東北大学研究者紹介

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ホソガネ　マサキ

細金　正樹

Masaki Hosogane

所属

大学院医学系研究科　創生応用医学研究センター　細胞増殖制御分野

職名

助教

学位

博士（医学）（東北大学）
修士（医科学）（東北大学）

researchmap

https://researchmap.jp/7000010876

J-GLOBAL ID

201501024255706642

e-Rad 研究者番号

30734347

経歴 1

2020年3月～継続中

東北大学大学院医学系研究科附属創生応用医学研究センターがん医学コアセンター細胞増殖制御分野　助教

研究分野 1

ライフサイエンス / 分子生物学 /

論文 9

ALS-associated RNA binding proteins converge onUNC13Atranscription through regulation of REST

Yasuaki Watanabe, Naoki Suzuki, Tadashi Nakagawa, Masaki Hosogane, Tetsuya Akiyama, Hitoshi Warita, Masashi Aoki, Keiko Nakayama

2024年10月23日

DOI： 10.1101/2024.10.22.619761 　
Direct epitranscriptomic regulation of mammalian translation initiation through N4-acetylcytidine. 国際誌

Daniel Arango, David Sturgill, Renbin Yang, Tapan Kanai, Paulina Bauer, Jyoti Roy, Ziqiu Wang, Masaki Hosogane, Sarah Schiffers, Shalini Oberdoerffer

Molecular cell　82　(15)　2912-2912　2022年8月4日

DOI： 10.1016/j.molcel.2022.06.022 　
SPT16 ubiquitylation by DCAF14-CRL4 regulates FACT binding to histones. 国際誌

Tadashi Nakagawa, Akane Morohoshi, Yuko Nagasawa, Makiko Nakagawa, Masaki Hosogane, Yasuhiro Noda, Toru Hosoi, Keiko Nakayama

Cell reports　38　(12)　110541-110541　2022年3月22日

DOI： 10.1016/j.celrep.2022.110541 　

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The histone chaperone complex FACT comprises SPT16 and SSRP1 and contributes to DNA replication, transcription, and repair, but how it plays such various roles is unclear. Here, we show that human SPT16 is ubiquitylated at lysine-674 (K674) by the DCAF14-CRL4 ubiquitin ligase. K674 is located in the middle domain of SPT16, and the corresponding residue of the yeast ortholog is critical for binding to histone H3.1-H4. We show that the middle domain of human SPT16 binds to histone H3.1-H4 and that this binding is inhibited by K674 ubiquitylation. Cells with heterozygous knockin of a K674R mutant of SPT16 manifest reduction of both SPT16 ubiquitylation and H3.1 in chromatin, a reduced population in mid S phase, impaired proliferation, and increased susceptibility to S phase stress. Our data thus indicate that SPT16 ubiquitylation by DCAF14-CRL4 regulates FACT binding to histones and may thereby control DNA replication-coupled histone incorporation into chromatin.
Acetylation of Cytidine in mRNA Promotes Translation Efficiency 査読有り

Daniel Arango, David Sturgill, Najwa Alhusaini, Allissa A. Dillman, Thomas J. Sweet, Gavin Hanson, Masaki Hosogane, Wilson R. Sinclair, Kyster K. Nanan, Mariana D. Mandler, Stephen D. Fox, Thomas T. Zengeya, Thorkell Andresson, Jordan L. Meier, Jeffery Coller, Shalini Oberdoerffer

Cell　175　(7)　1872-1886.e24　2018年12月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.cell.2018.10.030 　

ISSN：0092-8674
Transforming Growth Factor β-Induced Proliferative Arrest Mediated by TRIM26-Dependent TAF7 Degradation and Its Antagonism by MYC. 査読有り

Nakagawa T, Hosogane M, Nakagawa M, Morohoshi A, Funayama R, Nakayama K

Molecular and cellular biology　38　(5)　pii: e00449-17　2018年3月1日
出版者・発行元：
DOI： 10.1128/MCB.00449-17 　

ISSN：1098-5549 0270-7306
Geminin is an indispensable inhibitor of Cdt1 in mouse embryonic stem cells 査読有り

Masaki Hosogane, Lena Bosu, Emiko Fukumoto, Hidetoshi Yamada, Soichiro Sato, Keiko Nakayama

Genes to Cells　22　(4)　360-375　2017年4月1日
出版者・発行元： Blackwell Publishing Ltd
DOI： 10.1111/gtc.12482 　

ISSN：1365-2443 1356-9597
Lack of Transcription Triggers H3K27me3 Accumulation in the Gene Body 査読有り

Masaki Hosogane, Ryo Funayama, Matsuyuki Shirota, Keiko Nakayama

Cell Reports　16　(3)　696-706　2016年7月19日
出版者・発行元： Elsevier B.V.
DOI： 10.1016/j.celrep.2016.06.034 　

ISSN：2211-1247
Ras-Induced Changes in H3K27me3 Occur after Those in Transcriptional Activity 査読有り

Masaki Hosogane, Ryo Funayama, Yuichiro Nishida, Takeshi Nagashima, Keiko Nakayama

PLoS Genetics　9　(8)　e1003698-e1003698　2013年8月29日

DOI： 10.1371/journal.pgen.1003698 　

ISSN：1553-7404

eISSN：1553-7404
Opposing functions of Fbxw7 in keratinocyte growth, differentiation and skin tumorigenesis mediated through negative regulation of c-Myc and Notch 査読有り

Y. Ishikawa, M. Hosogane, R. Okuyama, S. Aoyama, I. Onoyama, K. I. Nakayama, K. Nakayama

ONCOGENE　32　(15)　1921-1932　2013年4月

DOI： 10.1038/onc.2012.213 　

ISSN：0950-9232

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講演・口頭発表等 24

H3K27me3修飾パターン形成過程の時系列解析

第37回日本分子生物学会年会　2014年
H3K27me3修飾パターン形成過程の時系列解析

第37回日本分子生物学会年会　2014年
がん遺伝子Rasによる転写制御後にH3K27me3修飾変化が誘起される.

第５回リトリート大学院生研究発表会　2012年
Change of trimethylation of H3K27 occurs after Ras-mediated transcriptional regulation.

Winter Camp of GCOE 2012　2012年
がん遺伝子Rasによる転写変化後のH3K27me3修飾変化

第36回日本分子生物学会年会　2012年
Change of Tri-methylation of H3K27 Occurs after Ras-mediated Transcriptional Regulation

The 35th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan　2012年
がん遺伝子Rasによる転写制御後にH3K27me3修飾変化が誘起される.

第５回リトリート大学院生研究発表会　2012年
Change of trimethylation of H3K27 occurs after Ras-mediated transcriptional regulation.

Winter Camp of GCOE 2012　2012年
がん遺伝子Rasによる転写変化後のH3K27me3修飾変化

第36回日本分子生物学会年会　2012年
Change of Tri-methylation of H3K27 Occurs after Ras-mediated Transcriptional Regulation

The 35th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan　2012年
Ras-mediated regional silencing around Fas gene locus

Winter Camp of GCOE 2011　2011年
H3K27 is tri-methylated after Ras-mediated regional silencing

70th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association　2011年
Changes of trimethylation of H3K27 occurs after Ras-mediated transcriptional regulation.

The 5th International Workshop on Cell Regulations in Division and Arrest　2011年
Change of trimethylation of H3K27 occurs after Ras-mediated transcriptional regulation

The 34th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan　2011年
Ras-mediated regional silencing around Fas gene locus

Winter Camp of GCOE 2011　2011年
H3K27 is tri-methylated after Ras-mediated regional silencing

70th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association　2011年
Changes of trimethylation of H3K27 occurs after Ras-mediated transcriptional regulation.

The 5th International Workshop on Cell Regulations in Division and Arrest　2011年
Change of trimethylation of H3K27 occurs after Ras-mediated transcriptional regulation

The 34th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan　2011年
Ras-mediated regional silencing around Fas gene locus.

Cold Spring Harbor Asia Conference Epigenetics, Chromatin & Transcription　2010年
がん遺伝子Rasは複数の遺伝子を含む広範囲な染色体領域を抑制する

日本分子生物学会第10回春季シンポジウム　2010年
Ras-mediated gene silencing によるFas遺伝子領域のエピジェネティック制御

第33回分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会　2010年
Ras-mediated regional silencing around Fas gene locus.

Cold Spring Harbor Asia Conference Epigenetics, Chromatin & Transcription　2010年
がん遺伝子Rasは複数の遺伝子を含む広範囲な染色体領域を抑制する

日本分子生物学会第10回春季シンポジウム　2010年
Ras-mediated gene silencing によるFas遺伝子領域のエピジェネティック制御

第33回分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会　2010年

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共同研究・競争的資金等の研究課題 11

肝臓発生過程におけるリボソームヘテロジェネイティの機能解析

細金正樹

2022年4月1日～ 2025年3月31日
SETD5の膵臓癌における機能

中山啓子, 舟山亮, 中川直, 細金正樹

2021年4月1日～ 2024年3月31日

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膵臓がん由来のRAS活性化型変異細胞（以降 PancCAと記載）のMEK阻害薬処理によって得られる阻害薬耐性細胞では、SETD5のタンパク質発現量が著しく増加することが報告されていた。まず、この報告の再現性と汎用性の確認を行った。マウス膵臓がん由来のRAS活性化型変異細胞（KPC・AK4.4）を用いて、MEK阻害薬またはHDAC3阻害薬を添加し3日から12日間培養した。形態の変化や増殖の低下が観察されたがSETD5タンパク質蓄積を誘導することができなかった。これまでの報告とは、実験条件が多少異なっているが、一般的にRASの変異により増殖が活性化している腫瘍においてMEK阻害薬抵抗性獲得に、SETD5の発現量の変化は貢献していないと結論付けた。これまでの我々は、神経細胞で、SETD5は細胞増殖に関わる分子の翻訳を制御していることを見出している。そこでRAS活性化型変異細胞においてもSETD5が同様の機能を有するのか調べることとした。CRISPR-Cas9システムを用いて、SDTD5を持たないRAS活性化型変異細胞（AK4.4-SETD5del）を作製した。In vitro の培養系では、AK4.4-SETD5del細胞は、野生型AK4.4に対して明らかな増殖の違いや、MEK阻害薬に対する感受性の違いを見出すことはできなかった。そこで、これらの細胞を同系統のマウス皮下に接種し、in vivo での腫瘍増殖能を調べたところ、AK4.4-SETD5delより発生した腫瘍は、野生型細胞より発生した腫瘍に比して、著しく腫瘍増大率が低下していることを見出した。
リボソームヘテロジェネイティによる開始コドン選択制御の解析

細金正樹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

研究種目：Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

研究機関：Tohoku University

2020年9月～ 2022年3月

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細胞種によらずに均一な機能を持つと考えられてきたリボソームは、その構成因子を変化させることで細胞種特異的なリボソームとして働くことが明らかになってきた。そこで、本研究では開始コドンの認識に関わる開始因子(eIF)ならびに翻訳伸長を制御する伸長因子(eEF)に着目し、それらの分子の異なる組織間のヘテロジェネイティの生理的な意義、生じるメカニズムを明らかにすることを目的とした。本研究の遺伝子発現解析によってeIFよりもeEFの方が組織間の発現変動が大きいことが明らかとなり、特に発現差が顕著であった伸長因子eEF1A2遺伝子の発現制御を担う候補遺伝子を13個同定することに成功した。
DNA複製による転写とエピゲノム状態の制御の可能性について

中山啓子, 城田松之, 舟山亮, 細金正樹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Tohoku University

2016年4月1日～ 2017年3月31日

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NIH3T3細胞とMDA-MD-468細胞株にCRISPR/Cas9ライブラリーを導入し、遺伝子ノックアウト細胞群を得た。これらの細胞を、免疫不全マウスの背部皮下に接種し、腫瘍形成を試みた。野生型のNIH3T3細胞は腫瘍形成が見られず、ライブラリー導入細胞を用いても安定した腫瘍形成を観察することができなかった。このことは、NIH3T3細胞では、単一の遺伝子破壊を行った細胞集団が存在しても腫瘍形成には至らないことを示唆している。同様の実験をMDA-MD-468細胞株を用いて行った結果、野生型の細胞に比べて、ライブラリー導入細胞は、腫瘍形成が促進していることが確認された。
ヒストン修飾パターンによる転写制御の解明

中山啓子, 舟山亮, 細金正樹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

研究機関：Tohoku University

2014年4月1日～ 2017年3月31日

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乳癌細胞株をTGF-βで処理すると、上皮間葉転換を誘導できる。EZH2のノックダウンでH3K27me3の修飾レベルを低下させ、修飾の有無による転写変化を調べた。その結果、転写には著しい変化をもたらさなかった。 EZH2欠失B細胞を解析し、H3K27me3のレベルの低下によって、転写が活性化している遺伝子リストを得た。この時のエンハンサーの活性を調べるためにヒストンH3K4me1の変化を調べた。EZH2欠失によりH3K4me1が変化しているゲノム領域を確認することができたが、その領域がエンハンサーとしていずれの遺伝子を制御しているかについては、明確な結論を得ることができなかった。
H3K27ヒストン修飾によるエンハンサー制御機構の解析

細金正樹, 中山啓子, 舟山亮, 城田松之

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：Tohoku University

2015年4月～ 2017年3月

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細胞のエンハンサー形成におけるヒストン修飾H3K27me3の役割は未だ明らかではない。本研究では、その役割を明らかにするためにH3K27me3欠損K562細胞を用いて各種ヒストン修飾とp300の ChIP-seqならびにRNA-seq解析を実施した。その結果、エンハンサー領域のH3K27me3の減少がエンハンサー活性化の指標であるH3K27acならびにp300の上昇を誘発し、Gene body領域のH3K27me3減少は遺伝子発現を活性化させることが観察された。これらの結果よりH3K27のアセチル化とメチル化の動的な関係によりエンハンサー活性および遺伝子発現が制御されることが明らかとなった。
腫瘍形成に求められるゲノム多様性の検証

中山啓子, 舟山亮, 中川直, 細金正樹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Tohoku University

2015年4月1日～ 2016年3月31日

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がんゲノムの解析によって、固形腫瘍を構成している細胞は様々な細胞が共生していることが知られるようになった。本研究ではがんはどのような細胞によって構成されているかを探索した。CRISPR/Cas9ライブラリーによってゲノムに多様な変異を導入した細胞から抽出したゲノムDNAのシークエンスを行い、ライブラリーDNAと比較した。その結果、細胞のゲノムDNAライブラリーの多様性は、導入ライブラリーより低下していることが判明した。in vitroで細胞死が誘導や、細胞増殖が抑制されるクローンが存在し、そのような細胞は、他の細胞に比しin vitroでの生存が不利であることを表していると考えている。
がん原遺伝子RASの活性化異変が引き起こす遺伝子サイレンシング機構の解明

舟山亮, 中山啓子, 長嶋剛史, 細金正樹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：Tohoku University

2014年4月1日～ 2016年3月31日

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がん細胞のDNAに起こる突然変異はさまざまな遺伝子の発現パターンを変化させて、がん細胞の増殖能力や生存能力を異常なまでに活性化する。本研究では、がん細胞で最も高頻度に起こるRAS遺伝子の突然変異が細胞死を促す遺伝子の転写を抑制する分子機構を解析した。その結果、Erk2タンパク質のリン酸化酵素活性が転写抑制に必要であることを見出した。また転写が抑制されるときには、遺伝子周辺でヒストン修飾などのクロマチン環境が大きく変化するが、これは遺伝子の転写が抑制されたことが引き金となって起きていることが明らかになった。
細胞分化における基本転写因子の新規制御機構の解明

中川直, 舟山亮, 細金正樹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

研究機関：Tohoku University

2013年8月30日～ 2015年3月31日

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細胞の分化は発現遺伝子の大規模な変化によって引き起こされる。発現遺伝子の選択は基本転写因子と転写因子の協調的な働きによって行われるが、基本転写因子の制御機構は不明であった。本研究課題では、細胞分化過程において基本転写因子の構成タンパク質が積極的に分解され、その機能が変化すること、およびこの分解にはユビキチン・プロテアソーム系が関与することを見出した。さらに、筋分化過程と上皮間葉移行過程においては分解の標的となる構成タンパク質が異なっており、上皮間葉移行過程における構成タンパク質の分解は、分化刺激によって発現誘導されるユビキチンリガーゼの働きによって引き起こされることを明らかにした。
がん原遺伝子ＲＡＳの新しい遺伝子サイレンシング機能の解明

舟山亮, 長嶋剛史, 細金正樹

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：Tohoku University

2012年4月1日～ 2014年3月31日

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RAS-MAPKシグナルは細胞のがん化を防ぐ遺伝子の発現量を低下させてしまう。これは、細胞のがん抑制機構を崩壊させ、細胞のがん化を促進すると考えられる。本研究課題では、RAS-MAPKシグナルによる遺伝子発現の抑制機構について研究を実施し、発現が抑制される遺伝子領域で特定のヒストンタンパク質の翻訳後修飾が増加することを明らかにした。転写が抑制される遺伝子では、転写量が低下した後にこのヒストン修飾量が増加していた。また、転写抑制に関わる3種類のクロマチンタンパク質を同定した。
がん遺伝子RasによるH3K27me3修飾制御機構の解析

細金正樹

2011年～ 2012年

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ヒストンH3の27番目のリジンのトリメチル化修飾(H3K27me3)は転写抑制に関連するヒストン修飾として知られており、ヒトがんにおける異常な転写抑制に関与すると考えられている。しかしながら、がんの転写抑制と関連のあるH3K27me3修飾領域や、ヒストン修飾と転写制御の因果関係に関しては未だ不明な点が多い。そこで、本研究では、がんで高頻度に変異が見つかるシグナル伝達分子RasによるH3K27me3修飾変化に着目し、Rasによる修飾変化部位の同定を行い、修飾変化と転写制御との因果関係の検討をおこなった。次世代シーケンス解析を用いたH3K27me3修飾変化領域の同定、および、同定された修飾領域と遺伝子発現の時系列変化の解析から、Rasによる転写変化がヒストン修飾変化に先行する遺伝子を複数同定した。この結果は、H3K27me3修飾変化は転写抑制と相関があるものの、転写変化の結果として誘起されることを示しており、RasによるH3K27me3修飾制御の新しい機能を示唆していた。そこで、当初計画していたRas下流のリン酸化酵素によるH3K27me3修飾酵素群の活性制御の研究から計画転換し、Ras活性化後のH3K27me3修飾の時系列変化の次世代シーケンス解析を行った。その結果、ゲノムワイドに時系列変化を解析することで、H3K27me3修飾変化は転写変化の原因ではなく、むしろRasシグナルによる転写変化自体がH3K27me3修飾変化の原因であることが明らかとなった。これまで、ヒトがんにおいてヒストン修飾異常と転写異常が報告されているが、ヒトがんサンプルを用いた解析では転写とヒストン修飾の経時変化の情報が不足している。今後、本研究成果をヒトがんの解析へと発展させ、ヒトがんにおいてもRasによるH3K27me3修飾変化がRasによる転写異常に起因するものか検証することが必要と考えられた。

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