東北大学研究者紹介

研究者詳細

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イクシマ　ヨシコ

生島　芳子

Yoshiko Ikushima

所属

医学イノベーション研究所　医学創生研究部

職名

講師

学位

博士 (医学) （慶應義塾大学）
学士 (医学) （東京大学）

researchmap

https://researchmap.jp/181101

J-GLOBAL ID

201801007705627765

経歴 6

2025年～継続中

東北大学　医学イノベーション研究所 (SiRIUS)　講師
2023年～ 2025年

独立行政法人日本学術振興会　海外特別研究員 (RRA)
2021年～ 2025年

Edinburgh大学　University BHF Centre for Cardiovascular Science　Sponsored Researcher
2015年～ 2021年

国立国際医療研究センター研究所糖尿病センター　分子糖尿病医学研究部　上級研究員
2013年～ 2015年

慶應義塾大学医学部　発生・分化生物学　特任助教
2011年～ 2013年

独立行政法人日本学術振興会　特別研究員 (DC2)

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学歴 2

慶應義塾大学　大学院医学研究科　医学研究系博士課程

2009年～ 2013年
東京大学　医学部　医学科

2003年～ 2009年

研究分野 3

ライフサイエンス / 病態医化学 / 骨髄脂肪
ライフサイエンス / 病態医化学 / 糖尿病・代謝内科学
ライフサイエンス / 分子生物学 / 造血幹細胞・骨髄ニッチ

受賞 4

若手研究奨励賞

2019年　第62回日本糖尿病学会
若手研究奨励賞

2019年　第33回日本糖尿病肥満動物学会
Junior Investigator Poster Awards

2012年　10th Annual Meeting of International Society for Stem Cell Research (ISSCR)
奨励賞

2012年　第74回日本血液学会

論文 16

Adiponectin exerts sex-dependent effects on lipid, amino acid, and glucose metabolism during caloric restriction. 国際誌

Yoshiko M Ikushima, Kuan-Chan Chen, Richard J Sulston, Domenico Mattiucci, Eleanor J Brain, Stefanie A Fung Xin Zi, Karla J Suchacki, Benjamin J Thomas, Andrea Lovdel, Matthew Bennett, Hiroshi Kobayashi, Phillip D Whitfield, Keiyo Takubo, Andrew H Baker, Nicholas M Morton, Robert K Semple, William P Cawthorn

PLoS biology　24　(6)　e3003821　2026年6月
出版者・発行元： Cold Spring Harbor Laboratory
DOI： 10.1371/journal.pbio.3003821 　

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ABSTRACT Adiponectin is the most abundant hormone in the circulation. Plasma adiponectin decreases in obesity but increases in leanness, including during caloric restriction (CR) in animals and humans. In obesity, adiponectin deficiency promotes cardiometabolic dysfunction. In contrast, the roles of adiponectin in CR, when it is at its highest, are largely unknown. To address this, we studied global adiponectin knockout (KO) in male and female mice fed eitherad libitum(AL) or a 30% CR diet from 9-13 weeks of age. We show that adiponectin KO did not alter CR effects on body mass, body composition, or energy expenditure. However, KO unexpectedly decreased blood glucose levels during CR, both on fasting and following an oral glucose challenge. This is opposite to the effects of adiponectin deficiency in the context ofad libitumdiet (AL) or obesity, and occurred without changes in insulin secretion or sensitivity. Moreover, adiponectin KO augmented CR-induced increases in plasma fatty acids in both sexes and, in males only, impaired systemic triglyceride clearance under CR. Indirect calorimetry further revealed that adiponectin KO alters the shifts between carbohydrate and lipid utilisation that occur during transitions between fed and fasted states. To determine potential molecular mechanisms, we investigated effects of adiponectin KO on the liver, a major adiponectin target that plays key roles entraining metabolism to nutritional state. Hepatic transcriptomics revealed that, in both sexes, adiponectin KO upregulates sterol and fatty acid synthesis genes under AL while increasing amino acid catabolic genes during CR. Together, our findings suggest that adiponectin tunes glucose, lipid, and amino acid metabolism during CR, in whole or in part through effects on the liver. The widely reported functions of adiponectin in pathological states, including obesity and insulin resistance, thus differ sharply from its roles during CR, with marked sexual dimorphism apparent for many of these functions.
Caloric restriction exerts site-, sex-, and duration-dependent effects on skeletal structure and bone marrow adiposity. 国際誌

Kuan-Chan Chen, Richard J Sulston, Karla J Suchacki, Yoshiko M Ikushima, Benjamin J Thomas, Andrea Lovdel, Alex J Lafond, Sharon E Mitchell, John R Speakman, Nicholas M Morton, Robert K Semple, William P Cawthorn

The Journal of endocrinology　269　(2)　2026年5月1日

DOI： 10.1530/JOE-25-0391 　

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Bone marrow adipose tissue (BMAT) is a unique fat depot. It has distinct metabolic-endocrine functions and negatively correlates with bone mineral density, increasing with ageing and osteoporosis. Intriguingly, BMAT also expands during caloric restriction (CR), a lifespan-extending dietary intervention that also promotes bone loss; however, whether BMAT is a cause or consequence of this remains unclear. To address this, we studied 9-week-old male and female C57BL/6NCrl mice subjected to 30% CR for 1, 2, 4, or 6 weeks. Bone structure and BMAT volume were quantified by micro-computed tomography using a spatial method that precisely maps BMAT within bones. CR-induced BMAT expansion was site-specific, being greater in tibiae than femora and absent in humeri. Surprisingly, CR increased distal tibial BMAT despite prior suggestions that this BMAT region resists such environmental modulation. Expansion was also duration-dependent, plateauing after 4 weeks, and region-specific, particularly in the tibial metaphysis, femoral metaphysis, and the distal tibia. Similarly, CR altered trabecular and cortical bone in time-, region-, and sex-dependent ways, with BMAT levels more tightly associated with trabecular than cortical changes. CR also increased adiponectin, corticosterone, and ketones, while decreasing leptin, IGF-1, and insulin, in a sex- and/or duration-dependent manner. Metabolic phenotyping demonstrated that BMAT expansion was not associated with altered glucose tolerance, body mass, total fat mass, or fat percentage but correlated with energy deficit and systemic lipid mobilisation. Together, our findings highlight the complex interplay between BMAT expansion, skeletal remodelling, and metabolic homeostasis, providing new insights into BMAT formation and function and the health benefits of CR.
Experimental analysis of bone marrow adipose tissue and bone marrow adipocytes: An update from the bone marrow adiposity society (BMAS). 国際誌

Michaela Tencerova, Biagio Palmisano, Stéphanie Lucas, Camille Attané, Kaisa K Ivaska, Léa Loisay, Yoshiko M Ikushima, Drenka Trivanovic, Alessandro Corsi, Adriana Roque, Hongshuai Li, Friederike Behler-Janbeck, Jeroen Geurts, Mara Riminucci, Izabela Podgorski, William P Cawthorn, Bram C J van der Eerden, André J van Wijnen

Bone reports　26　101861-101861　2025年9月

DOI： 10.1016/j.bonr.2025.101861 　

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Bone marrow adipose tissue (BMAT) is physiologically linked to bone and energy metabolism, endocrine regulation, hematopoiesis and cancer-related processes. A key challenge in the field is that methods for isolating BMAT or bone marrow adipocytes (BMAds) are variable because there are no widely adopted standardized protocols. To generate awareness of this challenge and to establish uniformity in experimental approaches requiring isolation, storage and characterization of BMAT and BMAds, the Biobanking Working Group of the international Bone Marrow Adiposity Society (BMAS) has previously recommended experimental standards. This paper provides an update on this effort and presents current state-of-the-art methods and technical considerations for isolation and characterization of BMAT and BMAds, including currently available high-throughput omics approaches. This review provides a reference point based on the consensus view of BMAS investigators to support studies on biomedical, biological, biochemical and biophysical questions associated with bone marrow adiposity.
Gut insulin action protects from hepatocarcinogenesis in diabetic mice comorbid with nonalcoholic steatohepatitis 査読有り

Kotaro Soeda, Takayoshi Sasako, Kenichiro Enooku, Naoto Kubota, Naoki Kobayashi, Yoshiko Matsumoto Ikushima, Motoharu Awazawa, Ryotaro Bouchi, Gotaro Toda, Tomoharu Yamada, Takuma Nakatsuka, Ryosuke Tateishi, Miwako Kakiuchi, Shogo Yamamoto, Kenji Tatsuno, Koji Atarashi, Wataru Suda, Kenya Honda, Hiroyuki Aburatani, Toshimasa Yamauchi, Mitsuhiro Fujishiro, Tetsuo Noda, Kazuhiko Koike, Takashi Kadowaki, Kohjiro Ueki

Nature Communications　14　(1)　2023年12月

DOI： 10.1038/s41467-023-42334-y 　

eISSN：2041-1723
The effects of caloric restriction on adipose tissue and metabolic health are sex- and age-dependent 査読有り

Karla J Suchacki, Benjamin J Thomas, Yoshiko M Ikushima, Kuan-Chan Chen, Claire Fyfe, Adriana AS Tavares, Richard J Sulston, Andrea Lovdel, Holly J Woodward, Xuan Han, Domenico Mattiucci, Eleanor J Brain, Carlos J Alcaide-Corral, Hiroshi Kobayashi, Gillian A Gray, Phillip D Whitfield, Roland H Stimson, Nicholas M Morton, Alexandra M Johnstone, William P Cawthorn

eLife　12　2023年4月25日
出版者・発行元： eLife Sciences Publications, Ltd
DOI： 10.7554/elife.88080 　

eISSN：2050-084X

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Caloric restriction (CR) reduces the risk of age-related diseases in numerous species, including humans. CR’s metabolic effects, including decreased adiposity and improved insulin sensitivity, are important for its broader health benefits; however, the extent and basis of sex differences in CR’s health benefits are unknown. We found that 30% CR in young (3-month-old) male mice decreased fat mass and improved glucose tolerance and insulin sensitivity, whereas these effects were blunted or absent in young females. Females’ resistance to fat loss was associated with decreased lipolysis, energy expenditure and fatty acid oxidation, and increased postprandial lipogenesis, compared to males. The sex differences in glucose homeostasis were not associated with differential glucose uptake but with altered hepatic ceramide content and substrate metabolism: compared to CR males, CR females had lower TCA cycle activity and higher blood ketone concentrations, a marker of hepatic acetyl-CoA content. This suggests that males use hepatic acetyl-CoA for the TCA cycle whereas in females it accumulates, stimulating gluconeogenesis and limiting hypoglycaemia during CR. In aged mice (18-months old), when females are anoestrus, CR decreased fat mass and improved glucose homeostasis similarly in both sexes. Finally, in a cohort of overweight and obese humans, CR-induced fat loss was also sex- and age-dependent: younger females (<45 years) resisted fat loss compared to younger males while in older subjects (>45 years) this sex difference was absent. Collectively, these studies identify age-dependent sex differences in the metabolic effects of CR and highlight adipose tissue, the liver and oestrogen as key determinants of CR’s metabolic benefits. These findings have important implications for understanding the interplay between diet and health, and for maximising the benefits of CR in humans.
An antisense transcript transcribed from Irs2 locus contributes to the pathogenesis of hepatic steatosis in insulin resistance 国際誌査読有り

Maya Matsushita, Motoharu Awazawa, Naoki Kobayashi, Yoshiko M Ikushima, Kotaro Soeda, Miwa Tamura-Nakano, Masafumi Muratani, Kenta Kobayashi, Matthias Blüher, Jens C. Brüning, Kohjiro Ueki

Cell Chemical Biology　29　(4)　680-689.e6　2022年4月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.chembiol.2021.12.008 　

ISSN：2451-9456

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During insulin resistance, lipid uptake by the liver is promoted by peroxisome proliferator-activated protein (PPAR) γ upregulation, leading to hepatic steatosis. Insulin, however, does not directly regulate adipogenic gene expression in liver, and the mechanisms for its upregulation in obesity remain unclear. Here, we show that the Irs2 locus, a critical regulator of insulin actions, encodes an antisense transcript, ASIrs2, whose expression increases in obesity or after refeeding in liver, reciprocal to that of Irs2. ASIrs2 regulates hepatic Pparg expression, and its suppression ameliorates steatosis in obese mice. The human ortholog AL162497.1, whose expression is correlated with that of hepatic PPARG and the severity of non-alcoholic steatohepatitis (NASH), shows genomic organization similar to that of ASIrs2. We also identified HARS2 as a potential binding protein for ASIrs2, functioning as a regulator of Pparg. Collectively, our data reveal a functional duality of the Irs2 gene locus, where reciprocal changes of Irs2 and ASIrs2 in obesity cause insulin resistance and steatosis.
MEK/ERK Signaling in β-Cells Bifunctionally Regulates β-Cell Mass and Glucose-Stimulated Insulin Secretion Response to Maintain Glucose Homeostasis 査読有り

Yoshiko M Ikushima, Motoharu Awazawa, Naoki Kobayashi, Sho Osonoi, Seiichi Takemiya, Hiroshi Kobayashi, Hirotsugu Suwanai, Yuichi Morimoto, Kotaro Soeda, Jun Adachi, Masafumi Muratani, Jean Charron, Hiroki Mizukami, Noriko Takahashi, Kohjiro Ueki

Diabetes　70　(7)　1519-1535　2021年7月
出版者・発行元： American Diabetes Association
DOI： 10.2337/db20-1295 　

ISSN：0012-1797

eISSN：1939-327X

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In diabetic pathology, insufficiency in β-cell mass, unable to meet peripheral insulin demand, and functional defects of individual β-cells in production of insulin are often concurrently observed, collectively causing hyperglycemia. Here we show that the phosphorylation of ERK1/2 is significantly decreased in the islets of db/db mice as well as in those of a cohort of subjects with type 2 diabetes. In mice with abrogation of ERK signaling in pancreatic β-cells through deletion of Mek1 and Mek2, glucose intolerance aggravates under high-fat diet–feeding conditions due to insufficient insulin production with lower β-cell proliferation and reduced β-cell mass, while in individual β-cells dampening of the number of insulin exocytosis events is observed, with the molecules involved in insulin exocytosis being less phosphorylated. These data reveal bifunctional roles for MEK/ERK signaling in β-cells for glucose homeostasis, i.e., in regulating β-cell mass as well as in controlling insulin exocytosis in individual β-cells, thus providing not only a novel perspective for the understanding of diabetes pathophysiology but also a potential clue for new drug development for diabetes treatment.
Machine Learning of Hematopoietic Stem Cell Divisions from Paired Daughter Cell Expression Profiles Reveals Effects of Aging on Self-Renewal. 国際誌査読有り

Fumio Arai*, Patrick S Stumpf*, Yoshiko M Ikushima*, Kentaro Hosokawa, Aline Roch, Matthias P Lutolf, Toshio Suda, Ben D MacArthur

Cell systems　11　(6)　640-652　2020年12月16日

DOI： 10.1016/j.cels.2020.11.004 　

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Changes in stem cell activity may underpin aging. However, these changes are not completely understood. Here, we combined single-cell profiling with machine learning and in vivo functional studies to explore how hematopoietic stem cell (HSC) divisions patterns evolve with age. We first trained an artificial neural network (ANN) to accurately identify cell types in the hematopoietic hierarchy and predict their age from single-cell gene-expression patterns. We then used this ANN to compare identities of daughter cells immediately after HSC divisions and found that the self-renewal ability of individual HSCs declines with age. Furthermore, while HSC cell divisions are deterministic and intrinsically regulated in young and old age, they are variable and niche sensitive in mid-life. These results indicate that the balance between intrinsic and extrinsic regulation of stem cell activity alters substantially with age and help explain why stem cell numbers increase through life, yet regenerative potency declines.
The telomere binding protein Pot1 maintains haematopoietic stem cell activity with age 査読有り

Kentaro Hosokawa, Ben D. MacArthur, Yoshiko M Ikushima, Hirofumi Toyama, Yoshikazu Masuhiro, Shigemasa Hanazawa, Toshio Suda, Fumio Arai

NATURE COMMUNICATIONS　8　(1)　804　2017年10月

DOI： 10.1038/s41467-017-00935-4 　

ISSN：2041-1723
Nucleostemin is indispensable for the maintenance and genetic stability of hematopoietic stem cells 査読有り

Masayuki Yamashita, Eriko Nitta, Go Nagamatsu, Yoshiko M Ikushima, Kentaro Hosokawa, Fumio Arai, Toshio Suda

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　441　(1)　196-201　2013年11月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2013.10.032 　

ISSN：0006-291X

eISSN：1090-2104
Enhanced Angpt1/Tie2 signaling affects the differentiation and long-term repopulation ability of hematopoietic stem cells 査読有り

Yoshiko M Ikushima, Fumio Arai, Yuka Nakamura, Kentaro Hosokawa, Yoshiaki Kubota, Masanori Hirashima, Hirofumi Toyama, Toshio Suda

Biochemical and Biophysical Research Communications　430　(1)　20-25　2013年1月4日

DOI： 10.1016/j.bbrc.2012.11.002 　

ISSN：0006-291X 1090-2104
Prostaglandin E2 regulates murine hematopoietic stem/progenitor cells directly via EP4 receptor and indirectly through mesenchymal progenitor cells 査読有り

Yoshiko M Ikushima, Fumio Arai, Kentaro Hosokawa, Hirofumi Toyama, Keiyo Takubo, Tomoyuki Furuyashiki, Shuh Narumiya, Toshio Suda

Blood　121　(11)　1995-2007　2013年
出版者・発行元： American Society of Hematology
DOI： 10.1182/blood-2012-06-437889 　

ISSN：1528-0020 0006-4971
N-cadherin(+) HSCs in fetal liver exhibit higher long-term bone marrow reconstitution activity than N-cadherin(-) HSCs 査読有り

Hirofumi Toyama, Fumio Arai, Kentaro Hosokawa, Yoshiko M Ikushima, Toshio Suda

BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　428　(3)　354-359　2012年11月

DOI： 10.1016/j.bbrc.2012.10.058 　

ISSN：0006-291X
Role of N-cadherin in the regulation of hematopoietic stem cells in the bone marrow niche 査読有り

Fumio Arai, Kentaro Hosokawa, Hirofumi Toyama, Yoshiko Matsumoto, Toshio Suda

HEMATOPOIETIC STEM CELLS VIII　1266　72-77　2012年

DOI： 10.1111/j.1749-6632.2012.06576.x 　

ISSN：0077-8923
Isolation and characterization of endosteal niche cell populations that regulate hematopoietic stem cells 査読有り

Yuka Nakamura, Fumio Arai, Hiroko Iwasaki, Kentaro Hosokawa, Isao Kobayashi, Yumiko Gomei, Yoshiko Matsumoto, Hiroki Yoshihara, Toshio Suda

BLOOD　116　(9)　1422-1432　2010年9月

DOI： 10.1182/blood-2009-08-239194 　

ISSN：0006-4971
Diffuse-Type Gastric Carcinoma: Progression, Angiogenesis, and Transforming Growth Factor beta Signaling 査読有り

Akiyoshi Komuro, Masakazu Yashiro, Caname Iwata, Yasuyuki Morishita, Erik Johansson, Yoshiko Matsumoto, Akira Watanabe, Hiroyuki Aburatani, Hiroyuki Miyoshi, Kunihiko Kiyono, Yo-taro Shirai, Hiroshi I. Suzuki, Kosei Hirakawa, Mitsunobu R. Kano, Kohei Miyazono

JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE　101　(8)　592-604　2009年4月

DOI： 10.1093/jnci/djp058 　

ISSN：0027-8874

eISSN：1460-2105

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MISC 13

免疫細胞による摂食後の糖新生抑制メカニズム

戸田郷太郎, 添田光太郎, 荒川直子, 升田紫, 生島芳子, 小林直樹, 正本庸介, 諏訪内浩紹, 粟澤元晴, 泉田欣彦, 黒川峰夫, 戸邉一之, 門脇孝, 植木浩二郎, 山内敏正

日本体質医学会雑誌　83　(3)　160-160　2021年8月
膵ホルモンの分泌シグナル-生理と病態インスリン抵抗性状態での膵β細胞におけるMEK/ERKシグナル伝達の役割(Roles of MEK/ERK signaling in pancreatic β cells under insulin resistant status)

生島芳子, 粟澤元晴, 小林直樹, 遅野井祥, 諏訪内浩紹, 守本祐一, 添田光太郎, 足立淳, 村谷匡史, 水上浩哉, 高橋倫子, 植木浩二郎

糖尿病　64　(Suppl.1)　S6-6　2021年5月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN： 0021-437X

eISSN： 1881-588X
膵β細胞の量と分泌能を制御するMEK/ERKシグナル

生島芳子, 小林直樹, 粟澤元晴, 諏訪内浩紹, 添田光太郎, 村谷匡史, 足立淳, 高橋倫子, 植木浩二郎

糖尿病　63　(Suppl.1)　S-196　2020年8月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN： 0021-437X

eISSN： 1881-588X
膵β細胞制御におけるMek/Erkシグナルの役割の解明

生島芳子, 小林直樹, 粟澤元晴, 諏訪内浩紹, 添田光太郎, 村谷匡史, 高橋倫子, 植木浩二郎

糖尿病　62　(Suppl.1)　S-105　2019年4月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN： 0021-437X

eISSN： 1881-588X
心血管心筋においてAktの果たす役割の解明

添田光太郎, 小林直樹, 生島芳子, 粟澤元晴, 笹子敬洋, 戸田郷太郎, 中野美和, 小山千夏, 野田哲生, 門脇孝, 植木浩二郎

糖尿病合併症　32　(Suppl.1)　260-260　2018年10月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病合併症学会
心筋におけるAktの役割の解明

添田光太郎, 小林直樹, 生島芳子, 戸田郷太郎, 笹子敬洋, 野田哲生, 門脇孝, 植木浩二郎

肥満研究　24　(Suppl.)　176-176　2018年9月
出版者・発行元： (一社)日本肥満学会
ISSN： 1343-229X
心筋におけるAktの役割の解明

添田光太郎, 小林直樹, 生島芳子, 戸田郷太郎, 笹子敬洋, 竹宮聖一, 野田哲生, 門脇孝, 植木浩二郎

糖尿病　61　(Suppl.1)　S-405　2018年4月
出版者・発行元： (一社)日本糖尿病学会
ISSN： 0021-437X
造血幹細胞の老化制御に対するテロメア結合因子Pot1aの機能解析

細川健太郎, Ben D MACARTHUR, 生島芳子, 外山弘文, 舛廣善和, 花澤重正, 須田年生, 新井文用

臨床血液　58　(8)　942-949　2017年
出版者・発行元：一般社団法人日本血液学会
DOI： 10.11406/rinketsu.58.942 　

ISSN： 0485-1439

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<p>繰り返し起こる細胞分裂や老化に伴ってDNA損傷が蓄積し幹細胞機能が低下するが，その分子機構には不明な点が多い。今回我々はshelterin複合体の構成因子の一つ，Pot1aの造血幹細胞における発現は，テロメアDNAの損傷応答の抑制や，老化に伴って低下する幹細胞活性を維持するのに重要であることを明らかにした。まず我々は，Pot1aは造血幹細胞において高発現し，老化と共に低下することを見出した。またPot1aを発現抑制すると，テロメアDNAの損傷応答が増加し，造血幹細胞が老化の表現型を呈し，長期骨髄再構成能も著しく低下することが分かった。一方で，外因性Pot1aタンパク質処理を行うことによって，テロメアDNAの損傷応答を抑制し，造血幹細胞活性の低下を抑えることができた。また，老化した造血幹細胞においても幹細胞活性を一部回復させる効果があった。今回の知見は，老化による幹細胞の活性低下を抑制する技術の開発，および医療応用の基盤となることが期待される。</p>
【再生医療-新たな医療を求めて-】臨床応用を目指した基礎研究体細胞研究造血幹細胞

生島芳子, 小林央, 須田年生

日本臨床　73　(増刊5 再生医療)　215-222　2015年6月
出版者・発行元： (株)日本臨床社
ISSN： 0047-1852
POT1 REGULATES SELF-RENEWAL ACTIVITY OF CORD BLOOD HEMATOPOIETIC STEM CELLS

Kentaro Hosokawa, Yoshiko Ikushima, Benjamin MacArthur, Toshio Suda, Fumio Arai

EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　42　(8)　S38-S38　2014年8月

ISSN： 0301-472X

eISSN： 1873-2399
PROSTAGLANDIN E2 REGULATES HEMATOPOIETIC STEM/PROGENITOR CELLS DIRECTLY THROUGH EP4 RECEPTOR AND INDIRECTLY BY MESENCHYMAL PROGENITOR CELLS

Yoshiko Matsumoto, Fumio Arai, Toshio Sudo

EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　40　(8)　S49-S50　2012年8月

ISSN： 0301-472X
[Regulation of hematopoietic stem cells in niche signaling].

Matsumoto Y, Suda T

Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine　70 Suppl 2　133-138　2012年4月
Prostaglandin E2 Signaling Through the EP4 Receptor Regulates the Proliferation of Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Under Stress Conditions

Fumio Arai, Yoshiko Matsumoto, Toshio Suda

BLOOD　118　(21)　1024-1025　2011年11月

ISSN： 0006-4971

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講演・口頭発表等 16

Adiponectin exerts unexpected effects on liver function, and glucose homeostasis during caloric restriction

Ikushima YM, Chen KC, Sulston RJ, Mattiucci D., Brain EJ, Fung SA, Suchacki KJ, Thomas BJ, Lovdel A., Bennett M., Kobayashi H., Whitfield PD, Takubo K., Baker AH, Morton NM, Semple RK, Cawthorn WP

8th International Meeting on Bone Marrow Adiposity　2024年9月
Investigating why females resist fat loss and hypoglycaemia during caloric restriction

Ikushima YM, Chen KC, Suchacki KJ, Thomas BJ, Sulston RJ, Lovdel A., Woodward HJ, Mattiucci D., Brain EJ, Gray GA, Stimson RH, Morton NM, Cawthorn WP

The 46th Meeting of the Adipose Tissue Discussion Group - Adipose Biology: Metabolic Buffering in an Obesogenic World -　2023年3月
MEK/ERKシグナルによるインスリン分泌制御のメカニズム

生島芳子, 小林直樹, 粟澤元晴, 遅野井, 諏訪内浩紹, 守本祐一, 添田光太郎, 足立淳, 村谷匡史, 水上浩哉, 高橋倫子, 植木浩二郎

第64回日本糖尿病学会　2021年5月
Roles of MEK/ERK signaling in pancreatic β cells under insulin resistant status 招待有り

Ikushima YM, Awazawa M, Kobayashi N, Osonoi S, Suwanai H, Morimoto Y, Soeda K, Adachi J, Muratani M, Mizukami H, Takahashi N, Ueki K

第64回日本糖尿病学会　2021年5月
食後のインスリン・LPSシグナルによるマクロファージのIL-10発現を介した糖新生抑制メカニズム

戸田郷太郎, 添田光太郎, 荒川直子, 升田紫, 小林直樹, 生島芳子, 粟澤元晴, 正本庸介, 諏訪内浩紹, 泉田欣彦, 黒川峰夫, 戸邉一之, 門脇孝, 植木浩二郎, 山内敏正

日本糖尿病学会　2021年
膵β細胞の量と分泌能を制御するMEK/ERKシグナル

生島芳子, 小林直樹, 粟澤元晴, 諏訪内浩紹, 添田光太郎, 村谷匡史, 高橋倫子, 植木浩二郎

第63回日本糖尿病学会年次学術集会　2020年10月
MEK/ERKシグナルによる膵β細胞制御

生島芳子, 小林直樹, 粟澤元晴, 諏訪内浩紹, 添田光太郎, 村谷匡史, 高橋倫子, 植木浩二郎

第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会　2020年2月
膵β細胞制御におけるMek/Erkシグナルの役割の解明

生島芳子, 小林直樹, 粟澤元晴, 諏訪内浩紹, 添田光太郎, 村谷匡史, 高橋倫子, 植木浩二郎

第62回日本糖尿病学会年次学術集会　2019年5月
Mek/Erkシグナルは膵β細胞の量と分泌能を制御する

生島芳子, 小林直樹, 粟澤元晴, 竹宮聖一, 諏訪内浩紹, 添田光太郎, 守本祐一, 村谷匡史, 高橋倫子, 植木浩二郎

第33回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会　2019年3月
単一細胞レベルでの娘細胞解析に基づくAngpt1の造血幹細胞分裂パターン決定における作用について

生島芳子, MacArthur BD, Stumpf PS, 細川健太郎, Roch A., Lutolf MP, 須田年生, 新井文用

第76回日本血液学会年次学術集会　2014年10月
単一細胞レベルでの造血幹細胞の分裂パターン制御機構の解析

生島芳子, MacArthur BD, 細川健太郎, Lutolf MP, 須田年生, 新井文用

第75回日本血液学会年次学術集会　2013年10月
Prostaglandin E2 directly and indirectly regulates hematopoietic stem/progenitor cells

松元芳子, 新井文用, 細川健太郎, 外山弘文, 須田年生

第74回日本血液学会年次学術集会　2012年10月
Prostaglandin E2 Regulates Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Directly through EP4 Receptor and Indirectly by Mesenchymal Progenitor Cells

Matsumoto Y., Arai F., Hosokawa K., Toyama H., Suda T.

41st Annual Scientific Meeting of Society for Hematology and Stem Cells (ISEH)　2012年8月
EP4 receptor-dependent direct and -independent indirect effects of prostaglandin E2 in the regulation of adult hematopoietic stem/progenitor cells

Matsumoto Y., Arai F., Suda T.

10th Annual Meeting of International Society for Stem Cell Research (ISSCR)　2012年5月
造血幹細胞の分裂制御におけるTie2/Angiopoietin-1シグナルの機能解析

松元芳子, 新井文用, MacArthur BD, 中村由香, 細川健太郎, 外山弘文, 須田年生

第73回日本血液学会年次学術集会　2011年10月
Function of Tie2/Angiopoietin-1 signaling in the regulation of long-term hematopoietic stem cell division patterns

Matsumoto Y., Arai F., MacArthur BD, Nakamura Y., Hosokawa K., Toyama H., Suda T.

40st Annual Scientific Meeting of Society for Hematology and Stem Cells (ISEH)　2011年8月

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共同研究・競争的資金等の研究課題 5

膵β細胞の量・機能を制御する細胞内シグナルの同定

生島芳子

2019年4月～ 2022年3月

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研究者らは、膵β細胞特異的Mek1/2欠損マウスを用いたこれまでの解析で、MEK/ERKシグナルは膵β細胞の量だけでなく分泌能の制御にも重要であり、特にインスリン抵抗性の亢進によりインスリン需要の増大する肥満時には2型糖尿病発症の防波堤として機能している可能性を見出してきた。また、単離膵島および膵β細胞株を用いたリン酸化プロテオミクス解析の結果からは、MEK/ERKシグナルが開口放出関連因子や細胞骨格関連因子のリン酸化制御を介してインスリン顆粒の開口放出を制御している可能性が考えられた。さらに、剖検症例の解析を通じ、実際ヒトにおいても2型糖尿病の発症・進行と膵β細胞におけるMEK/ERKシグナルの活性化状況になんらかの因果関係がある可能性を見出した。今年度は、こうしたこれまでの一連の成果をまとめ論文発表した (Ikushima YM et al. Diabetes 2021)。また、リン酸化プロテオミクス解析を通じて見出された、MEK/ERK下流で制御されて開口放出制御に関与し得るいくつかのタンパク被リン酸化部位の候補について、インスリン顆粒の開口放出における実際の役割・寄与を検討するため、CRISPR-Cas9システムを利用した当該部位を含む遺伝子を欠損した膵β細胞株の作成、および、当該部位を含む遺伝子または当該部位をアラニン置換した同遺伝子の過剰発現に用いるAAVウイルスの準備を進めた。
膵β細胞におけるMek/Erkシグナルの解析と新たな糖尿病治療戦略の構築

生島芳子, 小林直樹, 粟澤元晴, 諏訪内浩紹, 村谷匡史, 植木浩二郎

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：National Center for Global Health and Medicine

2016年4月～ 2019年3月

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本研究では膵β細胞におけるMEK/ERKシグナルについて検討するため、膵β細胞特異的Mek1/2欠損マウスを作成し解析を進めた。本マウスは通常食条件下では耐糖能異常を示さず、高脂肪食負荷時にのみ耐糖能異常を示した。また、長期高脂肪食負荷時には顕著な膵島容量の低下を認め、これによるインスリン分泌不全が耐糖能異常の一因と考えられた。膵β細胞におけるMEK/ERKシグナルは、インスリン分泌需要の高まる高脂肪食時に特に重要であることが示された。
Biomimetic環境での造血幹細胞の分裂様式解析と培養条件の最適化について

生島芳子, 新井文用, 細川健太郎, 須田年生

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

研究種目：Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

2013年8月～ 2015年3月

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造血幹細胞の分裂様式を単一細胞レベルで解析する独自の系と限界希釈移植実験の結果により、ファイブロネクチンコートされたpolyethylene glycol (PEG) hydrogel microwell上でAngiopoietin-1 (Angpt1)を培地に添加して造血幹細胞を培養すると、細胞分裂に際して娘幹細胞の生じる割合が上昇し、in vitroにおける造血幹細胞の減少が抑制される事が明らかとなった。Biomimeticな培養環境では、娘幹細胞が生じる細胞分裂の割合が増えin vitroでの造血幹細胞維持・増幅につながる可能性が示唆された。
ニッチによるがん幹細胞制御機構の解析

須田年生, 田久保圭誉, 永松剛, 生島芳子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Keio University

2010年4月～ 2015年3月

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造血幹細胞は細胞周期をゆっくりと回っている。この静止期性により、幹細胞は外界からのストレスを受けにくくなっていて、長期にわたる造血にもかかわらずその消耗を免れていると考えられる。幹細胞の静止期性は、内的および外的因子によって制御されている。我々は造血幹細胞の代謝を検討し、それらは低酸素性ニッチでHIF-1αを発現し、嫌気的代謝を営んでいることを見出した。HIF-1α欠損マウスの造血幹細胞は好気的代謝により、その静止期性を失い、消耗老化が進むことを見出した。
単一細胞レベルでの造血幹細胞の対称・非対称分裂の制御機構の解明

松元芳子

2011年～ 2012年

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本研究は、造血幹細胞および造血幹細胞が分裂して生じるペアとなった娘細胞(Paired Daughter Cells(PDCs)を対象に単一細胞での網羅的定量PCR解析を行い、その結果から、造血幹細胞の分裂パターン制御に寄与する分子・遺伝子を特定することを目的としている。昨年度までの解析結果からは、Tie2/Angpt1シグナルが造血幹細胞の自己複製を伴う対称分裂を促している可能性が示唆された。本年度は、遺伝子発現プロファイルの解析手法に高度な学習モデルであるSupport Vector Machine(SVM)classifierを取り入れた。この手法では、まずSVM classifierに造血幹細胞および前駆細胞の遺伝子発現プロファイルを入力してその特徴を学習させる。その上で娘細胞の遺伝子発現プロファイルを入力すると、親細胞の遺伝子発現プロファイルとの比較により、各々の娘細胞を「幹細胞」か「前駆細胞」のいずれかに分類することができる。SVMC Classifierによる解析の結果、培養液にAngpt1が添加されていることで、造血幹細胞が「娘幹細胞」を2つ生じる対称分裂を行う割合が増えることが明らかとなった。さらに今年度は、プラスチック細胞培養プレートに比べ柔らかく保水性に優れた、Polyethylene glycol(PEG)hydrogel microwell上で造血幹細胞を培養しPDCアッセイを行った。そして娘細胞の遺伝子発現プロファイルについてSVM classifierによる解析を進めたところ、PEG hygdrogel microwell上で培養された造血幹細胞は、「娘幹細胞」を2つ生じる対称分裂をする割合が高く、この割合は培養メディウムにAngpt1を添加することでさらに上昇することが明らかとなった。以上の結果は、培養条件を骨髄ニッチに近づけることで、造血幹細胞増幅できる可能性を示唆している。