研究者詳細

顔写真

タクボ　ケイヨ
田久保　圭誉
Keiyo Takubo
所属
大学院医学系研究科　医科学専攻　生体機能学講座（幹細胞医学分野）
職名
教授
学位

  • 博士(医学) （慶應義塾大学）

e-Rad 研究者番号
50502788
プロフィール
私たちのからだの細胞の三分の二を占める血液細胞を作り出す、造血幹細胞の研究をしています。造血幹細胞は定常状態ではほとんど分裂せず骨の中・骨髄で「休眠」しています。この骨髄に静かにたたずむ造血幹細胞が維持される機構や、必要に応じて血液細胞の産生を行うメカニズムには不明な点が多く残されています。また、個体の発生や老化において生じる造血幹細胞の異常はさまざまな疾患の発症につながります。私たちの研究室では各種の動物モデルや生体内可視化、オミックス解析などの先端手法を用いて、発生・炎症・老化などの様々な状況における造血幹細胞の研究を日夜行っています。これらの研究を通じて私たちのからだが維持されるメカニズムと、その破綻による疾患を深く理解したいと考えています。

経歴 7

  • 2025年4月 ～ 継続中
    国立健康危機管理研究機構　国立国際医療研究所 造血システム研究部　部長

  • 2023年12月 ～ 継続中
    東北大学　大学院医学系研究科 幹細胞医学分野　教授

  • 2025年3月 ～ 2025年3月
    国立国際医療研究センター　研究所 造血システム研究部　部長

  • 2014年4月 ～ 2025年3月
    国立国際医療研究センター　研究所 生体恒常性プロジェクト　プロジェクト長

  • 2011年11月 ～ 2015年3月
    慶應義塾大学　医学部　講師

  • 2008年4月 ～ 2011年10月
    慶應義塾大学　医学部　助教

  • 2006年4月 ～ 2008年3月
    日本学術振興会　特別研究員

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

学歴 2

  • 慶應義塾大学　大学院医学研究科

    2003年4月 ～ 2007年3月

  • 慶應義塾大学　医学部

    1997年4月 ～ 2003年3月

研究キーワード 31

  • 幹細胞代謝

  • 休眠

  • 造血幹細胞

  • ニッチ

  • 低酸素

  • 白血病幹細胞

  • 幹細胞ニッチ

  • HIF-1

  • 酸素代謝

  • 幹細胞純化

  • メタボローム

  • 老化

  • 未分化型精原細胞

  • 精子幹細胞

  • 血小板

  • 低酸素応答

  • G0期

  • VHL

  • 静止期

  • 巨核球

  • 微小環境

  • 活性酸素

  • 自己複製能

  • Angiopoietin-1

  • 癌幹細胞

  • 骨芽細胞

  • Tie2

  • 血液腫瘍疾患

  • Fbw

  • 細胞周期

  • Thrombopoietin

研究分野 2

  • ライフサイエンス / 医化学 /

  • ライフサイエンス / 血液、腫瘍内科学 /

受賞 8

  1. 長寿科学賞

    2017年11月　長寿科学振興財団

  2. 箱根山賞

    2017年3月　国立国際医療研究センター

  3. 三浦記念リウマチ学術研究賞

    2016年4月　日本リウマチ財団

  4. 日本白血病基金若手特別賞

    2015年11月　日本白血病基金

  5. 文部科学大臣若手科学者賞

    2014年4月　文部科学省

  6. 慶應医学賞医学研究奨励賞

    2014年1月　慶應義塾大学

  7. 日本生化学会奨励賞

    2013年9月　日本生化学会

  8. 日本血液学会奨励賞

    2008年10月　日本血液学会

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

論文 128

  1. Reassessment of hematopoietic stem cell aging through metabolic uncoupling and mitochondrial resilience

    Chong Yang, Keiyo Takubo, Toshio Suda

    Experimental Hematology　2026年9月

    DOI： 10.1016/j.exphem.2026.105485 　

  2. Geneformer-guided multi-omics integration identifies Pbx1 as a network hub of hematopoietic stem cell aging

    Motohiko Oshima, Shuhei Koide, Seishi Ogawa, Naoya Takayama, Shintaro Watanuki, Hiroshi Kobayashi, Miho Haraguchi, Atsushi Iwama, Yusuke Shiozawa, Keiyo Takubo, Takayuki Morikawa, Shinpei Tamaki, Takayoshi Asakura, Toshio Miyata

    Science Advances　2026年8月21日

    DOI： 10.1126/sciadv.aeb1346 　

  3. Non-necroptotic MLKL function damages mitochondria and promotes hematopoietic stem cell aging. 国際誌

    Yuta Yamada, Jinjing Yang, Akiho Saiki-Tsuchiya, Yuji Watanabe, Shuhei Koide, Shin Murai, Yuriko Sorimachi, Yu Fukuda, Kenta Sumiyama, Hiroshi Sagara, Hiroyasu Nakano, Keiyo Takubo, Atsushi Iwama, Masayuki Yamashita

    Nature communications　17　(1)　2026年4月6日

    DOI： 10.1038/s41467-026-71060-4 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Hematopoietic stem cells (HSCs) survive many types of cellular stress but often lose their regenerative and lymphopoietic capacities as a result. Such functional decline also occurs with age, and dysfunctional HSCs with impaired mitochondria accumulate during aging. However, the molecular link between HSC stress response and age-related functional decline remains poorly understood. Here we show that multiple stress responses converge on the RIPK3-MLKL axis to induce age-related changes in HSCs. The necroptosis effector MLKL is readily activated by inflammation and replication stress and accumulates in HSC mitochondria. Consequently, activated MLKL does not cause cell death but impairs HSC self-renewal and lymphoid differentiation. Such MLKL-mediated functional decline also occurs in HSCs during organismal aging, with activated MLKL primarily mediating age-related mitochondrial damage and reduced glycolytic flux. Collectively, our results establish the RIPK3-MLKL axis as a key mediator of HSC aging and identify a necroptosis-independent role of MLKL in mitochondrial damage.

  4. Identification and characterization of CXCL13 producers in bone tissue in response to fasting. 国際誌

    Takuma Okawa, Motoyoshi Nagai, Shinya Fujita, Koichiro Suzuki, Kazuaki Nakata, Reina Miyajima, Hiroaki Shiratori, Seiga Komiyama, Daisuke Takahashi, Yuki I Kawamura, Taeko Dohi, Burkhard Ludewig, Keiyo Takubo, Koji Hase

    International immunology　2026年1月30日

    DOI： 10.1093/intimm/dxag005 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    The bone tissue serves as a dynamic reservoir that accommodates diverse immune cell populations during low-energy states such as fasting. Energy-restriction and reduced metabolism induce a transient migration of naïve B cells from Peyer's patches to the bone marrow in mice, a process driven by the upregulation of Cxcl13 expression within the bone niche. However, the specific cellular source of CXCL13 and the upstream signals regulating its expression remain undefined. Our analysis identified the lineage-negative fraction of the bone as the major source of CXCL13. Single-cell RNA sequencing of these cells further demonstrated that Cxcl13 was selectively expressed by osteogenic mesenchymal stromal cells (MSCs) during fasting. Consistently, immunofluorescence imaging showed an increased frequency of these CXCL13-producing cells under fasting conditions, primarily localized within the perivascular niche. Gene ontology analysis of differentially expressed genes in these cells during fasting revealed enrichment of TGF-β and PPAR signaling. In line with this, pharmacological intervention in either the TGF-β or PPARγ signaling pathway significantly attenuated fasting-induced naïve B-cell migration and CXCL13 production in the bone. These results establish a mechanistic link between systemic metabolic cues and the bone marrow immune microenvironment. We propose that osteogenic MSCs play a vital role in orchestrating this trafficking program for naïve B cells, underscoring a dynamic crosstalk between the bone stromal cells and the immune system.

  5. Decreased non-neurogenic acetylcholine in bone marrow triggers age-related defective stem/progenitor cell homing. 国際誌

    Takayuki Morikawa, Shinya Fujita, Yuki Sugiura, Shinpei Tamaki, Miho Haraguchi, Kohei Shiroshita, Shintaro Watanuki, Hiroshi Kobayashi, Hikari Kanai-Sudo, Yoshiko Naito, Noriyo Hayakawa, Tomomi Matsuura, Takako Hishiki, Minoru Matsui, Masato Tsutsui, Makoto Suematsu, Keiyo Takubo

    Nature communications　16　(1)　5475-5475　2025年7月1日

    DOI： 10.1038/s41467-025-60515-9 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Age-related decline in the ability of bone marrow (BM) to recruit transplanted hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) limits the potential of HSPC-based medicine. Using in vivo imaging and manipulation combined with integrative metabolomic analyses, we show that, with aging, degradation of non-neurogenic acetylcholine disrupts the local Chrm5-eNOS-nitric oxide signaling, reducing arterial dilation and decreasing both BM blood flow and sinusoidal wall shear stress. Consequently, aging BM microenvironment impairs transendothelial migration of transplanted HSPCs, and their BM homing efficiency is reduced, mediated by decreased activation of Piezo1. Notably, pharmacological activation of Piezo1 improves HSPC homing efficiency and post-transplant survival of aged recipients. These findings suggest that age-related dysregulation of local arteries leads to impaired HSPC homing to BM by decreasing shear stress. Modulation of these mechanisms may improve the efficacy and safety of clinical transplantation in elderly patients.

  6. JMJD3-mediated senescence is required to overcome stress-induced hematopoietic defects

    Yuichiro Nakata, Takeshi Ueda, Yasuyuki Sera, Miho Koizumi, Katsutoshi Imamura, Akinori Kanai, Ken-ichiro Ikeda, Norimasa Yamasaki, Akiko Nagamachi, Kohei Kobatake, Masataka Taguchi, Yusuke Sotomaru, Tatsuo Ichinohe, Zen-ichiro Honda, Takuro Nakamura, Ichiro Manabe, Toshio Suda, Keiyo Takubo, Osamu Kaminuma, Hiroaki Honda

    EMBO Reports　2025年6月25日

    出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC

    DOI： 10.1038/s44319-025-00502-9 　

    eISSN：1469-3178

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Abstract Cellular senescence in stem cells compromises regenerative capacity, promotes chronic inflammation, and is implicated in aging. Hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) are responsible for producing mature blood cells, however, how cellular senescence influences their function is largely unknown. Here, we show that JMJD3, a histone demethylase, activates cellular senescence by upregulating p16 Ink4a in competition with Polycomb group proteins, and reprograms HSPC integrity to overcome hematopoietic defects induced by replicative and oncogenic stresses. Jmjd3 deficiency does not alter global H3K27me3 levels, indicating that JMJD3 epigenetically regulates specific and limited JMJD3 targets under stress. JMJD3 deficiency also impairs stem cell potential, proper cell cycle regulation, and WNT pathway activation in HSPCs under stress. These impaired phenotypes are rescued through exogenous and retroviral introduction of p16 Ink4a . This JMJD3-p16INK4a axis in hematopoiesis is age-dependent and is distinct from cellular senescence. Treatment with a selective JMJD3 inhibitor attenuates leukemic potential during cellular senescence. Taken together, these results demonstrate that JMJD3-p16INK4a mediates cellular senescence and plays critical roles in the functional integrity of HSPCs under stress.

  7. Suppression of ATP-dependent (S)-NAD(P)H-hydrate dehydratase expression inhibits adipocyte differentiation of 3T3-L1 preadipocytes by increasing excessive accumulation of NADHX. 国際誌

    Kazuki Nakajima, Kodai Takahashi, Masako Tanaka, Mina Kawashima, Koshi Machida, Yoichi Nakao, Keiyo Takubo, Nobuhito Goda

    Journal of biochemistry　2025年3月21日

    DOI： 10.1093/jb/mvaf015 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    ATP-dependent (S)-NAD(P)H-hydrate dehydratase (NAXD) is a crucial enzyme in the nicotinamide adenine dinucleotide repair system that regenerates NAD(P)H, an essential electron donor in metabolic redox reactions. NAD+-related metabolic pathways connect cellular metabolism and the expression of genes responsible for adipogenesis; however, the biological significance of the NAXD-mediated repair pathway remains unclear. Herein, we showed that NAXD is essential for normal adipocyte differentiation of 3T3-L1 murine preadipocytes. Silencing of the Naxd gene attenuated differentiation-induced lipid accumulation with excessive accumulation of hydrated NADH (NADHX) without altering NAD+ levels. FK866, a specific inhibitor of NAMPT, further reduced lipid accumulation even in Naxd-silenced cells with substantial decrease in NAD+. Supplementation with nicotinamide mononucleotide, a precursor of NAD+, restored NAD+ levels comparably in Naxd- and LacZ-silenced cells treated with FK866, but failed to recover adipocyte differentiation of Naxd-silenced cells to the level of LacZ-silenced cells. In contrast, exposure of wild-type 3T3-L1 cells to NADHX recapitulated the Naxd deficiency-elicited inhibitory effects on adipocyte differentiation with reduced expression of master transcriptional regulators of adipogenesis, peroxisome proliferator-activated receptor γ and CCAAT/enhancer binding protein α. These results suggest that NAXD supports normal adipogenesis, in part, by inhibiting excessive accumulation of NADHX.

  8. Biallelic TEDC1 variants cause a new syndrome with severe growth impairment and endocrine complications. 国際誌

    Noriko Miyake, Kentaro Shiga, Yuya Hasegawa, Chisato Iwabuchi, Kohei Shiroshita, Hiroshi Kobayashi, Keiyo Takubo, Fabien Velilla, Akiteru Maeno, Toshihiro Kawasaki, Yukiko Imai, Noriyoshi Sakai, Tomonori Hirose, Atsushi Fujita, Hidehisa Takahashi, Nobuhiko Okamoto, Mikako Enokizono, Shiho Iwasaki, Shuichi Ito, Naomichi Matsumoto

    European journal of human genetics : EJHG　2025年2月20日

    DOI： 10.1038/s41431-025-01802-3 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    We encountered two affected male patients born to non-consanguineous parents, who presented with prenatal-onset severe growth impairment, primary microcephaly, developmental delay, adrenal insufficiency, congenital glaucoma, delayed bone aging, craniosynostosis, congenital tracheal stenosis, and primary hypogonadism. By exome sequencing, we identified compound heterozygous TEDC1 variants (NM_001134877.1 c.[104-5C>G];[787delG] p.[?];[(Ala263LeufsTer29)] in both affected siblings. We confirmed that the splice site variant, c.104-5C>G, leads to no TEDC1 protein production via nonsense-mediated mRNA decay. The frameshift variant located in the last coding exon, c.787delG, produces a C-terminally truncated protein, which impairs the binding with TEDC2. Thus, both variants are thought to be loss-of-function. TEDC1 and TEDC2 are both required for centriole stability and cell proliferation. Our in vitro experiments using patient-derived cells revealed cell cycle abnormality. Our in vivo study using tedc1-/- zebrafish generated by CRISPR/Cas9 successfully recapitulated the growth impairment and cranial bone dysplasia as seen in our patients. The tedc1-/- mutant zebrafish were sterile and did not have developed gonads. Furthermore, we showed that biallelic TEDC1 deletion causes cilia abnormalities through defective acetylated tubulins.

  9. Adiponectin exerts sex-dependent effects on lipid, amino acid, and glucose metabolism during caloric restriction

    Yoshiko M Ikushima, Kuan-Chan Chen, Richard J. Sulston, Domenico Mattiucci, Eleanor J. Brain, Stefanie A Fung Xin Zi, Karla J. Suchacki, Benjamin J. Thomas, Andrea Lovdel, Matthew Bennett, Hiroshi Kobayashi, Phillip D. Whitfield, Keiyo Takubo, Andrew H. Baker, Nicholas M. Morton, Robert K. Semple, William P. Cawthorn

    2025年1月22日

    出版者・発行元： Cold Spring Harbor Laboratory

    DOI： 10.1101/2025.01.20.633882 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    ABSTRACT Adiponectin is the most abundant hormone in the circulation. Plasma adiponectin decreases in obesity but increases in leanness, including during caloric restriction (CR) in animals and humans. In obesity, adiponectin deficiency promotes cardiometabolic dysfunction. In contrast, the roles of adiponectin in CR, when it is at its highest, are largely unknown. To address this, we studied global adiponectin knockout (KO) in male and female mice fed eitherad libitum(AL) or a 30% CR diet from 9-13 weeks of age. We show that adiponectin KO did not alter CR effects on body mass, body composition, or energy expenditure. However, KO unexpectedly decreased blood glucose levels during CR, both on fasting and following an oral glucose challenge. This is opposite to the effects of adiponectin deficiency in the context ofad libitumdiet (AL) or obesity, and occurred without changes in insulin secretion or sensitivity. Moreover, adiponectin KO augmented CR-induced increases in plasma fatty acids in both sexes and, in males only, impaired systemic triglyceride clearance under CR. Indirect calorimetry further revealed that adiponectin KO alters the shifts between carbohydrate and lipid utilisation that occur during transitions between fed and fasted states. To determine potential molecular mechanisms, we investigated effects of adiponectin KO on the liver, a major adiponectin target that plays key roles entraining metabolism to nutritional state. Hepatic transcriptomics revealed that, in both sexes, adiponectin KO upregulates sterol and fatty acid synthesis genes under AL while increasing amino acid catabolic genes during CR. Together, our findings suggest that adiponectin tunes glucose, lipid, and amino acid metabolism during CR, in whole or in part through effects on the liver. The widely reported functions of adiponectin in pathological states, including obesity and insulin resistance, thus differ sharply from its roles during CR, with marked sexual dimorphism apparent for many of these functions.

  10. SDHAF1 confers metabolic resilience to aging hematopoietic stem cells by promoting mitochondrial ATP production. 国際誌 査読有り

    Shintaro Watanuki, Hiroshi Kobayashi, Yuki Sugiura, Masamichi Yamamoto, Daiki Karigane, Kohei Shiroshita, Yuriko Sorimachi, Takayuki Morikawa, Shinya Fujita, Kotaro Shide, Miho Haraguchi, Shinpei Tamaki, Takumi Mikawa, Hiroshi Kondoh, Hiroyasu Nakano, Kenta Sumiyama, Go Nagamatsu, Nobuhito Goda, Shinichiro Okamoto, Ayako Nakamura-Ishizu, Kazuya Shimoda, Makoto Suematsu, Toshio Suda, Keiyo Takubo

    Cell stem cell　2024年5月14日

    DOI： 10.1016/j.stem.2024.04.023 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Aging generally predisposes stem cells to functional decline, impairing tissue homeostasis. Here, we report that hematopoietic stem cells (HSCs) acquire metabolic resilience that promotes cell survival. High-resolution real-time ATP analysis with glucose tracing and metabolic flux analysis revealed that old HSCs reprogram their metabolism to activate the pentose phosphate pathway (PPP), becoming more resistant to oxidative stress and less dependent on glycolytic ATP production at steady state. As a result, old HSCs can survive without glycolysis, adapting to the physiological cytokine environment in bone marrow. Mechanistically, old HSCs enhance mitochondrial complex II metabolism during stress to promote ATP production. Furthermore, increased succinate dehydrogenase assembly factor 1 (SDHAF1) in old HSCs, induced by physiological low-concentration thrombopoietin (TPO) exposure, enables rapid mitochondrial ATP production upon metabolic stress, thereby improving survival. This study provides insight into the acquisition of resilience through metabolic reprogramming in old HSCs and its molecular basis to ameliorate age-related hematopoietic abnormalities.

  11. Collaboration between a cis-interacting natural killer cell receptor and membrane sphingolipid is critical for the phagocyte function

    Hitomi Karyu, Takahiro Niki, Yuriko Sorimachi, Shoji Hata, Shiho Shimabukuro-Demoto, Tetsuya Hirabayashi, Kojiro Mukai, Kohji Kasahara, Keiyo Takubo, Nobuhito Goda, Koichi Honke, Tomohiko Taguchi, Hiroyuki Sorimachi, Noriko Toyama-Sorimachi

    Frontiers in Immunology　15　2024年4月24日

    出版者・発行元： Frontiers Media SA

    DOI： 10.3389/fimmu.2024.1401294 　

    eISSN：1664-3224

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Inhibitory natural killer (NK) cell receptors recognize MHC class I (MHC-I) in trans on target cells and suppress cytotoxicity. Some NK cell receptors recognize MHC-I in cis, but the role of this interaction is uncertain. Ly49Q, an atypical Ly49 receptor expressed in non-NK cells, binds MHC-I in cis and mediates chemotaxis of neutrophils and type I interferon production by plasmacytoid dendritic cells. We identified a lipid-binding motif in the juxtamembrane region of Ly49Q and found that Ly49Q organized functional membrane domains comprising sphingolipids via sulfatide binding. Ly49Q recruited actin-remodeling molecules to an immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, which enabled the sphingolipid-enriched membrane domain to mediate complicated actin remodeling at the lamellipodia and phagosome membranes during phagocytosis. Thus, Ly49Q facilitates integrative regulation of proteins and lipid species to construct a cell type-specific membrane platform. Other Ly49 members possess lipid binding motifs; therefore, membrane platform organization may be a primary role of some NK cell receptors.

  12. Context-dependent modification of PFKFB3 in hematopoietic stem cells promotes anaerobic glycolysis and ensures stress hematopoiesis 査読有り

    Shintaro Watanuki, Hiroshi Kobayashi, Yuki Sugiura, Masamichi Yamamoto, Daiki Karigane, Kohei Shiroshita, Yuriko Sorimachi, Shinya Fujita, Takayuki Morikawa, Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Akira Nishiyama, Koichi Murakami, Miho Haraguchi, Shinpei Tamaki, Takehiro Yamamoto, Tomohiro Yabushita, Yosuke Tanaka, Go Nagamatsu, Hiroaki Honda, Shinichiro Okamoto, Nobuhito Goda, Tomohiko Tamura, Ayako Nakamura-Ishizu, Makoto Suematsu, Atsushi Iwama, Toshio Suda, Keiyo Takubo

    eLife　12　2024年4月4日

    出版者・発行元： eLife Sciences Publications, Ltd

    DOI： 10.7554/elife.87674 　

    eISSN：2050-084X

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Metabolic pathways are plastic and rapidly change in response to stress or perturbation. Current metabolic profiling techniques require lysis of many cells, complicating the tracking of metabolic changes over time after stress in rare cells such as hematopoietic stem cells (HSCs). Here, we aimed to identify the key metabolic enzymes that define differences in glycolytic metabolism between steady-state and stress conditions in murine HSCs and elucidate their regulatory mechanisms. Through quantitative 13C metabolic flux analysis of glucose metabolism using high-sensitivity glucose tracing and mathematical modeling, we found that HSCs activate the glycolytic rate-limiting enzyme phosphofructokinase (PFK) during proliferation and oxidative phosphorylation (OXPHOS) inhibition. Real-time measurement of ATP levels in single HSCs demonstrated that proliferative stress or OXPHOS inhibition led to accelerated glycolysis via increased activity of PFKFB3, the enzyme regulating an allosteric PFK activator, within seconds to meet ATP requirements. Furthermore, varying stresses differentially activated PFKFB3 via PRMT1-dependent methylation during proliferative stress and via AMPK-dependent phosphorylation during OXPHOS inhibition. Overexpression of Pfkfb3 induced HSC proliferation and promoted differentiated cell production, whereas inhibition or loss of Pfkfb3 suppressed them. This study reveals the flexible and multilayered regulation of HSC glycolytic metabolism to sustain hematopoiesis under stress and provides techniques to better understand the physiological metabolism of rare hematopoietic cells.

  13. Abcb10 regulates murine hematopoietic stem cell potential and erythroid differentiation

    Yahagi, A., Mochizuki-Kashio, M., Sorimachi, Y., Takubo, K., Nakamura-Ishizu, A.

    Experimental Hematology　135　2024年3月

    DOI： 10.1016/j.exphem.2024.104191 　

    ISSN：1873-2399 0301-472X

  14. Imeglimin improves systemic metabolism by targeting brown adipose tissue and gut microbiota in obese model mice. 国際誌

    Motoharu Awazawa, Maya Matsushita, Ikumi Nomura, Naoki Kobayashi, Miwa Tamura-Nakano, Yuriko Sorimachi, Keiyo Takubo, Kohjiro Ueki

    Metabolism: clinical and experimental　155796-155796　2024年1月21日

    DOI： 10.1016/j.metabol.2024.155796 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Imeglimin is a recently developed anti-diabetic drug that could concurrently promote insulin secretion and insulin sensitivity, while its mechanisms of action are not fully understood. Here we show that imeglimin administration could protect mice from high fat diet-induced weight gain with enhanced energy expenditure and attenuated whitening of brown adipose tissue. Imeglimin administration led to significant alteration of gut microbiota, which included an increase of Akkermansia genus, with attenuation of obesity-associated gut pathologies. Ablation of microbiota by antibiotic treatment partially abrogated the insulin sensitizing effects of imeglimin, while not affecting its actions on body weight gain or brown adipose tissue. Collectively, our results characterize imeglimin as a potential agent promoting energy expenditure and gut integrity, providing new insights into its mechanisms of action.

  15. Spatial heterogeneity of bone marrow endothelial cells unveils a distinct subtype in the epiphysis 査読有り

    Takahito Iga, Hiroshi Kobayashi, Dai Kusumoto, Tsukasa Sanosaka, Nobuyuki Fujita, Ikue Tai-Nagara, Tomofumi Ando, Tomoko Takahashi, Koichi Matsuo, Katsuto Hozumi, Kosei Ito, Masatsugu Ema, Takeshi Miyamoto, Morio Matsumoto, Masaya Nakamura, Hideyuki Okano, Shinsuke Shibata, Jun Kohyama, Kevin K. Kim, Keiyo Takubo, Yoshiaki Kubota

    Nature Cell Biology　2023年10月5日

    出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC

    DOI： 10.1038/s41556-023-01240-7 　

    ISSN：1465-7392

    eISSN：1476-4679

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Abstract Bone marrow endothelial cells (BMECs) play a key role in bone formation and haematopoiesis. Although recent studies uncovered the cellular taxonomy of stromal compartments in the bone marrow (BM), the complexity of BMECs is not fully characterized. In the present study, using single-cell RNA sequencing, we defined a spatial heterogeneity of BMECs and identified a capillary subtype, termed type S (secondary ossification) endothelial cells (ECs), exclusively existing in the epiphysis. Type S ECs possessed unique phenotypic characteristics in terms of structure, plasticity and gene expression profiles. Genetic experiments showed that type S ECs atypically contributed to the acquisition of bone strength by secreting type I collagen, the most abundant bone matrix component. Moreover, these cells formed a distinct reservoir for haematopoietic stem cells. These findings provide the landscape for the cellular architecture in the BM vasculature and underscore the importance of epiphyseal ECs during bone and haematopoietic development.

  16. MBTD1 preserves adult hematopoietic stem cell pool size and function. 国際誌 査読有り

    Keiyo Takubo, Phyo Wai Htun, Takeshi Ueda, Yasuyuki Sera, Masayuki Iwasaki, Miho Koizumi, Kohei Shiroshita, Hiroshi Kobayashi, Miho Haraguchi, Shintaro Watanuki, Zen-Ichiro Honda, Norimasa Yamasaki, Ayako Nakamura-Ishizu, Fumio Arai, Noboru Motoyama, Tomohisa Hatta, Tohru Natsume, Toshio Suda, Hiroaki Honda

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　120　(32)　e2206860120　2023年8月8日

    DOI： 10.1073/pnas.2206860120 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Mbtd1 (mbt domain containing 1) encodes a nuclear protein containing a zinc finger domain and four malignant brain tumor (MBT) repeats. We previously generated Mbtd1-deficient mice and found that MBTD1 is highly expressed in fetal hematopoietic stem cells (HSCs) and sustains the number and function of fetal HSCs. However, since Mbtd1-deficient mice die soon after birth possibly due to skeletal abnormalities, its role in adult hematopoiesis remains unclear. To address this issue, we generated Mbtd1 conditional knockout mice and analyzed adult hematopoietic tissues deficient in Mbtd1. We observed that the numbers of HSCs and progenitors increased and Mbtd1-deficient HSCs exhibited hyperactive cell cycle, resulting in a defective response to exogenous stresses. Mechanistically, we found that MBTD1 directly binds to the promoter region of FoxO3a, encoding a forkhead protein essential for HSC quiescence, and interacts with components of TIP60 chromatin remodeling complex and other proteins involved in HSC and other stem cell functions. Restoration of FOXO3a activity in Mbtd1-deficient HSCs in vivo rescued cell cycle and pool size abnormalities. These findings indicate that MBTD1 is a critical regulator for HSC pool size and function, mainly through the maintenance of cell cycle quiescence by FOXO3a.

  17. Distinct roles of the preparatory and payoff phases of glycolysis in hematopoietic stem cells. 国際誌 査読有り

    Kohei Shiroshita, Hiroshi Kobayashi, Shintaro Watanuki, Daiki Karigane, Yuriko Sorimachi, Shinpei Tamaki, Miho Haraguchi, Masamichi Yamamoto, Ayako Nakamura-Ishizu, Shinichiro Okamoto, Keisuke Kataoka, Keiyo Takubo

    Experimental hematology　2023年6月18日

    DOI： 10.1016/j.exphem.2023.06.003 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    In physiological conditions, most adult hematopoietic stem cells (HSCs) maintain a quiescent state. Glycolysis is a metabolic process that can be divided into preparatory and payoff phases. While the payoff phase maintains HSC function and properties, the role of the preparatory phase remains unknown. In the present study, we aimed to investigate whether the preparatory or payoff phases of glycolysis were required for maintenance of quiescent and proliferative HSCs. We used glucose-6-phosphate isomerase (Gpi1) as a representative gene for the preparatory phase and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (Gapdh) as a representative gene for the payoff phase of glycolysis. First, we identified that stem cell function and survival were impaired in Gapdh-edited proliferative HSCs. Contrastingly, cell survival was maintained in quiescent Gapdh- and Gpi1-edited HSCs. Gapdh- and Gpi1-defective quiescent HSCs maintained ATP levels by increasing mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS), while ATP levels were decreased in Gapdh-edited proliferative HSCs. Interestingly, Gpi1-edited proliferative HSCs maintained ATP levels independent of increased OXPHOS. Oxythiamine, a transketolase inhibitor, impaired proliferation of Gpi1-edited HSCs, suggesting that the nonoxidative pentose phosphate pathway (PPP) is an alternative means to maintain glycolytic flux in Gpi1-defective HSCs. Our findings suggest that OXPHOS compensated for glycolytic deficiencies in quiescent HSCs, and that in proliferative HSCs, nonoxidative PPP compensated for defects in the preparatory phase of glycolysis but not for defects in the payoff phase. These findings provide new insights into regulation of HSC metabolism, which could have implications for development of novel therapies for hematologic disorders. (242/250 words).

  18. Evaluating the function of murine quiescent hematopoietic stem cells following non-homologous end joining-based genome editing. 国際誌 査読有り

    Kohei Shiroshita, Hiroshi Kobayashi, Keiyo Takubo

    STAR protocols　4　(2)　102347-102347　2023年6月9日

    DOI： 10.1016/j.xpro.2023.102347 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Preculture is indispensable for achieving highly efficient non-homologous end joining (NHEJ)-based genome editing. Here, we present a protocol for optimizing genome editing conditions for murine hematopoietic stem cells (HSCs) and evaluating their function following NHEJ-based genome editing. We describe steps for sgRNA preparation, cell sorting, preculture, and electroporation. We then detail post-editing culture and transplanting of bone marrow. This protocol can be used to study genes related to HSC quiescence. For complete details on the use and execution of this protocol, please refer to Shiroshita et al.1.

  19. Mesenchymal loss of p53 alters stem cell capacity and models human soft tissue sarcoma traits. 国際誌 査読有り

    Yuriko Sorimachi, Hiroshi Kobayashi, Yusuke Shiozawa, Shuhei Koide, Ryuichiro Nakato, Yukiko Shimizu, Tadashi Okamura, Katsuhiko Shirahige, Atsushi Iwama, Nobuhito Goda, Kaiyo Takubo, Keiyo Takubo

    Stem cell reports　18　(5)　1211-1226　2023年4月4日

    DOI： 10.1016/j.stemcr.2023.03.009 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Soft tissue sarcomas (STSs) are a heterogeneous group of tumors that originate from mesenchymal cells. p53 is frequently mutated in human STS. In this study, we found that the loss of p53 in mesenchymal stem cells (MSCs) mainly causes adult undifferentiated soft tissue sarcoma (USTS). MSCs lacking p53 show changes in stem cell properties, including differentiation, cell cycle progression, and metabolism. The transcriptomic changes and genetic mutations in murine p53-deficient USTS mimic those seen in human STS. Furthermore, single-cell RNA sequencing revealed that MSCs undergo transcriptomic alterations with aging-a risk factor for certain types of USTS-and that p53 signaling decreases simultaneously. Moreover, we found that human STS can be transcriptomically classified into six clusters with different prognoses, different from the current histopathological classification. This study paves the way for understanding MSC-mediated tumorigenesis and provides an efficient mouse model for sarcoma studies.

  20. Molecular diagnosis of 405 individuals with autism spectrum disorder. 国際誌

    Noriko Miyake, Yoshinori Tsurusaki, Ryoko Fukai, Itaru Kushima, Nobuhiko Okamoto, Kei Ohashi, Kazuhiko Nakamura, Ryota Hashimoto, Yoko Hiraki, Shuraku Son, Mitsuhiro Kato, Yasunari Sakai, Hitoshi Osaka, Kimiko Deguchi, Toyojiro Matsuishi, Saoko Takeshita, Aviva Fattal-Valevski, Nina Ekhilevitch, Jun Tohyama, Patrick Yap, Wee Teik Keng, Hiroshi Kobayashi, Keiyo Takubo, Takashi Okada, Shinji Saitoh, Yuka Yasuda, Toshiya Murai, Kazuyuki Nakamura, Shouichi Ohga, Ayumi Matsumoto, Ken Inoue, Tomoko Saikusa, Tova Hershkovitz, Yu Kobayashi, Mako Morikawa, Aiko Ito, Toshiro Hara, Yota Uno, Chizuru Seiwa, Kanako Ishizuka, Emi Shirahata, Atsushi Fujita, Eriko Koshimizu, Satoko Miyatake, Atsushi Takata, Takeshi Mizuguchi, Norio Ozaki, Naomichi Matsumoto

    European journal of human genetics : EJHG　2023年3月27日

    DOI： 10.1038/s41431-023-01335-7 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Autism spectrum disorder (ASD) is caused by combined genetic and environmental factors. Genetic heritability in ASD is estimated as 60-90%, and genetic investigations have revealed many monogenic factors. We analyzed 405 patients with ASD using family-based exome sequencing to detect disease-causing single-nucleotide variants (SNVs), small insertions and deletions (indels), and copy number variations (CNVs) for molecular diagnoses. All candidate variants were validated by Sanger sequencing or quantitative polymerase chain reaction and were evaluated using the American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology guidelines for molecular diagnosis. We identified 55 disease-causing SNVs/indels in 53 affected individuals and 13 disease-causing CNVs in 13 affected individuals, achieving a molecular diagnosis in 66 of 405 affected individuals (16.3%). Among the 55 disease-causing SNVs/indels, 51 occurred de novo, 2 were compound heterozygous (in one patient), and 2 were X-linked hemizygous variants inherited from unaffected mothers. The molecular diagnosis rate in females was significantly higher than that in males. We analyzed affected sibling cases of 24 quads and 2 quintets, but only one pair of siblings shared an identical pathogenic variant. Notably, there was a higher molecular diagnostic rate in simplex cases than in multiplex families. Our simulation indicated that the diagnostic yield is increasing by 0.63% (range 0-2.5%) per year. Based on our simple simulation, diagnostic yield is improving over time. Thus, periodical reevaluation of ES data should be strongly encouraged in undiagnosed ASD patients.

  21. Potential Involvement of Oxidative Stress in Ligamentum Flavum Hypertrophy. 国際誌

    Kei Ito, Hideki Kise, Satoshi Suzuki, Sota Nagai, Kurenai Hachiya, Hiroki Takeda, Soya Kawabata, Daiki Ikeda, Keiyo Takubo, Shinjiro Kaneko, Nobuyuki Fujita

    Journal of clinical medicine　12　(3)　2023年1月19日

    DOI： 10.3390/jcm12030808 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Oxidative stress (OS) results in many disorders, of which degenerative musculoskeletal conditions are no exception. However, the interaction between OS and ligamentum flavum (LF) hypertrophy in lumbar spinal canal stenosis is not clearly understood. The first research question was whether OS was involved in LF hypertrophy, and the second was whether the antioxidant N-acetylcysteine (NAC) was effective on LF hypertrophy. In total, 47 LF samples were collected from patients with lumbar spinal disorders. The cross-sectional area of LF was measured on axial magnetic resonance imaging. Immunohistochemistry of 8-OHdG and TNF-α were conducted on human LF samples. A positive association was found between 8-OHdG or TNF-α expression and cross-sectional area of LF. Flow cytometry analysis showed that H2O2, buthionine sulfoximine, and TNF-α treatment significantly increased intracellular reactive oxygen species in primary LF cells. NAC inhibited the induction of LF hypertrophy markers by OS or TNF in a real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction and enzyme-linked immunosorbent assay. Western blotting analysis indicated that p38, Erk, and p65 phosphorylation were involved in intracellular OS signaling in LF cells. In conclusion, our results indicated that OS could be a therapeutic target for LF hypertrophy. Although this study included no in vivo studies to examine the longitudinal efficacy of NAC on LF hypertrophy, NAC may have potential as a therapeutic agent against lumbar spinal canal stenosis.

  22. [Imaging techniques for the bone marrow environment].

    Takubo K

    [Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology　2023年1月

    DOI： 10.11406/rinketsu.64.861 　

  23. RNaseH2A downregulation drives inflammatory gene expression via genomic DNA fragmentation in senescent and cancer cells. 国際誌

    Sho Sugawara, Ryo Okada, Tze Mun Loo, Hisamichi Tanaka, Kenichi Miyata, Masatomo Chiba, Hiroko Kawasaki, Kaoru Katoh, Shizuo Kaji, Yoshiro Maezawa, Koutaro Yokote, Mizuho Nakayama, Masanobu Oshima, Koji Nagao, Chikashi Obuse, Satoshi Nagayama, Keiyo Takubo, Akira Nakanishi, Masato T Kanemaki, Eiji Hara, Akiko Takahashi

    Communications biology　5　(1)　1420-1420　2022年12月28日

    DOI： 10.1038/s42003-022-04369-7 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Cellular senescence caused by oncogenic stimuli is associated with the development of various age-related pathologies through the senescence-associated secretory phenotype (SASP). SASP is mediated by the activation of cytoplasmic nucleic acid sensors. However, the molecular mechanism underlying the accumulation of nucleotide ligands in senescent cells is unclear. In this study, we revealed that the expression of RNaseH2A, which removes ribonucleoside monophosphates (rNMPs) from the genome, is regulated by E2F transcription factors, and it decreases during cellular senescence. Residual rNMPs cause genomic DNA fragmentation and aberrant activation of cytoplasmic nucleic acid sensors, thereby provoking subsequent SASP factor gene expression in senescent cells. In addition, RNaseH2A expression was significantly decreased in aged mouse tissues and cells from individuals with Werner syndrome. Furthermore, RNaseH2A degradation using the auxin-inducible degron system induced the accumulation of nucleotide ligands and induction of certain tumourigenic SASP-like factors, promoting the metastatic properties of colorectal cancer cells. Our results indicate that RNaseH2A downregulation provokes SASP through nucleotide ligand accumulation, which likely contributes to the pathological features of senescent, progeroid, and cancer cells.

  24. A culture platform to study quiescent hematopoietic stem cells following genome editing 国際誌 査読有り

    Kohei Shiroshita, Hiroshi Kobayashi, Shintaro Watanuki, Daiki Karigane, Yuriko Sorimachi, Shinya Fujita, Shinpei Tamaki, Miho Haraguchi, Naoki Itokawa, Kazumasa Aoyoama, Shuhei Koide, Yosuke Masamoto, Kenta Kobayashi, Ayako Nakamura-Ishizu, Mineo Kurokawa, Atsushi Iwama, Shinichiro Okamoto, Keisuke Kataoka, Keiyo Takubo

    Cell Reports Methods　2　(12)　100354-100354　2022年12月

    出版者・発行元： Elsevier BV

    DOI： 10.1016/j.crmeth.2022.100354 　

    ISSN：2667-2375

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Other than genetically engineered mice, few reliable platforms are available for the study of hematopoietic stem cell (HSC) quiescence. Here we present a platform to analyze HSC cell cycle quiescence by combining culture conditions that maintain quiescence with a CRISPR-Cas9 genome editing system optimized for HSCs. We demonstrate that preculture of HSCs enhances editing efficiency by facilitating nuclear transport of ribonucleoprotein complexes. For post-editing culture, mouse and human HSCs edited based on non-homologous end joining and cultured under low-cytokine, low-oxygen, and high-albumin conditions retain their phenotypes and quiescence better than those cultured under the proliferative conditions. Using this approach, HSCs regain quiescence even after editing by homology-directed repair. Our results show that low-cytokine culture conditions for gene-edited HSCs are a useful approach for investigating HSC quiescence ex vivo.

  25. Approaches towards Elucidating the Metabolic Program of Hematopoietic Stem/Progenitor Cells. 国際誌 査読有り

    Hiroshi Kobayashi, Shintaro Watanuki, Keiyo Takubo

    Cells　11　(20)　2022年10月11日

    DOI： 10.3390/cells11203189 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Hematopoietic stem cells (HSCs) in bone marrow continuously supply a large number of blood cells throughout life in collaboration with hematopoietic progenitor cells (HPCs). HSCs and HPCs are thought to regulate and utilize intracellular metabolic programs to obtain metabolites, such as adenosine triphosphate (ATP), which is necessary for various cellular functions. Metabolites not only provide stem/progenitor cells with nutrients for ATP and building block generation but are also utilized for protein modification and epigenetic regulation to maintain cellular characteristics. In recent years, the metabolic programs of tissue stem/progenitor cells and their underlying molecular mechanisms have been elucidated using a variety of metabolic analysis methods. In this review, we first present the advantages and disadvantages of the current approaches applicable to the metabolic analysis of tissue stem/progenitor cells, including HSCs and HPCs. In the second half, we discuss the characteristics and regulatory mechanisms of HSC metabolism, including the decoupling of ATP production by glycolysis and mitochondria. These technologies and findings have the potential to advance stem cell biology and engineering from a metabolic perspective and to establish therapeutic approaches.

  26. Quantitative analysis of sympathetic and nociceptive innervation across bone marrow regions in mice 国際誌 査読有り

    Shinya Fujita, Takayuki Morikawa, Shinpei Tamaki, Maiko Sezaki, Hitoshi Takizawa, Shinichiro Okamoto, Keisuke Kataoka, Keiyo Takubo

    Experimental Hematology　112-113　44-59　2022年7月

    出版者・発行元： Elsevier BV

    DOI： 10.1016/j.exphem.2022.07.297 　

    ISSN：0301-472X

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Bone marrow (BM) innervation regulates the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) from BM and stress hematopoiesis either by acting directly on HSPCs or by altering the niche function of mesenchymal and endothelial cells. However, the spatial distribution of BM innervation across bone regions is yet to be fully elucidated. Thus, we aimed to characterize the distribution of sympathetic and nociceptive nerves in each bone and BM region using three-dimensional quantitative microscopy. We discovered that sympathetic and nociceptive nerves were the major fibers throughout the BM. Compared with other femoral regions, central parts of the femoral BM were more densely innervated by both sympathetic and nociceptive nerves. Each region of the sternum was similarly innervated by sympathetic and nociceptive nerves. Further, the majority of sympathetic and nociceptive nerves in the BM ran parallel with arteries and arterioles, whereas the degree varied according to the bone type or BM region. In conclusion, this study provides spatial, topological, and functional information on BM innervation in a quantitative manner and illustrates that sympathetic and nociceptive nerves are two major components in BM innervation, mostly associated with arteries and arterioles.

  27. Mitf is required for T cell maturation by regulating dendritic cell homing to the thymus. 国際誌 査読有り

    Daiki Karigane, Miho Haraguchi, Noriko Toyama-Sorimachi, Emi K Nishimura, Keiyo Takubo

    Biochemical and biophysical research communications　596　29-35　2022年3月12日

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2022.01.091 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Thymic dendritic cells (DCs) promote immune tolerance by regulating negative selection of autoreactive T cells in the thymus. How DC homing to the thymus is transcriptionally regulated is still unclear. Microphthalmia-associated transcription factor (Mitf) is broadly expressed and plays essential roles in the hematopoietic system. Here, we used Mitf-mutated mice (Mitfvit/vit) and found enlargement of the thymus and expansion of CD4/CD8 double-positive T cells. Mitf was highly expressed in a subset of thymic DCs among the hematopoietic system. Genetic mutation or pharmacological inhibition of Mitf in DCs decreased the expression levels of Itga4, which are critical molecules for the homing of DCs to the thymus. Further, inhibition of Mitf decreased thymic DC number. These results suggest a pivotal role of Mitf in the maintenance of T cell differentiation by regulating the homing of DC subsets within the thymus.

  28. 造血幹細胞機能と特性維持に最適化した新規遺伝子編集法(Novel genome editing system optimized to preserve the hematopoietic stem cell function and phenotype)

    城下 郊平, 小林 央, 片岡 圭亮, 田久保 圭誉

    日本血液学会学術集会　83回　OS1-5　2021年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会

  29. Non-neuronal acetylcholine derived from hematopoietic cells in bone marrow regulates B cell dynamics(和訳中)

    藤田 進也, 森川 隆之, 杉浦 悠毅, 菱木 貴子, 瀬崎 真衣子, 滝澤 仁, 片岡 圭亮, 末松 誠, 田久保 圭誉

    日本血液学会学術集会　83回　OS2-2　2021年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会

  30. SLC15A4 mediates M1-prone metabolic shifts in macrophages and guards immune cells from metabolic stress. 国際誌 査読有り

    Toshihiko Kobayashi, Dat Nguyen-Tien, Yuriko Sorimachi, Yuki Sugiura, Takehiro Suzuki, Hitomi Karyu, Shiho Shimabukuro-Demoto, Tatsuki Uemura, Tadashi Okamura, Tomohiko Taguchi, Kohjiro Ueki, Norihiro Kato, Nobuhito Goda, Naoshi Dohmae, Keiyo Takubo, Makoto Suematsu, Noriko Toyama-Sorimachi

    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America　118　(33)　2021年8月17日

    DOI： 10.1073/pnas.2100295118 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    The amino acid and oligopeptide transporter Solute carrier family 15 member A4 (SLC15A4), which resides in lysosomes and is preferentially expressed in immune cells, plays critical roles in the pathogenesis of lupus and colitis in murine models. Toll-like receptor (TLR)7/9- and nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 (NOD1)-mediated inflammatory responses require SLC15A4 function for regulating the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) or transporting L-Ala-γ-D-Glu-meso-diaminopimelic acid, IL-12: interleukin-12 (Tri-DAP), respectively. Here, we further investigated the mechanism of how SLC15A4 directs inflammatory responses. Proximity-dependent biotin identification revealed glycolysis as highly enriched gene ontology terms. Fluxome analyses in macrophages indicated that SLC15A4 loss causes insufficient biotransformation of pyruvate to the tricarboxylic acid cycle, while increasing glutaminolysis to the cycle. Furthermore, SLC15A4 was required for M1-prone metabolic change and inflammatory IL-12 cytokine productions after TLR9 stimulation. SLC15A4 could be in close proximity to AMP-activated protein kinase (AMPK) and mTOR, and SLC15A4 deficiency impaired TLR-mediated AMPK activation. Interestingly, SLC15A4-intact but not SLC15A4-deficient macrophages became resistant to fluctuations in environmental nutrient levels by limiting the use of the glutamine source; thus, SLC15A4 was critical for macrophage's respiratory homeostasis. Our findings reveal a mechanism of metabolic regulation in which an amino acid transporter acts as a gatekeeper that protects immune cells' ability to acquire an M1-prone metabolic phenotype in inflammatory tissues by mitigating metabolic stress.

  31. Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms. 国際誌 査読有り

    Hironobu Morinaga, Yasuaki Mohri, Marina Grachtchouk, Kyosuke Asakawa, Hiroyuki Matsumura, Motohiko Oshima, Naoya Takayama, Tomoki Kato, Yuriko Nishimori, Yuriko Sorimachi, Keiyo Takubo, Takayoshi Suganami, Atsushi Iwama, Yoichiro Iwakura, Andrzej A Dlugosz, Emi K Nishimura

    Nature　595　(7866)　266-271　2021年7月

    DOI： 10.1038/s41586-021-03624-x 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Obesity is a worldwide epidemic that predisposes individuals to many age-associated diseases, but its exact effects on organ dysfunction are largely unknown1. Hair follicles-mini-epithelial organs that grow hair-are miniaturized by ageing to cause hair loss through the depletion of hair follicle stem cells (HFSCs)2. Here we report that obesity-induced stress, such as that induced by a high-fat diet (HFD), targets HFSCs to accelerate hair thinning. Chronological gene expression analysis revealed that HFD feeding for four consecutive days in young mice directed activated HFSCs towards epidermal keratinization by generating excess reactive oxygen species, but did not reduce the pool of HFSCs. Integrative analysis using stem cell fate tracing, epigenetics and reverse genetics showed that further feeding with an HFD subsequently induced lipid droplets and NF-κB activation within HFSCs via autocrine and/or paracrine IL-1R signalling. These integrated factors converge on the marked inhibition of Sonic hedgehog (SHH) signal transduction in HFSCs, thereby further depleting lipid-laden HFSCs through their aberrant differentiation and inducing hair follicle miniaturization and eventual hair loss. Conversely, transgenic or pharmacological activation of SHH rescued HFD-induced hair loss. These data collectively demonstrate that stem cell inflammatory signals induced by obesity robustly represses organ regeneration signals to accelerate the miniaturization of mini-organs, and suggests the importance of daily prevention of organ dysfunction.

  32. A Culture Method to Maintain Quiescent Human Hematopoietic Stem Cells. 国際誌 査読有り

    Hiroshi Kobayashi, Keiyo Takubo

    Journal of visualized experiments : JoVE　(171)　2021年5月17日

    DOI： 10.3791/61938 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Human hematopoietic stem cells (HSCs), like other mammalian HSCs, maintain lifelong hematopoiesis in the bone marrow. HSCs remain quiescent in vivo, unlike more differentiated progenitors, and enter the cell cycle rapidly after chemotherapy or irradiation to treat bone marrow injury or in vitro culture. By mimicking the bone marrow microenvironment in the presence of abundant fatty acids, cholesterol, low concentration of cytokines, and hypoxia, human HSCs maintain quiescence in vitro. Here, a detailed protocol for maintaining functional HSCs in the quiescent state in vitro is described. This method will enable studies of the behavior of human HSCs under physiological conditions.

  33. p38α plays differential roles in hematopoietic stem cell activity dependent on aging contexts. 国際誌 査読有り

    Yuriko Sorimachi, Daiki Karigane, Yukako Ootomo, Hiroshi Kobayashi, Takayuki Morikawa, Kinya Otsu, Yoshiaki Kubota, Shinichiro Okamoto, Nobuhito Goda, Keiyo Takubo

    The Journal of biological chemistry　296　100563-100563　2021年3月18日

    DOI： 10.1016/j.jbc.2021.100563 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Hematopoietic stem cells (HSCs) and their progeny sustain lifetime hematopoiesis. Aging alters HSC function, number, and composition and increases risk of hematological malignancies, but how these changes occur in HSCs remains unclear. Signaling via p38MAPK has been proposed as a candidate mechanism underlying induction of HSC aging. Here, using genetic models of both chronological and premature aging, we describe a multimodal role for p38α, the major p38MAPK isozyme in hematopoiesis, in HSC aging. We report that p38α regulates differentiation bias and sustains transplantation capacity of HSCs in the early phase of chronological aging. However, p38α decreased HSC transplantation capacity in the late progression phase of chronological aging. Furthermore, co-deletion of p38α in mice deficient in Ataxia-telangiectasia mutated (Atm), a model of premature aging, exacerbated aging-related HSC phenotypes seen in Atm single mutant mice. Overall, these studies provide new insight into multiple functions of p38MAPK, which both promotes and suppresses HSC aging context-dependently.

  34. OGT Regulates Hematopoietic Stem Cell Maintenance via PINK1-Dependent Mitophagy. 国際誌 査読有り

    Koichi Murakami, Daisuke Kurotaki, Wataru Kawase, Shunsuke Soma, Yumi Fukuchi, Hiroyoshi Kunimoto, Ryusuke Yoshimi, Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Takako Hishiki, Noriyo Hayakawa, Tomomi Matsuura, Mayumi Oda, Kiichi Yanagisawa, Hiroshi Kobayashi, Miho Haraguchi, Yoshitoshi Atobe, Kengo Funakoshi, Atsushi Iwama, Keiyo Takubo, Shinichiro Okamoto, Tomohiko Tamura, Hideaki Nakajima

    Cell reports　34　(1)　108579-108579　2021年1月5日

    DOI： 10.1016/j.celrep.2020.108579 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferase (OGT) is a unique enzyme introducing O-GlcNAc moiety on target proteins, and it critically regulates various cellular processes in diverse cell types. However, its roles in hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) remain elusive. Here, using Ogt conditional knockout mice, we show that OGT is essential for HSPCs. Ogt is highly expressed in HSPCs, and its disruption induces rapid loss of HSPCs with increased reactive oxygen species and apoptosis. In particular, Ogt-deficient hematopoietic stem cells (HSCs) lose quiescence, cannot be maintained in vivo, and become vulnerable to regenerative and competitive stress. Interestingly, Ogt-deficient HSCs accumulate defective mitochondria due to impaired mitophagy with decreased key mitophagy regulator, Pink1, through dysregulation of H3K4me3. Furthermore, overexpression of PINK1 restores mitophagy and the number of Ogt-deficient HSCs. Collectively, our results reveal that OGT critically regulates maintenance and stress response of HSCs by ensuring mitochondrial quality through PINK1-dependent mitophagy.

  35. Characterization of genetically modified mice for phosphoglycerate mutase, a vitally-essential enzyme in glycolysis. 国際誌 査読有り

    Takumi Mikawa, Eri Shibata, Midori Shimada, Ken Ito, Tomiko Ito, Hiroaki Kanda, Keiyo Takubo, Atsuyoshi Shimada, Matilde E Lleonart, Nobuya Inagaki, Masayuki Yokode, Hiroshi Kondoh

    PloS one　16　(4)　e0250856　2021年

    DOI： 10.1371/journal.pone.0250856 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Glycolytic metabolism is closely involved in physiological homeostasis and pathophysiological states. Among glycolytic enzymes, phosphoglycerate mutase (PGAM) has been reported to exert certain physiological role in vitro, whereas its impact on glucose metabolism in vivo remains unclear. Here, we report the characterization of Pgam1 knockout mice. We observed that homozygous knockout mice of Pgam1 were embryonic lethal. Although we previously reported that both PGAM-1 and -2 affect global glycolytic profile of cancers in vitro, in vivo glucose parameters were less affected both in the heterozygous knockout of Pgam1 and in Pgam2 transgenic mice. Thus, the impact of PGAM on in vivo glucose metabolism is rather complex than expected before.

  36. UTX maintains functional integrity of murine hematopoietic system by globally regulating aging-associated genes. 国際誌 査読有り

    Yasuyuki Sera, Yuichiro Nakata, Takeshi Ueda, Norimasa Yamasaki, Shuhei Koide, Hiroshi Kobayashi, Kenichiro Ikeda, Kohei Kobatake, Masayuki Iwasaki, Hideaki Oda, Linda D Wolff, Akinori Kanai, Akiko Nagamachi, Toshiya Inaba, Yusuke Sotomaru, Tatsuo Ichinohe, Miho Koizumi, Yoshihiko Miyakawa, Zen-Ichiro Honda, Atsushi Iwama, Toshio Suda, Keiyo Takubo, Hiroaki Honda

    Blood　137　(7)　908-922　2020年11月10日

    DOI： 10.1182/blood.2019001044 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Epigenetic regulation is essential for the maintenance of the hematopoietic system, and its deregulation is implicated in hematopoietic disorders. Here, we show that UTX, a demethylase for lysine 27 on histone H3 (H3K27) and a component of Compass-like and SWI/SNF complexes, plays an essential role in the hematopoietic system by globally regulating aging-associated genes. Utx-deficient (UtxΔ/Δ) mice exhibited myeloid skewing with dysplasia, extramedullary hematopoiesis, impaired hematopoietic reconstituting ability, and increased susceptibility to leukemia, which are the hallmarks of hematopoietic aging. RNA-sequencing (RNA-seq) analysis revealed that Utx deficiency converted the gene expression profiles of young hematopoietic stem-progenitor cells (HSPCs) to those of aged HSPCs. Utx expression in HSCs declines with age and UtxΔ/Δ HSPCs exhibited increased expression of an aging-associated marker, accumulation of reactive oxygen species, and impaired repair of DNA double-strand breaks. Pathway and chromatin immunoprecipitation (ChIP) analyses coupled with RNA-seq data indicated that UTX contributes to hematopoietic homeostasis mainly by maintaining the expression of genes downregulated with aging, via both demethylase-dependent and -independent epigenetic programming. Of note, comparison of pathway changes in UtxΔ/Δ HSPCs, aged muscle stem cells, aged fibroblasts, and aged iPS-induced neuronal cells showed substantial overlap, strongly suggesting common aging mechanisms among different tissue stem cells.

  37. Detection of residual disease in chronic myeloid leukemia utilizing genomic next generation sequencing reveals persistence of differentiated Ph+ B cells but not bone marrow stem/progenitors. 国際誌 査読有り

    Daiki Karigane, Hidenori Kasahara, Kouhei Shiroshita, Shinya Fujita, Hiroshi Kobayashi, Shinpei Tamaki, Rie Yamazaki, Kaori Yahagi, Yoko Yatabe, Naomi Kondoh, Tomoko Arai, Hisako Katagiri, Nobuko Shimizu, Masatoshi Sakurai, Taku Kikuchi, Jun Kato, Takayuki Shimizu, Taeko Hayakawa, Tomonori Yaguchi, Maiko Matsushita, Hideaki Nakajima, Yutaka Kawakami, Mitsuru Murata, Takehiko Mori, Takashi Sasaki, Shinichiro Okamoto, Keiyo Takubo

    Leukemia & lymphoma　62　(3)　1-9　2020年10月26日

    DOI： 10.1080/10428194.2020.1837366 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Persistence of leukemic stem cells (LSCs) results in the recurrence of chronic myeloid leukemia (CML) after the administration of tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Thus, the detection of minimal residual disease (MRD) with LSC potential can improve prognosis. Here, we analyzed 115 CML patients and found that CD25 was preferentially expressed on the phenotypic stem and progenitor cells (SPCs), and TKI therapy decreased the number of CD25-positive cells in the SPC fraction. To detect MRD harboring BCR-ABL1 fusion DNA, we developed a highly-sensitive method using patient-specific primers and next-generation sequencing. By using this method, we identified that in patients who achieved molecular remission, almost all residual CD25-positive SPCs were BCR-ABL1-negative. Moreover, in some patients BCR-ABL1 was detectable in peripheral B cells but not in SPCs. We conclude that CD25 marks LSCs at diagnosis but does not mark MRD following TKI treatment and that analysis of peripheral B cells can allow sensitive detection of MRD.

  38. Protocol for the Maintenance of Quiescent Murine Hematopoietic Stem Cells. 国際誌 査読有り

    Hiroshi Kobayashi, Keiyo Takubo

    STAR protocols　1　(2)　100078-100078　2020年9月18日

    DOI： 10.1016/j.xpro.2020.100078 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Mammalian hematopoietic stem cells (HSCs) maintain life-long hematopoiesis in the bone marrow. HSCs remain quiescent in vivo, unlike more differentiated progenitors, and enter the cell cycle rapidly after bone marrow injury or in vitro culture. We have recently demonstrated the ability to maintain HSC quiescence in vitro by mimicking the bone marrow microenvironment. Here, we provide a detailed protocol for keeping functional HSCs in the quiescent state in vitro. For complete details on the use and execution of this protocol, please refer to Kobayashi et al. (2019).

  39. Short-chain fatty acids bind to apoptosis-associated speck-like protein to activate inflammasome complex to prevent Salmonella infection. 国際誌 査読有り

    Hitoshi Tsugawa, Yasuaki Kabe, Ayaka Kanai, Yuki Sugiura, Shigeaki Hida, Shun'ichiro Taniguchi, Toshio Takahashi, Hidenori Matsui, Zenta Yasukawa, Hiroyuki Itou, Keiyo Takubo, Hidekazu Suzuki, Kenya Honda, Hiroshi Handa, Makoto Suematsu

    PLoS biology　18　(9)　e3000813　2020年9月

    DOI： 10.1371/journal.pbio.3000813 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Short-chain fatty acids (SCFAs) produced by gastrointestinal microbiota regulate immune responses, but host molecular mechanisms remain unknown. Unbiased screening using SCFA-conjugated affinity nanobeads identified apoptosis-associated speck-like protein (ASC), an adaptor protein of inflammasome complex, as a noncanonical SCFA receptor besides GPRs. SCFAs promoted inflammasome activation in macrophages by binding to its ASC PYRIN domain. Activated inflammasome suppressed survival of Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) in macrophages by pyroptosis and facilitated neutrophil recruitment to promote bacterial elimination and thus inhibit systemic dissemination in the host. Administration of SCFAs or dietary fibers, which are fermented to SCFAs by gut bacteria, significantly prolonged the survival of S. Typhimurium-infected mice through ASC-mediated inflammasome activation. SCFAs penetrated into the inflammatory region of the infected gut mucosa to protect against infection. This study provided evidence that SCFAs suppress Salmonella infection via inflammasome activation, shedding new light on the therapeutic activity of dietary fiber.

  40. Phosphoglycerate Mutase Cooperates with Chk1 Kinase to Regulate Glycolysis. 国際誌 査読有り

    Takumi Mikawa, Eri Shibata, Midori Shimada, Ken Ito, Tomiko Ito, Hiroaki Kanda, Keiyo Takubo, Matilde E Lleonart, Nobuya Inagaki, Masayuki Yokode, Hiroshi Kondoh

    iScience　23　(7)　101306-101306　2020年6月24日

    DOI： 10.1016/j.isci.2020.101306 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Dysregulated glycolysis, including the cancerous Warburg effect, is closely involved in pathological mechanisms of diseased states. Among glycolytic enzymes, phosphoglycerate mutase (PGAM) has been known to exert certain physiological impact in vitro, whereas its regulatory role on glycolysis remains unclear. Here, we identified that PGAM plays a key role in regulating glycolysis in cancer cells but not in standard cells. Cancer-prone phenotype by PGAM overexpression in vivo was associated with upregulated glycolytic features. PGAM interacts and cooperates with Chk1 to regulate the enhanced glycolysis in cancer cells, especially under oncogenic Ras expressing conditions. Genetic or chemical interference of the PGAM-Chk1 interaction, with intact PGAM activity, abrogated the maintenance of cancerous enhanced glycolysis. Thus, the nonenzymatic function of PGAM is essential for the Warburg effect that accompanies cancerous proliferation.

  41. Identification and local manipulation of bone marrow vasculature during intravital imaging. 国際誌 査読有り

    Takayuki Morikawa, Shinpei Tamaki, Shinya Fujita, Makoto Suematsu, Keiyo Takubo

    Scientific reports　10　(1)　6422-6422　2020年4月14日

    DOI： 10.1038/s41598-020-63533-3 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Physiological regulation of blood flow in bone marrow is important to maintain oxygen and glucose supplies but also the physiological hypoxic state of the hematopoietic stem cell (HSC) niche. However, regulatory mechanisms underlying microcirculation in the bone marrow (BM) niche remain unclear. Here, we identify vessels functioning in control of blood flow in bone marrow and assess their contractility. To evaluate contractile potential of Alexa Fluor 633 (AF633; an arterial marker)-positive vessels, we performed immunohistochemistry for α-smooth muscle actin (α-SMA) and found it expressed around AF633+ vessels in the femoral and calvarial marrow. To validate AF633+ vessel contractility, we developed a simple system to locally administer vasoactive agents that penetrate BM through transcalvarial vessels. After exposure of the calvarial surface to FITC-dextran (70 kDa), FITC intensity in calvarial bone marrow gradually increased. When we evaluated the effect of transcalvarial administration (TCA) of norepinephrine (NE) on vascular tone of AF633+ arteries and behavior of transplanted blood cells, NE administration decreased artery diameter and transendothelial migration of transplanted cells, suggesting that adrenergic signaling regulates the HSC niche microcirculation and blood cell migration into the BM via effects on BMarteries. We conclude that TCA is a useful tool for bone marrow research.

  42. Discrimination of Dormant and Active Hematopoietic Stem Cells by G0 Marker Reveals Dormancy Regulation by Cytoplasmic Calcium 国際誌 査読有り

    Tsuyoshi Fukushima, Yosuke Tanaka, Fiona K. Hamey, Chih-Hsiang Chang, Toshihiko Oki, Shuhei Asada, Yasutaka Hayashi, Takeshi Fujino, Taishi Yonezawa, Reina Takeda, Kimihito Cojin Kawabata, Tomofusa Fukuyama, Terumasa Umemoto, Keiyo Takubo, Hitoshi Takizawa, Susumu Goyama, Yasushi Ishihama, Hiroaki Honda, Berthold Göttgens, Toshio Kitamura

    Cell Reports　29　(12)　4144-4158.e7　2019年12月

    出版者・発行元： Elsevier BV

    DOI： 10.1016/j.celrep.2019.11.061 　

    ISSN：2211-1247

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Quiescent hematopoietic stem cells (HSCs) are typically dormant, and only a few quiescent HSCs are active. The relationship between "dormant" and "active" HSCs remains unresolved. Here we generate a G0 marker (G0M) mouse line that visualizes quiescent cells and identify a small population of active HSCs (G0Mlow), which are distinct from dormant HSCs (G0Mhigh), within the conventional quiescent HSC fraction. Single-cell RNA-seq analyses show that the gene expression profiles of these populations are nearly identical but differ in their Cdk4/6 activity. Furthermore, high-throughput small-molecule screening reveals that high concentrations of cytoplasmic calcium ([Ca2+]c) are linked to dormancy of HSCs. These findings indicate that G0M separates dormant and active adult HSCs, which are regulated by Cdk4/6 and [Ca2+]c. This G0M mouse line represents a useful resource for investigating physiologically important stem cell subpopulations.

  43. Type I Interferon Delivery by iPSC-Derived Myeloid Cells Elicits Antitumor Immunity via XCR1+ Dendritic Cells. 国際誌 査読有り

    Nobuhiro Tsuchiya, Rong Zhang, Tatsuaki Iwama, Norihiro Ueda, Tianyi Liu, Minako Tatsumi, Yutaka Sasaki, Ranmaru Shimoda, Yuki Osako, Yu Sawada, Yosuke Kubo, Azusa Miyashita, Satoshi Fukushima, Zhao Cheng, Ryo Nakaki, Keiyo Takubo, Seiji Okada, Shin Kaneko, Hironobu Ihn, Tsuneyasu Kaisho, Yasuharu Nishimura, Satoru Senju, Itaru Endo, Tetsuya Nakatsura, Yasushi Uemura

    Cell reports　29　(1)　162-175　2019年10月1日

    DOI： 10.1016/j.celrep.2019.08.086 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Type I interferons (IFNs) play important roles in antitumor immunity. We generated IFN-α-producing cells by genetically engineered induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived proliferating myeloid cells (iPSC-pMCs). Local administration of IFN-α-producing iPSC-pMCs (IFN-α-iPSC-pMCs) alters the tumor microenvironment and propagates the molecular signature associated with type I IFN. The gene-modified cell actively influences host XCR1+ dendritic cells to enhance CD8+ T cell priming, resulting in CXCR3-dependent and STING-IRF3 pathway-independent systemic tumor control. Administration of IFN-α-iPSC-pMCs in combination with immune checkpoint blockade overcomes resistance to single-treatment modalities and generates long-lasting antitumor immunity. These preclinical data suggest that IFN-α-iPSC-pMCs might constitute effective immune-stimulating agents for cancer that are refractory to checkpoint blockade.

  44. Fasting-Refeeding Impacts Immune Cell Dynamics and Mucosal Immune Responses. 国際誌 査読有り

    Nagai M, Noguchi R, Takahashi D, Morikawa T, Koshida K, Komiyama S, Ishihara N, Yamada T, Kawamura YI, Muroi K, Hattori K, Kobayashi N, Fujimura Y, Hirota M, Matsumoto R, Aoki R, Tamura-Nakano M, Sugiyama M, Katakai T, Sato S, Takubo K, Dohi T, Hase K

    Cell　178　(5)　1072-1087.e14　2019年8月

    DOI： 10.1016/j.cell.2019.07.047 　

    ISSN：0092-8674

  45. Environmental Optimization Enables Maintenance of Quiescent Hematopoietic Stem Cells Ex Vivo. 国際誌 査読有り

    Kobayashi H, Morikawa T, Okinaga A, Hamano F, Hashidate-Yoshida T, Watanuki S, Hishikawa D, Shindou H, Arai F, Kabe Y, Suematsu M, Shimizu T, Takubo K

    Cell reports　28　(1)　145-158.e9　2019年7月

    DOI： 10.1016/j.celrep.2019.06.008 　

  46. ATP turnover and glucose dependency in hematopoietic stem/progenitor cells are increased by proliferation and differentiation. 国際誌 査読有り

    Shintaro Watanuki, Hiroshi Kobayashi, Yuriko Sorimachi, Masamichi Yamamoto, Shinichiro Okamoto, Keiyo Takubo

    Biochemical and biophysical research communications　514　(1)　287-294　2019年6月18日

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2019.04.123 　

    ISSN：0006-291X

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Hematopoietic stem cells (HSCs) are quiescent cells in the bone marrow niche and are relatively dependent on glycolytic ATP production. On the other hand, differentiated cells, including hematopoietic progenitor cells (HPCs), preferentially generate ATP via oxidative phosphorylation. However, it is unclear how cellular differentiation and the cell cycle status affect nutritional requirements and ATP production in HSCs and HPCs. Using a newly developed culture system, we demonstrated that survival of HPCs was strongly dependent on glucose, whereas quiescent HSCs survived for a certain duration without glucose. Among HPCs, granulocyte/monocyte progenitors (GMPs) were particularly dependent on glucose during proliferation. By monitoring the ATP concentration in live cells, we demonstrated that the ATP level was maintained for a short duration without glucose in HSCs, possibly due to their metabolic flexibility. In addition, HSCs exhibited low ATP turnover, whereas HPCs including GMPs demonstrated high ATP turnover and required efficient ATP production from glucose. These findings show that ATP turnover and nutritional requirements differ between HSCs and HPCs according to the cell cycle and differentiation status.

  47. Potential involvement of semaphorin 3A in maintaining intervertebral disc tissue homeostasis. 国際誌 査読有り

    Yuichiro Mima, Satoshi Suzuki, Takeshi Fujii, Takayuki Morikawa, Shinpei Tamaki, Keiyo Takubo, Masayuki Shimoda, Takeshi Miyamoto, Kota Watanabe, Morio Matsumoto, Masaya Nakamura, Nobuyuki Fujita

    Journal of orthopaedic research : official publication of the Orthopaedic Research Society　37　(4)　972-980　2019年4月

    DOI： 10.1002/jor.24258 　

    ISSN：0736-0266

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Intervertebral discs (IVDs) are avascular; however, ingrowth of blood vessels into their outer regions has been noted during the progression of degeneration. The mechanisms underlying vascularization in IVD degeneration are not completely understood. Semaphorin 3A (Sema3A), originally characterized as a chemorepulsive factor for growing axons in the developing nervous system, inhibits angiogenesis. This study aimed to elucidate the potential involvement of Sema3A in maintaining tissue homeostasis within the avascular IVD. We demonstrated that the mRNA expression of Sema3A was higher in rat annulus fibrosus (AF) than in nucleus pulposus (NP) and that its expression level decreased with age. Both mRNA and protein expression level of Sema3A was also markedly suppressed in AF tissues of a rat IVD degeneration model. Both real-time RT-PCR and Western blot clearly indicated that Sema3A expression significantly reduced by treating inflammatory cytokines in rat AF cells. In a gain- and loss-of-function study, we observed that Sema3A reduced the catabolic shift in rat AF cells. In addition, our results indicated that Sema3A potentially inhibited the IL-6/JAK/STAT pathway. Finally, BrdU assay and tube formation assay revealed that treatment of recombinant Sema3A significantly blocks both proliferation and tube formation of HUVEC. Our results indicate that Sema3A may help maintain IVD tissue homeostasis. Thus, although further studies are needed, Sema3A may be a potential molecular target for suppressing IVD degeneration. © 2019 Orthopaedic Research Society. Published by Wiley Periodicals, Inc. J Orthop Res.

  48. Folliculin Regulates Osteoclastogenesis Through Metabolic Regulation. 国際誌 査読有り

    Masaya Baba, Mitsuhiro Endoh, Wenjuan Ma, Hirofumi Toyama, Akiyoshi Hirayama, Keizo Nishikawa, Keiyo Takubo, Hiroyuki Hano, Hisashi Hasumi, Terumasa Umemoto, Michihiro Hashimoto, Nobuko Irie, Chiharu Esumi, Miho Kataoka, Naomi Nakagata, Tomoyoshi Soga, Masahiro Yao, Tomomi Kamba, Takashi Minami, Masaru Ishii, Toshio Suda

    Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research　33　(10)　1785-1798　2018年10月

    DOI： 10.1002/jbmr.3477 　

    ISSN：0884-0431

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Osteoclast differentiation is a dynamic differentiation process, which is accompanied by dramatic changes in metabolic status as well as in gene expression. Recent findings have revealed an essential connection between metabolic reprogramming and dynamic gene expression changes during osteoclast differentiation. However, the upstream regulatory mechanisms that drive these metabolic changes in osteoclastogenesis remain to be elucidated. Here, we demonstrate that induced deletion of a tumor suppressor gene, Folliculin (Flcn), in mouse osteoclast precursors causes severe osteoporosis in 3 weeks through excess osteoclastogenesis. Flcn-deficient osteoclast precursors reveal cell autonomous accelerated osteoclastogenesis with increased sensitivity to receptor activator of NF-κB ligand (RANKL). We demonstrate that Flcn regulates oxidative phosphorylation and purine metabolism through suppression of nuclear localization of the transcription factor Tfe3, thereby inhibiting expression of its target gene Pgc1. Metabolome studies revealed that Flcn-deficient osteoclast precursors exhibit significant augmentation of oxidative phosphorylation and nucleotide production, resulting in an enhanced purinergic signaling loop that is composed of controlled ATP release and autocrine/paracrine purinergic receptor stimulation. Inhibition of this purinergic signaling loop efficiently blocks accelerated osteoclastogenesis in Flcn-deficient osteoclast precursors. Here, we demonstrate an essential and novel role of the Flcn-Tfe3-Pgc1 axis in osteoclastogenesis through the metabolic reprogramming of oxidative phosphorylation and purine metabolism. © 2018 The Authors Journal of Bone and Mineral Research published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR).

  49. Hematopoietic insults damage bone marrow niche by activating p53 in vascular endothelial cells. 国際誌 査読有り

    Sha Si, Yaeko Nakajima-Takagi, Takahito Iga, Mayoko Tsuji, Libo Hou, Motohiko Oshima, Shuhei Koide, Atsunori Saraya, Satoshi Yamazaki, Keiyo Takubo, Yoshiaki Kubota, Tohru Minamino, Atsushi Iwama

    Experimental hematology　63　41-51　2018年7月

    DOI： 10.1016/j.exphem.2018.04.006 　

    ISSN：0301-472X

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Hematopoietic stem cells (HSCs) are exposed to various insults such as genotoxic stress, inflammation, and infection, which have a direct effect. These insults deplete, cause a functional decline in, and promote HSC aging and transformation. However, the impact of hematopoietic insults on niche cells remains largely unknown. We have reported previously that p53 is activated in blood vessels by various stresses, including hypoxia, inflammation, and aging, and contributes to tissue dysfunction and metabolic abnormalities. We hypothesized that hematopoietic insults also affect the bone marrow (BM) vascular niche. Here, we demonstrate that p53 becomes activated in BM endothelial cells upon hematopoietic stresses such as irradiation and chemotherapeutic treatments. The conditional activation of p53 in VE-cadherin+ vascular niche cells by deleting Mdm2 induces the expression of p53 target genes specifically in vascular endothelial cells, resulting in the dilation and collapse of vascular endothelial cells and reductions in perivascular mesenchymal stromal cell numbers. Consequently, hematopoietic stem cells (HSCs) fail to maintain dormancy, mobilize to the periphery, and are depleted significantly. Our results indicate that various hematopoietic insults affect HSCs, not only directly, but also indirectly by altering vascular integrity, which is critical for perivascular niche formation and maintenance of HSCs.

  50. Quantitative imaging mass spectroscopy reveals roles of heme oxygenase-2 for protecting against transhemispheric diaschisis in the brain ischemia. 査読有り

    Goto S, Morikawa T, Kubo A, Takubo K, Fukuda K, Kajimura M, Suematsu M

    Journal of clinical biochemistry and nutrition　63　(1)　70-79　2018年7月

    DOI： 10.3164/jcbn.17-136 　

    ISSN：0912-0009

  51. Gold-nanofève surface-enhanced Raman spectroscopy visualizes hypotaurine as a robust anti-oxidant consumed in cancer survival. 国際誌 査読有り

    Shiota M, Naya M, Yamamoto T, Hishiki T, Tani T, Takahashi H, Kubo A, Koike D, Itoh M, Ohmura M, Kabe Y, Sugiura Y, Hiraoka N, Morikawa T, Takubo K, Suina K, Nagashima H, Sampetrean O, Nagano O, Saya H, Yamazoe S, Watanabe H, Suematsu M

    Nature communications　9　(1)　1561-1561　2018年4月19日

    DOI： 10.1038/s41467-018-03899-1 　

  52. Metabolic regulation of hematopoietic and leukemic stem/progenitor cells under homeostatic and stress conditions 査読有り

    Daiki Karigane, Keiyo Takubo

    INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY　106　(1)　18-26　2017年7月

    DOI： 10.1007/s12185-017-2261-x 　

    ISSN：0925-5710

    eISSN：1865-3774

  53. Lysophosphatidic acid acyltransferase 3 tunes the membrane status of germ cells by incorporating docosahexaenoic acid during spermatogenesis 国際誌 査読有り

    Yoshiko Iizuka-Hishikawa, Daisuke Hishikawa, Junko Sasaki, Keiyo Takubo, Motohito Goto, Katsuyuki Nagata, Hiroki Nakanishi, Hideo Shindou, Tadashi Okamura, Chizuru Ito, Kiyotaka Toshimori, Takehiko Sasaki, Takao Shimizu

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　292　(29)　12065-12076　2017年7月

    DOI： 10.1074/jbc.M117.791277 　

    ISSN：0021-9258

    eISSN：1083-351X

  54. Use of imaging techniques to illuminate dynamics of hematopoietic stem cells and their niches 国際誌 査読有り

    Takayuki Morikawa, Keiyo Takubo

    Frontiers in Cell and Developmental Biology　5　62-62　2017年6月13日

    出版者・発行元： Frontiers Media S.A.

    DOI： 10.3389/fcell.2017.00062 　

    ISSN：2296-634X

  55. Quiescence of adult oligodendrocyte precursor cells requires thyroid hormone and hypoxia to activate Runx1. 国際誌 査読有り

    Tokumoto Y, Tamaki S, Kabe Y, Takubo K, Suematsu M

    Scientific reports　7　(1)　1019-1019　2017年4月

    DOI： 10.1038/s41598-017-01023-9 　

    ISSN：2045-2322

  56. [Stress response mechanism in hematopoietic stem cells.] 査読有り

    Takubo K

    Clinical calcium　27　(6)　823-828　2017年

    ISSN：0917-5857

  57. Abnormal hematopoiesis and hematopoietic stem cell niche. 査読有り

    Takubo K, Morikawa T, Kobayashi H

    [Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology　58　(10)　1844-1850　2017年

    DOI： 10.11406/rinketsu.58.1844 　

    ISSN：0485-1439

  58. Chordoma-Derived Cell Line U-CH1-N Recapitulates the Biological Properties of Notochordal Nucleus Pulposus Cells 国際誌 査読有り

    Nobuyuki Fujita, Satoshi Suzuki, Kota Watanabe, Ken Ishii, Ryuichi Watanabe, Masayuki Shimoda, Keiyo Takubo, Takashi Tsuji, Yoshiaki Toyama, Takeshi Miyamoto, Keisuke Horiuchi, Masaya Nakamura, Morio Matsumoto

    JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH　34　(8)　1341-1350　2016年8月

    DOI： 10.1002/jor.23320 　

    ISSN：0736-0266

    eISSN：1554-527X

  59. Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of nonhematopoietic genes 国際誌 査読有り

    Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Keiyo Takubo, Satoshi Yamazaki, Eriko Nitta, Atsunori Saraya, Kazumasa Aoyama, Yuko Kato, Satoru Miyagi, Yaeko Nakajima-Takagi, Tetsuhiro Chiba, Hirotaka Matsui, Fumio Arai, Yutaka Suzuki, Hiroshi Kimura, Hiromitsu Nakauchi, Toshio Suda, Yoichi Shinkai, Atsushi Iwama

    BLOOD　128　(5)　638-649　2016年8月

    DOI： 10.1182/blood-2016-01-694810 　

    ISSN：0006-4971

    eISSN：1528-0020

  60. p38 alpha Activates Purine Metabolism to Initiate Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Cycling in Response to Stress 国際誌 査読有り

    19　(2)　192-204　2016年8月

    出版者・発行元：

    DOI： 10.1016/j.stem.2016.05.013 　

    ISSN：1934-5909 1875-9777

  61. Maintenance of the functional integrity of mouse hematopoiesis by EED and promotion of leukemogenesis by EED haploinsufficiency 国際誌 査読有り

    Kenichiro Ikeda, Takeshi Ueda, Norimasa Yamasaki, Yuichiro Nakata, Yasuyuki Sera, Akiko Nagamachi, Takahiko Miyama, Hiroshi Kobayashi, Keiyo Takubo, Akinori Kanai, Hideaki Oda, Linda Wolff, Zen-ichiro Honda, Tatsuo Ichinohe, Akio Matsubara, Toshio Suda, Toshiya Inaba, Hiroaki Honda

    SCIENTIFIC REPORTS　6　29454-29454　2016年7月

    DOI： 10.1038/srep29454 　

    ISSN：2045-2322

  62. Angiopoietin-like Protein 2 Is a Multistep Regulator of Inflammatory Neovascularization in a Murine Model of Age-related Macular Degeneration 国際誌 査読有り

    Manabu Hirasawa, Keiyo Takubo, Hideto Osada, Seiji Miyake, Eriko Toda, Motoyoshi Endo, Kazuo Umezawa, Kazuo Tsubota, Yuichi Oike, Yoko Ozawa

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　291　(14)　7373-7385　2016年4月

    DOI： 10.1074/jbc.M115.710186 　

    ISSN：0021-9258

    eISSN：1083-351X

  63. Loss of Folliculin Disrupts Hematopoietic Stem Cell Quiescence and Homeostasis Resulting in Bone Marrow Failure. 国際誌 査読有り

    Masaya Baba, Hirofumi Toyama, Lei Sun, Keiyo Takubo, Hyung-Chan Suh, Hisashi Hasumi, Ayako Nakamura-Ishizu, Yukiko Hasumi, Kimberly D Klarmann, Naomi Nakagata, Laura S Schmidt, W Marston Linehan, Toshio Suda, Jonathan R Keller

    Stem cells (Dayton, Ohio)　34　(4)　1068-82　2016年4月

    DOI： 10.1002/stem.2293 　

    ISSN：1066-5099

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Folliculin (FLCN) is an autosomal dominant tumor suppressor gene that modulates diverse signaling pathways required for growth, proliferation, metabolism, survival, motility, and adhesion. FLCN is an essential protein required for murine embryonic development, embryonic stem cell (ESC) commitment, and Drosophila germline stem cell maintenance, suggesting that Flcn may be required for adult stem cell homeostasis. Conditional inactivation of Flcn in adult hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) drives hematopoietic stem cells (HSC) into proliferative exhaustion resulting in the rapid depletion of HSPC, loss of all hematopoietic cell lineages, acute bone marrow (BM) failure, and mortality after 40 days. HSC that lack Flcn fail to reconstitute the hematopoietic compartment in recipient mice, demonstrating a cell-autonomous requirement for Flcn in HSC maintenance. BM cells showed increased phosphorylation of Akt and mTorc1, and extramedullary hematopoiesis was significantly reduced by treating mice with rapamycin in vivo, suggesting that the mTorc1 pathway was activated by loss of Flcn expression in hematopoietic cells in vivo. Tfe3 was activated and preferentially localized to the nucleus of Flcn knockout (KO) HSPCs. Tfe3 overexpression in HSPCs impaired long-term hematopoietic reconstitution in vivo, recapitulating the Flcn KO phenotype, and supporting the notion that abnormal activation of Tfe3 contributes to the Flcn KO phenotype. Flcn KO mice develop an acute histiocytic hyperplasia in multiple organs, suggesting a novel function for Flcn in macrophage development. Thus, Flcn is intrinsically required to maintain adult HSC quiescence and homeostasis, and Flcn loss leads to BM failure and mortality in mice.

  64. How hematopoietic stem/progenitors and their niche sense and respond to infectious stress. 国際誌 査読有り

    Kobayashi H, Suda T, Takubo K

    Experimental hematology　44　(2)　92-100　2016年2月

    DOI： 10.1016/j.exphem.2015.11.008 　

    ISSN：0301-472X

    eISSN：1873-2399

  65. Hypoxia regulates the hematopoietic stem cell niche 国際誌 査読有り

    Takayuki Morikawa, Keiyo Takubo

    PFLUGERS ARCHIV-EUROPEAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY　468　(1)　13-22　2016年1月

    DOI： 10.1007/s00424-015-1743-z 　

    ISSN：0031-6768

    eISSN：1432-2013

  66. Histological Characterization of the Tumorigenic "Peri-Necrotic Niche" Harboring Quiescent Stem-Like Tumor Cells in Glioblastoma 国際誌 査読有り

    Aya Ishii, Tokuhiro Kimura, Hirokazu Sadahiro, Hiroo Kawano, Keiyo Takubo, Michiyasu Suzuki, Eiji Ikeda

    PLOS ONE　11　(1)　e0147366　2016年1月

    DOI： 10.1371/journal.pone.0147366 　

    ISSN：1932-6203

  67. CLEC-2 in megakaryocytes is critical for maintenance of hematopoietic stem cells in the bone marrow (vol 212, pg 2133, 2015) 国際誌 査読有り

    Ayako Nakamura-Ishizu, Keiyo Takubo, Hiroshi Kobayashi, Katsue Suzuki-Inoue, Toshio Suda

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　212　(13)　2323-2323　2015年12月

    DOI： 10.1084/jem.2015005711172015c 　

    ISSN：0022-1007

    eISSN：1540-9538

  68. Excessive reactive oxygen species are therapeutic targets for intervertebral disc degeneration 国際誌 査読有り

    Satoshi Suzuki, Nobuyuki Fujita, Naobumi Hosogane, Kota Watanabe, Ken Ishii, Yoshiaki Toyama, Keiyo Takubo, Keisuke Horiuchi, Takeshi Miyamoto, Masaya Nakamura, Morio Matsumoto

    ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY　17　316-316　2015年11月

    DOI： 10.1186/s13075-015-0834-8 　

    ISSN：1478-6354

    eISSN：1478-6362

  69. CLEC-2 in megakaryocytes is critical for maintenance of hematopoietic stem cells in the bone marrow 国際誌 査読有り

    Ayako Nakamura-Ishizu, Keiyo Takubo, Hiroshi Kobayashi, Katsue Suzuki-Inoue, Toshio Suda

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　212　(12)　2133-2146　2015年11月

    DOI： 10.1084/jem.20150057 　

    ISSN：0022-1007

    eISSN：1540-9538

  70. [Metabolic regulation of stem cells]. 査読有り

    Takubo K

    [Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology　56　(10)　1882-1887　2015年10月

    DOI： 10.11406/rinketsu.56.1882 　

    ISSN：0485-1439

  71. ADAM12 and ADAM17 are essential molecules for hypoxia-induced impairment of neural vascular barrier function 国際誌 査読有り

    Dan Cui, Mitsuru Arima, Keiyo Takubo, Tokuhiro Kimura, Keisuke Horiuchi, Takuya Minagawa, Satoshi Matsuda, Eiji Ikeda

    SCIENTIFIC REPORTS　5　12796-12796　2015年8月

    DOI： 10.1038/srep12796 　

    ISSN：2045-2322

  72. Integrative Analysis of the Acquisition of Pluripotency in PGCs Reveals the Mutually Exclusive Roles of Blimp-I and AKT Signaling 国際誌 査読有り

    Go Nagamatsu, Shigeru Saito, Keiyo Takubo, Toshio Suda

    STEM CELL REPORTS　5　(1)　111-124　2015年7月

    DOI： 10.1016/j.stemcr.2015.05.007 　

    ISSN：2213-6711

  73. Proliferation Following Tetraploidization Regulates the Size and Number of Erythrocytes in the Blood Flow During Medaka Development, as Revealed by the Abnormal Karyotype of Erythrocytes in the Medaka TFDP1 Mutant 国際誌 査読有り

    Kiyohito Taimatsu, Keiyo Takubo, Kouichi Maruyama, Toshio Suda, Akira Kudo

    DEVELOPMENTAL DYNAMICS　244　(5)　651-668　2015年5月

    DOI： 10.1002/dvdy.24259 　

    ISSN：1058-8388

    eISSN：1097-0177

  74. Fbxl10 overexpression in murine hematopoietic stem cells induces leukemia involving metabolic activation and upregulation of Nsg2 国際誌 査読有り

    Takeshi Ueda, Akiko Nagamachi, Keiyo Takubo, Norimasa Yamasaki, Hirotaka Matsui, Akinori Kanai, Yuichiro Nakata, Kenichiro Ikeda, Takaaki Konuma, Hideaki Oda, Linda Wolff, Zen-ichiro Honda, Xudong Wu, Kristian Helin, Atsushi Iwama, Toshio Suda, Toshiya Inaba, Hiroaki Honda

    BLOOD　125　(22)　3437-3446　2015年5月

    DOI： 10.1182/blood-2014-03-562694 　

    ISSN：0006-4971

    eISSN：1528-0020

  75. Bacterial c-di-GMP affects hematopoietic stem/progenitors and their niches through STING. 国際誌 査読有り

    Hiroshi Kobayashi, Chiharu I Kobayashi, Ayako Nakamura-Ishizu, Daiki Karigane, Hiroshi Haeno, Kimiyo N Yamamoto, Taku Sato, Toshiaki Ohteki, Yoshihiro Hayakawa, Glen N Barber, Mineo Kurokawa, Toshio Suda, Keiyo Takubo

    Cell reports　11　(1)　71-84　2015年4月7日

    DOI： 10.1016/j.celrep.2015.02.066 　

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Upon systemic bacterial infection, hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) migrate to the periphery in order to supply a sufficient number of immune cells. Although pathogen-associated molecular patterns reportedly mediate HSPC activation, how HSPCs detect pathogen invasion in vivo remains elusive. Bacteria use the second messenger bis-(3'-5')-cyclic dimeric guanosine monophosphate (c-di-GMP) for a variety of activities. Here, we report that c-di-GMP comprehensively regulated both HSPCs and their niche cells through an innate immune sensor, STING, thereby inducing entry into the cell cycle and mobilization of HSPCs while decreasing the number and repopulation capacity of long-term hematopoietic stem cells. Furthermore, we show that type I interferon acted as a downstream target of c-di-GMP to inhibit HSPC expansion in the spleen, while transforming growth factor-β was required for c-di-GMP-dependent splenic HSPC expansion. Our results define machinery underlying the dynamic regulation of HSPCs and their niches during bacterial infection through c-di-GMP/STING signaling.

  76. Megakaryocytes are essential for HSC quiescence through the production of thrombopoietin 国際誌 査読有り

    Ayako Nakamura-Ishizu, Keiyo Takubo, Masato Fujioka, Toshio Suda

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　454　(2)　353-357　2014年11月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2014.10.095 　

    ISSN：0006-291X

    eISSN：1090-2104

  77. R-spondins/Lgrs expression in tooth development. 国際誌 査読有り

    Maiko Kawasaki, Thantrira Porntaveetus, Katsushige Kawasaki, Shelly Oommen, Yoko Otsuka-Tanaka, Mitsue Hishinuma, Takato Nomoto, Takeyasu Maeda, Keiyo Takubo, Toshio Suda, Paul T Sharpe, Atsushi Ohazama

    Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists　243　(6)　844-51　2014年6月

    DOI： 10.1002/dvdy.24124 　

    ISSN：1058-8388

    eISSN：1097-0177

  78. Telomerase Reverse Transcriptase Has an Extratelomeric Function in Somatic Cell Reprogramming 国際誌 査読有り

    Taisuke Kinoshita, Go Nagamatsu, Shigeru Saito, Keiyo Takubo, Katsuhisa Horimoto, Toshio Suda

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　289　(22)　15776-15787　2014年5月

    DOI： 10.1074/jbc.M113.536037 　

    ISSN：0021-9258

    eISSN：1083-351X

  79. Tet2-mutated myeloid progenitors possess aberrant in vitro self-renewal capacity 国際誌 査読有り

    Hiroyoshi Kunimoto, Yumi Fukuchi, Masatoshi Sakurai, Keiyo Takubo, Shinichiro Okamoto, Hideaki Nakajima

    BLOOD　123　(18)　2897-2899　2014年5月

    DOI： 10.1182/blood-2014-01-552471 　

    ISSN：0006-4971

    eISSN：1528-0020

  80. The IL-2/CD25 axis maintains distinct subsets of chronic myeloid leukemia-initiating cells 国際誌 査読有り

    Chiharu I. Kobayashi, Keiyo Takubo, Hiroshi Kobayashi, Ayako Nakamura-Ishizu, Hiroaki Honda, Keisuke Kataoka, Keiki Kumano, Hideo Akiyama, Tetsuo Sudo, Mineo Kurokawa, Toshio Suda

    BLOOD　123　(16)　2540-2549　2014年4月

    DOI： 10.1182/blood-2013-07-517847 　

    ISSN：0006-4971

    eISSN：1528-0020

  81. Homeostatic regulation of hematopoiesis by the hematopoietic stem cell niche 査読有り

    Keiyo Takubo

    Seikagaku　86　(6)　755-765　2014年

    出版者・発行元： Japanese Biochemical Society

    ISSN：2189-0544 0037-1017

  82. Opening the door for HIF1α tuning. 国際誌 査読有り

    Takubo K, Suda T

    Blood　123　(2)　151-152　2014年1月

    DOI： 10.1182/blood-2013-11-536995 　

    ISSN：0006-4971

    eISSN：1528-0020

  83. Acquired Deficiency of A20 Results in Rapid Apoptosis, Systemic Inflammation, and Abnormal Hematopoietic Stem Cell Function 国際誌 査読有り

    Akiko Nagamachi, Yuichiro Nakata, Takeshi Ueda, Norimasa Yamasaki, Yasuhiro Ebihara, Kohichiro Tsuji, Zen-ichiro Honda, Keiyo Takubo, Toshio Suda, Hideaki Oda, Toshiya Inaba, Hiroaki Honda

    PLOS ONE　9　(1)　e87425　2014年1月

    DOI： 10.1371/journal.pone.0087425 　

    ISSN：1932-6203

  84. Haploinsufficiency of SAMD9L, an Endosome Fusion Facilitator, Causes Myeloid Malignancies in Mice Mimicking Human Diseases with Monosomy 7 国際誌 査読有り

    Akiko Nagamachi, Hirotaka Matsui, Hiroya Asou, Yuko Ozaki, Daisuke Aki, Akinori Kanai, Keiyo Takubo, Toshio Suda, Takuro Nakamura, Linda Wolff, Hiroaki Honda, Toshiya Inaba

    CANCER CELL　24　(3)　305-317　2013年9月

    DOI： 10.1016/j.ccr.2013.08.011 　

    ISSN：1535-6108

    eISSN：1878-3686

  85. Induction of Pluripotent Stem Cells from Primordial Germ Cells by Single Reprogramming Factors 国際誌 査読有り

    Go Nagamatsu, Takeo Kosaka, Shigeru Saito, Hiroaki Honda, Keiyo Takubo, Taisuke Kinoshita, Hideo Akiyama, Tetsuo Sudo, Katsuhisa Horimoto, Mototsugu Oya, Toshio Suda

    STEM CELLS　31　(3)　479-487　2013年3月

    DOI： 10.1002/stem.1303 　

    ISSN：1066-5099

    eISSN：1549-4918

  86. Secreted factor R-Spondin 2 is involved in refinement of patterning of the mammalian cochlea. 国際誌 査読有り

    J F Mulvaney, A Yatteau, W W Sun, B Jacques, K Takubo, T Suda, W Yamada, A Dabdoub

    Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists　242　(2)　179-88　2013年2月

    DOI： 10.1002/dvdy.23908 　

    ISSN：1058-8388 1097-0177

  87. Mesenchymal stem cells as an essential hematopoietic stem cell niche component

    Takubo Keiyo

    Inflammation and Regeneration　33　(1)　13-18　2013年

    出版者・発行元： The Japanese Society of Inflammation and Regeneration

    DOI： 10.2492/inflammregen.33.013 　

    ISSN：1880-9693

    詳細を見る 詳細を閉じる

    Hematopoietic stem cells (HSCs) are capable of self-renewal and multi-lineage differentiation, which are characteristics that enable them to maintain the stem cell population and produce large numbers of blood cells. Quiescent mammalian adult HSCs localize within the bone marrow niche, primarily in the endosteal region of the trabecular bone. These cells scarcely participate in the cell cycle, but are instead maintained by assorted niche cells within the bone marrow, including mesenchymal stem cells (MSCs). This review summarizes the crucial role(s) that MSCs play as niche cells for the support of HSCs.

  88. Regulation of Glycolysis by Pdk Functions as a Metabolic Checkpoint for Cell Cycle Quiescence in Hematopoietic Stem Cells 国際誌 査読有り

    Keiyo Takubo, Go Nagamatsu, Chiharu I. Kobayashi, Ayako Nakamura-Ishizu, Hiroshi Kobayashi, Eiji Ikeda, Nobuhito Goda, Yasmeen Rahimi, Randall S. Johnson, Tomoyoshi Soga, Atsushi Hirao, Makoto Suematsu, Toshio Suda

    CELL STEM CELL　12　(1)　49-61　2013年1月

    DOI： 10.1016/j.stem.2012.10.011 　

    ISSN：1934-5909

  89. Prostaglandin E2 regulates murine hematopoietic stem/progenitor cells directly via EP4 receptor and indirectly through mesenchymal progenitor cells 国際誌 査読有り

    Yoshiko Matsumoto Ikushima, Fumio Arai, Kentaro Hosokawa, Hirofumi Toyama, Keiyo Takubo, Tomoyuki Furuyashiki, Shuh Narumiya, Toshio Suda

    Blood　121　(11)　1995-2007　2013年

    出版者・発行元： American Society of Hematology

    DOI： 10.1182/blood-2012-06-437889 　

    ISSN：1528-0020 0006-4971

  90. TAK1 (MAP3K7) Signaling Regulates Hematopoietic Stem Cells through TNF-Dependent and -Independent Mechanisms 国際誌 査読有り

    Giichi Takaesu, Maiko Inagaki, Keiyo Takubo, Yuji Mishina, Paul R. Hess, Gregg A. Dean, Akihiko Yoshimura, Kunihiro Matsumoto, Toshio Suda, Jun Ninomiya-Tsuji

    PLOS ONE　7　(11)　e51073　2012年11月

    DOI： 10.1371/journal.pone.0051073 　

    ISSN：1932-6203

  91. Optimal Ratio of Transcription Factors for Somatic Cell Reprogramming 国際誌 査読有り

    Go Nagamatsu, Shigeru Saito, Takeo Kosaka, Keiyo Takubo, Taisuke Kinoshita, Mototsugu Oya, Katsuhisa Horimoto, Toshio Suda

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　287　(43)　36273-36282　2012年10月

    DOI： 10.1074/jbc.M112.380683 　

    ISSN：0021-9258

    eISSN：1083-351X

  92. Tracing the Conversion Process from Primordial Germ Cells to Pluripotent Stem Cells in Mice 国際誌 査読有り

    Go Nagamatsu, Takeo Kosaka, Shigeru Saito, Keiyo Takubo, Hideo Akiyama, Tetsuo Sudo, Katsuhisa Horimoto, Mototsugu Oya, Toshio Suda

    BIOLOGY OF REPRODUCTION　86　(6)　182-182　2012年6月

    DOI： 10.1095/biolreprod.111.096792 　

    ISSN：0006-3363

  93. Roles of the hypoxia response system in hematopoietic and leukemic stem cells 査読有り

    Keiyo Takubo, Toshio Suda

    INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY　95　(5)　478-483　2012年5月

    DOI： 10.1007/s12185-012-1071-4 　

    ISSN：0925-5710

  94. Dynamic regulation of T(h)17 differentiation by oxygen concentrations 国際誌 査読有り

    Ai Ikejiri, Shigenori Nagai, Nobuhito Goda, Yutaka Kurebayashi, Mayuko Osada-Oka, Keiyo Takubo, Toshio Suda, Shigeo Koyasu

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　24　(3)　137-146　2012年3月

    DOI： 10.1093/intimm/dxr111 　

    ISSN：0953-8178

  95. Neovascular Niche for Human Myeloma Cells in Immunodeficient Mouse Bone 国際誌 査読有り

    Hirono Irichishima, Keiyo Takubo, Yoshitaka Miyakawa, Ayako Nakamura-Ishizu, Yoshiteru Miyauchi, Nobuyuki Fujita, Kana Miyamoto, Takeshi Miyamoto, Eiji Ikeda, Masahiro Kizaki, Yoshihisa Nojima, Toshio Suda

    PLOS ONE　7　(2)　e30557　2012年2月

    DOI： 10.1371/journal.pone.0030557 　

    ISSN：1932-6203

  96. Metabolic Regulation of Hematopoietic Stem Cells in the Hypoxic Niche 国際誌 査読有り

    Toshio Suda, Keiyo Takubo, Gregg L. Semenza

    CELL STEM CELL　9　(4)　298-310　2011年10月

    DOI： 10.1016/j.stem.2011.09.010 　

    ISSN：1934-5909

  97. Isolation and function of mouse tissue resident vascular precursors marked by myelin protein zero 国際誌 査読有り

    Yoshiaki Kubota, Keiyo Takubo, Masanori Hirashima, Narihito Nagoshi, Kazuo Kishi, Yuji Okuno, Ayako Nakamura-Ishizu, Keigo Sano, Masato Murakami, Masatsugu Ema, Yoshiki Omatsu, Satoru Takahashi, Takashi Nagasawa, Masabumi Shibuya, Hideyuki Okano, Toshio Suda

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　208　(5)　949-960　2011年5月

    DOI： 10.1084/jem.20102187 　

    ISSN：0022-1007

  98. Telomerase reverse transcriptase protects ATM-deficient hematopoietic stem cells from ROS-induced apoptosis through a telomere-independent mechanism 国際誌 査読有り

    Eriko Nitta, Masayuki Yamashita, Kentaro Hosokawa, MingJi Xian, Keiyo Takubo, Fumio Arai, Shinichiro Nakada, Toshio Suda

    BLOOD　117　(16)　4169-4180　2011年4月

    DOI： 10.1182/blood-2010-08-297390 　

    ISSN：0006-4971

  99. Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) deficiency decreases reprogramming efficiency and leads to gnomic instability in iPS cells 国際誌 査読有り

    Taisuke Kinoshita, Go Nagamatsu, Takeo Kosaka, Keiyo Takubo, Akitsu Hotta, James Ellis, Toshio Suda

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　407　(2)　321-326　2011年4月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2011.03.013 　

    ISSN：0006-291X

  100. A Germ Cell-specific Gene, Prmt5, Works in Somatic Cell Reprogramming 国際誌 査読有り

    Go Nagamatsu, Takeo Kosaka, Miyuri Kawasumi, Taisuke Kinoshita, Keiyo Takubo, Hideo Akiyama, Tetsuo Sudo, Takashi Kobayashi, Mototsugu Oya, Toshio Suda

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　286　(12)　10641-10648　2011年3月

    DOI： 10.1074/jbc.M110.216390 　

    ISSN：0021-9258

    eISSN：1083-351X

  101. Ex vivo maintenance of hematopoietic stem cells by quiescence induction through Fbxw7 alpha overexpression 国際誌 査読有り

    Hirono Iriuchishima, Keiyo Takubo, Sahoko Matsuoka, Ichiro Onoyama, Keiichi I. Nakayama, Yoshihisa Nojima, Toshio Suda

    BLOOD　117　(8)　2373-2377　2011年2月

    DOI： 10.1182/blood-2010-07-294801 　

    ISSN：0006-4971

  102. Hemp, an mbt domain-containing protein, plays essential roles in hematopoietic stem cell function and skeletal formation 国際誌 査読有り

    Hiroaki Honda, Keiyo Takubo, Hideaki Oda, Kenjiro Kosaki, Tatsuya Tazaki, Norimasa Yamasaki, Kazuko Miyazaki, Kateri A. Moore, Zen-ichiro Honda, Toshio Suda, Ihor R. Lemischka

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　108　(6)　2468-2473　2011年2月

    DOI： 10.1073/pnas.1003403108 　

    ISSN：0027-8424

  103. Acquisition of G₀ state by CD34-positive cord blood cells after bone marrow transplantation. 国際誌 査読有り

    Shima H, Takubo K, Tago N, Iwasaki H, Arai F, Takahashi T, Suda T

    Experimental hematology　38　(12)　1231-1240　2010年12月

    DOI： 10.1016/j.exphem.2010.08.004 　

    ISSN：0301-472X

  104. Regulation of the HIF-1 alpha Level Is Essential for Hematopoietic Stem Cells 国際誌 査読有り

    Keiyo Takubo, Nobuhito Goda, Wakako Yamada, Hirono Iriuchishima, Eiji Ikeda, Yoshiaki Kubota, Haruko Shima, Randall S. Johnson, Atsushi Hirao, Makoto Suematsu, Toshio Suda

    CELL STEM CELL　7　(3)　391-402　2010年9月

    DOI： 10.1016/j.stem.2010.06.020 　

    ISSN：1934-5909

  105. von Hippel-Lindau protein regulates transition from the fetal to the adult circulatory system in retina 国際誌 査読有り

    Toshihide Kurihara, Yoshiaki Kubota, Yoko Ozawa, Keiyo Takubo, Kousuke Noda, M. Celeste Simon, Randall S. Johnson, Makoto Suematsu, Kazuo Tsubota, Susumu Ishida, Nobuhito Goda, Toshio Suda, Hideyuki Okano

    DEVELOPMENT　137　(9)　1563-1571　2010年5月

    DOI： 10.1242/dev.049015 　

    ISSN：0950-1991

  106. Cadherin-Based Adhesion Is a Potential Target for Niche Manipulation to Protect Hematopoietic Stem Cells in Adult Bone Marrow 国際誌 査読有り

    Kentaro Hosokawa, Fumio Arai, Hiroki Yoshihara, Hiroko Iwasaki, Mark Hembree, Tong Yin, Yuka Nakamura, Yumiko Gomei, Keiyo Takubo, Haruko Shiama, Sahoko Matsuoka, Linheng Li, Toshio Suda

    CELL STEM CELL　6　(3)　194-198　2010年3月

    DOI： 10.1016/j.stem.2009.04.013 　

    ISSN：1934-5909

  107. [Regulation of hematopoietic stem cells by oxygen metabolism]. 査読有り

    Takubo K

    [Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology　51　(2)　95-103　2010年2月

    出版者・発行元： 2

    DOI： 10.11406/rinketsu.51.95 　

    ISSN：0485-1439

  108. Erratum: Reactive oxygen species act through p38 MAPK to limit the lifespan of hematopoietic stem cells (Nature Medicine (2006)12 (446-451))

    Ito, K., Hirao, A., Arai, F., Takubo, K., Matsuoka, S., Miyamoto, K., Ohmura, M., Naka, K., Hosokawa, K., Ikeda, Y., Suda, T.

    Nature Medicine　16　(1)　129-129　2010年

    DOI： 10.1038/nm0110-129a 　

  109. M-CSF inhibition selectively targets pathological angiogenesis and lymphangiogenesis 国際誌 査読有り

    Yoshiaki Kubota, Keiyo Takubo, Takatsune Shimizu, Hiroaki Ohno, Kazuo Kishi, Masabumi Shibuya, Hideyuki Saya, Toshio Suda

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　206　(5)　1089-1102　2009年5月

    DOI： 10.1084/jem.20081605 　

    ISSN：0022-1007

  110. Craniofacial malformation in R-spondin2 knockout mice 国際誌 査読有り

    Wakako Yamada, Ienji Nagao, Kaori Horikoshi, Ayako Fujikura, Eiji Ikeda, Yoshimasa Inagaki, Makoto Kakitani, Azuma Tomizuka, Hiroshi Miyazaki, Toshio Suda, Keiyo Takubo

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　381　(3)　453-458　2009年4月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2009.02.066 　

    ISSN：0006-291X

  111. Reconstitution activity of hypoxic cultured human cord blood CD34-positive cells in NOG mice 国際誌 査読有り

    Haruko Shima, Keiyo Takubo, Hiroko Iwasaki, Hiroki Yoshihara, Yumiko Gomei, Kentaro Hosokawa, Fumio Arai, Takao Takahashi, Toshio Suda

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　378　(3)　467-472　2009年1月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2008.11.056 　

    ISSN：0006-291X

  112. Fbxw7 acts as a critical fail-safe against premature loss of hematopoietic stem cells and development of T-ALL 国際誌 査読有り

    Sahoko Matsuoka, Yuichi Oike, Ichiro Onoyama, Atsushi Iwama, Fumio Arai, Keiyo Takubo, Yoichi Mashimo, Hideyuki Oguro, Eriko Nitta, Keisuke Ito, Kana Miyamoto, Hiroki Yoshiwara, Kentaro Hosokawa, Yuka Nakamura, Yumiko Gomei, Hiroko Iwasaki, Yasuhide Hayashi, Yumi Matsuzaki, Keiko Nakayama, Yasuo Ikeda, Akira Hata, Shigeru Chiba, Keiichi I. Nakayama, Toshio Suda

    GENES & DEVELOPMENT　22　(8)　986-991　2008年4月

    DOI： 10.1101/gad.1621808 　

    ISSN：0890-9369

  113. Bone marrow long label-retaining cells reside in the sinusoidal hypoxic niche 国際誌 査読有り

    Yoshiaki Kubota, Keiyo Takubo, Toshio Suda

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　366　(2)　335-339　2008年2月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2007.11.086 　

    ISSN：0006-291X

    eISSN：1090-2104

  114. Stem cell defects in ATM-deficient undifferentiated spermatogonia through DNA damage-induced cell-cycle arrest 国際誌 査読有り

    Keiyo Takubo, Masako Ohmura, Masaki Azuma, Go Nagamatsu, Wakako Yamada, Fumio Arai, Atsushi Hirao, Toshio Suda

    CELL STEM CELL　2　(2)　170-182　2008年2月

    DOI： 10.1016/j.stem.2007.10.023 　

    ISSN：1934-5909

  115. Brain-specific expression of vascular endothelial growth factor 146 correlates with the blood-brain barrier induction in quail embryos 国際誌 査読有り

    Eiji Ikeda, Keiyo Takubo, Takahide Kodama, Yasunori Okada

    DEVELOPMENTAL NEUROSCIENCE　30　(5)　331-339　2008年

    DOI： 10.1159/000142734 　

    ISSN：0378-5866

  116. Identification of Stem Cells During Prepubertal Spermatogenesis via Monitoring of Nucleostemin Promoter Activity 国際誌 査読有り

    Masako Ohmura, Kazuhito Naka, Takayuki Hoshii, Teruyuki Muraguchi, Haruhiko Shugo, Akira Tamase, Noriyuki Uema, Takako Ooshio, Fumio Arai, Keiyo Takubo, Go Nagamatsu, Isao Hamaguchi, Minoru Takagi, Masahiko Ishihara, Kazuhiro Sakurada, Hiromasa Miyaji, Toshio Suda, Atsushi Hirao

    STEM CELLS　26　(12)　3237-3246　2008年

    DOI： 10.1634/stemcells.2008-0506 　

    ISSN：1066-5099

  117. Thrombopoietin/MPL signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence and interaction with the osteoblastic niche 国際誌 査読有り

    Hiroki Yoshihara, Fumio Arai, Kentaro Hosokawa, Tetsuya Hagiwara, Keiyo Takubo, Yuka Nakamura, Yumiko Gomei, Hiroko Iwasaki, Sahoko Matsuoka, Kana Miyamoto, Hiroshi Miyazaki, Takao Takahashi, Toshio Suda

    CELL STEM CELL　1　(6)　685-697　2007年12月

    DOI： 10.1016/j.stem.2007.10.020 　

    ISSN：1934-5909

  118. Reactive oxygen species induce chondrocyte hypertrophy in endochondral ossification 国際誌 査読有り

    Kozo Morita, Takeshi Miyamoto, Nobuyuki Fujita, Yoshiaki Kubota, Keisuke Ito, Keiyo Takubo, Kana Miyamoto, Ken Ninomiya, Torn Suzuki, Ryotaro Iwasaki, Mitsuru Yagi, Hironari Takaishi, Yoshiaki Toyama, Toshio Suda

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　204　(7)　1613-1623　2007年7月

    DOI： 10.1084/jem.20062525 　

    ISSN：0022-1007

  119. Foxo3a is essential for maintenance of the hematopoietic stem cell pool 国際誌 査読有り

    Kana Miyamoto, Kiyomi Y. Araki, Kazuhito Naka, Fumio Arai, Keiyo Takubo, Satoshi Yamazaki, Sahoko Matsuoka, Takeshi Miyamoto, Keisuke Ito, Masako Ohmura, Chen Chen, Kentaro Hosokawa, Hiromitsu Nakauchi, Keiko Nakayama, Keiichi I. Nakayama, Mine Harada, Noboru Motoyama, Toshio Suda, Atsushi Hirao

    CELL STEM CELL　1　(1)　101-112　2007年7月

    DOI： 10.1016/j.stem.2007.02.001 　

    ISSN：1934-5909

  120. Hypoxia disrupts the barrier function of neural blood vessels through changes in the expression of claudin-5 in endothelial cells 国際誌 査読有り

    Takashi Koto, Keiyo Takubo, Susumu Ishida, Hajime Shinoda, Makoto Inoue, Kazuo Tsubota, Yasunori Okada, Eiji Ikeda

    AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY　170　(4)　1389-1397　2007年4月

    DOI： 10.2353/ajpath.2007.060693 　

    ISSN：0002-9440

  121. Regulation of reactive oxygen species by Atm is essential for proper response to DNA double-strand breaks in lymphocytes 国際誌 査読有り

    Keisuke Ito, Keiyo Takubo, Fumio Arai, Hitoshi Satoh, Sahoko Matsuoka, Masako Ohmura, Kazuhito Naka, Masaki Azuma, Kana Miyamoto, Kentaro Hosokawa, Yasuo Ikeda, Tak W. Mak, Toshio Suda, Atsushi Hirao

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　178　(1)　103-110　2007年1月

    ISSN：0022-1767

  122. Premeiotic germ cell defect in seminiferous tubules of Atm-null testis 国際誌 査読有り

    Keiyo Takubo, Atsushi Hirao, Masako Ohmura, Masaki Azuma, Fumio Arai, Go Nagamatsu, Toshio Suda

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　351　(4)　993-998　2006年12月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2006.10.145 　

    ISSN：0006-291X

  123. Reactive oxygen species act through p38 MAPK to limit the lifespan of hematopoietic stem cells 国際誌 査読有り

    K Ito, A Hirao, F Arai, K Takubo, S Matsuoka, K Miyamoto, M Ohmura, K Naka, K Hosokawa, Y Ikeda, T Suda

    NATURE MEDICINE　12　(4)　446-451　2006年4月

    DOI： 10.1038/nm1388 　

    ISSN：1078-8956

    eISSN：1546-170X

  124. Hematopoietic stem cell niche in bone marrow 査読有り

    K Takubo, T Suda, A Hirao

    SEIKAGAKU　78　(4)　301-309　2006年4月

    ISSN：0037-1017

  125. Reactive oxygen species act through p38 MAPK to limit the lifespan of hematopoietic stem cells

    Ito, Keisuke, Hirao, Atsushi, Arai, Fumio, Takubo, Keiyo, Matsuoka, Sahoko, Miyamoto, Kana, Ohmura, Masako, Naka, Kazuhito, Hosokawa, Kentaro, Ikeda, Yasuo, Suda, Toshio

    Nature Medicine　16　(1)　129-129　2006年

    DOI： 10.1038/nm0110-129a 　

    ISSN：1078-8956

  126. A quantitative matrigel assay for assessing repopulating capacity of prostate stem cells 国際誌 査読有り

    M Azuma, A Hirao, K Takubo, Hamaguchi, I, T Kitamura, T Suda

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　338　(2)　1164-1170　2005年12月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2005.10.055 　

    ISSN：0006-291X

  127. Regulation of oxidative stress by ATM is required for self-renewal of haematopoietic stem cells 国際誌 査読有り

    K Ito, A Hirao, F Arai, S Matsuoka, K Takubo, Hamaguchi, I, K Nomiyama, K Hosokawa, K Sakurada, N Nakagata, Y Ikeda, TW Mak, T Suda

    NATURE　431　(7011)　997-1002　2004年10月

    DOI： 10.1038/nature02989 　

    ISSN：0028-0836

    eISSN：1476-4687

  128. Tie2/angiopoietin-1 signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence in the bone marrow niche 国際誌 査読有り

    F Arai, A Hirao, M Ohmura, H Sato, S Matsuoka, K Takubo, K Ito, GY Koh, T Suda

    CELL　118　(2)　149-161　2004年7月

    DOI： 10.1016/j.cell.2004.07.004 　

    ISSN：0092-8674

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

MISC 146

  1. 白血病の発症と病態形成 白血病の発症機構 白血病の発症・維持と骨髄微小環境

    雁金大樹, 雁金大樹, 田久保圭誉, 田久保圭誉

    日本臨床　83　2025年

    ISSN： 0047-1852

  2. 造血幹細胞機能及び表現型を保存するために最適化した新規ゲノム編集システム

    城下郊平, 城下郊平, 小林央, 片岡圭亮, 片岡圭亮, 田久保圭誉

    日本血液学会学術集会抄録(Web)　83rd　2021年

  3. 造血幹細胞とミトコンドリア代謝

    城下 郊平, 小林 央, 田久保 圭誉

    再生医療　19　(3)　234-238　2020年8月

    出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社

    ISSN： 1347-7919

  4. 【酸素環境と臓器機能 感知・応答のメカニズムから最新の酸素イメージングまで】臓器機能を制御する酸素分圧 「酸素パラドクス」の理解と技術基盤

    武田 憲彦, 田久保 圭誉

    実験医学　38　(9)　1424-1428　2020年6月

    出版者・発行元： (株)羊土社

    ISSN： 0288-5514

  5. 【酸素環境と臓器機能 感知・応答のメカニズムから最新の酸素イメージングまで】酸素環境と造血幹細胞システム

    綿貫 慎太郎, 小林 央, 田久保 圭誉

    実験医学　38　(9)　1436-1440　2020年6月

    出版者・発行元： (株)羊土社

    ISSN： 0288-5514

  6. 【免疫と代謝】代謝による血液幹細胞の制御

    藤田 進也, 田久保 圭誉

    臨床免疫・アレルギー科　73　(5)　467-471　2020年5月

    出版者・発行元： (有)科学評論社

    ISSN： 1881-1930

  7. ストレスによる造血幹細胞増殖の仕組み

    雁金大樹, 雁金大樹, 雁金大樹, 田久保圭誉

    循環器内科　88　(5)　2020年

    ISSN： 1884-2909

  8. 統合的代謝解析による加齢造血幹細胞特異的なエネルギー代謝制御とその意義の解明

    綿貫慎太郎, 綿貫慎太郎, 小林央, 杉浦悠毅, 反町優理子, 山本正道, 末松誠, 岡本真一郎, 田久保圭誉

    日本血液学会学術集会抄録(Web)　82nd　2020年

  9. 環状ヌクレオチド:細菌の増殖とふるまいを制御する低分子シグナリングの機能と役割 c-di-GMPによるホスト側の造血リモデリング(Cyclic nucleotides: the function and the role of low molecular signaling to control bacterial growth and behavior Dynamic remodeling of hematopoietic niches by c-di-GMP)

    田久保 圭誉

    日本細菌学雑誌　75　(1)　55-55　2020年1月

    出版者・発行元： 日本細菌学会

    ISSN： 0021-4930

    eISSN： 1882-4110

  10. 生存戦略としての休眠シグナル研究の最先端 造血幹細胞の休眠状態を体外で誘導する

    小林 央, 田久保 圭誉

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　92回　[1S12m-04]　2019年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  11. 【発達・加齢と血液疾患】造血幹細胞の加齢変化

    城下 郊平, 小林 央, 田久保 圭誉

    血液内科　79　(3)　321-326　2019年9月

    出版者・発行元： (有)科学評論社

    ISSN： 2185-582X

  12. 生存戦略としての休眠シグナル研究の最先端 造血幹細胞の休眠状態を体外で誘導する

    小林 央, 田久保 圭誉

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　92回　[1S12m-04]　2019年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  13. 【メタボローム解析UPDATE】基礎 造血幹細胞とメタボロミクス

    田久保 圭誉

    医学のあゆみ　270　(5)　425-428　2019年8月

    出版者・発行元： 医歯薬出版(株)

    ISSN： 0039-2359

  14. 個体老化の分子メカニズムの解明を目指して〜細胞老化、加齢性疾患との関りの解析〜 静止期造血幹細胞を体外でエイジングから守る試み

    田久保 圭誉

    日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集　19回　116-116　2019年6月

    出版者・発行元： (一社)日本抗加齢医学会

  15. 骨・骨髄の透明化による全身の造血幹細胞ニッチの構造と変容の解明

    田久保 圭誉

    先進医薬研究振興財団研究成果報告集　2018年度　144-145　2019年3月

    出版者・発行元： (公財)先進医薬研究振興財団

    ISSN： 2189-1303

  16. 骨・骨髄の透明化による全身の造血幹細胞ニッチの構造と変容の解明

    田久保 圭誉

    先進医薬研究振興財団研究成果報告集　2018年度　144-145　2019年3月

    出版者・発行元： (公財)先進医薬研究振興財団

    ISSN： 2189-1303

  17. 【がんの幹細胞性の病理】がん幹細胞の特性 正常の幹細胞とがん幹細胞を支えるニッチ

    雁金 大樹, 田久保 圭誉

    病理と臨床　36　(12)　1174-1181　2018年12月

    出版者・発行元： (株)文光堂

    ISSN： 0287-3745

  18. Regulation of Mitophagy By O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase Is Essential for Hematopoietic Stem Cell Maintenance

    Koichi Murakami, Daisuke Kurotaki, Wataru Kawase, Shunsuke Soma, Yumi Fukuchi, Hiroyoshi Kunimoto, Ryusuke Yoshimi, Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Takako Hishiki, Noriyo Hayakawa, Tomomi Matsuura, Minoru Ko, Mayumi Oda, Kiichi Yanagisawa, Hiroshi Kobayashi, Yoshitoshi Atobe, Kengo Funakoshi, Atsushi Iwama, Keiyo Takubo, Shinichiro Okamoto, Tomohiko Tamura, Hideaki Nakajima

    BLOOD　132　2018年11月

    DOI： 10.1182/blood-2018-171 　

    ISSN： 0006-4971

    eISSN： 1528-0020

  19. 【タンパク質・核酸の分子修飾】細胞質/オルガネラでの分子修飾 酸化還元状態 ヒドロキシル化

    田久保 圭誉

    生体の科学　69　(5)　440-441　2018年10月

    出版者・発行元： (公財)金原一郎記念医学医療振興財団

    ISSN： 0370-9531

    eISSN： 1883-5503

  20. 【加齢と造血】老化と造血幹細胞

    田久保 圭誉

    血液フロンティア　28　(11)　1563-1568　2018年10月

    出版者・発行元： (株)医薬ジャーナル社

    ISSN： 1344-6940

  21. 造血幹細胞制御における血管ニッチストレスシグナルの役割(The impact of hematopoietic insults on bone marrow vascular niche)

    司 沙, 中島 やえ子, 伊賀 隆史, 辻 真世子, 侯 立波, 大島 基彦, 小出 周平, 更屋 敦則, 山崎 聡, 田久保 圭誉, 久保田 義顕, 南野 徹, 岩間 厚志

    臨床血液　59　(9)　1576-1576　2018年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

  22. O-GlcNAc化による造血幹細胞ミトコンドリアダイナミクスの制御(O-GlcNAcylation is critical for mitochondrial dynamics in hematopoietic stem cells)

    村上 紘一, 黒滝 大翼, 川瀬 航, 相馬 俊介, 福地 由美, 國本 博義, 吉見 竜介, 小出 周平, 大島 基彦, 小田 真由美, 洪 実, 菱木 貴子, 早川 典代, 松浦 友美, 柳澤 輝一, 小林 央, 原口 美帆, 跡部 好敏, 船越 健吾, 岩間 厚志, 田久保 圭誉, 岡本 真一郎, 田村 智彦, 中島 秀明

    臨床血液　59　(9)　1483-1483　2018年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  23. エイジングによるNOシグナルの変調は移植造血幹前駆細胞の骨髄移行を障害する(Aging impairs NO-mediated migration of transplanted hematopoietic stem/progenitors to bone marrow)

    森川 隆之, 田久保 圭誉

    臨床血液　59　(9)　1571-1571　2018年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  24. 造血幹細胞の解糖系依存は年齢と細胞周期によって規定される(Glycolytic addiction of hematopoietic stem cells is modulated by age and cell cycle status)

    綿貫 慎太郎, 小林 央, 雁金 大樹, 大友 由佳子, 沖長 あゆみ, 岡本 真一郎, 田久保 圭誉

    臨床血液　59　(9)　1572-1572　2018年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  25. 造血幹細胞制御における血管ニッチストレスシグナルの役割(The impact of hematopoietic insults on bone marrow vascular niche)

    司 沙, 中島 やえ子, 伊賀 隆史, 辻 真世子, 侯 立波, 大島 基彦, 小出 周平, 更屋 敦則, 山崎 聡, 田久保 圭誉, 久保田 義顕, 南野 徹, 岩間 厚志

    臨床血液　59　(9)　1576-1576　2018年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  26. ステムセルダイナミクス 造血幹細胞ニッチのエイジング機構

    田久保 圭誉

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　91回　[1S04a-04]　2018年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  27. METABOLIC REGULATION OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS BY O-LINKED N-ACETYLGLUCOSAMINE TRANSFERASE

    Koichi Murakami, Daisuke Kurotaki, Wataru Kawase, Shunsuke Soma, Yumi Fukuchi, Hiroyoshi Kunimoto, Ryusuke Yoshimi, Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Mayumi Oda, Minoru Ko, Takako Hishiki, Noriyo Hayakawa, Tomomi Matsuura, Kiichi Yanagisawa, Miho Haraguchi, Hiroshi Kobayashi, Yoshitoshi Atobe, Kengo Funakoshi, Atsushi Iwama, Keiyo Takubo, Shinichiro Okamoto, Tomohiko Tamura, Hideaki Nakajima

    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　64　S89-S89　2018年8月

    ISSN： 0301-472X

    eISSN： 1873-2399

  28. ミトコンドリア研究の新展開 造血幹細胞エイジングの分子機構

    田久保 圭誉

    日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集　18回　97-97　2018年5月

    出版者・発行元： (一社)日本抗加齢医学会

  29. 長寿フロントライン 造血幹細胞のエイジング

    田久保 圭誉

    Aging & Health　27　(1)　38-41　2018年4月

    出版者・発行元： (公財)長寿科学振興財団

  30. HIF非依存性解糖系酵素の造血幹細胞における機能の解明

    田久保 圭誉

    日本応用酵素協会誌　(52)　45-46　2018年3月

    出版者・発行元： (公財)日本応用酵素協会

    ISSN： 0913-3348

  31. 造血幹細胞ニッチ細胞の分類と特性解明

    田久保 圭誉

    上原記念生命科学財団研究報告集　31　1-3　2017年12月

    出版者・発行元： (公財)上原記念生命科学財団

    eISSN： 2433-3441

  32. 難治性疾患克服バイオロジー:生殖・発生・小児疾患を中心に 旅する造血幹細胞を支える代謝学的基盤

    田久保 圭誉

    生命科学系学会合同年次大会　2017年度　[1AW20-4]　2017年12月

    出版者・発行元： 生命科学系学会合同年次大会運営事務局

  33. 生殖における脂質生物学 精子形成におけるDHA含有リン脂質の役割

    菱川 佳子[飯塚], 菱川 大介, 佐々木 純子, 田久保 圭誉, 後藤 元人, 長田 克之, 中西 広樹, 進藤 英雄, 岡村 匡史, 伊藤 千鶴, 年森 清隆, 佐々木 雄彦, 清水 孝雄

    生命科学系学会合同年次大会　2017年度　[1PW24-2]　2017年12月

    出版者・発行元： 生命科学系学会合同年次大会運営事務局

  34. 低酸素環境下で甲状腺ホルモン刺激によって発現誘導される転写因子Rnux1はオリゴデンドロサイト前駆細胞を体性幹細胞化させる

    徳元 康人, 玉置 親平, 加部 泰明, 田久保 圭誉, 末松 誠

    生命科学系学会合同年次大会　2017年度　[2P-0795]　2017年12月

    出版者・発行元： 生命科学系学会合同年次大会運営事務局

  35. 異常造血と幹細胞ニッチ

    田久保 圭誉, 森川 隆之, 小林 央

    臨床血液　58　(10)　1844-1850　2017年10月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  36. 【骨髄微小環境・ニッチ:最新の理解】ニッチによる造血幹細胞の制御 低酸素環境と巨核球

    辻 真世子, 田久保 圭誉

    炎症と免疫　25　(6)　485-489　2017年10月

    出版者・発行元： (株)先端医学社

    ISSN： 0918-8371

  37. 【細胞老化update】ステムセルエイジングの特徴とメカニズム

    小林 央, 田久保 圭誉

    アンチ・エイジング医学　13　(4)　493-498　2017年8月

    出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社

    ISSN： 1880-1579

  38. 【診断と治療のABC[125]貧血症】(第2章)病理・病態生理 造血ストレスによる造血微小環境の変容

    田久保 圭誉

    最新医学　別冊　(貧血症)　28-33　2017年8月

    出版者・発行元： (株)最新医学社

    ISSN： 0370-8241

  39. IFNα産生ミエロイド細胞を用いたがん免疫療法

    岩間 達章, 土屋 伸広, Zhang Rong, 得光 友美, 春田 美和, 劉 天懿, 吉川 聡明, 澤田 雄, 久保 陽介, 宮下 梓, 福島 聡, 田久保 圭誉, 阪上 朝子[沢野], 宮脇 敦史, 尹 浩信, 西村 泰治, 千住 覚, 遠藤 格, 中面 哲也, 植村 靖史

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集　21回　102-102　2017年6月

    出版者・発行元： 日本がん免疫学会

  40. 精子形成におけるDHA含有リン脂質の役割の解明

    菱川 佳子[飯塚], 菱川 大介, 佐々木 純子, 田久保 圭誉, 後藤 元人, 長田 克之, 中西 広樹, 進藤 英雄, 岡村 匡史, 伊藤 千鶴, 年森 清隆, 佐々木 雄彦, 清水 孝雄

    脂質生化学研究　59　89-90　2017年6月

    出版者・発行元： 日本脂質生化学会

    ISSN： 0285-1520

  41. 【臓器老化の本質に迫るステムセルエイジング 幹細胞システムの変遷と加齢関連疾患のメカニズム】造血幹細胞のエイジングと疾患

    田久保 圭誉, 岩間 厚志

    実験医学　35　(8)　1279-1284　2017年5月

    出版者・発行元： (株)羊土社

    ISSN： 0288-5514

  42. 【幹細胞システム】造血幹細胞のストレス応答メカニズム

    田久保 圭誉

    Clinical Calcium　27　(6)　823-828　2017年5月

    出版者・発行元： (株)医薬ジャーナル社

    ISSN： 0917-5857

  43. 【酸素生物学から考える医療】低酸素応答による造血幹細胞制御と病態

    田久保 圭誉

    ファルマシア　53　(3)　206-209　2017年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN： 0014-8601

    eISSN： 2189-7026

  44. 低酸素環境下で甲状腺ホルモン刺激によって発現誘導される転写因子Runx1はオリゴデンドロサイト前駆細胞を体性幹細胞化させる

    徳元康人, 徳元康人, 徳元康人, 玉置親平, 加部泰明, 加部泰明, 田久保圭誉, 田久保圭誉, 末松誠

    日本生化学会大会(Web)　90th　2017年

  45. 【貧血学-最新の診断・治療動向-】貧血の病理・病態と発症機序 造血幹細胞老化機序

    田久保 圭誉

    日本臨床　75　(増刊1 貧血学)　51-55　2017年1月

    出版者・発行元： (株)日本臨床社

    ISSN： 0047-1852

  46. Correlation of Expression of CD25 in Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Fraction of Bone Marrow Cells with Response to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myelogenous Leukemia Patients

    Daiki Karigane, Hidenori Kasahara, Masatoshi Sakurai, Eri Matsuki, Keiichi Tozawa, Yuya Koda, Takaaki Toyama, Taku Kikuchi, Jun Kato, Takayuki Shimizu, Takehiko Mori, Yoko Yatabe, Tomoko Arai, Takayuki Mitsuhashi, Mitsuru Murata, Hiroshi Kobayashi, Keiyo Takubo, Shinichiro Okamoto

    BLOOD　128　(22)　2016年12月

    ISSN： 0006-4971

    eISSN： 1528-0020

  47. 【白血病学(下)-最新の基礎、臨床研究-】白血病の基礎研究と臨床研究の動向 造血幹細胞と白血病幹細胞研究の動向 造血幹細胞の代謝特性

    田久保 圭誉

    日本臨床　74　(増刊10 白血病学(下))　487-491　2016年12月

    出版者・発行元： (株)日本臨床社

    ISSN： 0047-1852

  48. 【再生医療と疾患解明の鍵となる組織幹細胞 生体内の維持・分化制御からオルガノイド形成、がん・幹細胞疾患まで】(第5章)バイオインフォマティクスからみた幹細胞の制御機構 造血幹細胞の代謝プログラム

    田久保 圭誉

    実験医学　34　(17)　2956-2961　2016年11月

    出版者・発行元： (株)羊土社

    ISSN： 0288-5514

  49. 【代謝と血液疾患】造血幹細胞の分化制御と代謝

    田久保 圭誉

    血液内科　73　(4)　435-440　2016年10月

    出版者・発行元： (有)科学評論社

    ISSN： 2185-582X

  50. 【白血病学(上)-最新の基礎、臨床研究-】白血病の生物学と発症機序 造血幹細胞の生物学 造血幹細胞ニッチの定義と特性

    田久保 圭誉

    日本臨床　74　(増刊8 白血病学(上))　171-174　2016年10月

    出版者・発行元： (株)日本臨床社

    ISSN： 0047-1852

  51. 正常造血および造血器腫瘍発症におけるヒストンH3K27脱メチル化酵素UTXの機能解析

    世良 康如, 長町 安希子, 田久保 圭誉, 稲葉 俊哉, 本田 浩章

    日本癌学会総会記事　75回　P-2008　2016年10月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  52. IFNαを産生するiPSC由来増殖性ミエロイド細胞のがん治療への応用

    土屋 伸広, 植村 靖史, 岩間 達章, 張 エイ, 鈴木 利宙, 吉川 聰明, 澤田 雄, 田久保 圭誉, 阪上 朝子[沢野], 宮脇 敦史, 遠藤 格, 中面 哲也

    日本癌学会総会記事　75回　P-3210　2016年10月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  53. 細胞社会の理解が照らし出す組織構築原理 加齢造血幹細胞は単一細胞レベルで自己複製プログラムが亢進している

    小林 央, 田久保 圭誉

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　89回　[3S08-3]　2016年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  54. 先端技術で読み解く正常造血と造血器腫瘍 ストレス造血を支える造血幹細胞の代謝制御機構

    田久保 圭誉

    Cytometry Research　26　(Suppl.)　36-36　2016年7月

    出版者・発行元： (一社)日本サイトメトリー学会

    ISSN： 0916-6920

    eISSN： 2424-0664

  55. 低酸素シグナルのニューバイオロジー 低酸素環境による造血幹細胞の制御と変容

    田久保 圭誉

    日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集　16回　88-88　2016年6月

    出版者・発行元： (一社)日本抗加齢医学会

  56. マクロファージ遊走と組織炎症におけるAngiopoietin-like protein 2の関与

    平沢 学, 田久保 圭誉, 長田 秀斗, 三宅 誠司, 戸田 枝里子, 遠藤 元誉, 梅沢 一夫, 坪田 一男, 尾池 雄一, 小沢 洋子

    日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集　16回　172-172　2016年6月

    出版者・発行元： (一社)日本抗加齢医学会

  57. インターフェロンαを産生するiPS細胞由来増殖性ミエロイド細胞を用いたがん免疫療法

    土屋 伸広, 植村 靖史, 岩間 達章, 張 エイ, 得光 友美, 鈴木 利宙, 吉川 聡明, 澤田 雄, 田久保 圭誉, 阪上 朝子[沢野], 宮脇 敦史, 千住 覚, 遠藤 格, 中面 哲也

    日本がん免疫学会総会プログラム・抄録集　20回　159-159　2016年6月

    出版者・発行元： 日本がん免疫学会

  58. 造血器腫瘍幹細胞のニッチ制御

    田久保 圭誉

    血液内科　72　(5)　697-702　2016年5月

    出版者・発行元： (有)科学評論社

    ISSN： 2185-582X

  59. p38 alpha Activates Purine Metabolism to Initiate Hematopoietic Stem Cell Cycling

    Daiki Karigane, Shinichiro Okamoto, Toshio Suda, Keiyo Takubo

    BLOOD　126　(23)　2015年12月

    ISSN： 0006-4971

    eISSN： 1528-0020

  60. 周期的組織再生と体性幹細胞分化およびそれを制御する微小環境における分子機構 代謝シグナルによるストレス負荷時の造血幹細胞の細胞周期制御

    雁金 大樹, 田久保 圭誉

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[1W12-5]　2015年12月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  61. ヒストンメチル化酵素Setdb1は造血幹前駆細胞のエネルギー代謝に必須である

    小出 周平, 田久保 圭誉, 大島 基彦, 宮城 聡, 更屋 敦則, 青山 和正, 王 長山, 松井 啓隆, 木村 宏, 眞貝 洋一, 須田 年生, 岩間 厚志

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[1T25p-15(1P0599)]　2015年12月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  62. 放射線生物影響の課題に挑む分子生物学研究の力 ストレス造血における造血幹細胞の制御機構

    田久保 圭誉

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集　88回・38回　[3W16-3]　2015年12月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  63. CLEC-2 in megakaryocytes is critical for maintenance of hematopoietic stem cells in the bone marrow Ayako Nakamura-Ishizu, Keiyo Takubo, Hiroshi Kobayashi, Katsue Suzuki-Inoue, and Toshio Suda (vol 212, pg 2133, 2015)

    Ayako Nakamura-Ishizu, Keiyo Takubo, Hiroshi Kobayashi, Katsue Suzuki-Inoue, Toshio Suda

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　212　(12)　2132-2132　2015年11月

    ISSN： 0022-1007

    eISSN： 1540-9538

  64. 造血幹細胞と白血病細胞の代謝の特徴と意義

    田久保 圭誉

    血液内科　71　(4)　542-546　2015年10月

    出版者・発行元： (有)科学評論社

    ISSN： 2185-582X

  65. 幹細胞の代謝制御機構

    田久保 圭誉

    臨床血液　56　(10)　1882-1887　2015年10月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  66. 免疫・細胞治療の基礎と応用 ニッチによる造血幹細胞の制御機構とその応用

    田久保 圭誉

    日本輸血細胞治療学会誌　61　(5)　巻末18-巻末18　2015年10月

    出版者・発行元： (一社)日本輸血・細胞治療学会

    ISSN： 1881-3011

    eISSN： 1883-0625

  67. 【細胞シグナル操作法】分子からみたシグナル操作法 セカンドメッセンジャー 活性酸素

    田久保 圭誉

    生体の科学　66　(5)　398-399　2015年10月

    出版者・発行元： (公財)金原一郎記念医学医療振興財団

    ISSN： 0370-9531

    eISSN： 1883-5503

  68. HISTONE METHYLTRANSFERASE SETDB1 REGULATES ENERGY METABOLISM IN HEMATOPOIETIC STEM AND PROGENITOR CELLS

    Shuhei Koide, Keiyo Takubo, Motohiko Oshima, Satoru Miyagi, Atsunori Saraya, Changshan Wang, Hirotaka Matsui, Hiroshi Kimura, Yoichi Shinkai, Toshio Suda, Atsushi Iwama

    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　43　(9)　S73-S73　2015年9月

    DOI： 10.1016/j.exphem.2015.06.164 　

    ISSN： 0301-472X

    eISSN： 1873-2399

  69. 活性酸素種は椎間板変性に対する治療標的となりうるか

    鈴木 悟士, 藤田 順之, 細金 直文, 渡邊 隆一, 日方 智宏, 岩波 明生, 渡邉 航太, 石井 賢, 戸山 芳昭, 田久保 圭誉, 堀内 圭輔, 宮本 健史, 中村 雅也, 松本 守雄

    日本整形外科学会雑誌　89　(8)　S1781-S1781　2015年9月

    出版者・発行元： (公社)日本整形外科学会

    ISSN： 0021-5325

  70. 【酸素シグナルが細胞機能を揺り動かす!NormoxiaからHypoxiaまで全身で行われるファインチューニング】概論 酸素ダイナミクスと細胞の運命

    田久保 圭誉

    実験医学　33　(11)　1714-1718　2015年7月

    出版者・発行元： (株)羊土社

    ISSN： 0288-5514

  71. 【酸素シグナルが細胞機能を揺り動かす!NormoxiaからHypoxiaまで全身で行われるファインチューニング】低酸素応答による造血幹細胞の発生と維持

    田久保 圭誉

    実験医学　33　(11)　1731-1735　2015年7月

    出版者・発行元： (株)羊土社

    ISSN： 0288-5514

  72. HIF-1α陽性G0期腫瘍幹細胞からみた膠芽腫の腫瘍内微小環境

    石井 文彩, 木村 徳宏, 貞廣 浩和, 河野 裕夫, 田久保 圭誉, 鈴木 倫保, 池田 栄二

    Brain Tumor Pathology　32　(Suppl.)　107-107　2015年5月

    出版者・発行元： 日本脳腫瘍病理学会

    ISSN： 1433-7398

    eISSN： 1861-387X

  73. 【がん微小環境と標的治療 がん幹細胞ニッチ、間質、血管・リンパ管新生の理解に基づく21世紀の新たながん治療】(第1章)がん幹細胞とそのニッチ 造血器腫瘍幹細胞とそのニッチ

    田久保 圭誉

    実験医学　33　(5)　696-700　2015年3月

    出版者・発行元： (株)羊土社

    ISSN： 0288-5514

  74. 【再生医療2015 幹細胞と疾患iPS細胞の研究最前線】(第1章)多能性幹細胞と体性幹細胞 造血幹細胞を増やす・つくる試みの現在

    田久保 圭誉

    実験医学　33　(2)　180-184　2015年2月

    出版者・発行元： (株)羊土社

    ISSN： 0288-5514

  75. 【骨髄学〜造血ニッチ研究から見えてきた形態学から分子基盤まで〜】分化血球による造血環境制御

    田久保 圭誉

    血液フロンティア　25　(3)　347-352　2015年2月

    出版者・発行元： (株)医薬ジャーナル社

    ISSN： 1344-6940

  76. 多能性幹細胞の代謝を制御する対称性アルギニンメチル化タンパク質の解析

    永松剛, 山本雄広, 石渡恭子, 石渡恭子, 田久保圭誉, 田久保圭誉, 林克彦, 末松誠, 末松誠, 須田年生

    再生医療　14　2015年

    ISSN： 1347-7919

  77. ヒストンメチル化酵素Setdb1による造血幹細胞の代謝制御

    小出周平, 田久保圭誉, 岩間厚志

    がんと代謝研究会プログラム&抄録集　3rd　48　2015年

  78. p38 alpha Is Required for Proper Proliferation of Hematopoietic Stem Cells during Stress

    Daiki Karigane, Keiyo Takubo, Shinichiro Okamoto, Toshio Suda

    BLOOD　124　(21)　2014年12月

    ISSN： 0006-4971

    eISSN： 1528-0020

  79. Epigenetic Regulation of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells By the Eset Histone Methyltranferas

    Shuhei Koide, Keiyo Takubo, Motohiko Oshima, Satoru Miyagi, Hirotaka Matsui, Hiroshi Kimura, Changshan Wang, George R. Wendt, Shogo Yabata, Yoichi Shinkai, Toshio Suda, Atsushi Iwama

    BLOOD　124　(21)　2014年12月

    ISSN： 0006-4971

    eISSN： 1528-0020

  80. ニッチによる造血恒常性維持

    田久保 圭誉

    生化学　86　(6)　755-764　2014年12月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

    ISSN： 0037-1017

  81. 骨と骨髄による全身制御 巨核球ニッチによる造血幹細胞制御

    田久保 圭誉

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　87回　[2S12p-1]　2014年10月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  82. 新しい造血幹細胞ニッチとしての巨核球(Megakaryocyte: a novel niche cell for hematopoietic stem cells)

    田久保 圭誉

    日本癌学会総会記事　73回　ML13-ML13　2014年9月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  83. ヒト膠芽腫を特徴づける幹細胞様腫瘍細胞の免疫組織化学的検出(Hypoxic quiescent stem-like cells detected by immunohistochemistry are a hallmark of human glioblastoma)

    石井 文彩, 木村 徳宏, 貞廣 浩和, 河野 裕夫, 田久保 圭誉, 鈴木 倫保, 池田 栄二

    日本癌学会総会記事　73回　J-1061　2014年9月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  84. 椎間板変性と酸化ストレスの関係

    鈴木 悟士, 藤田 順之, 細金 直文, 石井 賢, 渡邊 隆一, 日方 智宏, 田久保 圭誉, 渡邉 航太, 戸山 芳昭, 宮本 健史, 松本 守雄

    日本整形外科学会雑誌　88　(8)　S1723-S1723　2014年8月

    出版者・発行元： (公社)日本整形外科学会

    ISSN： 0021-5325

  85. 【血栓止血領域に繋がる代謝研究】造血幹細胞の静止期維持と自己複製に必要な代謝制御機構

    田久保 圭誉

    日本血栓止血学会誌　25　(3)　337-342　2014年6月

    出版者・発行元： (一社)日本血栓止血学会

    ISSN： 0915-7441

    eISSN： 1880-8808

  86. マウス脈絡膜新生血管モデルにおけるAngiopoietin-like protein 2の役割

    小沢 洋子, 平沢 学, 田久保 圭誉, 三宅 誠司, 遠藤 元誉, 梅澤 一夫, 尾池 雄一, 坪田 一男

    日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集　14回　323-323　2014年6月

    出版者・発行元： (一社)日本抗加齢医学会

  87. がんと骨病変 造血器腫瘍による骨髄ニッチの変容制御

    田久保 圭誉

    日本内分泌学会雑誌　90　(1)　200-200　2014年4月

    出版者・発行元： (一社)日本内分泌学会

    ISSN： 0029-0661

    eISSN： 2186-506X

  88. 低酸素と疾患病態 動的病態に基づく新たな病理診断に向けて 低酸素シグナルによる造血幹細胞の恒常性維持機構

    田久保 圭誉

    日本病理学会会誌　103　(1)　175-175　2014年3月

    出版者・発行元： (一社)日本病理学会

    ISSN： 0300-9181

  89. 造血幹細胞 造血幹細胞の代謝特性

    田久保 圭誉

    Annual Review血液　2014　1-7　2014年1月

    出版者・発行元： (株)中外医学社

  90. 【リンパ系腫瘍-最新の病態解析と治療-】骨髄腫幹細胞とそのニッチ研究の進歩

    田久保 圭誉

    最新医学　68　(10)　2334-2340　2013年10月

    出版者・発行元： (株)最新医学社

    ISSN： 0370-8241

  91. がん細胞のメタボリズム 造血幹細胞の代謝制御機構(Cancer Cell Metabolism Regulatory mechanisms of metabolism in hematopoietic stem cells)

    田久保 圭誉, 須田 年生

    日本癌学会総会記事　72回　54-54　2013年10月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  92. NF-κBに対するユビキチン修飾酵素A20はアポトーシスと炎症の抑制により成体造血の恒常性維持に重要な役割を果たす(A20 plays critical roles in the homeostatic maintenance of adult hematopoiesis by prohibiting apoptosis and inflammation)

    長町 安希子, 上田 健, 山崎 憲政, 中田 雄一郎, 海老原 康広, 辻 浩一郎, 田久保 圭誉, 須田 年生, 稲葉 俊哉, 本田 浩章

    日本癌学会総会記事　72回　232-232　2013年10月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  93. HIF水酸化メカニズムによる造血幹細胞の恒常性制御

    田久保 圭誉, 須田 年生

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　86回　2LBA-049　2013年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  94. DISTINCT LEUKEMIA-INITIATING SUBSETS ARE MAINTAINED BY IL-2/CD25 AXIS IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA NICHE

    Keiyo Takubo, Chiharu Kobayashi, Toshio Suda

    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　41　(8)　S62-S62　2013年8月

    ISSN： 0301-472X

  95. MEGAKARYOCYTES PRODUCE A DISTINCTIVE HSC NICHE THROUGH CLEC-2 GUIDED SECRETION OF TPO

    Ayako Ishizu, Keiyo Takubo, Toshio Suda

    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　41　(8)　S12-S12　2013年8月

    ISSN： 0301-472X

  96. 幹細胞老化と細胞内代謝異常

    田久保 圭誉

    内分泌・糖尿病・代謝内科　37　(2)　178-183　2013年8月

    出版者・発行元： (有)科学評論社

    ISSN： 1884-2917

  97. 低酸素ニッチによる幹細胞の老化制御

    田久保 圭誉

    日本抗加齢医学会総会プログラム・抄録集　13回　167-167　2013年6月

    出版者・発行元： (一社)日本抗加齢医学会

  98. 低酸素環境と細胞周期に着目したグリオーマ幹細胞の解析

    石井 文彩, 貞廣 浩和, 吉川 浩一, 田久保 圭誉, 榎 美奈, 村田 真美, 河野 裕夫, 鈴木 倫保, 池田 栄二

    日本病理学会会誌　102　(1)　391-391　2013年4月

    出版者・発行元： (一社)日本病理学会

    ISSN： 0300-9181

  99. 【細胞老化、臓器老化、組織老化】幹細胞ニッチと老化

    田久保 圭誉

    アンチ・エイジング医学　9　(1)　035-039　2013年2月

    出版者・発行元： (株)メディカルレビュー社

    ISSN： 1880-1579

  100. ヒストン脱メチル化酵素Fbxl10の脱制御による白血病発症機構の解析

    本田浩章, 田久保圭誉, 山崎憲政, 長町安希子, 金井昭教, 小沼貴晶, 稲葉俊哉, 岩間厚志, 須田年生, 上田健

    がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動公開シンポジウムプログラム・抄録集 平成24年度　2013年

  101. がんと代謝 がん研究の新たな展開 低酸素ニッチによる白血病幹細胞制御

    田久保 圭誉, 須田 年生

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　85回　1S14-3　2012年12月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  102. 【多発性骨髄腫-現状と進歩】最新基礎研究 多発性骨髄腫のマウスモデル

    入内島 裕乃, 田久保 圭誉

    医学のあゆみ　242　(13)　987-993　2012年9月

    出版者・発行元： 医歯薬出版(株)

    ISSN： 0039-2359

  103. FUNCTIONS OF PLATELET FACTOR CLEC-2 IN THE PERI-VASCULAR BONE MARROW NICHE: A POSSIBLE TRILATERAL REGULATION OF HSCS BY EACH OTHER, THEIR PROGENY AND NICHE

    Ayako Ishizu, Keiyo Takubo, Toshio Suda

    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　40　(8)　S36-S37　2012年8月

    ISSN： 0301-472X

  104. がん幹細胞の分子病理 低酸素ニッチにおける白血病幹細胞の制御機構(Molecular pathology of cancer stem cell/cancer initiating cell Regulation of leukemia initiating cells in the hypoxic niche)

    田久保 圭誉, 須田 年生

    日本癌学会総会記事　71回　412-412　2012年8月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  105. 骨・ミネラル代謝研究の進歩 他領域研究との融合 NOGマウスを用いた多発性骨髄腫ニッチの解析

    田久保 圭誉, 須田 年生

    日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集　30回　140-140　2012年7月

    出版者・発行元： (一社)日本骨代謝学会

    ISSN： 1349-0761

  106. 【多発性骨髄腫研究の最近の進歩】骨髄腫モデルを用いた多発性骨髄腫ニッチ解析

    田久保 圭誉

    血液内科　64　(4)　392-396　2012年4月

    出版者・発行元： (有)科学評論社

    ISSN： 2185-582X

  107. 【がん幹細胞-ステムネス、ニッチ、標的治療への理解 genetic/epigenetic変異、微小環境、エネルギー代謝の特異性から見えてくる、治療抵抗性がん克服の戦略】(第II部)がん幹細胞の環境(ニッチ) (第5章)低酸素 低酸素応答系による幹細胞の維持メカニズム

    田久保 圭誉

    実験医学　29　(20)　3328-3334　2011年12月

    出版者・発行元： (株)羊土社

    ISSN： 0288-5514

  108. 【癌幹細胞の治療抵抗性とその打破】癌幹細胞の低酸素性ニッチ

    田久保 圭誉

    細胞工学　31　(1)　32-37　2011年12月

    出版者・発行元： (株)学研メディカル秀潤社

    ISSN： 0287-3796

  109. NOGマウスを用いた多発性骨髄腫と骨髄腫ニッチへのBendamustineの効果の解析(Antitumor Effects of Bendamustine on Multiple Myeloma Cells and Myeloma Niche in NOG mice model)

    田久保 圭誉, 入内島 裕乃, 須田 年生

    日本癌学会総会記事　70回　288-288　2011年9月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  110. 低酸素応答系による造血幹細胞の代謝プログラム制御機構

    田久保 圭誉, 須田 年生

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　84回　2S4p-5　2011年9月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  111. TESCALCN IS UP-REGULATED DURING THE INCREASED FORMATION OF PROPLATELET BY ROCK INHIBITOR

    J. Cheong, K. Takubo, Y. Min, T. Suda

    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　39　(8)　S74-S75　2011年8月

    ISSN： 0301-472X

  112. ヒト造血幹細胞に関する研究 最近の進歩 超免疫不全マウスモデルを用いた造血幹細胞と骨髄腫ニッチの解析

    田久保 圭誉, 須田 年生

    Cytometry Research　21　(Suppl.)　43-43　2011年6月

    出版者・発行元： (一社)日本サイトメトリー学会

    ISSN： 0916-6920

    eISSN： 2424-0664

  113. Person 人と研究 VHL/HIF-1α制御システムによる造血幹細胞活性の調節

    田久保 圭誉

    Trends in hematological malignancies　3　(1)　14-17　2011年4月

    出版者・発行元： メディカルレビュー社

    ISSN： 1883-9053

  114. 造血幹細胞ニッチ 最近の知見

    田久保 圭誉

    血液内科　62　(3)　369-375　2011年3月

    出版者・発行元： (有)科学評論社

    ISSN： 2185-582X

  115. 【生命のstemの再発見 幹細胞システムの維持と制御】幹細胞性を規定する代謝制御機構

    田久保 圭誉, 須田 年生

    実験医学　29　(1)　35-40　2011年1月

    出版者・発行元： (株)羊土社

    ISSN： 0288-5514

  116. 活性酸素種(ROS)による造血制御

    田久保 圭誉

    血液・腫瘍科　61　(6)　754-758　2010年12月

    出版者・発行元： (有)科学評論社

    ISSN： 0915-8529

  117. A Novel MBT-Containing Protein, Hemp, Plays Essential Roles In Skeletal Formation and Hematopoietic Stem Cell-Function

    Phyo Wai Htun, Keiyo Takubo, Hideaki Oda, Feng Ma, Kenjiro Kosaki, Kateri A. Moore, Norimasa Yarnasaki, Kohichiro Tsuji, Ihor R. Lemischka, Toshio Suda, Hiroaki Honda

    BLOOD　116　(21)　674-674　2010年11月

    ISSN： 0006-4971

  118. EX VIVO MAINTENANCE OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS BY QUIESCENCE INDUCTION THROUGH FBXW7ALPHA-OVEREXPRESSION

    H. I. Iriuchishima, K. Takubo, Y. Nojima, T. Suda

    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　38　(9)　S6-S6　2010年9月

    ISSN： 0301-472X

  119. THE CORE AUTOPHAGY REGULATOR ATG7 IS CRITICAL FOR ENGRAFTMENT ACTIVITY OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS

    W. Yamada, K. Takubo, Y. Inagaki, H. Miyazaki, T. Suda

    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　38　(9)　S64-S64　2010年9月

    ISSN： 0301-472X

  120. がん幹細胞 骨髄低酸素環境における幹細胞性の制御(Cancer Stem cells Regulation of stemness by hypoxic bone marrow microenvironment)

    田久保 圭誉

    日本癌学会総会記事　69回　36-36　2010年8月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  121. 幹細胞と老化、ストレス 低酸素応答シグナル経路による造血幹細胞の維持

    田久保 圭誉

    Inflammation and Regeneration　30　(4)　297-297　2010年7月

    出版者・発行元： 日本炎症・再生医学会

    ISSN： 1880-9693

    eISSN： 1880-8190

  122. 【ニッチ制御】骨髄低酸素環境と造血幹細胞

    田久保 圭誉

    細胞　42　(5)　188-190　2010年5月

    出版者・発行元： (株)ニュー・サイエンス社

    ISSN： 1346-7557

  123. 酸素代謝による造血幹細胞の制御

    田久保 圭誉

    臨床血液　51　(2)　95-103　2010年2月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    DOI： 10.11406/rinketsu.51.95 　

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  124. トロンボポエチントランスジェニックマウスモデルを用いた骨髄線維症の発症機構の解析

    咸 明姫, 久保田 義顕, 田久保 圭誉, 鄒 鵬, 中村 由香, 吉原 宏樹, 細川 健太郎, 五明 由美子, 新井 文用, 須田 年生

    臨床血液　50　(9)　940-940　2009年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  125. 【幹細胞研究の最近の進歩 多能性幹細胞】幹細胞ニッチ 骨髄低酸素環境による造血幹細胞の維持

    田久保 圭誉

    最新医学　64　(6月増刊)　1371-1380　2009年6月

    出版者・発行元： (株)最新医学社

    ISSN： 0370-8241

  126. pVHLは,網膜における胎児循環から成体循環への移行に必要である

    栗原俊英, 栗原俊英, 久保田義顕, 小沢洋子, 小沢洋子, 田久保圭誉, 野田航介, JOHNSON Randall, 末松誠, 合田亘人, 坪田一男, 須田年生, 岡野栄之

    再生医療　8　2009年

    ISSN： 1347-7919

  127. Role of cyclin-dependent kinase inhibitor p57(kip2) in the regulation of hematopoietic stem cell quiescence

    Hiroki Yoshihara, Peng Zou, Fumio Arai, Kentaro Hosokawa, Keiyo Takubo, Takao Takahashi, Toshio Suda

    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY　36　(7)　S63-S63　2008年7月

    ISSN： 0301-472X

  128. 【骨髄不全症をめぐる最近の進歩】造血における骨髄間質細胞の役割

    田久保 圭誉, 須田 年生

    血液・腫瘍科　56　(2)　133-139　2008年2月

    出版者・発行元： (有)科学評論社

    ISSN： 0915-8529

  129. HIF-1αを介した骨髄低酸素環境における造血幹細胞の静止期維持

    田久保 圭誉, 平尾 敦, 合田 亘人, 新井 文用, 細川 健太郎, 吉原 宏樹, Johnson Randall, 末松 誠, 須田 年生

    臨床血液　48　(9)　843-843　2007年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  130. 精子形成におけるNucleosteminの役割

    大村 昌子, 仲 一仁, 吉田 松生, 新井 文用, 木下 雅史, 玉瀬 玲, 田久保 圭誉, 澤田 元, 須田 年生, 平尾 敦

    解剖学雑誌　82　(Suppl.)　249-249　2007年3月

    出版者・発行元： (一社)日本解剖学会

    ISSN： 0022-7722

  131. Foxo3a is essential for the quiescence and self-renewal of hematopoietic stem cells.

    Kana Miyamoto, Atsushi Hirao, Kiyomi Y. Araki, Fumio Arai, Kazuhito Naka, Keiyo Takubo, Sahoko Matsuoka, Satoshi Yamazaki, Keisuke Ito, Masako Ohmura, Kentaro Hosokawa, Mine Harada, Noboru Motoyama, Toshio Suda

    BLOOD　108　(11)　135A-135A　2006年11月

    ISSN： 0006-4971

  132. Reactive oxygen species control hematopoietic stem cell-niche interaction through the regulation of N-cadherin.

    Kentaro Hosokawa, Fumio Arai, Hiroki Yoshihara, Keiyo Takubo, Keisuke Ito, Sahoko Matsuoka, Toshio Suda

    BLOOD　108　(11)　29A-30A　2006年11月

    ISSN： 0006-4971

  133. Ubiquitin ligase component fbw7 regulates the quiescence of hematopoietic stem cells.

    Sahoko Matsuoka, Yuichi Oike, Ichiro Onoyama, Keiyo Takubo, Keisuke Ito, Fumio Arai, Yasuo Ikeda, Keiko Nakayama, Keiichi Nakayama, Toshio Suda

    BLOOD　108　(11)　28A-28A　2006年11月

    ISSN： 0006-4971

  134. Role of ROS signaling in the hypertrophic differentiation of chondrocytes.

    T. Miyamoto, K. Morita, N. Fujita, K. Takubo, T. Suzuki, M. Yagi, K. Ninomiya, R. Iwasaki, Y. Toyama, T. Suda

    JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH　21　S214-S214　2006年9月

    ISSN： 0884-0431

  135. 転写因子FOXO3a欠損による造血幹細胞の自己複製能の低下

    宮本 佳奈, 平尾 敦, 新井 文用, 松岡 佐保子, 伊藤 圭介, 田久保 圭誉, 仲 一仁, 大村 昌子, 細川 健太郎, 原田 実根, 本山 昇, 須田 年生

    臨床血液　47　(9)　1006-1006　2006年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  136. 活性酸素種(ROS)の接着制御による造血幹細胞のニッチからの離脱機構の解析

    細川 健太郎, 新井 文用, 伊藤 圭介, 田久保 圭誉, 吉原 宏樹, 松岡 佐保子, 須田 年生

    臨床血液　47　(9)　1034-1034　2006年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  137. 骨髄低酸素ニッチにおけるHIF-1αを介した静止期造血幹細胞の制御機構

    田久保 圭誉, 平尾 敦, 合田 亘人, 新井 文用, Randall Johnson, 末松 誠, 須田 年生

    臨床血液　47　(9)　1034-1034　2006年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  138. ユビキチンリガーゼコンポーネントFbw7は造血幹細胞の静止状態を制御する

    松岡 佐保子, 尾池 雄一, 小野山 一郎, 田久保 圭誉, 伊藤 圭介, 新井 文用, 岩間 厚志, 池田 康夫, 中山 啓子, 中山 敬一, 須田 年生

    臨床血液　47　(9)　1035-1035　2006年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  139. 組織幹細胞マーキング法の開発

    大村 昌子, 仲 一仁, 新井 文用, 木下 雅史, 玉瀬 玲, 松岡 佐保子, 伊藤 圭介, 宮本 佳奈, 田久保 圭誉, 須田 年生, 平尾 敦

    臨床血液　47　(9)　1036-1036　2006年9月

    出版者・発行元： (一社)日本血液学会-東京事務局

    ISSN： 0485-1439

    eISSN： 1882-0824

  140. 骨髄造血幹細胞ニッチ

    田久保 圭誉, 平尾 敦, 須田 年生

    生化学　78　(4)　301-309　2006年4月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

    ISSN： 0037-1017

  141. Rb plays an essential role in erythroid differentiation through inhibition of apoptosis mediated by NFKB.

    S Matsuoka, A Hirao, F Arai, K Takubo, K Miyamoto, K Hosokawa, T Suda

    BLOOD　106　(11)　94A-94A　2005年11月

    ISSN： 0006-4971

  142. 酸化ストレスによるp38MAPKを介した造血幹細胞枯渇誘導

    伊藤 圭介, 田久保 圭誉, 新井 文用, 松岡 佐保子, 須田 年生, 平尾 敦

    日本血液学会・日本臨床血液学会総会プログラム・抄録集　67回・47回　747-747　2005年9月

    出版者・発行元： 日本臨床血液学会

  143. Rb regulates erythroid differentiation through Bcl-XL-dependent anti-apoptotic effect.

    S Matsuoka, A Hirao, F Arai, K Ito, K Takubo, K Nomiyama, Hamaguchi, I, Y Ikeda, T Suda

    BLOOD　104　(11)　357A-357A　2004年11月

    ISSN： 0006-4971

  144. ATM(Ataxia telangiectasia mutated)の造血幹細胞の再構築能における役割 レドックスと自己複製

    伊藤 圭介, 平尾 敦, 新井 文用, 松岡 佐保子, 田久保 圭誉, 須田 年生

    日本血液学会・日本臨床血液学会総会プログラム・抄録集　66回・46回　788-788　2004年9月

    出版者・発行元： 日本臨床血液学会

  145. Rb欠損にみられる赤血球分化異常は,Bcl-XLによって回復する

    松岡 佐保子, 平尾 敦, 新井 文用, 濱口 功, 伊藤 圭介, 田久保 圭誉, 野見山 佳奈, 池田 康夫, 須田 年生

    日本血液学会・日本臨床血液学会総会プログラム・抄録集　66回・46回　790-790　2004年9月

    出版者・発行元： 日本臨床血液学会

  146. 再生医学のUP TO DATE 造血幹細胞の自己複製と臨床応用

    田久保 圭誉, 須田 年生

    G.I.Research　12　(2)　155-160　2004年4月

    出版者・発行元： (株)先端医学社

    ISSN： 0918-9408

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

書籍等出版物 1

  1. 「特集」酸素シグナルが細胞機能を揺り動かす! : NormoxiaからHypoxiaまで全身で行われるファインチューニング

    田久保, 圭誉

    羊土社　2015年

    ISBN: 9784758101417

講演・口頭発表等 19

  1. 造血幹細胞の運命制御

    田久保 圭誉

    日本比較免疫学会第30回学術集会　2018年8月

  2. Functional alteration of hematopoietic stem cell niche during aging

    ?IMSUT Mini-Symposium　2018年7月

  3. Metabolic switch in hematopoietic stem cells during stress

    WCP2018 KYOTO Satellite Symposia　2018年7月

  4. 造血幹細胞ニッチのエイジング機構

    田久保 圭誉

    第18回日本抗加齢医学会総会　2018年5月

  5. 骨髄メタボローム解析に基づく造血幹細胞ニッチのエイジング機構の解析

    田久保 圭誉

    第6回がんと代謝研究会　2018年5月

  6. Metabolic regulation of hematopoietic stem cell during stress

    JSPS-NUS Joint 2nd symposium　2018年1月

  7. 旅する造血幹細胞を支える代謝学的基盤

    田久保 圭誉

    CONBIO2017　2017年12月

  8. “4次元生体リモデリング”〜造血幹細胞研究の最新の状況〜

    田久保 圭誉

    JST-CRDSライフサイエンス・臨床医学分野“恒常性”区分俯瞰ワークショップ 「４次元生体リモデリング」　2017年11月

  9. Aging Program of Hematopoietic Stem Cells

    Cell Press LabLinks　2017年11月

  10. Metabolic regulation and hematopoietic stem cell aging

    The 27th Hot Spring Harbor International Symposium　2017年11月

  11. 造血幹細胞の代謝プログラムを規定する分子機構

    田久保 圭誉

    第14回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム　2017年10月

  12. 異常造血と幹細胞ニッチ

    田久保 圭誉

    第79回日本血液学会学術集会教育講演　2017年10月

  13. ニッチによる造血幹細胞の代謝制御と応用

    田久保 圭誉

    東京医科歯科大学難治疾患研究所セミナー　2017年9月

  14. p38α protects hematopoietic stem/progenitor cells in acute and aging stresses

    2017年6月

  15. Transcriptional and metabolic program for hematopoietic stem cell aging

    Tohoku Forum for Creativity Thematic Program “Aging Science: from Molecules to Society”　2017年5月

  16. 造血幹細胞ニッチの動的制御〜ストレス応答とエイジング〜

    田久保 圭誉

    慶應義塾大学医学部血液内科セミナー　2017年5月

  17. 造血幹細胞のストレス応答とエイジング

    田久保 圭誉

    東京大学分子細胞生物学研究所セミナー　2017年4月

  18. Metabolic regulation of hematopoietic stem cell function

    第94回日本生理学会大会　2017年3月

  19. ストレス時の造血幹細胞の代謝特性を規定する分子機構

    田久保 圭誉

    第4回発生と代謝を考える会　2017年2月

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示

共同研究・競争的資金等の研究課題 25

  1. 侵害受容神経による造血幹細胞の骨髄間移動制御の解明と応用

    田久保 圭誉

    2024年4月1日 ～ 2027年3月31日

  2. 単一造血幹細胞のATP濃度・量のリアルタイム測定技術の確立

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

    研究機関：National Center for Global Health and Medicine

    2022年6月30日 ～ 2024年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    本研究は、ATPバイオセンサーを用いて、造血幹細胞の単一細胞レベルでのATP濃度をリアルタイムに測定する技術を確立した。引き続き、これらの技術を活用して、ATP濃度の変動が幹細胞の運命決定や細胞動態にどのように影響するかを詳細に解析した。その結果、造血幹細胞が急性ストレスに直面すると、ATPの産生源として嫌気的解糖を迅速に活性化することを発見した。具体的には、増殖ストレス下ではアルギニンメチル基転移酵素PRMT1がPFKFB3をメチル化し、ミトコンドリアストレス下ではAMPKがPFKFB3をリン酸化することにより解糖系を活性化することが明らかになった。

  3. 造血幹細胞の骨髄内時空間動態の測定技術の確立と制御因子の解析

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：National Center for Global Health and Medicine

    2021年4月1日 ～ 2024年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    骨髄では造血幹細胞や前駆細胞が各種のニッチ細胞に由来する様々なシグナルを受容して、下流の多彩なシグナルを活性化し、増殖・分化プログラムが起動されることによって、体内の造血需要に応じて必要な細胞種が必要な数だけ供給される。これまで、ニッチ細胞の除去モデルや、ニッチ因子・受容体ノックアウトマウスの解析などから骨髄の造血幹細胞ニッチは概念的には存在が示唆されている。しかし、実際にニッチが骨髄内でどのように形成・分布しているかという命題は残されており、造血幹細胞と他の細胞の相互作用、運命決定の時空間的制御機構の実態、そしてこれらが状況に応じてどう変化して病態に寄与するかの情報が欠けていた。本研究では技術基盤を整えつつ骨髄のin vivoイメージングを実施してこの命題に取り組み、ニッチ因子が造血幹細胞動態に及ぼす効果も明らかにしながら造血幹細胞の運命決定の実態を時空間的に解き明かすことを企図した計画を実施している。初年度は、骨髄における造血幹細胞とニッチの同時イメージング技術基盤の確立を図った。多光子レーザー顕微鏡による生体骨髄の観察技術を用いて骨髄内各種のランドマークの可視化を行って、さらには同時に造血幹細胞の時空間局在との同時可視化も試み、それらの特徴の解析・同定を進めた。さらに、独自に開発した経頭蓋薬物送達法を併用して、造血幹細胞の局在・動態に対するニッチ因子や関連分子の作用の検証を開始した。

  4. 腸ー骨髄連関を介した免疫系の絶食応答の解明

    長谷 耕二, 河村 由紀, 田久保 圭誉, 松田 幹

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

    研究機関：Keio University

    2020年4月1日 ～ 2023年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    これまでに腸管免疫系の絶食応答を解析し、腸－骨髄連関という新たな免疫経路の存在を明らかにした。腸管免疫系の絶食応答は、免疫応答に伴うエネルギーコストを削減する上で重要であるとともに、胚中心細胞の消失による免疫記憶のリセットといった副次的作用をもたらす。しかし、その分子基盤や生理的意義など多くの課題が残されており、本研究申請での解決を目指す。今年度は以下の研究項目を実施した。 1. 経口寛容の誘導における栄養シグナルの重要性の検証 腸管では無害な食事抗原に対して免疫寛容を誘導する経口寛容と呼ばれる仕組みが存在 するが、興味深いことに、絶食時には経口寛容が誘導されないことが判明した。本知見より、経口寛容の誘導には栄養シグナルが必須であると考えられた。そのメカニズムを調べるために、抗原特異的Treg細胞の誘導に必要な栄養素の特定を試みた。すなわち、野生型マウスを一定期間絶食した後、OT-II Tgマウスより単離した卵白アルブミン（OVA）特異的ナイーブT細胞を移入する。その際に、タンパク質やグルコースといった特定の食品成分を経口摂取させた。その結果、特定の栄養素がOVA特異的Treg細胞の誘導に重要であることが判明した。 2. 骨髄におけるケモカイン発現調節メカニズムの解析 これまでに、絶食期にはパイエル板ではCXCL13の発現が減少するが、骨髄では逆に産生が高まるとの知見が得られている。CXCL13はB細胞の遊走に必須のケモカインであるが、骨髄での発現はこれまで知られていなかった。そこで、シングルセル解析技術を基盤としてパイエル板リンパ球の骨髄遊走機構を担う細胞および分子群の解析を実施した。その結果、骨組織に存在する特定の非免疫細胞サブセットが絶食時にのみCXCL13を高発現することを見出した。

  5. 骨髄酸素分圧の可視化と操作による造血幹細胞動態の時空間的理解

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

    研究機関：National Center for Global Health and Medicine

    2020年7月30日 ～ 2022年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    骨髄環境の酸素分圧が造血幹細胞維持や血液細胞産生を制御することが知られている。本研究では多光子レーザー顕微鏡と生体染色、遺伝学的レポーターを利用して、生体骨髄内でランドマーク付きのin vivoイメージングを可能にした。とりわけ、骨髄内の酸素分圧の分布とその変化を解析可能にした。また、骨髄の酸素分圧を局所操作する技術であるTCA法を利活用して、組織内の造血幹細胞動態や酸素分圧分布に生じる変化の有無を検証した。

  6. 造血幹細胞ニッチ因子としての代謝物の時空間構成と機能解明

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：National Center for Global Health and Medicine

    2018年4月1日 ～ 2021年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    これまで造血幹細胞を制御するニッチ因子の研究が数多くなされてきた。その結果、種々のサイトカイン等のタンパク質や酸素分圧が、造血幹細胞の機能や数を制御する重要なニッチ因子であることが明らかとなった。ニッチ因子は造血幹細胞内の代謝物の構成を変化する代謝プログラムを起動して、造血幹細胞の「幹細胞性」―細胞周期の静止期性や自己複製能、多分化能など―を制御していることが研究代表者らの研究によって知られるようになっている。しかしながら、ニッチの細胞外における代謝物の構成や分布と、造血幹細胞をはじめとする血液細胞へと及ぼす影響はいまだ不明である。本研究では、マウス骨髄の代謝物の構成と分布を明らかにし、造血幹細胞ニッチ因子としての機能と作動機構の解明を目的とする。初年度は、骨髄の代謝物構成と時期や病態における変容の同定についての実験検討を実施する。骨髄は含有している栄養素が豊富な組織であると考えられているが、実際にどのような代謝物を多く含むかは不明であった。そこで初年度は、メタボローム解析をマウス骨髄で実施して、骨髄中に含まれる代謝物の網羅的な同定を行うべく実験を実施した。また、本解析と並行して、メタボローム解析に資する骨髄からの代謝物回収法の改善も行い、既存の骨髄フラッシュアウト法による骨髄の回収法以外にも急速凍結などのさまざまな方法を検討することで確実な骨髄代謝物プロファイルを得ることができることを確認した。

  7. 「かたち」と「うごき」に注目した造血幹細胞の分類・機能評価

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Challenging Research (Exploratory)

    研究種目：Challenging Research (Exploratory)

    研究機関：National Center for Global Health and Medicine

    2018年6月29日 ～ 2020年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    臓器の細胞社会を研究する際には、多数の細胞の中から解析対象の特定の細胞を見つけて、取り出して、解析する方法が不可欠である。全ての血液細胞を一生にわたって生み出し続ける造血幹細胞研究では、主に蛍光標識抗体や遺伝学的レポーターで細胞を標識し、フローサイトメーターを用いて特定の血液細胞を同定し、取り出して様々な解析が行われている。しかし、炎症時や培養後など、造血幹細胞を表面マーカーや遺伝学的レポーターではうまく同定できない状況が存在することを見出してきた。また、既存の手法では更なる造血幹細胞亜集団の純化は未だ達成できていない。本課題では、こうした典型的な造血幹細胞の同定手法の限界を突破するための、非古典的な数理生物学的な方法論の手がかりをつかむことを目的として研究を実施している。初年度は、まず造血幹細胞の「かたち」と「うごき」を測定するための二次元プラットフォームの確立をめざした検討を行った。これまで造血幹細胞の汎用可能な同様のプラットフォームは存在しないため、ハイコンテントアナライザーを用いて、細胞の接着器材やサイトカイン・培地などの培養条件を最適化することで造血幹細胞の「かたち」と「うごき」を測定することが可能であるか検証した。特に、培地組成をはじめとする種々の培養条件の最適化を通じて、幹細胞性を高く保ったまま長時間の造血幹細胞の数理生物学的パラメーターを測定する手法を確立するための基盤を整えた。

  8. 髄外造血ニッチとしての脾臓微小環境構成要素の解明と造血幹細胞増殖法への応用

    後飯塚 僚, 田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tokyo University of Science

    2016年4月1日 ～ 2019年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    リポ多糖（LPS）は細菌の構成成分であり、これを投与すると感染症時と同様に髄外造血が生じる。このようなLPS投与による髄外造血モデルを用いて解析した結果、脾臓の間葉系細胞でTlx1（脾臓器官形成に必須の転写因子）の発現上昇と造血制御因子の産生増加がみられ、造血幹細胞が本細胞に近接して局在することが判明した。また、マウスの脾臓間葉系細胞のTlx1を欠損させると、LPSによる造血制御因子の産生亢進ならびに脾臓での造血幹細胞数の増加がみられなくなった。これにより、脾臓におけるTlx1発現細胞ならびに本細胞におけるTlx1の発現上昇が、緊急時造血には必要であることが明らかになった。

  9. ステムセルエイジングから解明する疾患原理の国際活動支援班

    岩間 厚志, 田久保 圭誉, 波江野 洋, 西村 栄美, 佐藤 俊朗, 南野 徹, 鍋島 陽一, 真田 昌

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    2015年11月6日 ～ 2019年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    EUエイジング研究プロジェクト "SyStemAge" やLund Stem Cell Center、シンガポール大学、フランス科学国立研究センター、European Research Institute for the Biology of Ageingとの連携を推進した。若手PIや博士研究員をハーバード大学、Lund Stem Cell Center、デューク大学、コロンビア大学、マックスプランク研究所に長期派遣するとともに、若手研究者の短期派遣を行い、共同研究を推進した。フランス科学国立研究センターやStanford大学 、シンガポール大学などからも博士研究員を招聘し、共同研究を行った。

  10. 生体内低酸素ニッチの形成とその感知・適応に関する分子生理学的探究

    森 泰生, 矢部 大介, 長嶋 一昭, 永松 剛, 田久保 圭誉, 森 誠之, 黒川 竜紀, 坂口 怜子

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究機関：Kyoto University

    2014年7月10日 ～ 2019年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    生体内における低酸素環境の形成・感知・適応の基盤となる機構、及びその意義の解明を目指し、哺乳動物の個体中に遍在する急性（acute）の低酸素応答が、酸素センサーTRPA1チャネルを介して神経性呼吸調節システムにおいてどのように統合されるかを解明した。また、生体内酸素環境の可視化手法を確立を目指し、酸素、ROS、エネルギー産生の検知プローブに2光子顕微鏡イメージング等を組み合わせた検出法を、強力な領域内連携により開発した。さらに、より生理的な生命現象へと研究を展開し、酸素環境がどのようにシグナル経路・遺伝子転写活性化に影響を与え、生命現象を惹起するかを解明した。

  11. ステムセルエイジングから解明する疾患原理の総括班

    岩間 厚志, 真田 昌, 田久保 圭誉, 波江野 洋, 西村 栄美, 佐藤 俊朗, 南野 徹, 鍋島 陽一, 須田 年生, 原 英二

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    2014年7月10日 ～ 2019年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    本領域の、幹細胞研究と老化研究、疾患研究からのアプローチを統合し、「ステムセルエイジングと疾患」研究を体系的に推進し、『老いと病』という今日的命題の解決に挑むという目的達成のため、総括班では以下の活動を行った。①領域の統括・調整・評価、②領域会議の開催、第16回幹細胞シンポジウムの共催などを通した学術交流、③若手研究者の育成・支援、ならびに若手ワークショップ、④技術支援、⑤海外のエイジング研究拠点との連携・国際交流支援、⑥広報活動。以上の活動の結果、領域内研究の効率的推進と、若手研究者の育成が達成され、さらには、本領域に関わる研究者の学術的ネットワークが形成された。

  12. ニッチ-幹細胞相互作用による造血系抗老化システムの解明 競争的資金

    田久保 圭誉, 大谷 直子

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究機関：National Center for Global Health and Medicine

    2014年7月10日 ～ 2019年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    ニッチ細胞や造血幹細胞の加齢変化は細胞老化とは遺伝子発現的にも細胞生物学的にも異なる性質を持っていることが示された。その過程で巨核球が新規ニッチ細胞であることも見出した。かつて造血幹細胞の加齢変化を誘導する重要なシグナル経路として報告されたp38MAPK経路についての再解析を実施したところ、むしろ造血幹細胞をストレスから守る機能を代謝制御を通じて発揮していることを見出した。さらには新たに静止期造血幹細胞の体外維持培養法の開発に成功した。

  13. 造血幹細胞のホメオスターシスの維持と破綻

    須田 年生, 馬場 理也, 石津 綾子, 梅本 晃正, 坂本 比呂志, 田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

    研究機関：Kumamoto University

    2014年5月30日 ～ 2019年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    本研究では、初めに静止期造血幹細胞を規定し、それが、分裂を開始するとき、トロンボポエチン（Thpo）のようなニッチ分子が、解糖系からミトコンドリア代謝を誘導することを明らかにした。さらに、Tumor Suppressor geneであるFolliculin(FLCN)遺伝子破壊マウスでは、ミトコンドリア代謝の異常亢進を介して、幹細胞やマクロファージ・破骨細胞に障害が出ることを示し、ミトコンドリア機能が幹細胞機能に重要であることを示した。

  14. 造血幹細胞増幅剤の標的同定と機能解析

    田久保 圭誉, 小林 央, 森川 隆之, 雁金 大樹, 玉置 親平, 原口 美帆

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

    研究機関：National Center for Global Health and Medicine

    2016年4月1日 ～ 2018年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    造血幹細胞は生後産生される全ての血液細胞を作り出す細胞で、骨髄移植に利用されて悪性造血器腫瘍等の治療に用いられる。現状では骨髄ドナーが限られていることから、試験管内で造血幹細胞を増幅する技術が骨髄移植に貢献する基盤的技術となると期待されている。近年いくつかの造血幹細胞増幅剤が報告されたが、その標的分子は未だ明らかになっていない。本研究は造血幹細胞増幅剤が標的とする分子(群)を同定し、それらの造血幹細胞制御における機能の同定を目指した研究を実施し、いくつかのターゲット候補を同定して機能的な標的である可能性を示唆するデータを得た。

  15. 二つの水酸化シグナルによる造血恒常性の統御機構の解明

    田久保 圭誉, 小林 央, 森川 隆之, 雁金 大樹, 玉置 親平, 原口 美帆

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：National Center for Global Health and Medicine

    2015年4月1日 ～ 2018年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    造血幹細胞は自身の自己複製能と多分化能を通じて個体の生涯における血液細胞産生を担う。造血幹細胞制御における水酸化酵素の機能を検討し，造血幹細胞の制御においてプロリン水酸化酵素(prolyl hydroxylase; Phd)ファミリーが幹細胞活性と細胞周期、移植生着能の制御において不可欠な役割を果たすことを遺伝学的解析から見出した。また、ニッチ細胞における低酸素応答因子の機能を検討し、分化細胞産生において低酸素応答因子が必要であることを見出した。

  16. 造血幹細胞ニッチとしての巨核球の機能の解明 競争的資金

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究機関：Keio University

    2013年4月1日 ～ 2015年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    本研究では造血幹細胞の恒常性維持において巨核球が果たす機能とその分子機構を解明することを目的とする。本年度は巨核球が造血幹細胞ニッチとして機能を発揮するうえでCLEC-2とその下流シグナルが必要であり、特に各種のニッチシグナル、とりわけトロンボポエチンの発現を介して造血幹細胞を維持している可能性が示唆された。昨年度の造血幹細胞機能維持に巨核球が必要である知見と合わせると、新しい造血幹細胞のニッチとして幹細胞由来の分化血球である巨核球が重要な役割を果たしていると考えられる。

  17. Ｐｈｄ／ＶＨＬ／ＨＩＦ－１制御系を介した白血病幹細胞の代謝特性解明と標的療法開発 競争的資金

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (A)

    研究機関：Keio University

    2011年4月1日 ～ 2015年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    代謝解析から造血幹細胞ニッチの新たな制御機構としてピルビン酸脱水素酵素リン酸化酵素を、白血病幹細胞ニッチの新規シグナルとしてIL-2/CD25シグナルを見出した。前者からは、代謝制御を標的とした感染制御や造血系抗老化技術につながることが期待され、後者からは未だ根絶が難しい慢性骨髄性白血病幹細胞に対する新しい治療法が開発されることが期待される。

  18. ニッチによるがん幹細胞制御機構の解析

    須田 年生, 田久保 圭誉, 永松 剛, 生島 芳子

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究機関：Keio University

    2010年4月1日 ～ 2015年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    造血幹細胞は細胞周期をゆっくりと回っている。この静止期性により、幹細胞は外界からのストレスを受けにくくなっていて、長期にわたる造血にもかかわらずその消耗を免れていると考えられる。幹細胞の静止期性は、内的および外的因子によって制御されている。我々は造血幹細胞の代謝を検討し、それらは低酸素性ニッチでHIF-1αを発現し、嫌気的代謝を営んでいることを見出した。HIF-1α欠損マウスの造血幹細胞は好気的代謝により、その静止期性を失い、消耗老化が進むことを見出した。

  19. 造血および白血病幹細胞ニッチの分子機構とその制御

    須田 年生, 田久保 圭誉, 永松 剛, 細川 健太郎

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

    研究機関：Keio University

    2011年4月1日 ～ 2014年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    造血幹細胞は細胞周期をゆっくりと回っている。この静止期性により、幹細胞は外界からのストレスを受けにくくなっていて、長期にわたる造血にもかかわらずその消耗を免れていると考えられる。幹細胞の静止期性は、内的および外的因子によって制御されている。我々は造血幹細胞の代謝を検討し、それらは低酸素性ニッチでHIF-1aを発現し、嫌気的代謝を営んでいることを見出した。HIF1-a欠損マウスの造血幹細胞は好気的代謝により、その静止期性を失い、消耗老化が進むことを見出した。

  20. 低酸素適応システムによる巨核球への分化・成熟過程の解析 競争的資金

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

    研究機関：Keio University

    2011年4月1日 ～ 2013年3月31日

    詳細を見る 詳細を閉じる

    2年度にわたる本研究では、巨核球の分化・成熟過程における新規シグナルの同定を目指した。特に巨核球前駆細胞から巨核球への分化、そして血小板産生に至る一連の分化過程における低酸素ニッチで機能する遺伝子セットの効果について検討した。また同時に未分化前駆細胞から巨核球への分化過程の経時的なトランスクリプトーム解析を行うことで新たな巨核球分化制御因子を同定することを目指した。本解析には新規に作成した純化した巨核球前駆細胞からin vitroで巨核球分化を高効率に誘導できるシステムを用いることで、巨核球分化過程の新規制御機構の解明を図った。 本年度は前年度に引き続いてFACSを用いて巨核球前駆細胞を単離し、ファイブロネクチンで表面をコートしたディッシュ上でサイトカインSCFとTPOを含む無血清培地で培養することで巨核球を誘導し、さらにproplateletも効率よく誘導するシステムの向上を図った。また、前年度までに同定した巨核球終末分化誘導遺伝子セットの解析を行い、定量的PCRや免疫染色、ウイルスベクターを用いた強制発現や低分子化合物によるシグナル抑制実験を行い、新たな巨核球終末分化で機能する関連シグナルの同定を行った。さらに、骨髄において、造血幹細胞と巨核球がニッチで共存していることを見出した。

  21. ニッチによる幹細胞の運命制御

    須田 年生, 田久保 圭誉, 永松 剛

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

    研究機関：Keio University

    2010年 ～ 2010年

    詳細を見る 詳細を閉じる

    本研究を平成22年6月からスタートさせたが、新学術領域研究(研究領域提案型)「ニッチによるがん幹細胞制御機構の解析」(平成22年度～26年度)の採択に伴い、重複禁止の規定により、本研究を終了することになった。 1)造血ニッチの組織学的解析 in vivo imaging、超微細形態3次元の構造解析法を確立し、造血幹細胞とこれらのニッチ細胞との関連を明らかにする。また、我々は、静止期幹細胞は、成体になって出現し、胎生期や生後の成長期には存在しないことを提唱してきた。その後、多くの研究が、成長期の造血と成体維持期の造血の違いを指摘している。そこで、成長期と成体維持期の造血幹細胞とそのニッチの経時的変化を、詳細に検討する。すなわち、胎児肝、あるいは乳児期の骨髄では、造血幹細胞の多くが細胞回転をしている。また骨端にも血管内皮細胞が多く、成体に近づくにつれて減少する。このように幹細胞の状態およびニッチは、個体発生に伴い変化すると考える。我々は、すでに、出生後、造血幹細胞においてN-cadherinの発現は増加し、VE-cadherinは減少することを見出している。この際、網羅的なMicroarrayではなく、すでに集積されている造血幹細胞のデータベースをもとにFluidigm社のBiomark Systemを用いて、FACSで分取した幹細胞あるいはニッチ細胞をシングルセルレベルでの解析に着手した。 2)ニッチ細胞の分離、ニッチ分子の同定とその機能解析 すでに我々は、骨髄に存在する非血液細胞、非血管内皮細胞分画をこのように分類することに成功している。興味深いことに、成熟骨芽細胞は主としてN-cadherin, Osteopontinのような接着分子を、間葉系前駆細胞はAng-1,TPOのようなサイトカインを分泌していることが明らかとなりつつある。これをさらに詳細に解析し、重要ニッチ分子を絞り込んだ。

  22. 未分化型精原細胞特異的遺伝子ネットワークによる幹細胞維持機構の解明 競争的資金

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

    研究機関：Keio University

    2009年 ～ 2010年

    詳細を見る 詳細を閉じる

    これまで確立してきたMACSとFACSを組み合わせる表面抗原に基づいた未分化型および分化型精原細胞純化法をもとにして、これら各分画のトランスクリプトーム解析を行った。得られた結果を基に未分化型精原細胞由来遺伝子サブセットの発現遺伝子のプロモーター解析を行った。この際、単なる発現変動解析やGO解析、Pathway解析だけでなく、上流解析とモデリングを施行し、プロモーター内に濃縮されている転写応答配列のカタログ化を進めた。また、マイクロアレイのデータについては定量的PCR法および免疫組織化学的解析、さらに膜表面抗原についてはFACS解析を行って得られたデータの妥当性を検討した。既に既存の未分化型精原細胞特異的抗原だけでなく、機能未知のマーカーの発現を見出している。この際、興味深いことに表面マーカー上、未分化型精原細胞と同一の分画にごく少量ながらセルトリ細胞が混入することを見いだした。混入によりトランスクリプトームに及ぼす影響の防止のために。これまでの3色から表面抗原数を増やし、さらなるマルチカラー解析法の検討を行った。一方、セルトリ細胞をこの方法論で予期的に単離できる可能性を見出しており、成体精巣のニッチ解析の有用なツールとなると考えられる。また、未分化型精原細胞純化法をより向上させ、ニッチ細胞単離法を確立するために、セルトリ細胞特異的にEGFPを発現するトランスジェニックマウスを既に作出し、ニッチ細胞の混入を防ぐ方法となるかの妥当性の検討を施行した。

  23. HIF-1/VHL制御系による造血幹細胞維持機構の解明と幹細胞増幅 競争的資金

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

    研究機関：Keio University

    2009年 ～ 2010年

    詳細を見る 詳細を閉じる

    造血幹細胞(HSC)はニッチと呼ばれる特殊な微小環境で維持される。本課題ではHSCは骨髄内骨膜近傍領域において低酸素状態で細胞周期を静止期にとどめていることを見出した。また、こうした性質の維持のためには低酸素応答因子HIF-1alphaとその蛋白を破壊するために必要なE3 ユビキチンリガーゼVHLが必須であり、HIF-1alphaが失われるとHSC は老化してストレス耐性を失った。一方、VHL欠損でHSCの細胞周期がより静止状態になったことから、HIF-1/VHL制御系の精密な制御はHSC維持に必須であることが示された。

  24. 造血幹細胞ニッチと細胞分裂制御

    須田 年生, 新井 文用, 宮本 健史, 松岡 佐保子, 田久保 圭誉, 永松 剛, 吉原 宏樹

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Specially Promoted Research

    研究機関：Keio University

    2004年 ～ 2008年

    詳細を見る 詳細を閉じる

    幹細胞の静止期性(G0)は、造血幹細胞を維持する上で重要である。我々は、骨髄の内骨膜領域にある造血幹細胞が、Tie2/Angiopoietin-1やmpl/thrombopoietinのシグナルを通じて骨芽細胞に接着し、静止期性を維持することを見出した。また、ストレス下では、活性酸素種(ROS)は上昇し、幹細胞がニッチから離れる。p38MAPKやINK4Aの増加は、幹細胞の消耗・老化を引き起こす。幹細胞は低酸素状態で、分裂・増殖が抑えられていて、解糖系優位という代謝学的特徴を有する。

  25. 組織内酸素濃度による造血幹細胞維持機構の解明

    田久保 圭誉

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for JSPS Fellows

    研究種目：Grant-in-Aid for JSPS Fellows

    研究機関：Keio University

    2006年 ～ 2007年

    詳細を見る 詳細を閉じる

    我々の研究グループはこれまでにATMノックアウトマウスの造血幹細胞において、酸化ストレスの上昇で、p38MAPKおよびp16^<Ink4a>が活性化し、最終的に幹細胞活性が失なわれて枯渇することを明らかにしてきた。その一方、同じATMノックアウトマウスの生体内でも精巣の幹細胞システムなどは酸化ストレス以外のシグナル経路が幹細胞以上に関わっていることも示唆されている。すなわち造血幹細胞は特に活性酸素種に対して脆弱であるといえる。そこで、今回われわれは造血幹細胞システムの未分化細胞維持において、酸化ストレスの低い環境、すなわち恒常的な低酸素環境が必要ではないかと仮説を立てて検討を進めた。その結果、最も細胞周期の遅い骨髄造血幹細胞は低酸素マーカー陽性であるということが明らかになった。次に、こうした低酸素環境にある静止期造血幹細胞がいかなる分子基盤を用いて幹細胞活性の維持を図っているか検討を行った。その結果、HIF-1alphaがこうした幹細胞分画に発現していることを見出した。こうした異常を分子遺伝学的に解析するためにHIF-1alphaの造血細胞特異的ノックアウトマウスを用いて造血幹細胞の細胞周期を定量的に解析したところ、造血幹細胞分画特異的に細胞周期の亢進を認めた。また、いくつかのCDKIや、GO期特異的分子の遺伝子発現が変動しており、HIF-1alphaは細胞周期を調節することで静止期造血幹細胞を維持している可能性が示唆された。

︎全件表示 ︎最初の5件までを表示