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研究者略歴

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論文
MISC
共同研究・競争的資金等の研究課題

教育活動

貢献活動

その他

顔写真

マツダ　シゲル

松田　盛

Shigeru Matsuda

所属

加齢医学研究所　加齢制御研究部門　モドミクス医学分野

職名

助教

学位

博士（医学）（九州大学）

researchmap

https://researchmap.jp/matsudas2020

J-GLOBAL ID

202001004072082429

e-Rad 研究者番号

00884272

論文 9

TEFM facilitates transition from RNA synthesis to DNA synthesis at H-strand replication origin of mtDNA 国際誌

Shigeru Matsuda, Masunari Nakayama, Yura Do, Takashi Ishiuchi, Mikako Yagi, Sjoerd Wanrooij, Kazuto Nakada, Fan-Yan Wei, Kenji Ichiyanagi, Hiroyuki Sasaki, Dongchon Kang, Takehiro Yasukawa

Communications Biology　8　(1)　202-202　2025年2月8日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s42003-025-07645-4 　

eISSN：2399-3642

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Transcription of human mitochondrial DNA (mtDNA) begins from specific transcription promoters. In strand-asynchronous mtDNA replication, transcripts from the light-strand promoter serve as primers for leading-strand synthesis at the origin of the H-strand replication (OH). A 7S DNA strand, a presumed aborted replication product, is also synthesized from OH. Transition from RNA synthesis to DNA synthesis at OH is crucial for balancing replication with transcription, yet the mechanism remains unclear. Herein, we examine the role of mitochondrial transcription elongation factor (TEFM) in this process. TEFM knockout results in decreased 7S DNA, strand-asynchronous replication intermediates, and mtDNA copy number, all of which are concordant with downregulation of RNA-to-DNA transition at OH. Conversely, levels of tRNAs encoded near transcription promoters increase, indicating enhanced transcription initiation frequency. Taken together, we propose that, in addition to conferring processivity to the mitochondrial RNA polymerase, TEFM plays a crucial role in maintaining the balance between mitochondrial transcription and replication.
TFB2M and POLRMT are essential for mammalian mitochondrial DNA replication. 国際誌

Teppei Inatomi, Shigeru Matsuda, Takashi Ishiuchi, Yura Do, Masunari Nakayama, Shusaku Abe, Kazutoshi Kasho, Sjoerd Wanrooij, Kazuto Nakada, Kenji Ichiyanagi, Hiroyuki Sasaki, Takehiro Yasukawa, Dongchon Kang

Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research　1869　(1)　119167-119167　2022年1月

DOI： 10.1016/j.bbamcr.2021.119167 　

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Two classes of replication intermediates have been observed from mitochondrial DNA (mtDNA) in many mammalian tissue and cells with two-dimensional agarose gel electrophoresis. One is assigned to leading-strand synthesis in the absence of synchronous lagging-strand synthesis (strand-asynchronous replication), and the other has properties of coupled leading- and lagging-strand synthesis (strand-coupled replication). While strand-asynchronous replication is primed by long noncoding RNA synthesized from a defined transcription initiation site, little is known about the commencement of strand-coupled replication. To investigate it, we attempted to abolish strand-asynchronous replication in cultured human cybrid cells by knocking out the components of the transcription initiation complexes, mitochondrial transcription factor B2 (TFB2M/mtTFB2) and mitochondrial RNA polymerase (POLRMT/mtRNAP). Unexpectedly, removal of either protein resulted in complete mtDNA loss, demonstrating for the first time that TFB2M and POLRMT are indispensable for the maintenance of human mtDNA. Moreover, a lack of TFB2M could not be compensated for by mitochondrial transcription factor B1 (TFB1M/mtTFB1). These findings indicate that TFB2M and POLRMT are crucial for the priming of not only strand-asynchronous but also strand-coupled replication, providing deeper insights into the molecular basis of mtDNA replication initiation.
Chemical acetylation of mitochondrial transcription factor A occurs on specific lysine residues and affects its ability to change global DNA topology. 国際誌

Yuan Fang, Masaru Akimoto, Kouta Mayanagi, Atsushi Hatano, Masaki Matsumoto, Shigeru Matsuda, Takehiro Yasukawa, Dongchon Kang

Mitochondrion　53　99-108　2020年7月

DOI： 10.1016/j.mito.2020.05.003 　

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Chemical acetylation is postulated to occur in mitochondria. Mitochondrial transcription factor A (TFAM or mtTFA), a mitochondrial transcription initiation factor as well as the major mitochondrial nucleoid protein coating the entire mitochondrial genome, is proposed to be acetylated in animals and cultured cells. This study investigated the properties of human TFAM, in conjunction with the mechanism and effects of TFAM acetylation in vitro. Using highly purified recombinant human TFAM and 3 kb circular DNA as a downsized mtDNA model, we studied how the global TFAM-DNA interaction is affected/regulated by the quantitative TFAM-DNA relationship and TFAM acetylation. Results showed that the TFAM-DNA ratio strictly affects the TFAM property to unwind circular DNA in the presence of topoisomerase I. Mass spectrometry analysis showed that in vitro chemical acetylation of TFAM with acetyl-coenzyme A occurs preferentially on specific lysine residues, including those reported to be acetylated in exogenously expressed TFAM in cultured human cells, indicating that chemical acetylation plays a crucial role in TFAM acetylation in mitochondria. Intriguingly, the modification significantly decreased TFAM's DNA-unwinding ability, while its DNA-binding ability was largely unaffected. Altogether, we propose TFAM is chemically acetylated in vivo, which could change mitochondrial DNA topology, leading to copy number and gene expression modulation.
The accessory subunit of human DNA polymerase γ is required for mitochondrial DNA maintenance and is able to stabilize the catalytic subunit. 国際誌

Yura Do, Shigeru Matsuda, Teppei Inatomi, Kazuto Nakada, Takehiro Yasukawa, Dongchon Kang

Mitochondrion　53　133-139　2020年7月

DOI： 10.1016/j.mito.2020.05.008 　

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Human DNA polymerase γ (POLG) is a mitochondria-specific replicative DNA polymerase consisting of a single catalytic subunit, POLGα, and a dimeric accessory subunit, POLGβ. To gain a deeper understanding of the role of POLGβ, we knocked out this protein in cultured human cybrid cells and established numerous knockout clones. POLGβ-knockout clones presented a clear phenotype of mitochondrial DNA loss, indicating that POLGβ is necessary for mitochondrial DNA replication. Moreover, POLGβ-knockout cells showed a severe decrease in POLGα levels and acute suppression of POLGβ expression efficiently down-regulated POLGα levels. These results suggest that, in addition to its role as the processivity factor of POLG, POLGβ acts as a POLGα stabilizer, an important role for POLGβ in mitochondrial DNA maintenance.
Chemogenetic activation of hepatic G12 signaling ameliorates hepatic steatosis and obesity. 国際誌

Kaito Arai, Yuki Ono, Natsumi Hirai, Yuki Sugiura, Keizo Kaneko, Shigeru Matsuda, Keita Iio, Keita Kajino, Tsuyoshi Saitoh, Fan-Yan Wei, Hideki Katagiri, Asuka Inoue

Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease　1871　(2)　167566-167566　2025年2月

DOI： 10.1016/j.bbadis.2024.167566 　

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OBJECTIVE: Hepatic steatosis, the early stage of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), currently lacks targeted pharmacological treatments. G protein-coupled receptors (GPCRs) in hepatocytes differentially regulate lipid metabolism depending on their coupling profile of G protein subtypes. Unlike Gs, Gi, and Gq signaling, the role of G12 signaling in hepatic steatosis remains elusive. The objective of this study was to investigate the effect of G12 signaling on hepatic steatosis and obesity and its mechanisms. METHODS: We generated mice expressing a G12-coupled designer GPCR in a liver-specific manner. We performed phenotypic analysis in the mice under the condition of fasting (acute hepatic steatosis model) or high-fat diet feeding (chronic hepatic steatosis model). RESULTS: In acute and chronic hepatic steatosis models, chemogenetic activation of hepatic G12 signaling suppressed the progression of hepatic steatosis. The treatment led to an increased triglyceride secretion with little effect on mitochondrial respiratory activity, fatty acid oxidation, de novo lipogenesis, and fatty acid uptake. Furthermore, in a high-fat-diet-induced obesity model, activation of the G12-coupled designer GPCR exerted anti-obesity effects with increased whole-body energy expenditure and fat oxidation. Anti-FGF21 antibody treatment showed that the anti-obesity effects of the hepatic G12D activation relied in part on the hepatokine FGF21. CONCLUSIONS: Our findings indicate that the activation of G12 signaling in the liver has the potential to prevent hepatic steatosis and obesity. This discovery provides a strong rationale for the development of drugs targeting G12-coupled GPCRs expressed in the liver.
Aberrant RNA processing contributes to the pathogenesis of mitochondrial diseases in trans-mitochondrial mouse model carrying mitochondrial tRNALeu(UUR) with a pathogenic A2748G mutation. 国際誌

Haruna Tani, Kaori Ishikawa, Hiroaki Tamashiro, Emi Ogasawara, Takehiro Yasukawa, Shigeru Matsuda, Akinori Shimizu, Dongchon Kang, Jun-Ichi Hayashi, Fan-Yan Wei, Kazuto Nakada

Nucleic acids research　50　(16)　9382-9396　2022年9月9日

DOI： 10.1093/nar/gkac699 　

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Mitochondrial tRNAs are indispensable for the intra-mitochondrial translation of genes related to respiratory subunits, and mutations in mitochondrial tRNA genes have been identified in various disease patients. However, the molecular mechanism underlying pathogenesis remains unclear due to the lack of animal models. Here, we established a mouse model, designated 'mito-mice tRNALeu(UUR)2748', that carries a pathogenic A2748G mutation in the tRNALeu(UUR) gene of mitochondrial DNA (mtDNA). The A2748G mutation is orthologous to the human A3302G mutation found in patients with mitochondrial diseases and diabetes. A2748G mtDNA was maternally inherited, equally distributed among tissues in individual mice, and its abundance did not change with age. At the molecular level, A2748G mutation is associated with aberrant processing of precursor mRNA containing tRNALeu(UUR) and mt-ND1, leading to a marked decrease in the steady-levels of ND1 protein and Complex I activity in tissues. Mito-mice tRNALeu(UUR)2748 with ≥50% A2748G mtDNA exhibited age-dependent metabolic defects including hyperglycemia, insulin insensitivity, and hepatic steatosis, resembling symptoms of patients carrying the A3302G mutation. This work demonstrates a valuable mouse model with an inheritable pathological A2748G mutation in mt-tRNALeu(UUR) that shows metabolic syndrome-like phenotypes at high heteroplasmy level. Furthermore, our findings provide molecular basis for understanding A3302G mutation-mediated mitochondrial disorders.
Epigenetic features of mitochondrial DNA

Takehiro Yasukawa, Shigeru Matsuda, Dongchon Kang

The Human Mitochondrial Genome: From Basic Biology to Disease　71-85　2020年1月1日

DOI： 10.1016/B978-0-12-819656-4.00003-6 　
Accurate estimation of 5-methylcytosine in mammalian mitochondrial DNA. 国際誌

Shigeru Matsuda, Takehiro Yasukawa, Yuriko Sakaguchi, Kenji Ichiyanagi, Motoko Unoki, Kazuhito Gotoh, Kei Fukuda, Hiroyuki Sasaki, Tsutomu Suzuki, Dongchon Kang

Scientific reports　8　(1)　5801-5801　2018年4月11日

DOI： 10.1038/s41598-018-24251-z 　

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Whilst 5-methylcytosine (5mC) is a major epigenetic mark in the nuclear DNA in mammals, whether or not mitochondrial DNA (mtDNA) receives 5mC modification remains controversial. Herein, we exhaustively analysed mouse mtDNA using three methods that are based upon different principles for detecting 5mC. Next-generation bisulfite sequencing did not give any significant signatures of methylation in mtDNAs of liver, brain and embryonic stem cells (ESCs). Also, treatment with methylated cytosine-sensitive endonuclease McrBC resulted in no substantial decrease of mtDNA band intensities in Southern hybridisation. Furthermore, mass spectrometric nucleoside analyses of highly purified liver mtDNA preparations did not detect 5-methyldeoxycytidine at the levels found in the nuclear DNA but at a range of only 0.3-0.5% of deoxycytidine. Taken together, we propose that 5mC is not present at any specific region(s) of mtDNA and that levels of the methylated cytosine are fairly low, provided the modification occurs. It is thus unlikely that 5mC plays a universal role in mtDNA gene expression or mitochondrial metabolism.
Cdk5rap1-mediated 2-methylthio-N6-isopentenyladenosine modification is absent from nuclear-derived RNA species. 国際誌

Md Fakruddin, Fan Yan Wei, Shohei Emura, Shigeru Matsuda, Takehiro Yasukawa, Dongchon Kang, Kazuhito Tomizawa

Nucleic acids research　45　(20)　11954-11961　2017年11月16日

DOI： 10.1093/nar/gkx819 　

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2-Methylthio-N6-isopentenyl modification of adenosine (ms2i6A) is an evolutionally conserved modification that is found in transfer RNAs (tRNAs). We have recently shown that Cdk5 regulatory subunit-associated protein 1 (Cdk5rap1) specifically converts i6A to ms2i6A at position A37 of four mitochondrial DNA-encoded tRNAs, and that the modification regulates efficient mitochondrial translation and energy metabolism in mammals. Curiously, a previous study reported that ms2i6A is present abundantly in nuclear-derived RNA species such as microRNAs, but not in tRNA fractions. To fully understand the molecular property of ms2i6A, the existence of non-canonical ms2i6A must be carefully validated. In the present study, we examined ms2i6A in total RNA purified from human and murine ρ0 cells, in which mitochondrial DNA-derived tRNAs were completely depleted. The ms2i6A was not detected in these cells at all. We generated a monoclonal antibody against ms2i6A and examined ms2i6A in murine RNAs using the antibody. The anti-ms2i6A antibody only reacted with the tRNA fractions and not in other RNA species. Furthermore, immunocytochemistry analysis using the antibody showed the predominant localization of ms2i6A in mitochondria and co-localization with the mitochondrial elongation factor Tu. Taken together, we propose that ms2i6A is a mitochondrial tRNA-specific modification and is absent from nuclear-encoded RNA species.

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MISC 24

tRNAセレン修飾はストップコドンリードスルーを促進し,細菌のストレス耐性を強化する

金澤和康, YUE Xu, LIU Lin, AHMAD Raja Norazireen Raja, 谷春菜, 松田盛, 小川亜希子, 岩崎慎太郎, CHENG Qing, ARNER Elias, WEI Fanyan, WEI Fanyan

日本薬学会年会要旨集(Web)　146th　2026年

ISSN： 0918-9823
細菌tRNAのセレン修飾は,ストップコドンの誤翻訳とリードスルーを促進して,ストレス応答を制御する

金澤和康, 徐悦, AHMAD Raja Norazireen Raja, 谷春菜, 松田盛, 小川亜希子, 岩崎慎太郎, CHENG Qing, ARNER Elias, 魏范研

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　48th　2025年
アミノ酸アナログラベルによるミトコンドリア内翻訳検出法の開発

宮地優和, 宮地優和, 松田盛, 魏笵研

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　48th　2025年
転写開始複合体可視化システムによるミトコンドリア内転写動態の観察

松田盛, 魏范研

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　48th　2025年
ミトコンドリア内転写複合体の可視化による転写タイムラプス解析について

松田盛, 中村行則, 魏笵研

日本ミトコンドリア学会年会要旨集　23rd　2024年
ミトコンドリアDNAの複製・転写バランス制御におけるミトコンドリア転写伸長因子TEFMの新規の役割

安川武宏, 松田盛, 中山益成, 都由羅, 石内崇士, 八木美佳子, WANROOIJ Sjoerd, 中田和人, 魏范研, 一柳健司, 佐々木裕之, 康東天

日本ミトコンドリア学会年会要旨集　23rd　2024年
ミトコンドリア内転写開始複合体の可視化システムの開発

松田盛, 中村行則, 魏范研

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　47th　2024年
ミトコンドリア転写伸長因子TEFMはミトコンドリアDNAの複製と転写のバランス制御に重要な役割を果たす

安川武宏, 安川武宏, 松田盛, 松田盛, 中山益成, 都由羅, 石内崇, 石内崇, 八木美佳子, 八木美佳子, SJOERD Wanrooij, 中田和人, 魏范研, 一柳健司, 一柳健司, 佐々木裕之, 康東天

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　47th　2024年
Split-GFPによるmtDNA転写開始複合体の可視化とミトコンドリア転写調節因子の探索法の開発に向けて

松田盛, 中村行則, 魏笵研

日本ミトコンドリア学会年会要旨集　21st　2023年
Split-GFPを用いたミトコンドリア転写開始複合体可視化システムの検証

中村行則, 松田盛, 魏笵研

日本ミトコンドリア学会年会要旨集　21st　2023年
ミトコンドリア内転写開始複合体の可視化とその有用性について

松田盛, 中村行則, 中村行則, 魏笵研

日本生化学会大会(Web)　96th　2023年
ミトコンドリア転写伸長因子TEFMはmtDNA複製開始制御に関与する

松田盛, 中山益成, 都由羅, 八木美佳子, 石内崇士, 中田和人, 一柳健司, 佐々木裕之, 安川武宏, KANG Dongchon

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　45th　2022年
ヒトミトコンドリアDNAの転写-複製の調節メカニズム

中山益成, 松田盛, 都由羅, 安川武宏, KANG Dongchon

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　44th　2021年
ミトコンドリア転写伸長因子TEFMはmtDNA複製開始の促進に寄与する

松田盛, 中山益成, 石内崇士, 中田和人, 一柳健司, 佐々木裕之, 安川武宏, 康東天

日本ミトコンドリア学会年会要旨集　20th　2021年
多様なRNA-DNAハイブリッド形成に支えられている哺乳動物ミトコンドリアDNAの複製メカニズム

安川武宏, 松田盛, 稲冨鉄平, 都由羅, 阿部周策, 石内崇, 中田和人, 一柳健司, 佐々木裕之, 康東天

日本生化学会大会(Web)　93rd　2020年
哺乳動物ミトコンドリアDNA複製における複製開始メカニズムの研究

安川武宏, 松田盛, 稲冨鉄平, 都由羅, 石内崇士, 阿部周策, 中田和人, 一柳健司, 佐々木裕之, 康東天

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　43rd　2020年
ヒトミトコンドリアDNA転写-複製の新規調節メカニズムの提唱

松田盛, 稲冨鉄平, 中田和人, 安川武宏, 康東天

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　42nd　2019年
複雑でユニークなミトコンドリアDNA複製メカニズム

安川武宏, 松田盛, 稲冨鉄平, 都由羅, 阿部周策, 石内崇士, 中田和人, 一柳健司, 佐々木裕之, 康東天

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　42nd　2019年
ミトコンドリアDNA複製開始メカニズム解明に向けた転写開始複合体タンパク質へのアプローチ

稲冨鉄平, 松田盛, 阿部周策, 都由羅, 石内崇士, 中田和人, 一柳健司, 佐々木裕之, 安川武宏, 康東天

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　42nd　2019年
DNAポリメラーゼγアクセサリサブユニットPOLG2は触媒サブユニットPOLG1安定化とmtDNA維持に必須である

都由羅, 松田盛, 稲冨鉄平, 中田和人, 安川武宏, 康東天

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　42nd　2019年
ヒトミトコンドリアDNAの複製-転写の相互的制御に関する研究

松田盛, 稲冨鉄平, 中田和人, 安川武宏, 康東天

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　41st　2018年
ミトコンドリア転写開始複合体ノックアウト細胞株樹立によるヒトミトコンドリアDNA複製機構の解析

稲冨鉄平, 松田盛, 中田和人, 安川武宏, 康東天

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　41st　2018年
ミトコンドリアDNAメチル化修飾の解析~ミトコンドリアゲノムにエピジェネティクスは存在するのか

安川武宏, 松田盛, 坂口裕理子, 鵜木元香, 後藤和人, 福田渓, 一柳健司, 鈴木勉, 佐々木裕之, 康東天

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　39th　2016年
ミトコンドリアゲノムエピジェネティクスは存在するか~mtDNAメチル化修飾の解析~

安川武宏, 松田盛, 鵜木元香, 坂口裕理子, 福田渓, 後藤和人, 一柳健司, 鈴木勉, 佐々木裕之, 康東天

日本ミトコンドリア学会年会要旨集　15th　2015年

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共同研究・競争的資金等の研究課題 8

mtDNA複製・転写ダイナミクスの可視化と制御機構の解明

松田盛

2026年4月1日～ 2029年3月31日
新規探索ツールによるミトコンドリア内転写因子と疾患・老化の関連の解析

松田盛

2024年4月1日～ 2026年3月31日

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ミトコンドリア独自のゲノムmtDNAは1細胞あたり数千コピー存在する。mtDNAの変異やコピー数減少はミトコンドリア病などの希少疾以外に加齢によるものも認められており、加齢に伴う個体機能低下の原因の一つとして考えられている。mtDNA転写は機能発現の最初のプロセスであり、ミトコンドリア機能異常が最も鋭敏に反映されると考えられるが、その制御機構の解明は進んでおらず、課題として残っている。本研究課題ではミトコンドリア転写の変動を可視化できるツールを用いてmtDNA転写が制御される現象を明らかにし、mtDNA転写を制御する因子の探索と、ミトコンドリア病・加齢に対するミトコンドリア機能制御への応用を目的とする。ミトコンドリア可視化ツールはミトコンドリア転写開始複合体にsplit-GFPを融合したタンパク質を細胞に導入し、mtDNA転写が開始された場合GFPが再構築されることで転写を可視化するものである。split-GFPの特性上、再構成後の分離が困難であり検出結果にバックグラウンドを多分に含む可能性が否定できなかった。その検証のため、システムを改良し、観察ツールのSplit-GFPをFRETに置き換え、検出系を改良した。結果、転写を反映することを支持する結果を得られたため、split-GFPとは異なる、即時性を担保する新しい系の構築に成功した。今後は既存ツールと組み合わせることで、計画していた探索の他に、より短時間でのリアルタイム変化について検証も可能になった。スクリーニングとバリデーションのツールがそれぞれ確率できたことで本研究の確実性が向上した。
修飾RNA代謝を基軸とする生体恒常性ネットワークの解明

小川亜希子, 松田盛, 魏范研

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

2022年4月1日～ 2026年3月31日

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本研究では多彩な化学修飾を含むRNAメタボライトで構成される核酸因子群の新規代謝経路の同定と機能解析を目的とする。当該年度には、研究計画に基づき、主に修飾アデノシンであるm6Aと、同様に細胞毒性を持つ他の修飾ヌクレオシドの代謝に関わる２種類の酵素のノックアウトマウスの解析を行った。そのうち上流で働く酵素のノックアウトマウスは生後８日以内に全例が死亡するという劇的な表現型であったため、生後５日で解析を行った。下流で働く酵素のノックアウトマウスは生育に関しては野生型マウスとほぼ変化のない結果であった。どちらのノックアウトマウスも生体内でRNAメタボライトが異常に蓄積していた。さらにノックアウトマウスの網羅的解析を行う中で、血液検査、構造的解析、トランスクリプトーム解析、およびin vitro解析などを行うことで、m6A異常が脂質代謝異常および糖代謝異常に関連することを同定し、この分子メカニズムを新たに明らかにした。
修飾RNA代謝を基軸とする生体恒常性ネットワークの解明

小川亜希子, 松田盛, 魏范研

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

2022年4月1日～ 2026年3月31日
RNAモドミクスを基軸とする新規核酸生理学の開拓

魏范研, 小川亜希子, 松田盛

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

2021年4月1日～ 2025年3月31日

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本計画研究の代表者は新しいカテゴリーの液性因子群を発見した。この液性因子群は多様な化学修飾を含むRNA塩基（修飾ヌクレオシド）で構成されており、中には刺激に応じて分泌が亢進し、特定の受容体を活性化し免疫応答を調節するといった生理活性を有するものも存在する。修飾ヌクレオシドは従来の概念にないものであり、多彩な生命現象を調節しうる。本研究では、修飾ヌクレオシドの一種である、メチルアデノシン（m6A）に焦点を絞り、分子生理学や構造生物学など様々な角度からm6Aの生理機能の全貌解明に注力しつつ、機能未解明な修飾ヌクレオシドについては、受容体の同定や生理活性の解析を進める。2023年度においては共同研究者とともにm6Aが結合するアデノシンA3受容体のクライオ電顕解析を進め、立体構造に関する詳細な情報を得られた。また、得られた立体構造をもとにアミノ酸置換変異体を作成し、m6Aによる受容体活性化能の変化を検討することで、当該アミノ酸残基の重要性をバリデーションした。その結果、結合ポケットに存在する疎水性アミノ酸はA3受容体とm6Aの結合特異性に重要であることが明らかになった。構造解析に加え、2023年度においてm6Aの代謝機構について研究を進め、m6Aに作用するリン酸化酵素と脱アミノ化酵素の作用を見出した。
RNAモドミクスを基軸とする新規核酸生理学の開拓

魏范研, 小川亜希子, 松田盛

2021年4月1日～ 2025年3月31日
加齢に伴うミトコンドリアDNA複製の変容と新規老化制御機構の解明

松田盛

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

研究機関：Tohoku University

2022年4月1日～ 2024年3月31日

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ミトコンドリアゲノムであるmtDNAは１細胞あたり数千コピー存在し、絶えず自己複製を続ける。mtDNAは疾患以外に加齢でも低下が認められ老化による機能低下の一因と考えられている。mtDNA複製酵素POLGとTEFMが結合することとTEFMは加齢により低下することから、TEFMがmtDNA複製との関与が推察された。TEFM欠失細胞の解析から、mtDNAのコピー数低下、複製の中間体の減少、転写産物の著減が観察され、ミトコンドリア機能低下を示すことが示唆された。老化によるTEFM機能低下はmtDNA複製・転写の双方を減少させ、ミトコンドリア機能低下をきたすことが推察される結果を得た。
ミトコンドリアのエピゲノム修飾がもたらす加齢現象の解明

松田盛

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

研究機関：Tohoku University

2020年9月11日～ 2022年3月31日

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ミトコンドリア独自のゲノムであるミトコンドリアDNA（mtDNA）は老化においては、その変異が加齢に伴う個体機能低下と強く相関しており、老化制御に向けてmtDNA変異の分子機構の解明が重要な課題である。超加齢マウス（～24ヶ月齢）のマウス臓器では、mtDNAの転写-複製に関連するタンパク質のうち、超加齢マウスでミトコンドリア転写伸長因子TEFMの増加が観察された。met-tRNAを始めとしたtRNAは肝臓・腎臓・心臓のどの臓器も有意に減少していた。加齢に伴うmtDNA転写翻訳機構の破綻が、十分な修飾tRNA供給を阻害し、加齢によるミトコンドリア機能低下の一因である可能性が示唆された。

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