東北大学研究者紹介 - 鈴木　未来子

研究者詳細

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スズキ　ミキコ

鈴木　未来子

Mikiko Suzuki

所属

大学院医学系研究科　ＲＩセンター

職名

准教授

学位

博士（医学）（筑波大学）
修士（医科学）（筑波大学）

researchmap

https://researchmap.jp/read0152080

J-GLOBAL ID

201001016394908218

研究分野 2

ライフサイエンス / 医化学 /
ライフサイエンス / 腫瘍生物学 /

受賞 2

奨励賞

2016年9月　日本生化学会
東北大学医学部奨学賞・銀賞

2010年1月15日　東北大学

論文 48

Nrf2 alleviates spaceflight-induced immunosuppression and thrombotic microangiopathy in mice 査読有り

Shimizu R, Hirano I, Hasegawa A, Suzuki M, Otsuki A, Taguchi K, Katsuoka F, Uruno A, Suzuki N, Yumoto A, Okada R, Shrakawa M, Shiba D, Takahashi S, Suzuki T, Yamamoto M

Commun Biol　6　2023年8月

DOI： 10.1038/s42003-022-03316-w 　
Selective Elimination of NRF2-Activated Cells by Competition with Neighboring Cells in the Esophageal Epithelium. 国際誌

Wataru Hirose, Makoto Horiuchi, Donghan Li, Ikuko N Motoike, Lin Zhang, Hafumi Nishi, Yusuke Taniyama, Takashi Kamei, Mikiko Suzuki, Kengo Kinoshita, Fumiki Katsuoka, Keiko Taguchi, Masayuki Yamamoto

Cellular and molecular gastroenterology and hepatology　15　(1)　153-178　2022年9月14日

DOI： 10.1016/j.jcmgh.2022.09.004 　

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BACKGROUND & AIMS: NF-E2-related factor 2 (NRF2) is a transcription factor that regulates cytoprotective gene expression in response to oxidative and electrophilic stresses. NRF2 activity is mainly controlled by Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1). Constitutive NRF2 activation by NRF2 mutations or KEAP1 dysfunction results in a poor prognosis for esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) through the activation of cytoprotective functions. However, the detailed contributions of NRF2 to ESCC initiation or promotion have not been clarified. Here, we investigated the fate of NRF2-activated cells in the esophageal epithelium. METHODS: We generated tamoxifen-inducible, squamous epithelium-specific Keap1 conditional knockout (Keap1-cKO) mice in which NRF2 was inducibly activated in a subset of cells at the adult stage. Histological, quantitative reverse-transcription polymerase chain reaction (qRT‒PCR), single-cell RNA-sequencing (RNA-seq) and carcinogen experiments were conducted to analyze the Keap1-cKO esophagus. RESULTS: KEAP1-deleted/NRF2-activated cells and cells with normal NRF2 expression (KEAP1-normal cells) coexisted in the Keap1-cKO esophageal epithelium in approximately equal numbers, and NRF2-activated cells formed dysplastic lesions. NRF2-activated cells exhibited weaker attachment to the basement membrane and gradually disappeared from the epithelium. In contrast, neighboring KEAP1-normal cells exhibited accelerated proliferation and started dominating the epithelium but accumulated DNA damage that triggered carcinogenesis upon carcinogen exposure. CONCLUSIONS: Constitutive NRF2 activation promotes the selective elimination of epithelial cells via cell competition, but this competition induces DNA damage in neighboring KEAP1-normal cells, which predisposes them to chemical-induced ESCC.
The β-TrCP-Mediated Pathway Cooperates with the Keap1-Mediated Pathway in Nrf2 Degradation In Vivo. 国際誌

Ayumi Kuga, Kouhei Tsuchida, Harit Panda, Makoto Horiuchi, Akihito Otsuki, Keiko Taguchi, Fumiki Katsuoka, Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　42　(7)　e0056321　2022年7月21日

DOI： 10.1128/mcb.00563-21 　

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Nrf2 activates cytoprotective gene expression, and Nrf2 activity is regulated through at least two protein degradation pathways: the Keap1-mediated and β-TrCP-mediated pathways. To address the relative contributions of these pathways, we generated knock-in mouse lines expressing an Nrf2SA mutant that harbored two substitution mutations of serine residues interacting with β-TrCP. The homozygous (Nrf2SA/SA) mice grew normally, with Nrf2 levels comparable to those of wild-type (WT) mice under unstressed conditions. However, when Keap1 activity was suppressed, high levels of Nrf2 accumulated in Nrf2SA/SA macrophages compared with that in WT macrophages. We crossed Nrf2SA/SA mice with mice in which Keap1 was knocked down to two different levels. We found that the Nrf2SA/SA mutation induced higher Nrf2 activity when the Keap1 level was strongly reduced, and these mice showed severe growth retardation. However, activation and growth retardation were not evident when Keap1 was moderately suppressed. These increases in Nrf2 activity induced by the Nrf2SA mutation caused severe hyperplasia and hyperkeratosis in the esophageal epithelium but did not cause abnormalities in the other tissues/organs examined. These results indicate that the β-TrCP-mediated pathway cooperates with the Keap1-mediated pathway to regulate Nrf2 activity, which is apparent when the Keap1-mediated pathway is profoundly suppressed.
Halofuginone micelle nanoparticles eradicate Nrf2-activated lung adenocarcinoma without systemic toxicity. 国際誌

Harit Panda, Mikiko Suzuki, Mitsuru Naito, Ritsumi Saito, Huaichun Wen, Liam Baird, Akira Uruno, Kanjiro Miyata, Masayuki Yamamoto

Free radical biology & medicine　187　92-104　2022年7月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2022.05.017 　

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The Keap1-Nrf2 system is the master regulator of the cellular response against oxidative and xenobiotic stresses. Constitutive activation of Nrf2 is frequently observed in various types of cancers. Nrf2 hyperactivation induces metabolic reprogramming in cancer cells, which supports the increased energy demand required for rapid proliferation and confers high-level resistance against anticancer radio/chemotherapy. Hence, Nrf2 inhibition has emerged as an attractive therapeutic strategy to counter such acquired resistance in Nrf2-activated tumors. We previously identified Halofuginone (HF) as a promising Nrf2 inhibitor. In this study, we pursued preclinical characterization of HF and found that while HF markedly reduced the viability of cancer cells, it also caused severe hematopoietic and immune cell suppression in a dose-dependent manner. Hence, to overcome this toxicity, we decided to employ a nanomedicine approach to HF. We found that encapsulation of HF into a polymeric micelle (HF micelle; HFm) largely relieved the systemic toxicity exhibited by free HF while maintaining the tumor-suppressive properties of HF. LC-MS/MS analysis revealed that the reduction in the magnitude of adverse effects was the result of the ability to release HF from the HFm core in a slow and sustained manner. These results thus support the contention that HFm will potentially counteract Nrf2-activated cancers in the clinical settings.
Multifaceted Roles of the KEAP1-NRF2 System in Cancer and Inflammatory Disease Milieu. 国際誌

Harit Panda, Huaichun Wen, Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto

Antioxidants (Basel, Switzerland)　11　(3)　2022年3月11日

DOI： 10.3390/antiox11030538 　

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In a multicellular environment, many different types of cells interact with each other. The KEAP1-NRF2 system defends against electrophilic and oxidative stresses in various types of cells. However, the KEAP1-NRF2 system also regulates the expression of genes involved in cell proliferation and inflammation, indicating that the system plays cell type-specific roles. In this review, we introduce the multifarious roles of the KEAP1-NRF2 system in various types of cells, especially focusing on cancer and inflammatory diseases. Cancer cells frequently hijack the KEAP1-NRF2 system, and NRF2 activation confers cancer cells with a proliferative advantage and therapeutic resistance. In contrast, the activation of NRF2 in immune cells, especially in myeloid cells, suppresses tumor development. In chronic inflammatory diseases, such as sickle cell disease, NRF2 activation in myeloid and endothelial cells represses the expression of proinflammatory cytokine and adherent molecule genes, mitigating inflammation and organ damage. Based on these cell-specific roles played by the KEAP1-NRF2 system, NRF2 inducers have been utilized for the treatment of inflammatory diseases. In addition, the use of NRF2 inducers and/or inhibitors with canonical antineoplastic drugs is an emerging approach to cancer treatment.
Nrf2 plays a critical role in the metabolic response during and after spaceflight

Akira Uruno, Daisuke Saigusa, Takafumi Suzuki, Akane Yumoto, Tomohiro Nakamura, Naomi Matsukawa, Takahiro Yamazaki, Ristumi Saito, Keiko Taguchi, Mikiko Suzuki, Norio Suzuki, Akihito Otsuki, Fumiki Katsuoka, Eiji Hishinuma, Risa Okada, Seizo Koshiba, Yoshihisa Tomioka, Ritsuko Shimizu, Masaki Shirakawa, Thomas W. Kensler, Dai Shiba, Masayuki Yamamoto

Communications Biology　4　(1)　2021年12月
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1038/s42003-021-02904-6 　

eISSN：2399-3642

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<title>Abstract</title>Space travel induces stresses that contribute to health problems, as well as inducing the expression of Nrf2 (NF-E2-related factor-2) target genes that mediate adaptive responses to oxidative and other stress responses. The volume of epididymal white adipose tissue (eWAT) in mice increases during spaceflight, a change that is attenuated by <italic>Nrf2</italic> knockout. We conducted metabolome analyses of plasma from wild-type and <italic>Nrf2</italic> knockout mice collected at pre-flight, in-flight and post-flight time points, as well as tissues collected post-flight to clarify the metabolic responses during and after spaceflight and the contribution of Nrf2 to these responses. Plasma glycerophospholipid and sphingolipid levels were elevated during spaceflight, whereas triacylglycerol levels were lower after spaceflight. In wild-type mouse eWAT, triacylglycerol levels were increased, but phosphatidylcholine levels were decreased, and these changes were attenuated in <italic>Nrf2</italic> knockout mice. Transcriptome analyses revealed marked changes in the expression of lipid-related genes in the liver and eWAT after spaceflight and the effects of <italic>Nrf2</italic> knockout on these changes. Based on these results, we concluded that space stress provokes significant responses in lipid metabolism during and after spaceflight; Nrf2 plays critical roles in these responses.
Gene expression changes related to bone mineralization, blood pressure and lipid metabolism in mouse kidneys after space travel

Norio Suzuki, Yuma Iwamura, Taku Nakai, Koichiro Kato, Akihito Otsuki, Akira Uruno, Daisuke Saigusa, Keiko Taguchi, Mikiko Suzuki, Ritsuko Shimizu, Akane Yumoto, Risa Okada, Masaki Shirakawa, Dai Shiba, Satoru Takahashi, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto

Kidney International　2021年11月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.kint.2021.09.031 　

ISSN：0085-2538
NRF3 upregulates gene expression in SREBP2-dependent mevalonate pathway with cholesterol uptake and lipogenesis inhibition. 国際誌

Tsuyoshi Waku, Toru Hagiwara, Natsuko Tamura, Yuri Atsumi, Yasuomi Urano, Mikiko Suzuki, Takuya Iwami, Katsuya Sato, Masayuki Yamamoto, Noriko Noguchi, Akira Kobayashi

iScience　24　(10)　103180-103180　2021年10月22日

DOI： 10.1016/j.isci.2021.103180 　

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Lipids, such as cholesterol and fatty acids, influence cell signaling, energy storage, and membrane formation. Cholesterol is biosynthesized through the mevalonate pathway, and aberrant metabolism causes metabolic diseases. The genetic association of a transcription factor NRF3 with obesity has been suggested, although the molecular mechanisms remain unknown. Here, we show that NRF3 upregulates gene expression in SREBP2-dependent mevalonate pathway. We further reveal that NRF3 overexpression not only reduces lanosterol, a cholesterol precursor, but also induces the expression of the GGPS1 gene encoding an enzyme in the production of GGPP from farnesyl pyrophosphate (FPP), a lanosterol precursor. NRF3 overexpression also enhances cholesterol uptake through RAB5-mediated macropinocytosis process, a bulk and fluid-phase endocytosis pathway. Moreover, we find that GGPP treatment abolishes NRF3 knockdown-mediated increase of neutral lipids. These results reveal the potential roles of NRF3 in the SREBP2-dependent mevalonate pathway for cholesterol uptake through macropinocytosis induction and for lipogenesis inhibition through GGPP production.
転写因子Nrf2の活性化が引き起こす食道異形成と発がんにおける細胞選択性

堀内真, 谷山裕亮, 田口恵子, 鈴木未来子, 山本雅之, 亀井尚

日本外科学会定期学術集会抄録集　121回　PS-5　2021年4月
出版者・発行元： (一社)日本外科学会
Cellular Nrf2 Levels Determine Cell Fate during Chemical Carcinogenesis in Esophageal Epithelium. 国際誌

Makoto Horiuchi, Keiko Taguchi, Wataru Hirose, Kouhei Tsuchida, Mikiko Suzuki, Yusuke Taniyama, Takashi Kamei, Masayuki Yamamoto

Molecular and cellular biology　41　(2)　2021年1月25日

DOI： 10.1128/MCB.00536-20 　

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Nrf2 is essential for cytoprotection against carcinogens, and through systemic Nrf2 knockout mice, Nrf2-deficient cells were shown to be susceptible to chemical carcinogens and prone to developing cancers. However, the oncogenic potential of Nrf2-deficient epithelial cells surrounded by normal cells in the esophagus could not be assessed by previous models, and the fate of Nrf2-deficient cells in such situations remains elusive. In this study, therefore, we generated mice that harbor almost equal levels of cells with Nrf2 deleted and those with Nrf2 intact in the basal layer of the esophageal epithelium, utilizing inducible Cre-mediated recombination of Nrf2 alleles in adults through moderate use of tamoxifen. In this mouse model, epithelial cells with Nrf2 deleted were maintained with no obvious decrease or phenotypic changes for 12 weeks under unstressed conditions. Upon exposure to the carcinogen 4-nitroquinoline-1-oxide (4NQO), the cells with Nrf2 deleted accumulated DNA damage and selectively disappeared from the epithelium, so almost all 4NQO-induced tumors originated from cells with Nrf2 intact and not from those with Nrf2 deleted. We propose that cells with Nrf2 deleted do not undergo carcinogenesis due to selective elimination upon exposure to 4NQO, indicating that cellular Nrf2 abundance and the epithelial environment determine the cell fate or oncogenic potential of esophageal epithelial cells in 4NQO-induced carcinogenesis.
転写因子Nrf2の活性化が引き起こす食道異形成と発がんにおける細胞選択性

堀内真, 田口恵子, 鈴木未来子, 谷山裕亮, 山本雅之, 亀井尚

日本食道学会学術集会プログラム・抄録集　74回　110-110　2020年12月
出版者・発行元： (NPO)日本食道学会
Author Correction: Nrf2 contributes to the weight gain of mice during space travel. 国際誌

Takafumi Suzuki, Akira Uruno, Akane Yumoto, Keiko Taguchi, Mikiko Suzuki, Nobuhiko Harada, Rie Ryoke, Eriko Naganuma, Nanae Osanai, Aya Goto, Hiromi Suda, Ryan Browne, Akihito Otsuki, Fumiki Katsuoka, Michael Zorzi, Takahiro Yamazaki, Daisuke Saigusa, Seizo Koshiba, Takashi Nakamura, Satoshi Fukumoto, Hironobu Ikehata, Keizo Nishikawa, Norio Suzuki, Ikuo Hirano, Ritsuko Shimizu, Tetsuya Oishi, Hozumi Motohashi, Hirona Tsubouchi, Risa Okada, Takashi Kudo, Michihiko Shimomura, Thomas W Kensler, Hiroyasu Mizuno, Masaki Shirakawa, Satoru Takahashi, Dai Shiba, Masayuki Yamamoto

Communications biology　3　(1)　566-566　2020年10月7日

DOI： 10.1038/s42003-020-01292-7 　

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An amendment to this paper has been published and can be accessed via a link at the top of the paper.
Nrf2 contributes to the weight gain of mice during space travel. 国際誌査読有り

Takafumi Suzuki, Akira Uruno, Akane Yumoto, Keiko Taguchi, Mikiko Suzuki, Nobuhiko Harada, Rie Ryoke, Eriko Naganuma, Nanae Osanai, Aya Goto, Hiromi Suda, Ryan Browne, Akihito Otsuki, Fumiki Katsuoka, Michael Zorzi, Takahiro Yamazaki, Daisuke Saigusa, Seizo Koshiba, Takashi Nakamura, Satoshi Fukumoto, Hironobu Ikehata, Keizo Nishikawa, Norio Suzuki, Ikuo Hirano, Ritsuko Shimizu, Tetsuya Oishi, Hozumi Motohashi, Hirona Tsubouchi, Risa Okada, Takashi Kudo, Michihiko Shimomura, Thomas W Kensler, Hiroyasu Mizuno, Masaki Shirakawa, Satoru Takahashi, Dai Shiba, Masayuki Yamamoto

Communications biology　3　(1)　496-496　2020年9月8日

DOI： 10.1038/s42003-020-01227-2 　

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Space flight produces an extreme environment with unique stressors, but little is known about how our body responds to these stresses. While there are many intractable limitations for in-flight space research, some can be overcome by utilizing gene knockout-disease model mice. Here, we report how deletion of Nrf2, a master regulator of stress defense pathways, affects the health of mice transported for a stay in the International Space Station (ISS). After 31 days in the ISS, all flight mice returned safely to Earth. Transcriptome and metabolome analyses revealed that the stresses of space travel evoked ageing-like changes of plasma metabolites and activated the Nrf2 signaling pathway. Especially, Nrf2 was found to be important for maintaining homeostasis of white adipose tissues. This study opens approaches for future space research utilizing murine gene knockout-disease models, and provides insights into mitigating space-induced stresses that limit the further exploration of space by humans.
Microenvironmental Activation of Nrf2 Restricts the Progression of Nrf2-Activated Malignant Tumors. 国際誌査読有り

Makiko Hayashi, Ayumi Kuga, Mikiko Suzuki, Harit Panda, Hiroshi Kitamura, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

Cancer research　80　(16)　3331-3344　2020年8月15日

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-19-2888 　

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The transcription factor Nrf2 activates transcription of cytoprotective genes during oxidative and electrophilic insults. Nrf2 activity is regulated by Keap1 in a stress-dependent manner in normal cells, and somatic loss-of-function mutations of Keap1 are known to induce constitutive Nrf2 activation, especially in lung adenocarcinomas, conferring survival and proliferative benefits to tumors. Therefore, several therapeutic strategies that aim to inhibit Nrf2 in tumors have been developed for the treatment of Nrf2-activated cancers. Here we addressed whether targeting Nrf2 activation in the microenvironment can suppress the progression of Nrf2-activated tumors. We combined two types of Keap1-flox mice expressing variable levels of Keap1 with a Kras-driven adenocarcinoma model to generate Keap1-deficient lung tumors surrounded by normal or Keap1-knockdown host cells. In this model system, activation of Nrf2 in the microenvironment prolonged the survival of Nrf2-activated tumor-bearing mice. The Nrf2-activated microenvironment suppressed tumor burden; in particular, preinvasive lesion formation was significantly suppressed. Notably, loss of Nrf2 in bone marrow-derived cells in Nrf2-activated host cells appeared to counteract the suppression of Nrf2-activated cancer progression. Thus, these results demonstrate that microenvironmental Nrf2 activation suppresses the progression of malignant Nrf2-activated tumors and that Nrf2 activation in immune cells at least partially contributes to these suppressive effects. SIGNIFICANCE: This study clarifies the importance of Nrf2 activation in the tumor microenvironment and in the host for the suppression of malignant Nrf2-activated cancers and proposes new cancer therapies utilizing inducers of Nrf2.
EVI1 and GATA2 misexpression induced by inv(3)(q21q26) contribute to megakaryocyte-lineage skewing and leukemogenesis. 国際誌査読有り

Ayaka Yamaoka, Mikiko Suzuki, Saori Katayama, Daiki Orihara, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

Blood advances　4　(8)　1722-1736　2020年4月28日

DOI： 10.1182/bloodadvances.2019000978 　

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Chromosomal rearrangements between 3q21 and 3q26 elicit high-risk acute myeloid leukemia (AML), which is often associated with elevated platelet and megakaryocyte (Mk) numbers. The 3q rearrangements reposition a GATA2 enhancer near the EVI1 (or MECOM) locus, which results in both EVI1 overexpression and GATA2 haploinsufficiency. However, the mechanisms explaining how the misexpression of these 2 genes individually contribute to leukemogenesis are unknown. To clarify the characteristics of differentiation defects caused by EVI1 and GATA2 misexpression and to identify the cellular origin of leukemic cells, we generated a system to monitor both inv(3) allele-driven EVI1 and Gata2 expression in 3q-rearranged AML model mice. A cell population in which both EVI1 and Gata2 were highly induced appeared in the bone marrows before the onset of frank leukemia. This population had acquired serial colony-forming potential. Because hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) and Mks were enriched in this peculiar population, we analyzed the independent EVI1 and GATA2 contributions to HSPC and Mk. We found that inv(3)-driven EVI1 promotes accumulation of Mk-biased and myeloid-biased progenitors, Mks, and platelets, and that Gata2 heterozygous deletion enhanced Mk-lineage skewing of EVI1-expressing progenitors. Notably, inv(3)-directed EVI1 expression and Gata2 haploinsufficient expression cooperatively provoke a leukemia characterized by abundant Mks and platelets. These hematological features of the mouse model phenocopy those observed in human 3q AML. On the basis of these results, we conclude that inv(3)-driven EVI1 expression in HSPCs and Mks collaborates with Gata2 haploinsufficiency to provoke Mk-lineage skewing and leukemogenesis with excessive platelets, thus mimicking an important feature of human AML.
Impacts of NRF2 activation in non-small-cell lung cancer cell lines on extracellular metabolites. 国際誌査読有り

Daisuke Saigusa, Ikuko N Motoike, Sakae Saito, Michael Zorzi, Yuichi Aoki, Hiroshi Kitamura, Mikiko Suzuki, Fumiki Katsuoka, Hirofumi Ishii, Kengo Kinoshita, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

Cancer science　111　(2)　667-678　2020年2月

DOI： 10.1111/cas.14278 　

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Aberrant activation of NRF2 is as a critical prognostic factor that drives the malignant progression of various cancers. Cancer cells with persistent NRF2 activation heavily rely on NRF2 activity for therapeutic resistance and aggressive tumorigenic capacity. To clarify the metabolic features of NRF2-activated lung cancers, we conducted targeted metabolomic (T-Met) and global metabolomic (G-Met) analyses of non-small-cell lung cancer (NSCLC) cell lines in combination with exome and transcriptome analyses. Exome analysis of 88 cell lines (49 adenocarcinoma, 14 large cell carcinoma, 15 squamous cell carcinoma and 10 others) identified non-synonymous mutations in the KEAP1, NRF2 and CUL3 genes. Judging from the elevated expression of NRF2 target genes, these mutations are expected to result in the constitutive stabilization of NRF2. Out of the 88 cell lines, 52 NSCLC cell lines (29 adenocarcinoma, 10 large cell carcinoma, 9 squamous cell carcinoma and 4 others) were subjected to T-Met analysis. Classification of the 52 cell lines into three groups according to the NRF2 target gene expression enabled us to draw typical metabolomic signatures induced by NRF2 activation. From the 52 cell lines, 18 NSCLC cell lines (14 adenocarcinoma, 2 large cell carcinoma, 1 squamous cell carcinoma and 1 others) were further chosen for G-Met and detailed transcriptome analyses. G-Met analysis of their culture supernatants revealed novel metabolites associated with NRF2 activity, which may be potential diagnostic biomarkers of NRF2 activation. This study also provides useful information for the exploration of new metabolic nodes for selective toxicity towards NRF2-activated NSCLC.
Two effects of GATA2 enhancer repositioning by 3q chromosomal rearrangements. 国際誌査読有り

Mikiko Suzuki, Saori Katayama, Masayuki Yamamoto

IUBMB life　72　(1)　159-169　2020年1月

DOI： 10.1002/iub.2191 　

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Chromosomal inversion and translocation between 3q21 and 3q26 [inv (3)(q21.3q26.2) and t(3;3)(q21.3;q26.2), respectively] give rise to acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome (MDS), which have poor prognoses. The chromosomal rearrangements reposition a GATA2 distal hematopoietic enhancer from the original 3q21 locus to the EVI1 (also known as MECOM) locus on 3q26. Therefore, the GATA2 enhancer from one of two GATA2 alleles drives EVI1 gene expression in hematopoietic stem and progenitor cells, which promotes the accumulation of abnormal progenitors and induces leukemogenesis. On the other hand, one allele of the GATA2 gene loses its enhancer, which results in reduced GATA2 expression. The GATA2 gene encodes a transcription factor critical for the generation and maintenance of hematopoietic stem and progenitor cells. GATA2 haploinsufficiency has been known to cause immunodeficiency and myeloid leukemia. Notably, reduced GATA2 expression suppresses the differentiation but promotes the proliferation of EVI1-expressing leukemic cells, which accelerates EVI1-driven leukemogenesis. A series of studies have shown that the GATA2 enhancer repositioning caused by the chromosomal rearrangements between 3q21 and 3q26 provokes misexpression of both the EVI1 and GATA2 genes and that these two effects coordinately elicit high-risk leukemia.
Dietary supplementation with sulforaphane attenuates liver damage and heme overload in a sickle cell disease murine model. 査読有り

Panda H, Keleku-Lukwete N, Kuga A, Fuke N, Suganuma H, Suzuki M, Yamamoto M

Experimental hematology　2019年8月

DOI： 10.1016/j.exphem.2019.08.001 　

ISSN：0301-472X
Nrf2 activation in myeloid cells and endothelial cells differentially mitigates sickle cell disease pathology in mice. 国際誌査読有り

Keleku-Lukwete N, Suzuki M, Panda H, Otsuki A, Katsuoka F, Saito R, Saigusa D, Uruno A, Yamamoto M

Blood advances　3　(8)　1285-1297　2019年4月

DOI： 10.1182/bloodadvances.2018017574 　

ISSN：2473-9529
An Overview of the Advantages of KEAP1-NRF2 System Activation During Inflammatory Disease Treatment. 査読有り

Keleku-Lukwete N, Suzuki M, Yamamoto M

Antioxidants & redox signaling　29　(17)　1746-1755　2018年12月

DOI： 10.1089/ars.2017.7358 　

ISSN：1523-0864
3番染色体転座・逆位を伴う白血病におけるGATA2遺伝子発現減少の貢献

鈴木未来子, 山岡彩香, 片山紗乙莉, 山本雅之

生命科学系学会合同年次大会　2017年度　[2P-0884]　2017年12月
出版者・発行元：生命科学系学会合同年次大会運営事務局
GATA2 haploinsufficiency accelerates EVI1-driven leukemogenesis 査読有り

Saori Katayama, Mikiko Suzuki, Ayaka Yamaoka, Nadine Keleku-Lukwete, Fumiki Katsuoka, Akihito Otsuki, Shigeo Kure, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

BLOOD　130　(7)　908-919　2017年8月

DOI： 10.1182/blood-2016-12-756767 　

ISSN：0006-4971

eISSN：1528-0020
Derepression of the DNA Methylation Machinery of the Gata1 Gene Triggers the Differentiation Cue for Erythropoiesis 査読有り

Lei Yu, Jun Takai, Akihito Otsuki, Fumiki Katsuoka, Mikiko Suzuki, Saori Katayama, Masahiro Nezu, James Douglas Engel, Takashi Moriguchi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　37　(8)　2017年4月

DOI： 10.1128/MCB.00592-16 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Halofuginone enhances the chemo-sensitivity of cancer cells by suppressing NRF2 accumulation 査読有り

Kouhei Tsuchida, Tadayuki Tsujita, Makiko Hayashi, Asaka Ojima, Nadine Keleku-Lukwete, Fumiki Katsuoka, Akihito Otsuki, Haruhisa Kikuchi, Yoshiteru Oshima, Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　103　236-247　2017年2月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.041 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Chromosomal rearrangements between 3q21 and 3q26 induce leukemogenesis by misdirecting both EVI1 and GATA2 genes. 査読有り

Suzuki M

[Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology　58　(7)　806-812　2017年

DOI： 10.11406/rinketsu.58.806 　

ISSN：0485-1439
Unique cistrome defined as CsMBE is strictly required for Nrf2-sMaf heterodimer function in cytoprotection 査読有り

Akihito Otsuki, Mikiko Suzuki, Fumiki Katsuoka, Kouhei Tsuchida, Hiromi Suda, Masanobu Morita, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE　91　45-57　2016年2月

DOI： 10.1016/j.freeradbiomed.2015.12.005 　

ISSN：0891-5849

eISSN：1873-4596
Keap1-Nrf2 System: Potential Role in Prevention of Sickle Cell Disease Organs Damages and Inflammation 査読有り

Nadine Keleku-Lukwete, Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Kouhei Tsuchida, Saori Katayama, Makiko Hayashi, Eriko Naganuma, Takashi Moriguchi, Osamu Tanabe, James Doug Engel, Masue Imaizumi, Masayuki Yamamoto

BLOOD　126　(23)　2015年12月

ISSN：0006-4971

eISSN：1528-0020
Amelioration of inflammation and tissue damage in sickle cell model mice by Nrf2 activation 査読有り

Nadine Keleku-Lukwete, Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Kouhei Tsuchida, Saori Katayama, Makiko Hayashi, Eriko Naganuma, Takashi Moriguchi, Osamu Tanabe, James Douglas Engel, Masue Imaizumi, Masayuki Yamamoto

PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　112　(39)　12169-12174　2015年9月

DOI： 10.1073/pnas.1509158112 　

ISSN：0027-8424
The Human GATA1 Gene Retains a 5 ' Insulator That Maintains Chromosomal Architecture and GATA1 Expression Levels in Splenic Erythroblasts 査読有り

Takashi Moriguchi, Lei Yu, Jun Takai, Makiko Hayashi, Hironori Satoh, Mikiko Suzuki, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　35　(10)　1825-1837　2015年5月

DOI： 10.1128/MCB.00011-15 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Progenitor Stage-Specific Activity of a cis-Acting Double GATA Motif for Gata1 Gene Expression 査読有り

Takashi Moriguchi, Mikiko Suzuki, Lei Yu, Jun Takai, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　35　(5)　805-815　2015年3月

DOI： 10.1128/MCB.01011-14 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
EVI1陽性白血病においてEVI1発現量が白血病細胞の分化形態を規定する

鈴木未来子, 片山紗乙莉, 山嵜博未, Engel James Douglas, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　87回　[3P-420]　2014年10月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Fetal Globin Gene Repressors as Drug Targets for Molecular Therapies To Treat the beta-Globinopathies

Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto, James Douglas Engel

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　34　(19)　3560-3569　2014年10月

DOI： 10.1128/MCB.00714-14 　

ISSN：0270-7306

eISSN：1098-5549
Mouse Spermatogenic Stem Cells Continually Interconvert between Equipotent Singly Isolated and Syncytial States 査読有り

Kenshiro Hara, Toshinori Nakagawa, Hideki Enomoto, Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto, Benjamin D. Simons, Shosei Yoshida

CELL STEM CELL　14　(5)　658-672　2014年5月

DOI： 10.1016/j.stem.2014.01.019 　

ISSN：1934-5909

eISSN：1875-9777
A Remote GATA2 Hematopoietic Enhancer Drives Leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by Activating EVI1 Expression 査読有り

Hiromi Yamazaki, Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Ritsuko Shimizu, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

CANCER CELL　25　(4)　415-427　2014年4月

DOI： 10.1016/j.ccr.2014.02.008 　

ISSN：1535-6108

eISSN：1878-3686
GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation 査読有り

Mikiko Suzuki, Maki Kobayashi-Osaki, Shuichi Tsutsumi, Xiaoqing Pan, Shin'ya Ohmori, Jun Takai, Takashi Moriguchi, Osamu Ohneda, Kinuko Ohneda, Ritsuko Shimizu, Yasuharu Kanki, Tatsuhiko Kodama, Hiroyuki Aburatani, Masayuki Yamamoto

GENES TO CELLS　18　(11)　921-933　2013年11月

DOI： 10.1111/gtc.12086 　

ISSN：1356-9597

eISSN：1365-2443
The Gata1 5 ' region harbors distinct cis-regulatory modules that direct gene activation in erythroid cells and gene inactivation in HSCs 査読有り

Jun Takai, Takashi Moriguchi, Mikiko Suzuki, Lei Yu, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

BLOOD　122　(20)　3450-3460　2013年11月

DOI： 10.1182/blood-2013-01-476911 　

ISSN：0006-4971

eISSN：1528-0020
Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain 査読有り

Harumi Y. Mukai, Mikiko Suzuki, Masumi Nagano, Shin'ya Ohmori, Akihito Otsuki, Kouhei Tsuchida, Takashi Moriguchi, Kinuko Ohneda, Ritsuko Shimizu, Osamu Ohneda, Masayuki Yamamoto

Genes to Cells　18　(10)　886-898　2013年10月

DOI： 10.1111/gtc.12084 　

ISSN：1356-9597 1365-2443
Disruption of the Hbs1L-Myb locus causes hereditary persistence of fetal hemoglobin in a mouse model 査読有り

Mikiko Suzuki, Hiromi Yamazaki, Harumi Y. Mukai, Hozumi Motohashi, Lihong Shi, Osamu Tanabe, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

Molecular and Cellular Biology　33　(8)　1687-1695　2013年4月

DOI： 10.1128/MCB.01617-12 　

ISSN：0270-7306 1098-5549
Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome 査読有り

Tsutomu Toki, Rika Kanezaki, Eri Kobayashi, Hiroshi Kaneko, Mikiko Suzuki, RuNan Wang, Kiminori Terui, Hirokazu Kanegane, Miho Maeda, Mikiya Endo, Tatsuki Mizuochi, Souichi Adachi, Yasuhide Hayashi, Masayuki Yamamoto, Ritsuko Shimizu, Etsuro Ito

Blood　121　(16)　3181-3184　2013年
出版者・発行元： American Society of Hematology
DOI： 10.1182/blood-2012-01-405746 　

ISSN：1528-0020 0006-4971
Regulation of GATA Factor Expression Is Distinct between Erythroid and Mast Cell Lineages 査読有り

Shin'ya Ohmori, Jun Takai, Yasushi Ishijima, Mikiko Suzuki, Takashi Moriguchi, Sjaak Philipsen, Masayuki Yamamoto, Kinuko Ohneda

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　32　(23)　4742-4755　2012年12月

DOI： 10.1128/MCB.00718-12 　

ISSN：0270-7306
Transcriptional regulation by GATA1 and GATA2 during erythropoiesis

Mikiko Suzuki, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY　93　(2)　150-155　2011年2月

DOI： 10.1007/s12185-011-0770-6 　

ISSN：0925-5710
Genetic Analysis of Hierarchical Regulation for Gata1 and NF-E2 p45 Gene Expression in Megakaryopoiesis 査読有り

Mariko Takayama, Rie Fujita, Mikiko Suzuki, Ryuhei Okuyama, Setsuya Aiba, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto

MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　30　(11)　2668-2680　2010年6月

DOI： 10.1128/MCB.01304-09 　

ISSN：0270-7306
Differential contribution of the Gata1 gene hematopoietic enhancer to erythroid differentiation. 国際誌査読有り

Suzuki Mikiko, Moriguchi Takashi, Ohneda Kinuko, Yamamoto Masayuki

Mol Cell Biol　29　(5)　1163-1175　2009年3月

DOI： 10.1128/MCB.01572-08 　
Ablation of Gata1 in adult mice results in aplastic crisis, revealing its essential role in steady-state and stress erythropolesis 査読有り

Laura Gutierrez, Saho Tsukamoto, Mikiko Suzuki, Harumi Yamamoto-Mukai, Masayuki Yamamoto, Sjaak Philipsen, Kinuko Ohneda

BLOOD　111　(8)　4375-4385　2008年4月

DOI： 10.1182/blood-2007-09-115121 　

ISSN：0006-4971
GATA-4 incompletely substitutes for GATA-1 in promoting both primitive and definitive erythropoiesis in vivo 査読有り

Sakie Hosoya-Ohmura, Naomi Mochizuki, Mikiko Suzuki, Osamu Ohneda, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　281　(43)　32820-32830　2006年10月

DOI： 10.1074/jbc.M605735200 　

ISSN：0021-9258
Real-time monitoring of stress erythropoiesis in vivo using Gata1 and beta-globin LCR luciferase transgenic mice 査読有り

Mikiko Suzuki, Kinuko Ohneda, Sakie Hosoya-Ohmura, Saho Tsukamoto, Osamu Ohneda, Sjaak Philipsen, Masayuki Yamamoto

BLOOD　108　(2)　726-733　2006年7月

DOI： 10.1182/blood-2005-10-4064 　

ISSN：0006-4971
Transgenic over-expression of GATA-1 mutant lacking N-finger domain causes hemolytic syndrome in mouse erythroid cells 査読有り

M Nakano, K Ohneda, H Yamamoto-Mukai, R Shimizu, O Ohneda, S Ohmura, M Suzuki, S Tsukamoto, T Yanagawa, H Yoshida, Y Takakuwa, M Yamamoto

GENES TO CELLS　10　(1)　47-62　2005年1月

DOI： 10.1111/j.1365-2443.2005.00814.x 　

ISSN：1356-9597
Transgenic expression of a dominant-negative connexin26 causes degeneration of the organ of Corti and non-syndromic deafness 査読有り

T Kudo, S Kure, K Ikeda, AP Xia, Y Katori, M Suzuki, K Kojima, A Ichinohe, Y Suzuki, Y Aoki, T Kobayashi, Y Matsubara

HUMAN MOLECULAR GENETICS　12　(9)　995-1004　2003年5月

DOI： 10.1093/hmg/ddg116 　

ISSN：0964-6906

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MISC 15

マスト細胞・好塩基球分化過程ではたらく新規Gata2遠位エンハンサーの解析

大森慎也, 鈴木未来子, 高井淳, 森口尚, 森哲哉, 大根田絹子

日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web)　46th　2023年
GATA2ハプロ不全はEVI1誘導性白血病の発症を促進する

片山紗乙莉, 鈴木未来子, 笹原洋二, 呉繁夫, 山本雅之

日本小児血液・がん学会雑誌　56　(2)　159-162　2019年9月
出版者・発行元： (一社)日本小児血液・がん学会
ISSN： 2187-011X

eISSN： 2189-5384
Diseases associated with GATA2 gene enhancer abnormalities

Mikiko Suzuki

Seikagaku　89　(3)　391-399　2017年
出版者・発行元： Japanese Biochemical Society
DOI： 10.14952/SEIKAGAKU.2017.890391 　

ISSN： 2189-0544 0037-1017
Specific Deletion of Keap1 in Endothelial Cells or/and Macrophages of SCD Mice Induces Nrf2 to Protect Tissues Against Oxidative Insults

Nadine Keleku-Lukwete, Panda Harit, Eriko Naganuma, Mikiko Suzuki, Masayuki Yamamoto

BLOOD　128　(22)　2016年12月

ISSN： 0006-4971

eISSN： 1528-0020
GATA2遺伝子ヘテロ欠失は3番染色体逆位を伴う白血病の発症を促進する

片山紗乙莉, 鈴木未来子, 呉繁夫, 山本雅之

日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　89回　[2T07-01(2P　2016年9月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Overview of redox regulation by Keap1–Nrf2 system in toxicology and cancer

Mikiko Suzuki, Akihito Otsuki, Nadine Keleku-Lukwete, Masayuki Yamamoto

Current Opinion in Toxicology　1　29-36　2016年
出版者・発行元： Elsevier B.V.
DOI： 10.1016/j.cotox.2016.10.001 　

ISSN： 2468-2020
生体防御因子Nrf2の遺伝的および薬剤誘導的活性化は多発性硬化症の症状を改善する

林真貴子, 森口尚, 森口尚, 鈴木未来子, 鈴木未来子, 小林枝里, 山本雅之, 山本雅之

日本生化学会大会(Web)　89th　ROMBUNNO.2T17‐06(2P‐362) (WEB ONLY)-362)]　2016年
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
Generation of Nrf2 point mutant mice by CRISPR/Cas9 system

Masanobu Morita, Takafumi Suzuki, Hiromi Suda, Akihito Otsuki, Mikiko Suzuki, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto

TRANSGENIC RESEARCH　23　(5)　874-874　2014年10月

ISSN： 0962-8819

eISSN： 1573-9368
BACトランスジェニックマウスを用いた血球分化マスター転写因子GATA1の遺伝子発現制御機構の解析

高井淳, 森口尚, 鈴木未来子, 大根田絹子, 山本雅之

生化学　85　(8)　720-720　2013年8月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017

eISSN： 2189-0544
転写因子GATA2によるG1サイクリン遺伝子発現の制御

峯岸直子, 鈴木教郎, 鈴木未来子, 張替秀郎, 山本雅之

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　83回・33回　2T8-4　2010年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
Gata1遺伝子発現制御機構のBACトランスジェニックマウスを用いた解析

高井淳, 森口尚, 鈴木未来子, 大根田絹子, 山本雅之

日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　83回・33回　2P-0548　2010年12月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017
BACトランスジェニックマウスを用いたGata1遺伝子発現制御機構の解析

森口尚, 鈴木未来子, 高井淳, 山本雅之

生化学　81　(6)　536-536　2009年6月
出版者・発行元： (公社)日本生化学会
ISSN： 0037-1017

eISSN： 2189-0544
Gata1遺伝子発現制御領域の血球分化段階特異的な機能的貢献

森口尚, 鈴木未来子, 高井淳, 大根田絹子, 山本雅之

生化学　2008年

ISSN： 0037-1017
G1HE-core contributes to the stage-specific expression of the Gata1 gene during erythroid development

Mikiko Suzuki, Kinuko Ohneda, Masayuki Yamamoto

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　38　(2)　180-180　2007年3月

DOI： 10.1016/j.bcmd.2006.10.135 　

ISSN： 1079-9796
Regulation of mouse Gatal gene expression in erythroid progenitors

Masayuki Yamamoto, Mikiko Suzuki, Norio Suzuki, Ritsuko Shimizu

BLOOD CELLS MOLECULES AND DISEASES　38　(2)　188-188　2007年3月

DOI： 10.1016/j.bcmd.2006.10.153 　

ISSN： 1079-9796

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講演・口頭発表等 20

GATA2 haploinsufficiency accelerates EVI1-driven leukemogenesis 国際会議招待有り

鈴木未来子

IUBMB Focused Meeting on GATA Transcription Factors　2018年5月31日
エンハンサーハイジャッキングによる白血病発症機構招待有り

鈴木未来子

小児科イブニングカンファレンス　2017年4月11日
Chromosomal rearrangements between 3q21 and 3q26 induce leukemogenesis by misdirecting both EVI1 and GATA2 genes 国際会議招待有り

鈴木未来子

第78回日本血液学会学術集会　2016年10月13日
エンハンサーの破綻が引き起こす血液疾患の解析招待有り

鈴木未来子

第89回日本生化学会大会　2016年9月26日
染色体転座を伴う白血病モデルマウスの開発とEVI1陽性白血病の解析招待有り

鈴木未来子

第386回東北医学会例会シンポジウム　2015年11月17日
染色体転座による原がん遺伝子EVI1誘導機構の解析招待有り

鈴木未来子

第8回Symphony　2015年9月26日
染色体転座に起因する白血病誘導エンハンサーの解析招待有り

鈴木未来子

第26回がん・エピゲノム研究会　2015年7月29日
A novel mouse model harboring human inv(3)(q21;q26) allele reveals mechanisms underlying EVI1-expressing leukemia 国際会議招待有り

鈴木未来子

Functional Genomics and Experimental Medicine　2015年2月3日
染色体転座・逆位におけるEVI1遺伝子活性化および白血病発症機構の解析招待有り

鈴木未来子, 山㟢博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之

第10回血液学若手研究者勉強会（麒麟塾）　2014年7月12日
染色体転座・逆位によるEVI1発現白血病の新規マウスモデル樹立とEVI1遺伝子発現制御解析

鈴木未来子, 山㟢博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之

平成25年度「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ個体レベルからみた炎症とがん　2014年2月17日
GATA2遺伝子エンハンサーがinv(3)(q21;q26)においてEVI1遺伝子を活性化し白血病を誘発する

鈴木未来子, 山㟢博未, 大槻晃史, 清水律子, Emery H. Bresnick, James Douglas Engel, 山本雅之

第18回造血器腫瘍研究会　2014年2月7日
白血病逆位モデルマウスを用いたEVI1高発現白血病発症機構の解析

鈴木未来子, 山㟢博未, 加藤幸一郎, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之

第17回造血器腫瘍研究会　2013年2月1日
3q21q26白血病染色体転座・逆位モデルマウスを用いたEVI1遺伝子転写活性化機構の解析

鈴木未来子, 山㟢博未, 加藤幸一郎, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之

若手ワークショップ＠鬼怒川　2013年1月24日
大腸菌人工染色体（BAC）を用いた3q21q26染色体転座・逆位によるEVI1遺伝子高発現白血病モデルマウスの樹立

鈴木未来子, 山㟢博未, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之

日本生化学会東北支部第78回例会・シンポジウム　2012年5月26日
大腸菌人工染色体を用いた新しい白血病染色体転座／逆位モデルマウスの構築

鈴木未来子, 山嵜博未, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之

造血器腫瘍研究会　2012年1月28日
Hereditary persistence of fetal hemoglobin is associated with disruption of the HBS1L-MYB locus

Mikiko Suzuki, Hiromi Yamazaki, Harumi Y. Mukai, Hozumi Motohashi, Lihong Shi, Osamu Tanabe, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

日本分子生物学会年会　2011年12月13日
HBS1L-MYB遺伝子間領域の変異が巨核球／赤血球運命決定異常と高胎児ヘモグロビン症を誘発する

鈴木未来子, 向井陽美, 山㟢博未, 本橋ほづみ, James Douglas Engel, 山本雅之

新学術領域”細胞運命制御”若手の会　2011年9月23日
Hereditary persistence of fetal hemoglobin and the HBS1L-MYB locus 国際会議

Mikiko Suzuki, Harumi Y. Mukai, Hozumi Motohashi, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

5th International Symposium on GATA factors　2010年11月17日
A mouse model of hereditary persistence of fetal hemoglobin associated with HBS1L-MYB intergenic region 国際会議

Mikiko Suzuki, Harumi Y. Mukai, Hozumi Motohashi, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

The 17th Hemoglobin Switching Meeting　2010年9月2日
A Novel Mouse Model of Human Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (HPFH) Associated with HBS1L-MYB Intergenic Region 国際会議

Mikiko Suzuki, Harumi Y. Mukai, Hozumi Motohashi, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto

JSH International Symposium 2010 in Akita　2010年7月16日

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共同研究・競争的資金等の研究課題 9

EVI1-GATA2バランスによる3q白血病悪性化機構の解析

鈴木未来子

2020年4月1日～ 2023年3月31日

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前年度、白血病発症前の3番染色体転座モデルマウス（3q21q26-EVI1マウス）の骨髄内に存在するEVI1遺伝子とGATA2遺伝子の発現が両方とも強く誘導されている細胞集団が、白血病細胞と同じ表面マーカー発現（B220陽性c-Kit陽性）を示す細胞を生み出すことを発見した。B220陽性c-Kit陽性細胞は正常骨髄内にはほとんど存在しないことから、この細胞集団が白血病細胞の母体となっていることが考えられた。そこで、今年度はこの細胞の特徴を詳細に解析した。この細胞集団は、Stem cell factor（SCF）、インターロイキン（IL）-3、IL-6、エリスロポエチン含有半固形培地で培養すると、連続的にコロニーを形成した。初回に形成したコロニーはコントロールマウスよりも小さいが、2回目以降に急激に大きなコロニーを形成するようになった。このコロニー増大の後に、B220陽性c-Kit陽性が出現してくることがわかった。培養液中に存在するサイトカインのうち、どれがこの変化に重要であるかを解析するために、コロニー形成細胞におけるサイトカイン受容体の発現を検討したところ、これらの細胞はIL-3受容体を高発現していた。このことから、IL-3シグナルが関与する可能性が示唆された。また今年度は、ゲノム編集により、Gata2遺伝子のエンハンサーを欠失させたマウスを作製した。3番染色体転座白血病では、片アリルのGATA2遺伝子がエンハンサーを失っている。このマウスを利用することにより、3番染色体転座白血病におけるGATA2発現低下をより正確に再現できると期待される。
原がん遺伝子EVI1が白血病を惹起する条件

鈴木未来子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

研究機関：Tohoku University

2018年6月29日～ 2020年3月31日

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本研究では、3番染色体逆位アリルの制御下に発現するEVI1遺伝子を蛍光でモニターすることにより、EVI1遺伝子が造血幹・前駆細胞だけでなく巨核球系列の細胞にも発現し、巨核球への系列決定を促進していることを明らかにした。さらにEVI1遺伝子の発現に加え、3番染色体転座・逆位により起こるGATA2遺伝子の発現低下を再現すると、ヒト3番染色体転座・逆位を伴う白血病と類似した巨核球増多を伴う白血病の発症が促進した。このことから3番染色体逆位による白血病発症において、造血幹・前駆細胞から巨核球系列へのEVI1遺伝子の発現とGATA2遺伝子発現低下が寄与していることが示された。
染色体転座に起因する白血病発症誘導エンハンサーの同定と機能解明

山本雅之, 鈴木未来子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：Tohoku University

2015年4月1日～ 2019年3月31日

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3番染色体転座・逆位を伴う白血病では、3q21側に存在するGATA2遺伝子のエンハンサーが3q26側に存在する原がん遺伝子EVI1の近傍に移動することによってEVI1遺伝子高発現とGATA2遺伝子減少が同時に発生する。本研究ではGATA2遺伝子エンハンサーによるEVI1遺伝子高発現を再現する3q21q26マウスとGata2遺伝子ヘテロ欠失マウスとを組み合わせることによって、GATA2遺伝子発現減少が、白血病細胞の分化抑制と増殖促進に働き、白血病の悪性化に寄与していることを明らかにした。
β型グロビン遺伝子のエピジェネティック制御におけるDNAメチル基転移酵素1の役割

田邉修, 鈴木未来子, 横澤潤二, 西川慧

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2014年4月1日～ 2018年3月31日

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βサラセミアや鎌状赤血球症などのβグロビン異常症の治療には、胚型あるいは胎児型のβ型グロビンの発現誘導が有効であるが、そのための技術開発には、これらの遺伝子の成人における不活性化機構の解明が重要である。本研究では、DNAメチル基転移酵素1（DNMT1）が胚型β型グロビン遺伝子の不活性化に必要であることを示した。さらに、核内受容体TR2とTR4が、胚型及び胎児型のβ型グロビン遺伝子不活性化と、DNMT1のこれら遺伝子プロモータへの結合に必要であることを示した。これらより、TR2とTR4による、胚型及び胎児型β型グロビン遺伝子不活性化において、DNMT1が重要な役割を担うことが示された。
転写因子Nrf2活性化による鎌状赤血球症の新規治療法の検討

鈴木未来子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2014年4月1日～ 2017年3月31日

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鎌状赤血球症はグロビン遺伝子の変異によって、赤血球が鎌状に変形する遺伝性疾患である。鎌状赤血球は毛細血管を間欠的に閉塞させることによって、周囲に酸化ストレスを惹起する（虚血再灌流障害）。Nrf2は酸化ストレス防御にはたらく転写因子である。鎌状赤血球症モデルマウスにおいて、Nrf2の抑制因子であるKeap1をノックダウンすることによって遺伝的にNrf2を活性化すると、鎌状赤血球症の症状である肝臓の壊死や肺の炎症の改善がみられた。さらにNrf2活性化剤の投与によっても同様の効果がみられた。これらの結果から、Nrf2を活性化が鎌状赤血球症の新規治療法となることが示された。
染色体逆位特異的EVI1発現機構を用いた白血病幹細胞の同定と新規治療標的の探索

山本雅之, 鈴木未来子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

研究機関：Tohoku University

2014年4月1日～ 2016年3月31日

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染色体3q21と3q26との間の転座または逆位は、EVI1遺伝子の高発現を誘導することによって、予後不良の白血病を引き起こす。本研究では、3番染色体逆位を再現するモデルマウス（3q21q26マウス）を用いて白血病幹細胞を同定することを目的とした。白血病を発症した3q21q26マウスの骨髄では、B細胞マーカーであるB220陽性細胞と骨髄球マーカーであるGr1陽性細胞が増加していた。このうちB220陽性かつ前駆細胞マーカーc-Kit陽性細胞は、コロニー形成能を有し、ヌードマウスにおいて白血病を再現した。このことから、B220陽性c-Kit陽性画分に白血病幹細胞が含まれることが示された。
成人の定常状態造血を維持するエリスロポエチン産生制御機構と病態との関係

峯岸直子, 鈴木未来子, 平野育生, 鈴木教郎, 相馬友和, 山嵜瞬

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

研究機関：Tohoku University

2012年4月1日～ 2016年3月31日

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エリスロポエチン（Epo）は、赤血球産生の刺激因子であり、成体では腎臓から産生される。本課題では、出生後に重度のEpo欠乏を呈するマウス(ISAM, Inherited Super Anemic Mice)を報告し、Epo欠乏による骨髄前赤芽球及び塩基性赤芽球の減少とEpo制御下の遺伝子群を特定した。また、腎臓及び胎仔期神経系のEpo産生細胞を同定した。さらに、片側尿管結紮実験により、腎臓のEpo産生細胞の筋繊維芽細胞への変化が、Epo産生低下と腎繊維化が引き起こすことを示した。この変化は回復可能であり、腎繊維化と腎性貧血の新規治療法として、炎症因子の抑制が有効である可能性が示唆された。
ヒト染色体逆位モデルマウスを用いたＥＶＩ１高発現による白血病幹細胞維持機構の解析

鈴木未来子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：Tohoku University

2012年4月1日～ 2014年3月31日

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3q26と3q21との間の染色体転座および逆位は、3q26側に存在するEVI1遺伝子の高発現を誘導し、予後不良の白血病の原因となる。本研究では、二つの大腸菌人工染色体クローンを連結することによって、3q21と3q26との間の染色体逆位を再現する新規の白血病モデルマウス（3q21q26マウス）を樹立した。この3q21q26マウスは24週令以降に白血病を発症した。このマウスでは白血病発症前から骨髄内に異常なCD34強陽性の細胞の蓄積がみられたことから、この細胞が白血病発症に関連するものと考えられた。
大腸菌人工染色体トランスジェニックマウスを用いたGATA2遺伝子制御解析

鈴木未来子

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

研究機関：Tohoku University

2010年～ 2011年

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本研究では、大腸菌人工染色体(BAC)トランスジェニックマウスを用いることにより、Gata2遺伝子上流77 kbという遠距離に存在するGATA因子結合領域が造血前駆細胞におけるGata2遺伝子のエンハンサーであることを示した。3q21q26症候群にみられる染色体転座/逆位において、このエンハンサーは原がん遺伝子であるEVI1遺伝子に近接する。そこで、このエンハンサーのEVI1遺伝子活性化における貢献を解析するため、3q21q26転座/逆位アリルを再現するBACトランスジェニックマウスを作製し、解析中である。

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