11月～ 2008年1月

Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology (IGBMC)　客員研究員

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学歴 3

東京大学大学院　農学生命科学研究科　応用生命工学専攻博士課程

2006年4月～ 2009年3月
東京大学大学院　農学生命科学研究科　応用生命化学専攻修士課程

2003年4月～ 2006年3月
東京大学　農学部　生命化学専修

1999年4月～ 2003年3月

委員歴 3

日本アンドロロジー学会　評議委員

2026年～
日本内分泌学会　評議委員

2026年～
日本ステロイドホルモン学会　評議委員

2025年～

所属学協会 8

日本レチノイド研究会

2022年8月～
日本アンドロロジー学会

2022年3月～
日本ステロイドホルモン学会

2022年2月～
日本糖尿病学会

2020年12月～
日本内分泌学会

2018年4月～
日本生化学会

2016年5月～
日本農芸化学会

2008年2月～
日本分子生物学会

2007年7月～

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研究キーワード 19

高血圧
メタボリックシンドローム
β細胞
糖毒性
糖尿病性腎症
糖尿病
エピジェネティクス
ヒストン修飾
翻訳後修飾
組織特異的転写制御
複合体精製
質量分析
プロテオミクス
遺伝子発現制御
クロマチン
内分泌学
核内受容体
エピゲノム
転写

研究分野 5

ライフサイエンス / 栄養学、健康科学 /
ライフサイエンス / 分子生物学 /
ライフサイエンス / 代謝、内分泌学 /
ライフサイエンス / スポーツ科学 /
ライフサイエンス / 病態医化学 /

受賞 7

令和6年度医学部・医学系研究科教育貢献賞（学部教育）

2025年3月　東北大学大学院医学系研究科
医学研究奨励賞

2024年9月　公益財団法人艮陵医学振興会
令和5年度医学部・医学系研究科教育貢献賞（大学院教育）

2024年3月　東北大学大学院医学系研究科
安斎記念糖尿病研究奨励賞

2023年11月　公益財団法人艮陵医学振興会
武藤賞

2022年10月　日本レチノイド研究会
優秀ポスター賞

2017年8月　第3回Neo Vitamin D Workshop
船越龍・鶴代賞

2009年12月

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論文 72

Identification and characterization of a novel Plakoglobin-binding protein highly expressed in the testes. 国際誌

Miyu Yamashita, Kotone Teshima, Mizuki Higuchi, Riko Yamada, Shun Sawatsubashi, Atsushi Yokoyama, Ikuo Tomioka, Kei-Ichiro Ishiguro, Hiroaki Konishi

Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research　120170-120170　2026年6月11日

DOI： 10.1016/j.bbamcr.2026.120170 　

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1700020L24Rik was originally identified as one of the numerous mouse genes transcriptionally regulated by MEIOSIN (Meiosis initiator), but the function of its gene product has remained unknown. The human homolog of 1700020L24Rik is C17orf50, and both genes are highly expressed in the testes. In this study, we report that the protein encoded by 1700020L24Rik/C17orf50 is a Plakoglobin-binding protein. As its binding promotes the degradation of Plakoglobin, we named it Plakoglobin binding and degradation factor (PGBDF). PGBDF binds to the armadillo repeat of Plakoglobin via an α-helical region formed by approximately ten amino acids. PGBDF overexpression in cultured cells reduces the levels of Plakoglobin and induces cell aggregation accompanied by morphological changes. PGBDF localizes to both the cytoplasm and nucleus, and its subcellular distribution is regulated by phosphorylation. The inhibition of PGBDF phosphorylation by LiCl treatment promotes its cytoplasmic translocation, suggesting regulation by GSK3β and Wnt signaling. In mouse testes, PGBDF is predominantly expressed in interstitial regions. These findings suggest that PGBDF may contribute to the regulation of Plakoglobin levels and adhesion properties in testicular cells.
β-Nicotinamide mononucleotide preserves muscle strength in septic male mice. 国際誌査読有り

Mari Saida, Noritaka Saeki, Hiroshi Sakai, Jun Iwanami, Atsushi Yokoyama, Shun Sawatsubashi, Motoi Kanagawa, Norio Sato, Yuuki Imai

Scientific reports　16　(1)　2026年3月13日

DOI： 10.1038/s41598-026-43172-w 　

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Sepsis remains a leading cause of mortality and long-term disability, with survivors frequently developing intensive care unit-acquired weakness (ICU-AW) as part of post-intensive care syndrome. To identify a nutritional therapy for ICU-AW, we investigated the mechanisms underlying sepsis-induced skeletal muscle dysfunction using a cecal slurry-induced sepsis mouse model. Although body weight and skeletal muscle mass recovered 14 days after sepsis induction, muscle strength remained impaired, accompanied by persistent mitochondrial abnormalities. Transcriptomic analysis revealed that the pathways termed the 'sirtuin signaling pathway' and 'mitochondrial dysfunction' significantly enriched and Sirt3, a major mitochondrial nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺)-dependent deacetylase, was downregulated. Biochemical analyses confirmed increased acetylated lysine of mitochondrial proteins in septic muscle tissue. Among these proteins, mass spectrometry detected several proteins in the acetylated band, including multiple complex I subunits. Whether these are direct SIRT3 targets remains to be determined. Knockdown of Sirt3 in C2C12 myotubes impaired mitochondrial respiration, whereas treatment with β-nicotinamide mononucleotide (β-NMN) partially rescued energy production. In vivo, acute-phase administration of β-NMN preserved mitochondrial morphology and skeletal muscle strength without altering muscle mass. These findings demonstrate that sepsis induces mitochondrial dysfunction and persistent muscle weakness associated with Sirt3 downregulation, and highlights β-NMN supplementation as a promising NAD⁺-targeted therapeutic strategy for mitigating ICU-AW.
Period 1 (PER1): A novel glucocorticoid-responsive gene involved in cortisol-induced proliferation of androgen-independent human prostate cancer DU145 cells. 国際誌査読有り

Shuko Hata, Hiroki Shimada, Atsushi Yokoyama, Yasuhiro Nakamura

Histology and histopathology　40　(12)　1941-1948　2025年12月

DOI： 10.14670/HH-18-912 　

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Glucocorticoid receptor (GR) has been implicated in prostate carcinoma and possibly involved in cancer growth and progression. Therefore, in this study, we examined whether the genes involved in cell proliferation regulation were induced by cortisol in androgen-independent human prostate cancer DU145 cells. Gene expression profiling of the DU145 cell pathway was conducted using the RT2 Profile PCR Array System, quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction, and immunoblot analysis. These analyses demonstrated that the expression level of Period 1 (PER1), a gene associated with an organism's biological clock and involved in anti-apoptosis and cell growth, was markedly increased in DU145 cells treated with dexamethasone (DEX). In addition, analysis using short hairpin RNA demonstrated that products of PER1 were involved in the DEX-induced proliferation of DU145 cells. Therefore, PER1 is considered a glucocorticoid-responsive gene that regulates DU145 cell proliferation induced by GR stimulation, thus potentially playing an important role in GR-related androgen-independent human prostate cancer.
HER2 Interactome Profiling Reveals MARCKS as a Candidate Marker Associated with Aggressive Breast Cancer. 国際誌査読有り

Atsushi Yokoyama, Shun Sawatsubashi, Akiko Ebata, Yasuhiro Miki, Yuri Otsubo, Takashi Suzuki

Cancers　17　(17)　2025年9月2日

DOI： 10.3390/cancers17172882 　

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Background/Objectives: HER2, a critical diagnostic marker and therapeutic target in breast cancer, is a membrane receptor that forms diverse signaling complexes, the constituents of which have not been fully characterized in actual breast cancer tissues. Methods: In this study, we applied the Rapid Immunoprecipitation Mass Spectrometry of Endogenous Proteins (RIME) method, originally developed to explore transcription factor complexes, to identify the complexes formed by HER2 in HER2-positive breast cancer specimens. Results: Through our approach, we successfully identified multiple complex components, including MARCKS, a novel HER2-interacting partner, which we verified using both proximal ligation assay in cultured cells and immunohistochemistry in tissue sections. TCGA analysis further revealed that high MARCKS expression significantly correlates with ER negativity, as confirmed by multivariate analysis, suggesting its potential role as a prognostic indicator in aggressive breast cancer subtypes. Conclusions: These results demonstrate the capability of RIME to elucidate interactomes of membrane proteins such as HER2 in clinical tissue specimens. Furthermore, this study highlights its broader applicability beyond nuclear proteins, underscoring its potential for discovering novel prognostic and diagnostic clinical markers in diverse cancer types.
Erratum: Myofiber androgen receptor increases muscle strength mediated by a skeletal muscle splicing variant of Mylk4. 国際誌

Iori Sakakibara, Yuta Yanagihara, Koichi Himori, Takashi Yamada, Hiroshi Sakai, Yuichiro Sawada, Hirotaka Takahashi, Noritaka Saeki, Hiroyuki Hirakawa, Atsushi Yokoyama, So-Ichiro Fukada, Tatsuya Sawasaki, Yuuki Imai

iScience　28　(6)　112643-112643　2025年6月20日

DOI： 10.1016/j.isci.2025.112643 　

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[This corrects the article DOI: 10.1016/j.isci.2021.102303.].
A CRISPR-based high-throughput screening system identifies bromodomain inhibitors as transcriptional suppressors of CYP11B1. 国際誌査読有り

Ryo Ito, Taichi Nakano, Akira Sugawara, Atsushi Yokoyama

Biochemical and biophysical research communications　762　151779-151779　2025年5月5日

DOI： 10.1016/j.bbrc.2025.151779 　

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CYP11B1 encodes steroid 11β-hydroxylase, the final rate-limiting enzyme for cortisol biosynthesis in the adrenal cortex. Excessive cortisol production is a hallmark of Cushing's disease (CD). While direct enzymatic inhibitors have been explored, achieving specificity remains a challenge due to the high homology between CYP11B1 and CYP11B2, highlighting transcriptional suppression of CYP11B1 as an alternative therapeutic strategy. To identify transcriptional regulators of CYP11B1, we generated genome-edited H295R adrenal cells carrying a luciferase reporter knocked into the endogenous CYP11B1 locus. Using this reporter cell line, we established a high-throughput screening (HTS) platform and screened a focused chemical library targeting epigenetic-related factors, given the importance of epigenetic mechanisms in gene regulation. Among eight candidate compounds identified, we focused on JQ1, a bromodomain inhibitor. JQ1 significantly suppressed Forskolin-induced CYP11B1 promoter activity and mRNA expression without causing cytotoxicity, suggesting the involvement of epigenetic readers in the transcriptional regulation of steroidogenic genes. Furthermore, the reporter-based HTS platform developed here, when combined with our previously established CYP11B2-luciferase system, may facilitate the identification of compounds that selectively modulate adrenal steroidogenic pathways. These findings provide a foundation for the development of novel transcription-targeted therapies for CD.
副腎におけるKCNJ5変異体を標的とした原発性アルドステロン症の新規創薬

尾坪優李, 島田洋樹, 横山敦, 中村保宏, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　100　(1)　362-362　2024年5月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN：0029-0661

eISSN：2186-506X
ESS2 controls prostate cancer progression through recruitment of chromodomain helicase DNA binding protein 1. 国際誌査読有り

Sayuri Takahashi, Ichiro Takada, Kenichi Hashimoto, Atsushi Yokoyama, Tohru Nakagawa, Makoto Makishima, Haruki Kume

Scientific reports　13　(1)　12355-12355　2023年7月31日

DOI： 10.1038/s41598-023-39626-0 　

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Molecular targeted therapy using poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors has improved survival in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC). However, this approach is only effective in patients with specific genetic mutations, and additional drug discovery targeting epigenetic modulators is required. Here, we evaluated the involvement of the transcriptional coregulator ESS2 in prostate cancer. ESS2-knockdown PC3 cells dramatically inhibited proliferation in tumor xenografts in nude mice. Microarray analysis revealed that ESS2 regulated mRNA levels of chromodomain helicase DNA binding protein 1 (CHD1)-related genes and other cancer-related genes, such as PPAR-γ, WNT5A, and TGF-β, in prostate cancer. ESS2 knockdown reduced nuclear factor (NF)-κB/CHD1 recruitment and histone H3K36me3 levels on the promoters of target genes (TNF and CCL2). In addition, we found that the transcriptional activities of NF-κB, NFAT and SMAD2/3 were enhanced by ESS2. Tamoxifen-inducible Ess2-knockout mice showed delayed prostate development with hypoplasia and disruption of luminal cells in the ventral prostate. Overall, these findings identified ESS2 acts as a transcriptional coregulator in prostate cancer and ESS2 can be novel epigenetic therapeutic target for CRPC.
Primary aldosteronism and obstructive sleep apnea: the strong ties between them. 国際誌査読有り

Akira Sugawara, Hiroki Shimada, Yuri Otsubo, Takumi Kouketsu, Atsushi Yokoyama

Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension　46　(7)　1712-1713　2023年5月9日

DOI： 10.1038/s41440-023-01303-0 　
CYP11B2とKCNJ5変異体を標的とした原発性アルドステロン症の新規創薬

尾坪優李, 横山敦, 島田洋樹, 中村保宏, 菅原明

ACTH RELATED PEPTIDES　34　64-65　2023年3月
出版者・発行元：間脳・下垂体・副腎系研究会
ISSN：1340-4512
YM750, an ACAT Inhibitor, Acts on Adrenocortical Cells to Inhibit Aldosterone Secretion Due to Depolarization. 国際誌査読有り

Hiroki Shimada, Shuko Hata, Yuto Yamazaki, Yuri Otsubo, Ikuko Sato, Kazue Ise, Atsushi Yokoyama, Takashi Suzuki, Hironobu Sasano, Akira Sugawara, Yasuhiro Nakamura

International journal of molecular sciences　23　(21)　2022年10月24日

DOI： 10.3390/ijms232112803 　

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Primary aldosteronism (PA) is considered the most common form of secondary hypertension, which is associated with excessive aldosterone secretion in the adrenal cortex. The cause of excessive aldosterone secretion is the induction of aldosterone synthase gene (CYP11B2) expression by depolarization of adrenocortical cells. In this study, we found that YM750, an Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitor, acts on adrenocortical cells to suppress CYP11B2 gene expression and aldosterone secretion. YM750 inhibited the induction of CYP11B2 gene expression by KCl stimulation, but not by angiotensin II and forskolin stimulation. Interestingly, YM750 did not inhibit KCl-stimulated depolarization via an increase in intracellular calcium ion concentration. Moreover, ACAT1 expression was relatively abundant in the zona glomerulosa (ZG) including these CYP11B2-positive cells. Thus, YM750 suppresses CYP11B2 gene expression by suppressing intracellular signaling activated by depolarization. In addition, ACAT1 was suggested to play an important role in steroidogenesis in the ZG. YM750 suppresses CYP11B2 gene expression and aldosterone secretion in the adrenal cortex, suggesting that it may be a potential therapeutic agent for PA.
Transcriptional coregulator Ess2 controls survival of post-thymic CD4+ T cells through the Myc and IL-7 signaling pathways. 国際誌査読有り

Ichiro Takada, Shinya Hidano, Sayuri Takahashi, Kaori Yanaka, Hidesato Ogawa, Megumi Tsuchiya, Atsushi Yokoyama, Shingo Sato, Hiroki Ochi, Tohru Nakagawa, Takashi Kobayashi, Shinichi Nakagawa, Makoto Makishima

The Journal of biological chemistry　298　(9)　102342-102342　2022年8月3日

DOI： 10.1016/j.jbc.2022.102342 　

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Ess2, also known as Dgcr14, is a transcriptional co-regulator of CD4+ T cells. Ess2 is located in a chromosomal region, the loss of which has been associated with 22q11.2 deletion syndrome (22q11DS), which causes heart defects, skeletal abnormalities and immunodeficiency. However, the specific association of Ess2 with 22q11DS remains unclear. To elucidate the role of Ess2 in T-cell development, we generated Ess2 floxed (Ess2fl/fl) and CD4+ T cell-specific Ess2 KO (Ess2ΔCD4/ΔCD4) mice using the Cre/loxP system. Interestingly, Ess2ΔCD4/ΔCD4 mice exhibited reduced naïve T-cell numbers in the spleen, while the number of thymocytes (CD4-CD8-, CD4+CD8+, CD4+CD8- and CD4-CD8+) in the thymus remained unchanged. Furthermore, Ess2ΔCD4/ΔCD4 mice had decreased NKT cells and increased γδT cells in the thymus and spleen. A genome-wide expression analysis using RNA-seq revealed that Ess2 deletion alters the expression of many genes in CD4 single-positive thymocytes, including genes related to the immune system and Myc target genes. In addition, Ess2 enhanced the transcriptional activity of c-Myc. Some genes identified as Ess2 targets in mice show expressional correlation with ESS2 in human immune cells. Moreover, Ess2ΔCD4/ΔCD4 naïve CD4+ T cells did not maintain survival in response to IL-7. Our results suggest that Ess2 plays a critical role in post thymic T-cell survival through the Myc and IL-7 signaling pathways.
IRF2BP2 is a novel HNF4α co-repressor: Its role in gluconeogenic gene regulation via biochemically labile interaction. 国際誌査読有り

Takumi Kouketsu, Rina Monma, Yuri Miyairi, Shun Sawatsubashi, Hiroki Shima, Kazuhiko Igarashi, Akira Sugawara, Atsushi Yokoyama

Biochemical and biophysical research communications　615　81-87　2022年5月18日

DOI： 10.1016/j.bbrc.2022.04.133 　

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Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) has essential roles in controlling the expression of a variety of genes involved in key metabolic pathways, including gluconeogenesis in the liver. The mechanistic and physiological significance of peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator-1α (PGC-1α) for HNF4α-mediated transcriptional activation models for gluconeogenic genes is well characterized. However, the transcriptional repression of HNF4α for those genes remains to be examined. In this study, we applied novel proteomic techniques to evaluate the interactions of HNF4α, including those with biochemically labile binding proteins. Based upon our experiments, we identified interferon regulatory factor 2 binding protein 2 (IRF2BP2) as a novel HNF4α co-repressor. This interaction could not be detected by conventional immunoprecipitation. IRF2BP2 repressed the transcriptional activity of HNF4α dependent on its E3 ubiquitin ligase activity. Deficiency of the IRF2BP2 gene in HepG2 cells induced gluconeogenic genes comparable to that of forskolin-treated wild-type HepG2 cells. Together, these results suggest that IRF2BP2 represents a novel class of nuclear receptor co-regulator.
The physiological and pathophysiological roles of carbohydrate response element binding protein in the kidney. 招待有り査読有り

Atsushi Yokoyama, Susumu Suzuki, Koji Okamoto, Akira Sugawara

Endocrine journal　69　(6)　605-612　2022年4月26日

DOI： 10.1507/endocrj.EJ22-0083 　

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Glucose is not only the energy fuel for most cells, but also the signaling molecule which affects gene expression via carbohydrate response element binding protein (ChREBP), a Mondo family transcription factor. In response to high glucose conditions, ChREBP regulates glycolytic and lipogenic genes by binding to carbohydrate response elements (ChoRE) in the regulatory region of its target genes, thus elucidating the role of ChREBP for converting excessively ingested carbohydrates to fatty acids as an energy storage in lipogenic tissues such as the liver and adipose tissue. While the pathophysiological roles of ChREBP for fatty liver and obesity in these tissues are well known, much of the physiological and pathophysiological roles of ChREBP in other tissues such as the kidney remains unclear despite its high levels of expression in them. This review will thus highlight the roles of ChREBP in the kidney and briefly introduce the latest research results that have been reported so far.
Identification and Functional Characterization of a Novel Androgen Receptor Coregulator, EAP1. 国際誌査読有り

Atsushi Yokoyama, Takumi Kouketsu, Yuri Otsubo, Erika Noro, Shun Sawatsubashi, Hiroki Shima, Ikuro Satoh, Sadafumi Kawamura, Takashi Suzuki, Kazuhiko Igarashi, Akira Sugawara

Journal of the Endocrine Society　5　(11)　bvab150　2021年11月1日

DOI： 10.1210/jendso/bvab150 　

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The androgen receptor (AR) plays an essential role in the development of prostate cancer, and androgen-deprivation therapy is used as a first-line treatment for prostate cancer. However, under androgen-deprivation therapy, castration-resistant prostate cancer inevitably arises, suggesting that the interacting transcriptional coregulators of AR are promising targets for developing novel therapeutics. In this study, we used novel proteomic techniques to evaluate the AR interactome, including biochemically labile binding proteins, which might go undetected by conventional purification methods. Using rapid immunoprecipitation mass spectrometry of endogenous proteins, we identified enhanced at puberty 1 (EAP1) as a novel AR coregulator, whereas its interaction with AR could not be detected under standard biochemical conditions. EAP1 enhanced the transcriptional activity of AR via the E3 ubiquitin ligase activity, and its ubiquitination substrate proteins included AR and HDAC1. Furthermore, in prostate cancer specimens, EAP1 expression was significantly correlated with AR expression as well as a poor prognosis of prostate cancer. Together, these results suggest that EAP1 is a novel AR coregulator that promotes AR activity and potentially plays a role in prostate cancer progression.
The usefulness of angiotensin-(1-7) and des-Arg9-bradykinin as novel biomarkers for metabolic syndrome. 国際誌査読有り

Akira Sugawara, Hiroki Shimada, Yuri Otsubo, Takumi Kouketsu, Susumu Suzuki, Atsushi Yokoyama

Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension　44　(8)　1034-1036　2021年5月27日

DOI： 10.1038/s41440-021-00671-9 　
Myofiber androgen receptor increases muscle strength mediated by a skeletal muscle splicing variant of Mylk4. 国際誌査読有り

Iori Sakakibara, Yuta Yanagihara, Koichi Himori, Takashi Yamada, Hiroshi Sakai, Yuichiro Sawada, Hirotaka Takahashi, Noritaka Saeki, Hiroyuki Hirakawa, Atsushi Yokoyama, So-Ichiro Fukada, Tatsuya Sawasaki, Yuuki Imai

iScience　24　(4)　102303-102303　2021年4月23日

DOI： 10.1016/j.isci.2021.102303 　

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Androgens have a robust effect on skeletal muscles to increase muscle mass and strength. The molecular mechanism of androgen/androgen receptor (AR) action on muscle strength is still not well known, especially for the regulation of sarcomeric genes. In this study, we generated androgen-induced hypertrophic model mice, myofiber-specific androgen receptor knockout (cARKO) mice supplemented with dihydrotestosterone (DHT). DHT treatment increased grip strength in control mice but not in cARKO mice. Transcriptome analysis by RNA-seq, using skeletal muscles obtained from control and cARKO mice treated with or without DHT, identified a fast-type muscle-specific novel splicing variant of Myosin light-chain kinase 4 (Mylk4) as a target of AR in skeletal muscles. Mylk4 knockout mice exhibited decreased maximum isometric torque of plantar flexion and passive stiffness of myofibers due to reduced phosphorylation of Myomesin 1 protein. This study suggests that androgen-induced skeletal muscle strength is mediated with Mylk4 and Myomesin 1 axis.
膵β細胞におけるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子の探索

横山敦, 野呂英理香, 岡本好司, 松澤拓郎, 吉川雄朗, 島弘季, 五十嵐和彦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　97　(1)　319-319　2021年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN：0029-0661

eISSN：2186-506X
PCA3 controls chromatin organization and p53 signal activation by regulating LAP2α-lamin A complexes. 国際誌査読有り

Saya Ito, Takashi Ueda, Atsushi Yokoyama, Atsuko Fujihara, Fumiya Hongo, Osamu Ukimura

Cancer gene therapy　29　(3-4)　358-368　2021年3月23日

DOI： 10.1038/s41417-021-00314-8 　

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Prostate cancer antigen 3 (PCA3) is a prostate cancer-specific long noncoding RNA (lncRNA). Here, we report that lncRNA PCA3 plays a role in prostate cancer progression that is mediated by nucleoplasmic lamins. PCA3 interacts with the C-terminal region of lamina-associated polypeptide (LAP) 2α. The C-terminal region of LAP2α includes tumor suppressor protein retinoblastoma (pRb)- and lamin-binding domains, and it is necessary for the regulation and stabilization of the nucleoplasmic pool of lamin A. PCA3 inhibits the interaction of LAP2α with lamin A through binding with the C-terminus of LAP2α. The level of nucleoplasmic lamin A/C is increased by knockdown of PCA3. Together, the level of LAP2α within the nucleus is increased by PCA3 knockdown. In PCA3 knockdown cells, the levels of HP1γ, trimethylation of Lys9 on histone H3 (H3K9me3), and trimethylation of Lys36 on histone H3 (H3K36me3) are upregulated. In contrast, trimethylation of Lys4 on histone H3 (H3K4me3) is downregulated. We further demonstrate that activation of the p53 signaling pathway and cell cycle arrest are promoted in the absence of PCA3. These findings support a unique mechanism in which prostate cancer-specific lncRNA controls chromatin organization via regulation of the nucleoplasmic pool of lamins. This proposed mechanism suggests that cancer progression may be mediated by nuclear lamins.
The establishment of a novel high-throughput screening system using RNA-guided genome editing to identify chemicals that suppress aldosterone synthase expression. 国際誌査読有り

Ryo Ito, Masanobu Morita, Taichi Nakano, Ikuko Sato, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara

Biochemical and biophysical research communications　534　672-679　2021年1月1日

DOI： 10.1016/j.bbrc.2020.11.020 　

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Aldosterone is synthesized in the adrenal by the aldosterone synthase CYP11B2. Although the control of CYP11B2 expression is important to maintain the mineral homeostasis, its overexpression induced by the depolarization-induced calcium (Ca2+) signaling activation has been reported to increase the synthesis of aldosterone in primary aldosteronism (PA). The drug against PA focused on the suppression of CYP11B2 expression has not yet been developed, since the molecular mechanism of CYP11B2 transcriptional regulation activated via Ca2+ signaling remains unclear. To address the issue, we attempted to reveal the mechanism of the transcriptional regulation of CYP11B2 using chemical screening. We generated a cell line by inserting Nanoluc gene as a reporter into CYP11B2 locus in H295R adrenocortical cells using the CRSPR/Cas9 system, and established the high-throughput screening system using the cell line. We then identified 9 compounds that inhibited the CYP11B2 expression induced by potassium-mediated depolarization from the validated compound library (3399 compounds). Particularly, tacrolimus, an inhibitor of phosphatase calcineurin, strongly suppressed the CYP11B2 expression even at 10 nM. These results suggest that the system is effective in identifying drugs that suppress the depolarization-induced CYP11B2 expression. Our screening system may therefore be a useful tool for the development of novel medicines against PA.
Comparative proteomic analysis to identify the novel target gene of angiotensin II in adrenocortical H295R cells. 査読有り

Ryo Ito, Hiroki Shima, Koji Masuda, Ikuko Sato, Hiroki Shimada, Atsushi Yokoyama, Katsuhiko Shirahige, Kazuhiko Igarashi, Akira Sugawara

Endocrine journal　68　(4)　441-450　2020年12月26日

DOI： 10.1507/endocrj.EJ20-0144 　

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Angiotensin II (Ang II) is a well-known peptide that maintains the balance of electrolytes in the higher vertebrates. Ang II stimulation in the adrenal gland induces the synthesis of mineralocorticoids, mainly aldosterone, through the up-regulation of aldosterone synthase (CYP11B2) gene expression. Additionally, it has been reported that Ang II activates multiple signaling pathways such as mitogen-activated protein kinase (MAPK) and Ca2+ signaling. Although Ang II has various effects on the cellular signaling in the adrenal cells, its biological significance, except for the aldosterone synthesis, is still unclear. In this study, we attempted to search the novel target gene(s) of Ang II in the human adrenal H295R cells using a proteomic approach combined with stable isotopic labeling using amino acid in cell culture (SILAC). Interestingly, we found that Ang II stimulation elevated the expression of phosphofructokinase type platelet (PFKP) in both protein and mRNA levels. Moreover, transactivation of PFKP by Ang II was dependent on extracellular-signal-regulated kinase (ERK) 1/2 activation. Finally, we observed that Ang II treatment facilitated glucose uptake in the H295R cells. Taken together, we here identified PFKP as a novel target gene of Ang II, indicating that Ang II not only stimulates steroidogenesis but also affects glucose metabolism.
Publisher Correction: Partial proteasomal degradation of Lola triggers the male-to-female switch of a dimorphic courtship circuit (Nature Communications, (2019), 10, 1, (166), 10.1038/s41467-018-08146-1)

Kosei Sato, Hiroki Ito, Atsushi Yokoyama, Gakuta Toba, Daisuke Yamamoto

Nature Communications　11　(1)　2020年12月1日
出版者・発行元： Nature Research
DOI： 10.1038/s41467-020-14881-1 　

ISSN：2041-1723
Mechanisms of osteoprotective actions of estrogens

Shigeaki Kato, Shun Sawatsubashi, Atsushi Yokoyama, Takashi Nakamura, Alexander Kouzmenko

Encyclopedia of Bone Biology　503-523　2020年6月26日
出版者・発行元： Elsevier
CEP131 Abrogates CHK1 Inhibitor-Induced Replication Defects and Is Associated with Unfavorable Outcome in Neuroblastoma. 国際誌査読有り

Kiyohiro Ando, Verna Cázares-Ordoñez, Makoto Makishima, Atsushi Yokoyama, Yusuke Suenaga, Hiroki Nagase, Shinichi Kobayashi, Takehiko Kamijo, Tsugumichi Koshinaga, Satoshi Wada

Journal of oncology　2020　2752417-2752417　2020年

DOI： 10.1155/2020/2752417 　

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Checkpoint kinase 1 (CHK1) plays a key role in genome surveillance and integrity throughout the cell cycle. Selective inhibitors of CHK1 (CHK1i) are undergoing clinical evaluation for various human malignancies, including neuroblastoma. Recently, we reported that CHK1i, PF-477736, induced a p53-mediated DNA damage response. As a result, the cancer cells were able to repair DNA damage and became less sensitive to CHK1i. In this study, we discovered that PF-477736 increased expression of MDM2 oncogene along with CHK1i-induced replication defects in neuroblastoma NB-39-nu cells. A mass spectrometry analysis of protein binding to MDM2 in the presence of CHK1i identified the centrosome-associated family protein 131 (CEP131), which was correlated with unfavorable prognosis of neuroblastoma patients. We revealed that MDM2 was associated with CEP131 protein degradation, whereas overexpression of CEP131 accelerated neuroblastoma cell growth and exhibited resistance to CHK1i-induced replication defects. Thus, these findings may provide a future therapeutic strategy against centrosome-associated oncogenes involving CEP131 as a target in neuroblastoma.
Expression and pathophysiological significance of carbohydrate response element binding protein (ChREBP) in the renal tubules of diabetic kidney. 査読有り

Suzuki S, Yokoyama A, Noro E, Aoki S, Shimizu K, Shimada H, Sugawara A

Endocrine journal　67　(3)　335-345　2019年12月
出版者・発行元：
DOI： 10.1507/endocrj.EJ19-0133 　

ISSN：0918-8959

eISSN：1348-4540
Effects of Adipocyte-derived Factors on the Adrenal Cortex. 査読有り

Shimada H, Noro E, Suzuki S, Sakamoto J, Sato I, Parvin R, Yokoyama A, Sugawara A

Current molecular pharmacology　13　(1)　2-6　2019年10月
出版者・発行元：
DOI： 10.2174/1874467212666191015161334 　

ISSN：1874-4672
ゲノム編集を利用したくる病型点変異導入ビタミンD受容体の機能解析

沢津橋俊, 横山敦, 上甲裕大, 松本俊夫, 福本誠二

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　92回　[2T07a-04]　2019年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
膵β細胞におけるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子の探索

横山敦, 野呂英理香, 松澤拓郎, 吉川雄朗, 島弘季, 五十嵐和彦, 菅原明

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　92回　[3T15m-04]　2019年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Transglutaminase-mediated cross-linking of WDR54 regulates EGF receptor-signaling. 国際誌査読有り

Akane Maeda, Tasuku Nishino, Ryota Matsunaga, Atsushi Yokoyama, Hiroshi Suga, Toshiki Yagi, Hiroaki Konishi

Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research　1866　(2)　285-295　2019年2月

DOI： 10.1016/j.bbamcr.2018.11.009 　

ISSN：0167-4889

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WDR54 is a member of the WD40 repeat (WDR) domain-containing protein family that was recently identified as a novel oncogene in colorectal cancer. However, the molecular mechanism of WDR54 and its functional association with other molecules related to tumor cell growth are unknown. Here, we show that WDR54 can be cross-linked by the action of transglutaminase (TG) 2, which enhances the activation of EGF receptor-mediated signaling pathway. The most carboxyl-terminal WD domain was required for cross-linking. In addition, lysine 280 in WDR54, also in this WD domain, was an important residue for both cross-linking and ubiquitination. Cross-linked WDR54 was found in vesicles aggregated at the plasma membrane. The activated EGF receptor was co-localized with this vesicle, and the internalization of the EGF receptor into the cytosol was sustained. As a result, Erk activity in response to EGF stimulation was enhanced. Furthermore, the growth of the cells lacking WDR54 expression generated by genome editing was delayed compared with that in wild-type cells. Because TG2 is also has been proposed to activate the EGF receptor-signaling and proliferation of tumor cells, WDR54 might have a functional relationship with the EGF receptor and TG2. Our study on the mechanism of biological function of WDR54 may provide rationale for the design and development of a cancer drug based on inhibiting the post-translational modification of this oncogene product.
Partial proteasomal degradation of Lola triggers the male-to-female switch of a dimorphic courtship circuit 査読有り

Kosei Sato, Hiroki Ito, Atsushi Yokoyama, Gakuta Toba, Daisuke Yamamoto

Nature Communications　10　(1)　2019年1月11日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s41467-018-08146-1 　

eISSN：2041-1723

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Abstract InDrosophila, some neurons develop sex-specific neurites that contribute to dimorphic circuits for sex-specific behavior. As opposed to the idea that the sexual dichotomy in transcriptional profiles produced by a sex-specific factor underlies such sex differences, we discovered that the sex-specific cleavage confers the activity as a sexual-fate inducer on the pleiotropic transcription factor Longitudinals lacking (Lola). Surprisingly, Fruitless, another transcription factor with a master regulator role for courtship circuitry formation, directly binds to Lola to protect its cleavage in males. We also show that Lola cleavage involves E3 ubiquitin ligase Cullin1 and 26S proteasome. Our work adds a new dimension to the study of sex-specific behavior and its circuit basis by unveiling a mechanistic link between proteolysis and the sexually dimorphic patterning of circuits. Our findings may also provide new insights into potential causes of the sex-biased incidence of some neuropsychiatric diseases and inspire novel therapeutic approaches to such disorders.
Endogenous purification of NR4A2 (Nurr1) identified poly(ADP-ribose) polymerase 1 as a prime coregulator in human adrenocortical H295R cells 査読有り

Erika Noro, Atsushi Yokoyama, Makoto Kobayashi, Hiroki Shimada, Susumu Suzuki, Mari Hosokawa, Tomohiro Takehara, Rehana Parvin, Hiroki Shima, Kazuhiko Igarashi, Akira Sugawara

International Journal of Molecular Sciences　19　(5)　2018年5月8日
出版者・発行元： MDPI AG
DOI： 10.3390/ijms19051406 　

ISSN：1422-0067 1661-6596
Inhibitory Effects of a Novel PPAR-γ Agonist MEKT1 on Pomc Expression/ACTH Secretion in AtT20 Cells. 査読有り

Parvin R, Noro E, Saito-Hakoda A, Shimada H, Suzuki S, Shimizu K, Miyachi H, Yokoyama A, Sugawara A

PPAR research　2018　5346272　2018年4月23日
出版者・発行元：
DOI： 10.1155/2018/5346272 　

ISSN：1687-4765 1687-4757
The reduction of heparan sulphate in the glomerular basement membrane does not augment urinary albumin excretion 査読有り

Satoshi Aoki, Akiko Saito-Hakoda, Takeo Yoshikawa, Kyoko Shimizu, Kiyomi Kisu, Susumu Suzuki, Kiyoshi Takagi, Shuji Mizumoto, Shuhei Yamada, Toin H. Van Kuppevelt, Atsushi Yokoyama, Taiji Matsusaka, Hiroshi Sato, Sadayoshi Ito, Akira Sugawara

Nephrology Dialysis Transplantation　33　(1)　26-33　2018年1月1日
出版者・発行元： Oxford University Press
DOI： 10.1093/ndt/gfx218 　

ISSN：1460-2385 0931-0509
High glucose stimulates expression of aldosterone synthase (CYP11B2) and secretion of aldosterone in human adrenal cells 査読有り

Hiroki Shimada, Naotaka Kogure, Erika Noro, Masataka Kudo, Kaori Sugawara, Ikuko Sato, Kyoko Shimizu, Makoto Kobayashi, Dai Suzuki, Rehana Parvin, Takako Saito-Ito, Akira Uruno, Akiko Saito-Hakoda, William E. Rainey, Sadayoshi Ito, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara

FEBS OPEN BIO　7　(9)　1410-1421　2017年9月

DOI： 10.1002/2211-5463.12277 　

ISSN：2211-5463
Suppressive effects of RXR agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion and blood pressure 査読有り

Dai Suzuki, Akiko Saito-Hakoda, Ryo Ito, Kyoko Shimizu, Rehana Parvin, Hiroki Shimada, Erika Noro, Susumu Suzuki, Ikuma Fujiwara, Hiroyuki Kagechika, William E. Rainey, Shigeo Kure, Sadayoshi Ito, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara

PLOS ONE　12　(8)　e0181055　2017年8月

DOI： 10.1371/journal.pone.0181055 　

ISSN：1932-6203
Effects of Retinoids on Vasculatures 査読有り

Rehana Parvin, Akiko Saito-Hakoda, Susumu Suzuki, Erika Noro, Hiroki Shimada, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara

Journal of Endocrinology and Thyroid Research　2　(3)　1-5　2017年7月6日
出版者・発行元： Juniper Publishers
DOI： 10.19080/jetr.2017.02.555587 　

ISSN：2573-2188
A ubiquitin-proteasome inhibitor bortezomib suppresses the expression of CYP11B2, a key enzyme of aldosterone synthesis 査読有り

Ryo Ito, Ikuko Sato, Tadayuki Tsujita, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　489　(1)　21-28　2017年7月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2017.05.109 　

ISSN：0006-291X

eISSN：1090-2104
Role of NeuroD1 on the negative regulation of Pomc expression by glucocorticoid 査読有り

Rehana Parvin, Akiko Saito-Hakoda, Hiroki Shimoda, Kyoko Shimizu, Erika Noro, Yasumasa Iwasaki, Ken Fujiwara, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara

PLOS ONE　12　(4)　e0175435　2017年4月

DOI： 10.1371/journal.pone.0175435 　

ISSN：1932-6203
Biochemical analysis of histone succinylation 査読有り

Atsushi Yokoyama, Shogo Katsura, Akira Sugawara

Biochemistry Research International　2017　8529404　2017年
出版者・発行元： Hindawi Limited
DOI： 10.1155/2017/8529404 　

ISSN：2090-2255 2090-2247
Hydroxylation of methylated DNA by TET1 in chondrocyte differentiation of C3H10T1/2 cells 査読有り

Ryo Ito, Hiroki Shimada, Kengo Yazawa, Ikuko Sato, Yuuki Imai, Akira Sugawara, Atsushi Yokoyama

Biochemistry and Biophysics Reports　5　134-140　2016年3月1日
出版者・発行元： Elsevier
DOI： 10.1016/j.bbrep.2015.11.009 　

ISSN：2405-5808
Versatile function of the circadian protein CIPC as a regulator of Erk activation 査読有り

Ryota Matsunaga, Tasuku Nishino, Atsushi Yokoyama, Akio Nakashima, Ushio Kikkawa, Hiroaki Konishi

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　469　(3)　377-383　2016年1月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2015.11.117 　

ISSN：0006-291X

eISSN：1090-2104
Effects of RXR Agonists on Cell Proliferation/Apoptosis and ACTH Secretion/Pomc Expression 査読有り

Akiko Saito-Hakoda, Akira Uruno, Atsushi Yokoyama, Kyoko Shimizu, Rehana Parvin, Masataka Kudo, Takako Saito-Ito, Ikuko Sato, Naotaka Kogure, Dai Suzuki, Hiroki Shimada, Takeo Yoshikawa, Ikuma Fujiwara, Hiroyuki Kagechika, Yasumasa Iwasaki, Shigeo Kure, Sadayoshi Ito, Akira Sugawara

PLOS ONE　10　(12)　e0141960　2015年12月

DOI： 10.1371/journal.pone.0141960 　

ISSN：1932-6203
The roles of histone modifier complexes in tissue-specific transcriptional regulation

Yokoyama, A., Sugawara, A.

Seikagaku. The Journal of Japanese Biochemical Society　87　(5)　2015年
Retinoic acid receptor-α up-regulates proopiomelanocortin gene expression in AtT20 corticotroph cells. 査読有り

Uruno A, Saito-Hakoda A, Yokoyama A, Kogure N, Matsuda K, Parvin R, Shimizu K, Sato I, Kudo M, Yoshikawa T, Kagechika H, Iwasaki Y, Ito S, Sugawara A

Endocr J　61　(11)　1105-1114　2014年11月

DOI： 10.1507/endocrj.EJ14-0115 　

ISSN：0918-8959

eISSN：1348-4540
High-Glucose Stimulates Aldosterone Synthase Gene (CYP11B2) Expression Via the Induction of T-Type Calcium Channels in H295R Cells 査読有り

Naotaka Kogure, Ken Matsuda, Akira Uruno, Kaori Sugawara, Ikuko Sato, Kyoko Shimizu, Rehana Parvin, Takeo Yoshikawa, Masataka Kudo, Akiko Saito-Hakoda, Ryo Ito, Atsushi Yokoyama, Sadayoshi Ito, Akira Sugawara

ENDOCRINE REVIEWS　35　(3)　2014年6月

ISSN：0163-769X

eISSN：1945-7189
Effects of RXR Agonist HX630 on Pomc Promoter Activity and in Vivo Tumor Formation 査読有り

Akiko Saito-Hakoda, Akira Uruno, Kyoko Shimizu, Naotaka Kogure, Rehana Parvin, Ikuko Sato, Ikuma Fujiwara, Hiroyuki Kagechika, Yasumasa Iwasaki, Atsushi Yokoyama, Sadayoshi Ito, Akira Sugawara

ENDOCRINE REVIEWS　35　(3)　2014年6月

ISSN：0163-769X

eISSN：1945-7189
Generation of a Stable H295R Cell Line Expressing 11beta-Hydroxylase Gene Promoter and the Effect of High-Glucose on Its Expression 査読有り

Atsushi Yokoyama

ENDOCRINE REVIEWS　35　(3)　2014年6月

ISSN：0163-769X
The Innovation of a Novel Drug Screening System for the Inhibitors of Aldosterone Synthase Gene (CYP11B2) Expression 査読有り

Atsushi Yokoyama

ENDOCRINE REVIEWS　35　(3)　2014年6月

ISSN：0163-769X
Identification of Myelin Transcription Factor 1 (MyT1) as a Subunit of the Neural Cell Type-specific Lysine-specific Demethylase 1 (LSD1) Complex 査読有り

Atsushi Yokoyama, Katsuhide Igarashi, Tetsuya Sato, Kiyoshi Takagi, Maky Otsuka, Yurina Shishido, Takashi Baba, Ryo Ito, Jun Kanno, Yasuyuki Ohkawa, Ken-ichirou Morohashi, Akira Sugawara

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　289　(26)　18152-18162　2014年6月

DOI： 10.1074/jbc.M114.566448 　

ISSN：0021-9258

eISSN：1083-351X
Angiotensin II receptor blockers differentially affect CYP11B2 expression in human adrenal H295R cells 査読有り

Ken Matsuda, Akira Uruno, Naotaka Kogure, Kaori Sugawara, Hiroki Shimada, Masahiro Nezu, Takako Saito-Ito, Yuko Iki, Masataka Kudo, Kyoko Shimizu, Ikuko Sato, Takeo Yoshikawa, Fumitoshi Satoh, Ryo Ito, Atsushi Yokoyama, William E. Rainey, Akiko Saito-Hakoda, Sadayoshi Ito, Akira Sugawara

MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY　383　(1-2)　60-68　2014年3月

DOI： 10.1016/j.mce.2013.12.004 　

ISSN：0303-7207
Angiotensin II receptor blockers differentially affect CYP11B2 expression in human adrenal H295R cells 査読有り

Ken Matsuda, Akira Uruno, Naotaka Kogure, Kaori Sugawara, Hiroki Shimada, Masahiro Nezu, Takako Saito-Ito, Yuko Iki, Masataka Kudo, Kyoko Shimizu, Ikuko Sato, Takeo Yoshikawa, Fumitoshi Satoh, Ryo Ito, Atsushi Yokoyama, William E. Rainey, Akiko Saito-Hakoda, Sadayoshi Ito, Akira Sugawara

MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY　383　(1-2)　60-68　2014年3月

DOI： 10.1016/j.mce.2013.12.004 　

ISSN：0303-7207
ARB affects nicotine-induced gene expression profile in human coronary artery endothelial cells 査読有り

Atsushi Yokoyama

World Journal of Hypertension.　4　(1)　7-14　2014年2月

DOI： 10.5494/wjh.v4.i1.7. 　
TET3-OGT interaction increases the stability and the presence of OGT in chromatin 査読有り

Ryo Ito, Shogo Katsura, Hiroki Shimada, Hikaru Tsuchiya, Masashi Hada, Tomoko Okumura, Akira Sugawara, Atsushi Yokoyama

GENES TO CELLS　19　(1)　52-65　2014年1月

DOI： 10.1111/gtc.12107 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
Is Heparan Sulfate in the Glomerular Basement Membrane Necessary for the Etiology of Diabetic Nephropathy? 査読有り

Atsushi Yokoyama

Biomolecular Research & Therapeutics　3　(e127)　2014年1月

DOI： 10.4172/2167-7956.1000e127 　
Identification of Post-translational Modifications in Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ Using Mass Spectrometry. 査読有り

Katsura S, Okumura T, Ito R, Sugawara A, Yokoyama A

PPAR Res　2014　(468925)　2014年

DOI： 10.1155/2014/468925 　

ISSN：1687-4757

eISSN：1687-4765
The androgen receptor in health and disease 査読有り

Takahiro Matsumoto, Matomo Sakari, Maiko Okada, Atsushi Yokoyama, Sayuri Takahashi, Alexander Kouzmenko, Shigeaki Kato

Annual Review of Physiology　75　201-224　2013年2月10日

DOI： 10.1146/annurev-physiol-030212-183656 　

ISSN：0066-4278 1545-1585
The Androgen Receptor in Health and Disease 査読有り

Takahiro Matsumoto, Matomo Sakari, Maiko Okada, Atsushi Yokoyama, Sayuri Takahashi, Alexander Kouzmenko, Shigeaki Kato

ANNUAL REVIEW OF PHYSIOLOGY, VOL 75　75　201-224　2013年

DOI： 10.1146/annurev-physiol-030212-183656 　

ISSN：0066-4278
JMJD5, a Jumonji C (JmjC) Domain-containing Protein, Negatively Regulates Osteoclastogenesis by Facilitating NFATc1 Protein Degradation 査読有り

Min-Young Youn, Atsushi Yokoyama, Sally Fujiyama-Nakamura, Fumiaki Ohtake, Ken-ichi Minehata, Hisataka Yasuda, Takeshi Suzuki, Shigeaki Kato, Yuuki Imai

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　287　(16)　12994-13004　2012年4月

DOI： 10.1074/jbc.M111.323105 　

ISSN：0021-9258
GlcNAcylation of histone H2B facilitates its monoubiquitination. 国際誌査読有り

Ryoji Fujiki, Waka Hashiba, Hiroki Sekine, Atsushi Yokoyama, Toshihiro Chikanishi, Saya Ito, Yuuki Imai, Jaehoon Kim, Housheng Hansen He, Katsuhide Igarashi, Jun Kanno, Fumiaki Ohtake, Hirochika Kitagawa, Robert G Roeder, Myles Brown, Shigeaki Kato

Nature　480　(7378)　557-60　2011年11月27日

DOI： 10.1038/nature10656 　

ISSN：0028-0836

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Chromatin reorganization is governed by multiple post-translational modifications of chromosomal proteins and DNA. These histone modifications are reversible, dynamic events that can regulate DNA-driven cellular processes. However, the molecular mechanisms that coordinate histone modification patterns remain largely unknown. In metazoans, reversible protein modification by O-linked N-acetylglucosamine (GlcNAc) is catalysed by two enzymes, O-GlcNAc transferase (OGT) and O-GlcNAcase (OGA). However, the significance of GlcNAcylation in chromatin reorganization remains elusive. Here we report that histone H2B is GlcNAcylated at residue S112 by OGT in vitro and in living cells. Histone GlcNAcylation fluctuated in response to extracellular glucose through the hexosamine biosynthesis pathway (HBP). H2B S112 GlcNAcylation promotes K120 monoubiquitination, in which the GlcNAc moiety can serve as an anchor for a histone H2B ubiquitin ligase. H2B S112 GlcNAc was localized to euchromatic areas on fly polytene chromosomes. In a genome-wide analysis, H2B S112 GlcNAcylation sites were observed widely distributed over chromosomes including transcribed gene loci, with some sites co-localizing with H2B K120 monoubiquitination. These findings suggest that H2B S112 GlcNAcylation is a histone modification that facilitates H2BK120 monoubiquitination, presumably for transcriptional activation.
Multiple post-translational modifications in Hepatocyte nuclear factor 4α. 国際誌査読有り

Yokoyama A, Katsura S, Ito R, Hashiba W, Sekine H, Fujiki R, Kato S

Biochem Biophys Res Commun　410　(4)　749-53　2011年7月15日

DOI： 10.1016/j.bbrc.2011.06.033 　

ISSN：0006-291X
Nuclear receptor coregulators merge transcriptional coregulation with epigenetic regulation 招待有り査読有り

Shigeaki Kato, Atsushi Yokoyama, Ryoji Fujiki

TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIENCES　36　(5)　272-281　2011年5月

DOI： 10.1016/j.tibs.2011.01.001 　

ISSN：0968-0004
Zinc Finger Protein 467 Is a Novel Regulator of Osteoblast and Adipocyte Commitment 査読有り

Julie M. Quach, Emma C. Walker, Elizabeth Allan, Melissa Solano, Atsushi Yokoyama, Shigeaki Kato, Natalie A. Sims, Matthew T. Gillespie, T. John Martin

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　286　(6)　4186-4198　2011年2月

DOI： 10.1074/jbc.M110.178251 　

ISSN：0021-9258
Regulated histone methyltransferase and demethylase complexes in the control of genes by nuclear receptors 招待有り査読有り

A. Yokoyama, R. Fujiki, F. Ohtake, S. Kato

Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology　76　165-173　2011年

DOI： 10.1101/sqb.2011.76.010736 　

ISSN：0091-7451
細胞内発現タンパク質の精製と解析招待有り

横山敦, 加藤茂明

メディカルバイオ（オーム社）　7　(6)　41-44　2010年11月
出版者・発行元：オーム社
ISSN：1881-9354
KIAA1718 is a histone demethylase that erases repressive histone methyl marks. 国際誌査読有り

Atsushi Yokoyama, Yosuke Okuno, Toshihiro Chikanishi, Waka Hashiba, Hiroki Sekine, Ryoji Fujiki, Shigeaki Kato

Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms　15　(8)　867-73　2010年8月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2010.01424.x 　

ISSN：1356-9597

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The methylation states of histone lysine residues are regarded as significant epigenetic marks governing transcriptional regulation. A number of histone demethylases containing a jumonji C (JmjC) domain have been recognized; however, their properties remain to be investigated. Here, we show that KIAA1718, a PHF2/PHF8 subfamily member, possesses histone demethylase activity specific for H3K9 and H3K27, transcriptionally repressive histone marks. Biochemical purification of the KIAA1718 interactants reveals that KIAA1718 forms complexes with several factors including KAP1, a transcriptional co-activator. Consistent with these findings, KIAA1718 shows a transcriptional activation function in the chromatin context. Thus, our study identifies KIAA1718 as a histone demethylase for repressive methyl marks and shows that it is involved in transcriptional activation.
Glucose-induced expression of MIP-1 genes requires O-GlcNAc transferase in monocytes. 国際誌査読有り

Toshihiro Chikanishi, Ryoji Fujiki, Waka Hashiba, Hiroki Sekine, Atsushi Yokoyama, Shigeaki Kato

Biochemical and biophysical research communications　394　(4)　865-70　2010年4月16日

DOI： 10.1016/j.bbrc.2010.02.167 　

ISSN：0006-291X

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O-glycosylation has emerged as an important modification of nuclear proteins, and it appears to be involved in gene regulation. Recently, we have shown that one of the histone methyl transferases (MLL5) is activated through O-glycosylation by O-GlcNAc transferase (OGT). Addition of this monosaccharide is essential for forming a functional complex. However, in spite of the abundance of OGT in the nucleus, the impact of nuclear O-glycosylation by OGT remains largely unclear. To address this issue, the present study was undertaken to test the impact of nuclear O-glycosylation in a monocytic cell line, THP-1. Using a cytokine array, MIP-1alpha and -1beta genes were found to be regulated by nuclear O-glycosylation. Biochemical purification of the OGT interactants from THP-1 revealed that OGT is an associating partner for distinct co-regulatory complexes. OGT recruitment and protein O-glycosylation were observed at the MIP-1alpha gene promoter; however, the known OGT partner (HCF-1) was absent when the MIP-1alpha gene promoter was not activated. From these findings, we suggest that OGT could be a co-regulatory subunit shared by functionally distinct complexes supporting epigenetic regulation.
Phosphorylation of WSTF by MAPK is required for the regulation of VDR-mediated transcription by WINAC

Atsushi Yokoyama

ENDOCRINE JOURNAL　2010年
Transrepressive function of TLX requires the histone demethylase LSD1 査読有り

Atsushi Yokoyama, Shinichiro Takezawa, Roland Schuele, Hirochika Kitagawa, Shigeaki Kato

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　28　(12)　3995-4003　2008年6月

DOI： 10.1128/MCB.02030-07 　

ISSN：0270-7306
核内受容体転写因子群の単離・同定・機能解析招待有り

藤木亮次, 中村(藤山)沙理, 横山敦, 加藤茂明

生体の科学第５９巻第３号（（財）金原一郎記念医学医療振興財団／医学書院）　59　(3)　242-247　2008年
出版者・発行元：金原一郎記念医学医療振興財団
DOI： 10.11477/mf.2425100176 　

ISSN：0370-9531
核内ステロイド受容体・環境ホルモン研究招待有り

大竹史明, 高田伊知郎, 藤木亮次, 横山敦, 加藤茂明

細胞・培地活用ハンドブック（羊土社）　2008年
Muc4 is required for activation of ErbB2 in signet ring carcinoma cell lines 査読有り

Atsushi Yokoyama, Bin-Hai Shi, Takayuki Kawai, Hiroaki Konishi, Ryota Andoh, Hiroyuki Tachikawa, Sayoko Ihara, Yasuhisa Fukui

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　355　(1)　200-203　2007年3月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2007.01.133 　

ISSN：0006-291X
シグナル伝達機構：２．メッセンジャーと受容体招待有り

横山敦

細胞の世界（西村書店）　2005年

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MISC 61

RIME法を用いたタンパク質間相互作用解析とその応用招待有り

横山敦

内分泌に関する最新情報（公益財団法人山口内分泌疾患研究振興財団）　2025年5月
CYP11B2とKCNJ5変異を標的とした原発性アルドステロン症の新規創薬

尾坪優李, 島田洋樹, 横山敦, 中村保宏, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　101　(1)　2025年

ISSN： 0029-0661
タバコ煙成分によるアンドロゲン受容体活性化メカニズムの解析招待有り

横山敦

令和6年度喫煙科学研究財団年報研究年報（公益財団法人喫煙科学研究財団）　44-48　2025年
RIME法を用いたタンパク質間相互作用解析招待有り

横山敦

組織細胞化学 2024　143-150　2024年7月
副腎皮質におけるアルドステロン過剰分泌の分子機序と創薬の試み

島田洋樹, 尾坪優李, 横山敦, 菅原明, 中村保宏

日本臨床内分泌病理学会学術総会プログラム・抄録集　28th　2024年
タバコ煙成分によるアンドロゲン受容体活性化メカニズムの解析招待有り

横山敦

令和5年度喫煙科学研究財団年報研究年報（公益財団法人喫煙科学研究財団）　2024年
ステロイドホルモン研究における組織学的アプローチ

鈴木貴, 山崎有人, 岩渕英里奈, 横山敦, 高木清司, 三木康宏

組織細胞化学 2023　197-206　2023年7月
新たなアンドロゲン受容体制御因子を求めて招待有り

横山敦, 纐纈拓海, 菅原明

日本アンドロロジー学会ニュースレター　26　2023年4月
脂肪細胞由来未知因子による副腎CYP11B2発現誘導機序の解明

島田洋樹, 尾坪優李, 横山敦, 菅原明, 中村保宏

間脳・下垂体・副腎系研究会プログラム・抄録集(Web)　34th　2023年
核内受容体新規転写共役因子の探索

横山敦, 纐纈拓海, 尾坪優李, 沢津橋俊, 島弘季, 佐藤郁郎, 川村貞文, 鈴木貴, 五十嵐和彦, 菅原明

日本アンドロロジー学会総会記事　41st　2022年

ISSN： 0918-6239
アンドロゲン受容体新規転写共役因子の探索

横山敦, 纐纈拓海, 尾坪優李, 沢津橋俊, 島弘季, 佐藤郁郎, 川村貞文, 鈴木貴, 五十嵐和彦, 菅原明

日本アンドロロジー学会総会記事　41st　2022年

ISSN： 0918-6239
アルドステロン合成酵素(CYP11B2)とKCNJ5変異体を標的とした原発性アルドステロン症の新規創薬

尾坪優李, 横山敦, 島田洋樹, 中村保宏, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　98　(1)　2022年

ISSN： 0029-0661
CYP11B2とKCNJ5変異体を標的とした原発性アルドステロン症の新規治療薬の開発

尾坪優李, 五十嵐萌, 横山敦, 島田洋樹, 中村保宏, 菅原明

日本臨床内分泌病理学会学術総会プログラム・抄録集　25th　2021年
未知の脂肪細胞由来因子による副腎CYP11B2発現誘導機序の解明

坂本純, 島田洋樹, 横山敦, 菅原明

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　42回　225-225　2019年10月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
脂肪細胞由来の未知のアルドステロン合成酵素(CYP11B2)発現誘導因子の探索

島田洋樹, 佐藤郁子, 坂本純, 横山敦, 菅原明

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　42回　226-226　2019年10月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
CYP11B2をターゲットとした原発性アルドステロン症の新規創薬の試み

星啓太, 横山敦, 佐藤郁子, 島田洋樹

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　42回　228-228　2019年10月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
軟骨細胞の分化におけるIGF-1遺伝子のエピジェネティック制御と成長ホルモンの作用

菅原明, 横山敦

成長科学協会研究年報　(42)　113　2019年10月
肝臓におけるHnf4αを介した糖新生遺伝子の転写メカニズムの解明

門間里奈, 横山敦, 島弘季, 五十嵐和彦, 菅原明

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　92回　[1T13a-06]　2019年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ゲノム編集を利用したくる病型点変異導入ビタミンD受容体の機能解析

沢津橋俊, 横山敦, 上甲裕大, 松本俊夫, 福本誠二

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　92回　[2T07a-04]　2019年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
膵β細胞におけるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子の探索

横山敦, 野呂英理香, 松澤拓郎, 吉川雄朗, 島弘季, 五十嵐和彦, 菅原明

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　92回　[3T15m-04]　2019年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
内分泌代謝とエピゲノム膵β細胞におけるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子の探索

横山敦, 野呂英理香, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　95　(1)　206-206　2019年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
アカデミア発創薬による糖尿病性腎症の新規治療薬の開発

鈴木歩, 野呂英理香, 清水恭子, 横山敦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　95　(1)　333-333　2019年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
アルドステロン合成酵素の転写制御因子の同定

野呂英理香, 横山敦, 小林真, 島田洋樹, 西澤翔輝, 門間里奈, 鈴木歩, 島弘季, 五十嵐和彦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　95　(1)　439-439　2019年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
CYP11B2を標的とした原発性アルドステロン症の新規創薬の試み

星啓太, 伊藤亮, 佐藤郁子, 坂本純, 島田洋樹, 横山敦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　95　(1)　501-501　2019年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
アンジオテンシンIIはFXRのリガンド活性化と相乗的な効果をもたらす

島田洋樹, 野呂英理香, 佐藤郁子, 鈴木歩, 坂本純, 横山敦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　94　(4)　1596-1596　2018年12月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
膵β細胞におけるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子のRIME法を用いた探索

野呂英理香, 横山敦, 小暮直敬, 鈴木歩, 清水恭子, 島弘季, 五十嵐和彦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　94　(1)　360-360　2018年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
グルコース応答性転写因子ChREBPの腎組織における発現・機能解析

鈴木歩, 野呂英理香, 横山敦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　94　(1)　391-391　2018年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
アンジオテンシンIIはFXRのリガンド活性化と相乗的な効果をもたらす

島田洋樹, 野呂英理香, 佐藤郁子, 鈴木歩, 坂本純, 横山敦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　94　(1)　427-427　2018年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
VIKING法によるノックアウト/ノックイン細胞を用いた比較プロテオーム解析によるビタミンD受容体複合体の探索

沢津橋俊, 横山敦, 上甲裕大, 菅野茂夫, 菅野茂夫, 松本俊夫, 福本誠二

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　41st　2018年
グルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子の探索

野呂英理香, 横山敦, 小暮直敬, 鈴木歩, 清水恭子, 島弘季, 五十嵐和彦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　93　(1)　363-363　2017年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
炭水化物応答配列結合蛋白(ChREBP)関連遺伝子の探索

鈴木歩, 野呂英理香, 清水恭子, 横山敦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　93　(1)　365-365　2017年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
新たな翻訳後修飾の探索

横山敦, 菅原明

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　89回　[3P-102]　2016年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
未知の脂肪細胞由来アルドステロン合成酵素(CYP11B2)発現誘導因子の探索

島田洋樹, 伊藤亮, 佐藤恵美子, 伊藤貞嘉, 横山敦, 菅原明

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　39回　331-331　2016年9月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
レチノイドX受容体(RXR)アゴニストPA024が副腎CYP11B2発現、アルドステロン分泌および血圧に及ぼす影響

鈴木大, 箱田明子, 伊藤亮, 清水恭子, 小暮直敬, 青木聡, 影近弘之, 呉繁夫, 伊藤貞嘉, 横山敦, 菅原明

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　39回　336-336　2016年9月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
軟骨細胞の分化におけるIGF‐1遺伝子のエピジェネティック制御と成長ホルモンの作用

菅原明, 横山敦, 伊藤亮

成長科学協会研究年報　(39)　115　2016年9月1日

ISSN： 0386-7617
軟骨細胞の分化におけるIGF‐1遺伝子のエピジェネティック制御と成長ホルモンの作用

菅原明, 横山敦, 伊藤亮

東北医学雑誌　128　(1)　72　2016年6月25日

ISSN： 0040-8700
脂肪細胞由来の未知のアルドステロン合成酵素(CYP11B2)発現誘導因子の探索

島田洋樹, 伊藤亮, 佐藤恵美子, 横山敦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　92　(1)　216-216　2016年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
デキサメサゾンによるPOMC遺伝子転写抑制における転写因子NeuroD1の作用

パービン・レハナ, 箱田明子, 島田洋樹, 横山敦, 菅原明

ACTH RELATED PEPTIDES　27　5-5　2016年3月
出版者・発行元：間脳・下垂体・副腎系研究会
ISSN： 1340-4512
レチノイド受容体と内分泌・代謝疾患

菅原明, 宇留野晃, 横山敦, 箱田典子, 影近弘之

日本応用酵素協会誌　(50)　21-24　2016年3月
出版者・発行元： (公財)日本応用酵素協会
ISSN： 0913-3348

eISSN： 2434-7914

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著者らは、培養血管内皮細胞におけるNO産生に及ぼす全トランス型レチノイン酸(ATRA)とレチノイン酸受容体(RAR)アゴニストであるAm80の影響を検討した。その結果、ATRA・Am80は血管内皮障害ならびに閉塞性・虚血性病変を伴った動脈硬化病変を有する患者に対して有効である可能性が示された。副作用であるレチノイン酸症候群の防止・軽減という観点からは、ATRAよりもAm80の方が優れていると考えられた。
グルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子の探索

野呂英理香, 横山敦, 小暮直敬, 清水恭子, 島弘季, 五十嵐和彦, 菅原明

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[3LBA034]-[3LBA034]　2015年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
組織特異的な転写制御をつかさどるピストン修飾因子複合体

横山敦, 菅原明

生化学　87　(5)　621-624　2015年10月25日
出版者・発行元：日本生化学会
DOI： 10.14952/SEIKAGAKU.2015.870621 　

ISSN： 0037-1017
アルドステロン合成酵素遺伝子の転写制御

横山敦

東北医学雑誌　127　(1)　99　2015年6月25日

ISSN： 0040-8700
Pomc遺伝子のグルココルチコイドによるネガティブ・レギュレーションにおけるNeuroD1の関与

パービン・レハナ, 箱田明子, 清水恭子, 宇留野晃, 鈴木大, 青木聡, 島田洋樹, 小暮直敬, 工藤正孝, 岩崎泰正, 伊藤貞嘉, 横山敦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　91　(1)　266-266　2015年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
種々のレチノイドX受容体アゴニストは、AtT20細胞の増殖・アポトーシス・Pomc発現・ACTH分泌に異なる影響を及ぼす

箱田明子, 宇留野晃, 清水恭子, パービン・レハナ, 横山敦, 吉川雄朗, 工藤正孝, 影近弘之, 岩崎泰正, 伊藤貞嘉, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　91　(1)　269-269　2015年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
レチノイドX受容体アゴニストPA024が副腎CYP11B2発現・アルドステロン分泌に及ぼす影響の検討

鈴木大, 箱田明子, 清水恭子, パービン・レハナ, 宇留野晃, 青木聡, 佐藤郁子, 島田洋樹, 小暮直敬, 藤原幾磨, 伊藤貞嘉, 影近弘之, 横山敦, 菅原明

日本内分泌学会雑誌　91　(1)　400-400　2015年4月
出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会
ISSN： 0029-0661

eISSN： 2186-506X
高血糖刺激による副腎アルドステロン合成酵素遺伝子(CYP11B2)発現亢進

小暮直敬, 菅原香織, 工藤正孝, 島田洋樹, 箱田明子, 伊藤亮, 横山敦, 菅原明

糖尿病　58　(Suppl.1)　S-356　2015年4月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN： 0021-437X

eISSN： 1881-588X
高血糖刺激による副腎アルドステロン合成酵素遺伝子(CYP11B2)発現亢進の分子機構

小暮直敬, 菅原香織, 松田謙, 宇留野晃, 佐藤郁子, 清水恭子, レハナ・パービン, 島田洋樹, 吉川雄朗, 工藤正孝, 箱田明子, 伊藤亮, 横山敦, 伊藤貞嘉, 菅原明

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　37回　333-333　2014年10月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
アルドステロン合成酵素遺伝子(CYP11B2)をターゲットとした新規創薬

伊藤亮, 島田洋樹, 松田謙, 宇留野晃, 横山敦, 菅原明

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　37回　393-393　2014年10月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
高血糖刺激は副腎11β-水酸化酵素遺伝子(CYP11B1)の発現を誘導する

菅原香織, 小暮直敬, 松田謙, 宇留野晃, 佐藤郁子, 清水恭子, レハナ・パービン, 島田洋樹, 吉川雄朗, 工藤正孝, 箱田明子, 伊藤亮, 横山敦, 伊藤貞嘉, 菅原明

日本高血圧学会総会プログラム・抄録集　37回　399-399　2014年10月
出版者・発行元： (NPO)日本高血圧学会
HPA系の基礎研究Update 高血糖刺激による副腎11β-水酸化酵素遺伝子(CYP11B1)の発現誘導

菅原香織, 小暮直敬, 宇留野晃, 松田謙, 佐藤郁子, 清水恭子, 工藤正孝, 箱田明子, 島田洋樹, 伊藤亮, 横山敦, 伊藤貞嘉, 菅原明

ACTH RELATED PEPTIDES　25　20-21　2014年3月
出版者・発行元：間脳・下垂体・副腎系研究会
ISSN： 1340-4512
レチノイドX受容体アゴニストHX630によるPomc遺伝子転写抑制機構の解明ならびにin vivo腫瘍抑制効果の検討

箱田明子, 宇留野晃, 清水恭子, 小暮直敬, 佐藤郁子, 藤原幾磨, 影近弘之, 岩崎泰正, 横山敦, 伊藤貞嘉, 菅原明

ACTH RELATED PEPTIDES　25　28-29　2014年3月
出版者・発行元：間脳・下垂体・副腎系研究会
ISSN： 1340-4512
ヒストンH2B脱O‐GlcNAc酵素の分子メカニズムの解明

関根弘樹, 藤木亮次, 橋場和華, 横山敦, 加藤茂明

生化学　ROMBUNNO.4P-0400　2011年

ISSN： 0037-1017
生化学的手法による新規ヒストンH2B相互作用因子の同定

橋場和華, 関根弘樹, 横山敦, 近西俊洋, 藤木亮次, 加藤茂明

生化学　ROMBUNNO.1P-0684　2010年

ISSN： 0037-1017
核内O‐GlcNAc修飾を介するエピゲノム制御機構の新たな作用点の探索

藤木亮次, 近西俊洋, 橋場和華, 関根弘樹, 横山敦, 加藤茂明

生化学　ROMBUNNO.3W20-5　2010年

ISSN： 0037-1017
ヒストン脱メチル化酵素による神経分化制御メカニズムの解析

横山敦, 奥野陽亮, 橋場和華, 関根弘樹, 藤山沙理, 北川浩史, 藤木亮次, 加藤茂明

生化学　ROMBUNNO.1P-0683　2010年

ISSN： 0037-1017
ヒストン脱メチル化酵素LSD1による神経分化制御メカニズムの解析

横山敦, 藤山沙理, 北川浩史, 加藤茂明

生化学　ROMBUNNO.3P-680　2009年9月25日

ISSN： 0037-1017
核内レセプターと炎症

北川浩史, 横山敦, 加藤茂明

感染・炎症・免疫　39　(1)　14-25　2009年4月10日

ISSN： 0387-1010
実験講座核内受容体転写因子群の単離・同定・機能解析

藤木亮次, 中村(藤山)沙理, 横山敦, 加藤茂明

生体の科学　59　(3)　242-247　2008年6月15日

DOI： 10.11477/mf.2425100176 　

ISSN： 0370-9531
オーファン核内受容体TLXの転写抑制を介した神経幹細胞未分化維持機構の解明

横山敦, 竹澤慎一郎, 北川浩史, 加藤茂明

生化学　1P-0819　2008年

ISSN： 0037-1017
クロマチン構造変換を介した核内受容体転写修飾因子複合体の機能解析

北川浩史, 藤木亮次, 吉村公宏, 大矢博之, 神津円, 岡田麻衣子, 横山敦, 竹澤慎一郎, 加藤茂明

生化学　2W8-3　2007年

ISSN： 0037-1017
オーファン核内受容体TLXの,転写共役因子複合体の同定による転写抑制機構の解明

横山敦, 竹澤慎一郎, 北川浩史, 加藤茂明

生化学　2P-0929　2007年

ISSN： 0037-1017

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書籍等出版物 4

ビタミン・バイオファクター総合事典

横山敦, 馬場泰輔, 加藤茂明

朝倉書店　2021年7月

ISBN: 9784254102925
Encyclopedia of Bone Biology

Kato S, Sawatsubashi S, Yokoyama A, Nakamura T, Kouzmenko A

Elsevier Inc.　2020年
細胞・培地活用ハンドブック

大竹史明, 高田伊知郎, 藤木亮次, 横山敦, 加藤茂明

羊土社　2008年
細胞の世界

横山敦

西村書店　2005年

講演・口頭発表等 29

グルコース応答性転写因子ChREBPをターゲットとした糖尿病性腎臓病の新規治療戦略の開発招待有り

横山敦

腎疾患研究AMED支援課題コンソーシアム 2026　2026年9月1日
タバコ煙成分によるアンドロゲン受容体制御メカニズムの解析招待有り

横山敦

令和7年度喫煙科学研究財団助成研究発表会　2026年7月17日
A nuclear receptor corepressor condensate recruits IRF2BP2 to modulate HNF4α-dependent repression. 招待有り

Atsushi Yokoyama, Takumi Kouketsu, Shun Sawatsubashi, Akira Sugawara

第22回国際内分泌学会議 / 第99回日本内分泌学会学術総会、シンポジウム１７「Nuclear Receptors: Their Transcription Regulations and Disorders」　2026年6月5日
タバコ煙成分によるアンドロゲン受容体制御メカニズムの解析

横山敦, 佐藤美桜, 阿部優香, 寒河江向燿, 小林研太郎, 菅原明

日本レチノイド研究会第36回学術集会　2025年10月18日
タバコ煙成分によるアンドロゲン受容体制御メカニズムの解析招待有り

横山敦

令和6年度喫煙科学研究財団助成研究発表会　2025年7月18日
タバコ煙成分によるアンドロゲン受容体制御メカニズムの解析

横山敦, 阿部優香, 寒河江向燿, 小林研太郎, 菅原明

日本アンドロロジー学会第44回学術大会　2025年6月20日
化合物スクリーニングを利用した内分泌代謝疾患における核内受容体および代謝応答性転写因子の機能解析招待有り

横山敦

第97回日本生化学会大会、シンポジウム「核内受容体研究の新展開」　2024年11月6日
タバコ煙抽出液によるアンドロゲン受容体制御メカニズムの解析

横山敦, 阿部優香, 寒河江向燿, 小林研太郎, 菅原明

日本レチノイド研究会第35回学術集会　2024年10月12日
Analysis of androgen receptor regulatory mechanisms by tobacco smoke condensates.

Atsushi Yokoyama, Yuka Abe, Koyo Sagae, Kentaro Kobayashi, Akira Sugawara

EMBO Workshop Nuclear Receptors: No Disease is Safe (Cavtat, Croatia), flash talk　2024年9月24日
Development of an anti-diabetic kidney disease drug by targeting transcriptional activity of carbohydrate responsive element binding protein (ChREBP) 招待有り

Atsushi Yokoyama

IGBMC seminar（Strasbourg, France）　2024年9月20日
RIME法を利用したタンパク質間相互作用解析招待有り

横山敦

第49回組織細胞化学講習会　2024年8月9日
タバコ煙成分によるアンドロゲン受容体制御メカニズムの解析招待有り

横山敦

令和5年度喫煙科学研究財団助成研究発表会　2024年7月19日
タバコ煙成分によるアンドロゲン受容体制御メカニズムの解析

横山敦, 阿部優香, 寒河江向燿, 小林研太郎, 菅原明

日本アンドロロジー学会第43回学術大会　2024年6月8日
前立腺癌の予後に関与するアンドロゲン受容体新規転写共役因子EAP1の同定

横山敦

第33回日本レチノイド研究会学術集会　2022年10月14日
Functional regulation of the glucose-responsive transcription factor ChREBP by inflammatory signals. 招待有り

Atsushi Yokoyama

公益法人ときわ会先端医学研究センター 5周年記念国際シンポジウム　2022年6月5日
核内受容体新規転写共役因子の探索招待有り

横山敦

日本アンドロロジー学会第41回学術大会シンポジウム４次世代研究者シンポジウム　2022年6月4日
アンドロゲン受容体新規転写共役因子の探索

横山敦

日本アンドロロジー学会第41回学術大会　2022年6月3日
炎症シグナルによるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御メカニズムの解明

横山敦

第95回日本内分泌学会学術総会　2022年6月2日
炎症シグナルによるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御メカニズムの解明

横山敦

第42回日本内分泌学会東北地方会　2022年4月30日
膵β細胞におけるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子の探索

横山敦

第92回日本生化学会大会　2019年9月20日
膵β細胞におけるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子の探索招待有り

横山敦

第92回日本内分泌学会学術総会シンポジウム8 内分泌代謝とエピゲノム　2019年5月9日
新たな転写複合体同定の試み招待有り

横山敦

第１回次世代生命科学の研究会　2016年8月12日
Identification of MyT1 as a subunit of the neural cell-type specific complex 国際会議

横山敦

新学術領域「性差構築の分子基盤」若手集会　2014年12月10日
性ホルモン受容体を介した転写制御機構の解明

横山敦

第５回新学術領域「性差構築の分子基盤」領域会議　2014年9月5日
組織特異的なヒストン修飾因子複合体の解析

横山敦

第１回疾患エピゲノムコアセンターミニシンポジウム〜未知の生命現象•疾患の解明を目指して〜　2013年10月26日
遺伝子発現を制御する新たな翻訳後修飾の探索招待有り

横山敦

第１６回がん・エピゲノム研究会　2013年7月17日
遺伝子発現を制御する新たな翻訳後修飾の探索招待有り

横山敦

第4回新学術領域「性差構築の分子基盤」領域会議　2012年10月15日
核内受容体HNF4αの翻訳後修飾の網羅的同定

横山敦

日本農芸化学会大会　2012年3月26日
オーファン核内受容体TLXの、転写共役因子複合体の同定による転写抑制機構の解明

横山敦

２００７年度東京大学分子細胞生物学研究所所内発表会　2007年11月22日

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産業財産権 2

1,3-ジオキソラン誘導体

菅原明, 横山敦, 鈴木歩, 岩渕好治, 土井隆行

特許第7573272号

産業財産権の種類: 特許権
１，３ージオキソラン誘導体

菅原明, 横山敦, 鈴木歩, 岩渕好治, 土井隆行

産業財産権の種類: 特許権

共同研究・競争的資金等の研究課題 29

腎臓におけるグルコース応答性転写因子ChREBP活性の時空間的パターンの解明

2026年4月～ 2029年3月
グルコース応答性転写因子ChREBPをターゲットとした糖尿病性腎臓病の新規治療戦略の開発

2024年7月～ 2027年3月
糖質応答転写因子ChREBPの新規阻害薬を用いた糖尿病性腎臓病の病態解明・制御

菅原明, 岩渕好治, 広川貴次, 横山敦, 沢津橋俊, 岡本好司

2024年4月～ 2027年3月
新規ChREBP阻害薬の標的遺伝子に対するPerturbシークエンスを用いたNAFLDの病態制御

菅原明, 岩渕好治, 横山敦, 井上淳, 岡本好司

2024年6月28日～ 2026年3月31日
ゲノム編集細胞を用いたグルコース依存的転写制御のライブ観察

横山敦

2025年4月～ 2026年3月
タバコ煙成分によるアンドロゲン受容体活性化メカニズムの解析

横山敦

2023年4月～ 2026年3月
グルコース応答性転写因子ChREBPを標的とする糖尿病性腎臓病の新規創薬

2024年12月～ 2025年12月
VIKING 法による高効率ゲノム編集を利用した骨格筋におけるアンドロゲン受容体のパイオニア因子の探索

2024年4月～ 2025年3月
小児骨格筋におけるアンドロゲン受容体の遺伝子制御メカニズムの解明

横山敦

2023年9月～ 2024年3月
VIKING 法による高効率ゲノム編集を利用したパイオニア因子に関するLLPS関連因子のスクリーニング

2023年4月～ 2024年3月
グルコース応答性転写因子ChREBPの分子機能解析による糖尿病性腎症の病態解明

横山敦

2023年4月～ 2024年3月
骨格筋におけるアンドロゲン受容体のパイオニア因子の同定・解析

横山敦

2021年4月～ 2024年3月

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超高齢化社会を迎えた本邦における健康寿命の延長は社会的に喫緊の課題である。要支援の主な原因となる転倒/骨折を予防するためには筋力強化が重要である。現在のところ、筋力強化に資する代表的な分子はアナボリックステロイドであるアンドロゲンであるが、心血管イベントを中心に多様な副作用リスクを有し問題である。アンドロゲンはアンドロゲン受容体（AR）を介してその作用を発揮する。ARをはじめとする核内受容体は、これまでリガンドと結合することでDNA上の結合配列に結合し標的遺伝子の発現を制御すると考えられてきた。だが近年、これらの結合配列近傍には“パイオニア因子”と呼ばれる別の転写因子群が存在し、核内受容体の組織特異的な転写調節能を規定していることが明らかとなってきた。しかしながら、骨格筋におけるARのパイオニア因子の詳細は全く不明である。この因子は骨格筋のアンドロゲン応答能を規定していると予想される。そこで本研究では、新たなプロテオミクスの手法を導入することで、骨格筋細胞におけるARのパイオニア因子を同定・解析することを目的としている。本研究の成果はサルコペニアなどの筋力低下疾患に対する副作用の少ない治療法開発につながることが期待される。本年度の実験では、このプロテオミクスの実験材料とするための培養筋管細胞を用いたアンドロゲン応答系の構築を行った。マウス由来筋芽細胞C2C12細胞を用いてDHTに感度良く応答する培養細胞の樹立に成功した。次年度より、この細胞を用いたプロテオミクス実験を進めARのパイオニア因子の取得を行いたいと考えている。
ゲノムワイドCRISPRスクリーニング法を用いた糖尿病性腎症の新規創薬・病態解明

菅原明, 岩渕好治, 横山敦

2021年7月9日～ 2023年3月31日

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我々は、当該年度の下記の成果を得た。１)D532の標的遺伝子の解析：我々は野生型マウス群、1型糖尿病性腎症モデルマウスであるiNOS-トランスジェニック（TG）マウス＋Vehicle群、iNOS-TGマウス＋D532群の各腎臓から抽出したRNAを用いて、RNA-Sequenceを施行した。その結果、Lpk、Fis1、Kcnb1、Dguok、Slc25a15といったChREBPの標的遺伝子に加えて、Txnipも野生型マウス群に比してiNOS-TGマウス群でその発現が著明に増加していた一方で、iNOS-TGマウス＋D532群では発現が顕著に減少していることが明らかとなった。また、GO enrichment analysisでも細胞内シグナル伝達経路やアポトーシス経路の有意な変動が観察された。以上の結果から、TxnipがD532の下流に存在することが確認された。現在、更なるパスウェイ解析を行うことにより、D532作用時の腎臓におけるTxnipの上流遺伝子を検索中である。２）CRISPR-Cas9システムによるChREBP KOマウスの作成：ChREBPのDNA結合ドメインであるヘリックス-ループ-ヘリックス構造（Exon 13～14内）を含むExon 12からExon 14を認識するcrRNAを作製し、マウス受精卵（B6N×B6N）に対してエレクトロポレーション法によりCas9 protein 100 ng/μL、100 ng/μL crRNAs、100 ng/μL tracrRNAを導入した。作製した受精卵は偽妊娠雌マウスの卵管に導入し、変異マウスは胎生19日目に出生した。得られたChREBP KOマウス腎臓でのChREBP欠損はWestern blotによって確認された。
VIKING法を用いた膵β細胞におけるChREBPと炎症シグナルのクロストークメカニズムの解明

2022年7月～ 2023年3月
糖質応答転写因子ChREBPを標的とした糖尿病性腎症の病態解明・新規創薬

菅原明, 岩渕好治, 横山敦, 岡本好司

2020年4月～ 2023年3月

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我々は当該年度に以下の実験を遂行した。１）糖尿病性腎症（DN）の発症・増悪におけるChREBPの関与・作用機構の解明：A) CRISPR/Cas9システムを用いて作成したChREBPノックアウトマウスからRNAを抽出してRNAシークエンスに供する準備を進めている。B）東北大学医学部倫理委員会にて承認を得たことから、東北大学病院腎・高血圧・内分泌科の腎生検組織からのRNA抽出・RNAシークエンスに向けて、DNならびに非DN検体の準備を進めている。２）D532のDN改善効果の機序解明および実用化・臨床応用に向けた構造最適化：A）D532の一端を伸長して末端をビオチン化することにより作成したD532プローブを用いて、アビジン‐ビオチン反応を利用したアフィニティ精製・質量分析にてD532の標的因子の同定を進めた結果、ChREBP自身がD532の標的因子であることが明らかとなった。B）ChIPアッセイの結果、D532がChREBPのDNAへの結合を抑制することが認められた。本結果から、D532が高血糖依存性のChREBP転写活性をDNA結合レベルで抑制することが明らかとなった。C）D532はChREBPの核内移行には影響を及ぼさないことが明らかとなった。D）疎水性であるD532をPMB30Wにてミセル化することにより水溶化が出来ることが明らかとなった。本成果により、今後のD532を用いた非臨床試験・臨床試験に向けて大きく前進できるものと期待される。
VIKIG法を用いた膵β細胞におけるChREBPと炎症シグナルのクロストークメカニズムの解明

横山敦

2021年4月～ 2022年3月
新たなゲノム編集技術VIKING法を用いた脂肪細胞由来の新規昇圧因子の同定

菅原明, 横山敦

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

研究機関：Tohoku University

2019年6月～ 2021年3月

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肥満・メタボリック症候群においては高頻度に高血圧を発症する。その原因として、脂肪細胞由来の未知昇圧因子が副腎に直接作用し、レニン‐アンジオテンシン系とは独立してアルドステロン産生を促進することが推定されているが、同因子は未だ同定されていない。本研究では、生化学的な手法とゲノム編集技術を組み合わせた新たなアプローチにより、この脂肪細胞由来昇圧因子の同定を行い、肥満高血圧の発症メカニズムを解明することを目的とする。まず我々はマウス線維芽細胞由来3T3-L1細胞を脂肪細胞に分化させ、分化脂肪細胞の培養上清を取得した。スクリーニングは、ヒト副腎癌由来H295R細胞に取得培養上清を添加した際のCYP11B2転写活性・mRNA発現量測定にて施行した。CYP11B2発現誘導活性は、同培養上清の熱処理にて失活した。取得した上清を用いて分子量による分画を行ったところ、分子量50～100kDa画分にCYP11B2発現誘導能を見出した。そこで、100kDa以下の画分中に含まれている候補因子をLC-MS/MS法により解析したところ、シグナルペプチドを有する12種類の因子が同定された。なお、培養上清中にはアンジオテンシンIIは認められなかった。現在、これらの因子のcDNAをHEK293T細胞に過剰発現し、得られた上清のCYP11B2発現誘導活性の検討を行っている。今後は、VIKING法を用いたゲノム編集アプローチとマウス病態モデルを用いたin vivo解析を用いて、12因子中から脂肪細胞由来の昇圧因子の同定を進めていく。
VIKING法を用いた皮膚細胞でのビタミンD 受容体転写制御メカニズムの解析競争的資金

横山敦

2019年4月～ 2020年3月
脂肪細胞由来の未知の液性昇圧因子を標的とした肥満高血圧の新規診断・治療法の開発

菅原明, 横山敦, 工藤正孝, 土井隆行, 伊藤亮, 島田洋樹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

2016年4月～ 2019年3月

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肥満高血圧の制御は、国民の健康寿命延伸・医療費削減の両面から喫緊の課題である。近年、脂肪細胞由来の未知の液性昇圧因子が副腎に作用することによりアルドステロン合成酵素（CYP11B2）発現を亢進させ、肥満高血圧症の原因となっている可能性が示唆されている。同因子の単離・同定のために、まず、ヒト副腎H295R細胞にマウス脂肪細胞より取得した培養上清を添加し、CYP11B2の発現誘導を指標に分子量による分画を行った。得られたCYP11B2発現誘導能を有する画分を質量分析装置にて解析することにより液性因子の同定を行った結果、著明にCYP11B2の発現を誘導する新規の昇圧因子"X"が同定された。
核内受容体Ad4BPによるレギュロンスイッチングの制御メカニズムの解明

馬場崇, 横山敦

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Kyushu University

2016年4月～ 2019年3月

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本研究により、Ad4BPのアセチル化修飾部位を３カ所（K45, K392, およびK435）同定した。これら３カ所のリジン残基がそれぞれアセチル化されたAd4BPを特異的に認識するモノクローナル抗体の作成を行った。その結果、K392アセチル化Ad4BP特異的抗体が得られた。K45、およびK435アセチル化Ad4BPに対する抗体は、順次スクリーニング中である。今後、免疫染色により生体内におけるアセチル化Ad4BPの時空間的局在を調べる。また、アセチル化Ad4BPが制御する標的遺伝子をChIP-seqにより明らかにすることで、外界刺激に応答したAd4BPによるレギュロン制御メカニズムを理解する。
腎メサンギウム細胞からのChREBP複合体の同定による糖尿病性腎症創薬標的の探索競争的資金

横山敦, 島弘季, 菅原明, 野呂英理香

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2016年4月～ 2019年3月

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本研究課題では糖尿病性腎症発症に関与すると考えられているDNA結合性転写因子ChREBPに着目し、その転写制御メカニズムを理解すべく最新の複合体同定法を用いて相互作用因子の同定を行った。その結果、複数の転写共役因子候補群の取得に成功しただけでなく、炎症シグナルとのクロストーク現象も見出すことができた。これらを標的とした阻害剤の開発は腎症を含む種々の疾患の治療薬の開発へとつながる可能性がある。
糖質応答転写因子ChREBPをターゲットとした糖尿病性腎症の新規治療法の開発

菅原明, 沢津橋俊, 竹本龍也, 山本靖彦, 高木清司, 佐藤博, 横山敦, 伊藤亮, 土井隆行

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Tohoku University

2016年4月～ 2018年3月

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１）ChREBP欠損糖尿病性腎症モデルマウスの作成・病態解析：CRISPR/Cas9システムにて新規ChREBP欠損マウスを作成した。２）ChoREルシフェラーゼレポータープラスミドのMES13細胞安定発現株の作成・HTS化：MES13 ChoRE-Luc細胞を作成し、同細胞株の高血糖刺激時のZ値が0.5を超え、HTS化に成功した。３）化合物ライブラリーのスクリーニング・構造最適化：上記細胞株を用いて東北大学化合物ライブラリーのHTSを施行したところ、13個のヒット化合物が得られた。４）リード化合物のIns-iNOS-TGマウスへの投与：現在、化合物の投与実験を遂行中である。
糖尿病性腎症におけるグルコース依存性転写因子ChREBPの解析競争的資金

横山敦

2016年4月～ 2017年3月
None 競争的資金

横山敦

2015年4月～ 2016年3月
性特異的エンハンサーを介した性差構築

諸橋憲一郎, 嶋雄一, 馬場崇, 横山敦, 松本高広

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Kyushu University

2010年4月～ 2016年3月

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生殖腺（精巣と卵巣）は遺伝的制御によって性を獲得し、性ホルモンの産生を開始することで、雌雄の内分泌制御系を確立する。その後、遺伝的制御と内分泌制御は協調的に機能しながら生殖腺やその他の組織の性差を構築する。本研究では、この性差構築過程における遺伝子発現の性差がヒストン修飾を介した性特異的なクロマチン構造によると推測し、性差構築の分子基盤を明らかにすることを目的とした。特に、生殖腺の構築に不可欠な転写因子Ad4BPとクロマチン構造に着目し、胎児精巣において重要な働きをするセルトリ細胞（支持細胞）とライディッヒ細胞（ステロイドホルモン産生細胞）の性差構築メカニズムを明らかにした。
新たな翻訳後修飾の同定競争的資金

横山敦

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

2012年4月1日～ 2014年3月31日

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本研究課題において新規翻訳後修飾１種類の同定に成功した。修飾の探索に用いるモデルタンパク質としてはヒストンタンパク質を用いた。候補として同定された修飾が実際に細胞内において存在することを証明するため、①放射性同位体ラベルされた化合物を用いてタンパク質への取り込み（修飾活性）を確認し、このような修飾がタンパク質上に生じていることを証明した。さらに、②修飾アミノ酸を認識する特異的抗体を作製しドットブロットおよびウェスタンブロットによる検出に成功した。新規修飾を特異的に認識する抗体作製に成功したことは今後の解析にとって非常に有意義であり、翻訳後修飾研究において世界的にもリードしていると考えている。
アルドステロン合成酵素の転写制御因子複合体の同定による新たな高血圧治療の分子標的の探索競争的資金

横山敦

2013年4月～ 2014年3月
核内脂質付加修飾による遺伝子発現制御機構の解析

横山敦

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：The University of Tokyo

2010年～ 2011年

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本年度は、前年度に確立した内在性のHNF4の精製・同定系を用いて細胞内のHNF4が実際脂質付加修飾を受けていることを検証・確認することを目的として研究を行った。まず内在性のHNF4タンパク質を抗体精製により精製・濃縮し、LC-MS/MSにて測定を行い、得られたスペクトルをコンピューター解析にかけ翻訳後修飾を検討したところ、リン酸化、アセチル化、メチル化、ユビキチン化を含む14か所の翻訳後修飾サイトの同定に成功した。この結果は、今年度に原著論文として発表を行った。(Yokoyama et al., Biochem Biophys Res Commun, 2011, 410(4): 749-5)しかしながら、この中に脂質修飾は含まれていなかった。この原因として、内在性HNF4のうち脂質付加修飾を受けているものの割合が検出限界以下である可能性も挙げられる。そこで、現在はより感度の高いRI化合物によるラベルによる検出を試みている。また、内在性HNF4の脂質付加修飾をさらに検討するために、脂質付加修飾を受けたタンパク質をclick-it反応を用いた新たな手法により標識する方法を採用した。標識されたタンパク質をアビジンビーズにより濃縮し、LC-MS/MSを用いたプロテオミクにより網羅的に同定する手法を用いて検討を行った。その結果、核抽出液画分よりHNF4をはじめ、ヒストンタンパク質といった興味深い因子群が脂質付加タンパク質として同定された。この結果は、本研究課題の当初の想定よりも核内脂質付加修飾がグローバルな修飾であることを示唆している可能性があり、現在これらの結果を発表すべく準備を行っている。
TLX転写共役因子複合体の同定と解析による、神経幹細胞未分化維持機構の解明

横山敦

2007年～ 2008年

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ヒト網膜芽細胞腫由来細胞株Y79細胞を大量培養し、核抽出液を取得する実験系を確立し、オーファン核内受容体に結合する転写共役因子複合体としてヒストン脱メチル化酵素LSD1複合体を見出した。その後の解析により、LSD1はTLXに直接結合し、ヒストン脱メチル化活性によりTLXの転写抑制機能を担っている共役転写抑制因子であることが判明した。さらに、LSD1はヒストン脱アセチル化酵素であるHADc1/2をリクルートし、そのヒストン脱アセチル化活性を発揮させていることがわかった。また、TLXはLSD1複合体を標的遺伝子上にリクルートすることにより、標的遺伝子の一つであるPTEN遺伝子の発現を抑制し細胞増殖を正に制御していることが示唆されるデータを得ることが出来た。これらの結果は、原著論文として科学誌に掲載された。(Yokoyama et al,Mol Cell Biol,in press) さらに、LSD1転写共役因子複合体が各細胞株において異なった構成因子により存在するとの仮説のもと、様々な肺胞株を用いて生化学的な精製実験を行ったところ、マウス神経芽腫由来細胞株Neuro2a細胞の核抽出液から新規の相互作用因子の取得に成功し、数種類の新規LSD1複合体構成因子を同定することに成功することができた。なかでも、神経細胞特異的に発現する因子を数種得ることができたため、これらの因子について神経分化における役割について現在鋭意解析中である。

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担当経験のある科目(授業) 13

検査医科学概論　東北大学大学院医学系研究科
自動化機器論　東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻
一般検査学実習　東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻
免疫化学実習　東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻
生命科学B　東北大学
医学研究法II 生理学・薬理学研究技法　北海道大学大学院医学研究院
病態学関連英語　東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻
分子生物学　東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻
検査学基礎実習Ⅰ　東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻
臨床分析生化学　東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻
専門英語　東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻)
医療概論　東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻
臨床化学実習　東北大学医学部保健学科検査技術科学専攻

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