東北大学研究者紹介

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カジ　タクヤ

加治　拓哉

Takuya Kaji

所属

大学院理学研究科　化学専攻　有機化学講座（有機化学第一研究室）

職名

助教

学位

博士(薬科学) （東京大学）

researchmap

https://researchmap.jp/takuyakaji

J-GLOBAL ID

201801016853067034

e-Rad 研究者番号

80835520

ORCID

https://orcid.org/0000-0001-9633-5208

経歴 4

2019年5月～継続中

東北大学　大学院理学研究科化学専攻　助教
2018年4月～ 2019年4月

公益財団法人乙卯研究所　研究員
2017年4月～ 2018年3月

トロント大学化学科Yudin研究室　博士研究員 (学振PD)
2016年4月～ 2017年3月

学術振興会特別研究員DC2

学歴 4

東京大学大学院　薬学系研究科　薬科学科博士課程

2014年4月～ 2017年3月
東京大学大学院　薬学系研究科　薬科学科修士課程

2012年4月～ 2014年3月
東京大学　薬学部　薬科学科

2010年4月～ 2012年3月
東京大学　教養学部　理科二類

2008年4月～ 2010年3月

所属学協会 2

日本化学会
日本薬学会

研究分野 3

ナノテク・材料 / 生体化学 /
ナノテク・材料 / 生物分子化学 /
ライフサイエンス / 薬系化学、創薬科学 /

受賞 1

日本薬学会第134回年会優秀発表賞

2014年3月

論文 21

Advances in the chemical biology of jasmonates

Takuya Kaji, Yuho Nishizato, Kotaro Matsumoto, Taichi Okumura, Minoru Ueda

Journal of Experimental Botany　2026年3月27日
出版者・発行元： Oxford University Press (OUP)
DOI： 10.1093/jxb/erag156 　

ISSN：0022-0957

eISSN：1460-2431

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Abstract Plant oxylipins include the jasmonates, lipid-derived hormones that control growth-defense trade-offs. In tracheophytes, (3R, 7S)-jasmonoyl-L-isoleucine (JA-Ile) is the principal bioactive ligand that assembles the COI1–JAZ co-receptor together with inositol polyphosphates, leading to JAZ degradation and transcriptional reprogramming. By contrast, bryophytes employ dn-cis/iso-OPDA and related species, revealing evolutionary diversity in ligand identity and receptor matching. This review synthesizes chemical perspectives on jasmonate signaling. First, we outline the “molecular-glue” logic of COI1–JAZ assembly and the current structural gap beyond Arabidopsis that limits lineage-level, structure-guided discussion. Second, we summarize multilayered metabolic circuits that sculpt signal intensity, duration and spatial distribution: oxidation of JA-Ile to 12-OH- and 12-COOH-JA-Ile; hydrolysis; and hydroxylation of the JA backbone. Notably, 12-OH-JA-Ile can function as a weak and “biased” agonist, whereas 12-COOH-JA-Ile is receptor-silent; in Marchantia, dn-iso-OPDA is chiefly inactivated by conjugation with amino acids, paralleling auxin logic. Third, we review evidence for co-evolution of ligands with COI1/JAZ components across land plants. Finally, we highlight the design of COI1-JAZ subtype-selective agonists and antagonists—often based on coronatine scaffolds—that preferentially recruit specific JAZ proteins to promote ERF/ORA outputs while sparing MYC-branch responses. These chemical levers suggest practical routes to amplify defense with reduced growth costs, offering opportunities for stress-resilient crop improvement.
Distinct OPDA Biosynthesis Pathways in the Liverwort Marchantia polymorpha and the Moss Physcomitrium patens

Yuho Nishizato, Yuki Hata, Takuya Kaji, Mai Morikawa, Junko Kyozuka, Minoru Ueda

Journal of Plant Growth Regulation　2026年1月9日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.1007/s00344-025-12041-7 　

ISSN：0721-7595

eISSN：1435-8107
(3R, 7S)-11-hydroxy-jasmonic acid is a major oxidative shunt product of jasmonic acid catabolism in Arabidopsis thaliana

Minoru Ueda, Kotaro Matsumoto, Maria Mitsui, Takuya Kaji, Naoki Kitaoka, Riqui Gao, Taketomo Otaki, Yuho Nishizato, Hideyuki Matsuura

2025年11月6日
出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC
DOI： 10.21203/rs.3.rs-7856590/v1 　

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Abstract Jasmonoyl-L-isoleucine (JA-Ile) is a pivotal oxylipin hormone that coordinates growth-defense trade-offs, and its precursor jasmonic acid (JA) is therefore subject to tight metabolic control. For more than a decade, the prevailing dogma held that jasmonate turnover is dominated by C12-hydroxylation, with JOX dioxygenases acting on JA and CYP94 monooxygenases acting on JA-Ile. Here we revise this dogma by showing that hydroxylation at the C11 position constitutes a major receptor-silent deactivation shunt of JA turnover.Using chemically synthesized (3R,7S)-11-hydroxy-JA (11-OH-JA) of naturally occurring stereochemistry as a standard, we unambiguously identify 11-OH-JA as the principal shunt product that accumulates in wounded Arabidopsis thaliana. In vitro enzymatic assays and in silico docking revealed that JOX1/2/3/4 exclusively converted JA to 11-OH-JA, whereas 12-OH-JA arose from distinct pathway. Consistently, the jox quadruple mutant (joxQ) abolished 11-OH-JA accumulation without affecting 12-OH-JA levels. Moreover, 11-OH-JA failed to bind the COI1–JAZ co-receptor, establishing it as a biologically inactive endpoint of JA catabolism.These findings correct a long-standing misattribution of the JOX product to 12-OH-JA and redefine the metabolic framework of jasmonate. Parallel, non-redundant inactivation routes deliver layered signal termination of costly defense signals. This study provides new insights into JA catabolism, highlighting 11-OH-JA as a crucial factor in the attenuation of jasmonate signaling, and thereby redefining the framework of JA turnover in A. thaliana.
Amide conjugates of the jasmonate precursor cis-OPDA regulate its homeostasis during plant stress responses

Jitka Široká, Anita Ament, Václav Mik, Tomáš Pospíšil, Michaela Kralová, Chao Zhang, Markéta Pernisová, Michal Karady, Vladimira Nožková, Yuho Nishizato, Takuya Kaji, Rina Saito, Mohamed Htitich, Kristýna Floková, Claus Wasternack, Miroslav Strnad, Minoru Ueda, Ondřej Novák, Federica Brunoni

Plant Physiology　2024年11月28日
出版者・発行元： Oxford University Press (OUP)
DOI： 10.1093/plphys/kiae636 　

ISSN：0032-0889

eISSN：1532-2548

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Abstract Jasmonates (JAs) are a family of oxylipin phytohormones regulating plant development and growth and mediating ‘defense versus growth’ responses. The upstream JA biosynthetic precursor cis-(+)-12-oxo-phytodienoic acid (cis-OPDA) acts independently of CORONATIVE INSENSITIVE 1 (COI1)-mediated JA signaling in several stress-induced and developmental processes. However, its perception and metabolism are only partially understood. A few years ago, a low abundant isoleucine analog of the biologically active JA-Ile, OPDA-Ile, was detected years ago in wounded leaves of flowering plants, opening up the possibility that conjugation of cis-OPDA to amino acids might be a relevant mechanism for cis-OPDA regulation. Here, we extended the analysis of amino acid conjugates of cis-OPDA and identified naturally occurring OPDA-Val, OPDA-Phe, OPDA-Ala, OPDA-Glu, and OPDA-Asp accumulating in response to biotic and abiotic stress in Arabidopsis (Arabidopsis thaliana). The OPDA-amino acid conjugates displayed cis-OPDA-related plant responses in a JA-Ile-dependent manner. We also showed that the synthesis and hydrolysis of cis-OPDA amino acid conjugates are mediated by members of the amidosynthetase GRETCHEN HAGEN 3 (GH3) and the amidohydrolase INDOLE-3-ACETYL-LEUCINE RESISTANT 1 (ILR1)/ILR1-like (ILL) families. Thus, OPDA amino acid conjugates function in the catabolism or temporary storage of cis-OPDA in stress responses instead of acting as chemical signals per se.
Conjugation of dn-OPDA with amino acids inhibits its hormonal bioactivity in Marchantia polymorpha

Wenting Liang, Angel Maria Zamarreño, Salvador Torres-Montilla, Antonio de la Torre, Jean Chrisologue Totozafy, Takuya Kaji, Minoru Ueda, Massimiliano Corso, Jose Maria Garcia-Mina, Roberto Solano, Andrea Chini

2024年8月30日
出版者・発行元： Cold Spring Harbor Laboratory
DOI： 10.1101/2024.08.27.609933 　

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Jasmonates are important phytohormones activating plant tolerance to biotic and abiotic stress, as well as different development processes. A conserved signalling pathway activated by distinct hormones in different plant species mediates these responses: dinor-12-oxo-phytodienoic acid (dn-OPDA) isomers in bryophytes and lycophytes, and JA-Ile in most vascular plants. The final responses depend, in many cases, on the accumulation of specialized metabolites. To identify novel compounds regulated by the dn-OPDA pathway in Marchantia, untargeted metabolomic analyses were carried out in response to dn-OPDA-regulated stress. A novel group of molecules were identified as dn-OPDA-amino acid conjugates (dn-OPDA-aas), and their accumulation after wounding and herbivory confirmed by targeted metabolic profiling in Marchantia and all species in which we previously found dn-iso-OPDA. Mutants in GRETCHEN-HAGEN 3A (MpGH3A) failed to accumulate dn-OPDA-aa conjugates, and showed a constitutive activation of the OPDA pathway and increased resistance to herbivory. Our results show that dn-iso-OPDA bioactivity is reduced by conjugation with amino acids. Therefore, a dichotomous role of jasmonate conjugation in land plants is highlighted: jasmonic acid (JA) conjugation with isoleucine (Ile) produce the bioactive JA-Ile in tracheophytes, whereas conjugation of dn-iso-OPDA with different amino acids disactivate the hormone in bryophytes and lycophytes.
SlCYP94B18 and SlCYP94B19 monooxygenases for the catabolic turnover of jasmonates in tomato leaves 査読有り

Rina Saito, Mai Morikawa, Toshiya Muto, Sayaka Saito, Takuya Kaji, Minoru Ueda

Phytochemistry　2024年7月

DOI： 10.1016/j.phytochem.2024.114141 　
Δ4-dn-iso-OPDA, a bioactive plant hormone of Marchantia polymorpha

Takuya Kaji, Yuho Nishizato, Hidenori Yoshimatsu, Akiyoshi Yoda, Wenting Liang, Andrea Chini, Gemma Fernández-Barbero, Kei Nozawa, Junko Kyozuka, Roberto Solano, Minoru Ueda

iScience　110191-110191　2024年6月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.isci.2024.110191 　

ISSN：2589-0042
Identification of “modified OPDA (mo-OPDA)” as a Michael adduct of cis-OPDA

Yuho Nishizato, Yuki Muraoka, Mai Morikawa, Rina Saito, Takuya Kaji, Minoru Ueda

Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry　2024年5月2日
出版者・発行元： Oxford University Press (OUP)
DOI： 10.1093/bbb/zbae056 　

eISSN：1347-6947

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Abstract cis-(+)-12-Oxo-phytodienoic acid (cis-OPDA) is a significant plant oxylipin, known as a biosynthetic precursor of plant hormone jasmonoyl-L-isoleucine (JA-Ile), and a bioactive substance in plant environmental stresses. A recent study showed that a plant monooxygenase a plant dioxygenase, Jasmonate Induced Dioxygenase 1 (JID1), converts cis-OPDA into an unidentified metabolite termed “modified-OPDA (mo-OPDA)” in Arabidopsis thaliana. Here, using UPLC-MS/MS experiment, the chemical identity of “mo-OPDA” was demonstrated and identified as a conjugate between cis-OPDA and 2-mercaptoethanol (cis-OPDA-2ME), an artifact produced by Michael addition during the JID1 digestion of cis-OPDA. However, previous reports demonstrated a decreased accumulation of cis-OPDA in the JID1-OE line, suggesting the existence of an unknown JID1-mediated mechanism regulating the level of cis-OPDA in A. thaliana.
Two distinct modes of action of molecular glues in the plant hormone co-receptor COI1-JAZ system

Takuya Kaji, Kotaro Matsumoto, Taichi Okumura, Misuzu Nakayama, Shunji Hoshino, Yousuke Takaoka, Jianxin Wang, Minoru Ueda

iScience　108625-108625　2023年12月
出版者・発行元： Elsevier BV
DOI： 10.1016/j.isci.2023.108625 　

ISSN：2589-0042
Difference in the ligand affinity among redundant plant hormone receptors of rice OsCOI1a/1b/2-OsJAZs. 国際誌

Taichi Okumura, Tsumugi Kitajima, Takuya Kaji, Haruyuki Urano, Kotaro Matsumoto, Hideo Inagaki, Koji Miyamoto, Kazunori Okada, Minoru Ueda

Bioscience, biotechnology, and biochemistry　2023年7月4日

DOI： 10.1093/bbb/zbad092 　

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(3R, 7S)-jasmonoyl-L-isoleucine (JA-Ile) is a lipid-derived plant hormone that regulates plant responses, including biotic/abiotic stress adaptation. In the plant cells, JA-Ile is perceived by COI1-JAZ co-receptor by causing protein-protein interaction between COI1 and JAZ proteins to trigger gene expressions. In this study, we focused on Oryza sativa, a model monocot and an important crop, with 45 possible OsCOI-OsJAZ co-receptor pairs composed of three OsCOI homologs (OsCOI1a, OsCOI1b, and OsCOI2) and 15 OsJAZ homologs. We performed fluorescein anisotropy and pull-down assays to examine the affinity between JA-Ile and OsCOI1a/1b/2-OsJAZ1-15 co-receptor pairs. The results revealed a remarkable difference in the modes of ligand perception by OsCOI1a/1b and OsCOI2. Recently, the unique function of OsCOI2 in some of the JA-responses were revealed. Our current results will lead to the possible development of OsCOI2-selective synthetic ligand.
Deciphering OPDA Signaling Components in the Momilactone-Producing Moss Calohypnum plumiforme. 国際誌

Hideo Inagaki, Koji Miyamoto, Noriko Ando, Kohei Murakami, Koki Sugisawa, Shion Morita, Emi Yumoto, Miyu Teruya, Kenichi Uchida, Nobuki Kato, Takuya Kaji, Yousuke Takaoka, Yuko Hojo, Tomonori Shinya, Ivan Galis, Akira Nozawa, Tatsuya Sawasaki, Hideaki Nojiri, Minoru Ueda, Kazunori Okada

Frontiers in plant science　12　688565-688565　2021年

DOI： 10.3389/fpls.2021.688565 　

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Jasmonic acid (JA) and its biologically active form jasmonoyl-L-isoleucine (JA-Ile) regulate defense responses to various environmental stresses and developmental processes in plants. JA and JA-Ile are synthesized from α-linolenic acids derived from membrane lipids via 12-oxo-phytodienoic acid (OPDA). In the presence of JA-Ile, the COI1 receptor physically interacts with JAZ repressors, leading to their degradation, resulting in the transcription of JA-responsive genes by MYC transcription factors. Although the biosynthesis of JA-Ile is conserved in vascular plants, it is not recognized by COI1 in bryophytes and is not biologically active. In the liverwort Marchantia polymorpha, dinor-OPDA (dn-OPDA), a homolog of OPDA with two fewer carbons, and its isomer dn-iso-OPDA accumulate after wounding and are recognized by COI1 to activate downstream signaling. The moss Calohypnum plumiforme produces the antimicrobial-specialized metabolites, momilactones. It has been reported that JA and JA-Ile are not detected in C. plumiforme and that OPDA, but not JA, can induce momilactone accumulation and the expression of these biosynthetic genes, suggesting that OPDA or its derivative is a biologically active molecule in C. plumiforme that induces chemical defense. In the present study, we investigated the biological functions of OPDA and its derivatives in C. plumiforme. Searching for the components potentially involving oxylipin signaling from transcriptomic and genomic data revealed that two COI1, three JAZ, and two MYC genes were present. Quantification analyses revealed that OPDA and its isomer iso-OPDA accumulated in larger amounts than dn-OPDA and dn-iso-OPDA after wounding. Moreover, exogenously applied OPDA, dn-OPDA, or dn-iso-OPDA induced the transcription of JAZ genes. These results imply that OPDA, dn-OPDA, and/or their isomers potentially act as biologically active molecules to induce the signaling downstream of COI1-JAZ. Furthermore, co-immunoprecipitation analysis showed the physical interaction between JAZs and MYCs, indicating the functional conservation of JAZs in C. plumiforme with other plants. These results suggest that COI1-JAZ-MYC mediated signaling is conserved and functional in C. plumiforme.
Syntheses of dinor-cis/iso-12-oxo-phytodienoic acid (dn-cis/iso-OPDAs), ancestral jasmonate phytohormones of the bryophyte Marchantia polymorpha L., and their catabolites

Jianxin Wang, Haruka Sakurai, Nobuki Kato, Takuya Kaji, Minoru Ueda

SCIENTIFIC REPORTS　11　(1)　2021年1月

DOI： 10.1038/s41598-021-81575-z 　

ISSN：2045-2322
Recent Advances in Plant Chemical Biology of Jasmonates. 国際誌査読有り

Minoru Ueda, Takuya Kaji, Wataru Kozaki

International journal of molecular sciences　21　(3)　2020年2月7日

DOI： 10.3390/ijms21031124 　

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Lipid-derived plant hormone jasmonates are implicated in plant growth, reproductive performance, senescence, secondary metabolite productions, and defense against both necrotrophic pathogens and feeding insects. A major jasmonate is (+)-7-iso-jasmonoyl-l-isoleucine (JA-Ile), which is perceived by the unique COI1-JAZ coreceptor system. Recent advances in plant chemical biology have greatly informed the bioscience of jasmonate, including the development of chemical tools such as the antagonist COR-MO; the agonist NOPh; and newly developed jasmonates, including JA-Ile-macrolactone and 12-OH-JA-Ile. This review article summarizes the current status of plant chemical biology as it pertains to jasmonates, and offers some perspectives for the future.
Development of a high-throughput strategy for discovery of potent analogues of antibiotic lysocin E. 国際誌査読有り

Hiroaki Itoh, Kotaro Tokumoto, Takuya Kaji, Atmika Paudel, Suresh Panthee, Hiroshi Hamamoto, Kazuhisa Sekimizu, Masayuki Inoue

Nature communications　10　(1)　2992-2992　2019年7月5日

DOI： 10.1038/s41467-019-10754-4 　

ISSN：2041-1723

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Lysocin E, a 37-membered natural depsipeptide, induces rapid bacteriolysis in methicillin-resistant Staphylococcus aureus via a unique menaquinone-dependent mechanism, presenting a promising therapeutic lead. Despite the great medical importance, exploring the potential utility of its derivatives as new platform structures for antibiotic development has remained a significant challenge. Here, we report a high-throughput strategy that enabled the preparation of thousands of analogues of lysocin E and large-scale structure-activity relationship analyses. We integrate 26-step total synthesis of 2401 cyclic peptides, tandem mass spectrometry-sequencing, and two microscale activity assays to identify 23 candidate compounds. Re-synthesis of these candidates shows that 11 of them (A1-A11) exhibit antimicrobial activity superior or comparable to that of lysocin E, and that lysocin E and A1-A11 share L-Leu-6 and L-Ile-11. Therefore, the present strategy allows us to efficiently decipher biologically crucial residues and identify potentially useful agents for the treatment of infectious diseases.
Total Synthesis and Biological Mode of Action of WAP-8294A2: A Menaquinone-Targeting Antibiotic. 国際誌査読有り

Hiroaki Itoh, Kotaro Tokumoto, Takuya Kaji, Atmika Paudel, Suresh Panthee, Hiroshi Hamamoto, Kazuhisa Sekimizu, Masayuki Inoue

The Journal of organic chemistry　83　(13)　6924-6935　2018年7月6日

DOI： 10.1021/acs.joc.7b02318 　

ISSN：0022-3263

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WAP-8294A2 (lotilibcin, 1) is a potent antibiotic with superior in vivo efficacy to vancomycin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Despite the great medical importance, its molecular mode of action remains unknown. Here we report the total synthesis of complex macrocyclic peptide 1 comprised of 12 amino acids with a β-hydroxy fatty-acid chain, and its deoxy analogue 2. A full solid-phase synthesis of 1 and 2 enabled their rapid assembly and the first detailed investigation of their functions. Compounds 1 and 2 were equipotent against various strains of Gram-positive bacteria including MRSA. We present evidence that the antimicrobial activities of 1 and 2 are due to lysis of the bacterial membrane, and their membrane-disrupting effects depend on the presence of menaquinone, an essential factor for the bacterial respiratory chain. The established synthetic routes and the menaquinone-targeting mechanisms provide valuable information for designing and developing new antibiotics based on their structures.
Development of Endocyclic Control Elements for Peptide Macrocycles 査読有り

Solomon D. Appavoo, Takuya Kaji, John R. Frost, Conor C. G. Scully, Andrei K. Yudin

Journal of the American Chemical Society　140　(28)　8763-8770　2018年6月
出版者・発行元： American Chemical Society ({ACS})
DOI： 10.1021/jacs.8b04412 　

ISSN：0002-7863
Total Synthesis and Functional Evaluation of Fourteen Derivatives of Lysocin E: Importance of Cationic, Hydrophobic, and Aromatic Moieties for Antibacterial Activity 査読有り

Takuya Kaji, Motoki Murai, Hiroaki Itoh, Jyunichiro Yasukawa, Hiroshi Hamamoto, Kazuhisa Sekimizu, Masayuki Inoue

CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL　22　(47)　16910-16917　2016年11月

DOI： 10.1002/chem.201604022 　

ISSN：0947-6539

eISSN：1521-3765
Lysocin E is a new antibiotic that targets menaquinone in the bacterial membrane 査読有り

Hiroshi Hamamoto, Makoto Urai, Kenichi Ishii, Jyunichiro Yasukawa, Atmika Paudel, Motoki Murai, Takuya Kaji, Takefumi Kuranaga, Kenji Hamase, Takashi Katsu, Jie Su, Tatsuo Adachi, Ryuji Uchida, Hiroshi Tomoda, Maki Yamada, Manabu Souma, Hiroki Kurihara, Masayuki Inoue, Kazuhisa Sekimizu

NATURE CHEMICAL BIOLOGY　11　(2)　127-U68　2015年2月

DOI： 10.1038/NCHEMBIO.1710 　

ISSN：1552-4450

eISSN：1552-4469
Total Synthesis and Biological Evaluation of the Antibiotic Lysocin E and Its Enantiomeric, Epimeric, and N-Demethylated Analogues 査読有り

Motoki Murai, Takuya Kaji, Takefumi Kuranaga, Hiroshi Hamamoto, Kazuhisa Sekimizu, Masayuki Inoue

ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION　54　(5)　1556-1560　2015年1月

DOI： 10.1002/anie.201410270 　

ISSN：1433-7851

eISSN：1521-3773
Total Synthesis and Biological Evaluation of the Antibiotic Lysocin E and Its Enantiomeric, Epimeric, and N-Demethylated Analogues

Motoki Murai, Takuya Kaji, Takefumi Kuranaga, Hiroshi Hamamoto, Kazuhisa Sekimizu, Masayuki Inoue

Angewandte Chemie　127　(5)　1576-1580　2014年
出版者・発行元： Wiley
DOI： 10.1002/ange.201410270 　

ISSN：0044-8249
A heptaketide naphthaldehyde produced by a polyketide synthase from Nectria haematococca 査読有り

Takayoshi Awakawa, Takuya Kaji, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe

BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS　22　(13)　4338-4340　2012年7月

DOI： 10.1016/j.bmcl.2012.05.005 　

ISSN：0960-894X

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MISC 7

イネのジャスモン酸受容体サブタイプ選択的な合成リガンドの開発

三井麻里有, 奥村太知, 北島紬, 加治拓哉, 林謙吾, 稲垣秀生, 宮本皓司, 岡田憲典, 上田実, 上田実

日本化学会春季年会講演予稿集(Web)　104th　2024年
コロナチン類縁体を用いたイネのジャスモン酸受容体サブタイプ選択的リガンドの探索

北島紬, 奥村太知, 加治拓哉, 三井麻里有, 林謙吾, 浦野晴行, 松本幸太郎, 稲垣秀生, 宮本皓司, 岡田憲典, 上田実

植物の生長調節　58　(Supplement)　2023年

ISSN： 1346-5406
コロナチン立体異性体ライブラリースクリーニングによる植物ホルモン受容体サブタイプ選択的リガンドの開発

林謙吾, 加藤信樹, 野本春菜, 中山美涼, 加治拓哉, 渡部楽, 齊藤里菜, 高岡洋輔, 宮本皓司, 稲垣秀生, 岡田憲典, 上田実

日本化学会春季年会講演予稿集(Web)　101st　2021年
イネにおけるジャスモン酸イソロイシン受容体COI1-JAZの機能分化に関する研究

稲垣秀生, 湯本絵美, 朝比奈雅志, 内田健一, 朝比奈雅志, 内田健一, 林謙吾, 加治拓哉, 高岡洋輔, 上田実, 岡田憲典, 山根久和, 山根久和, 宮本皓司

植物の生長調節　55　(Supplement)　2020年

ISSN： 1346-5406
コロナチンの立体異性体ライブラリースクリーニングによる植物ホルモン受容体サブタイプ選択的リガンドの開発

林謙吾, 加藤信樹, 渡部楽, 高岡洋輔, 野本春菜, 中山美涼, 宮川咲季, 宮本皓司, 稲垣秀生, 岡田憲典, 加治拓哉, 上田実

天然有機化合物討論会講演要旨集(Web)　62nd　2020年

ISSN： 2433-1856
植物ホルモン受容体サブタイプ選択的リガンド開発を志向したコロナチンの立体異性体ライブラリー戦略

林謙吾, 加藤信樹, 渡部楽, 宮本皓司, 稲垣秀生, 岡田憲典, 齊藤里菜, 山神壮平, 野本春菜, 中山美涼, 加治拓哉, 上田実

万有仙台シンポジウム　31st　2020年
抗菌ペプチド天然物カイコシン類の全合成および構造機能相関

加治拓哉, 村井元紀, 倉永健史, 浜本洋, 関水和久, 井上将行

天然有機化合物討論会講演要旨集　56　(0)　2014年
出版者・発行元：天然有機化合物討論会実行委員会

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[序] 近年、抗MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)薬であるバンコマイシンに対しても耐性菌の出現が報告され、新規な作用機序を有する抗生物質の開発が世界的な課題となっている。一方、in vitroにおいて有望な抗菌活性を示す天然物でも、in vivoでは治癒効果を示さないことも多い。カイコシンE (1a, Figure 1)は、土壌細菌Lysobacter sp.の培養上清から単離構造決定された新規抗菌環状ペプチド系天然物である1。エステル結合により環化した12残基のアミノ酸からなる37員環骨格を持ち、1つのN-メチルアミド、4種類のD-アミノ酸、脂肪酸鎖を構造的特徴として有する。1aはMRSAに対して最小発育阻止濃度(MIC) 4 μg/mLの増殖阻害活性を示し、さらに黄色ブドウ球菌感染マウスに対してバンコマイシン(ED50 = 5.8 mg/kg)以上の治癒活性(ED50 = 0.5 mg/kg)を示す。現在までに、1aは黄色ブドウ球菌の細胞膜に存在するメナキノン(2, Figure 1)を新規な作用標的とし、細胞膜破壊活性を有することが明らかにされている。2は微生物の電子伝達系に必須な補酵素であるが、ヒトの電子伝達系ではユビキノン(3, Figure 1)が利用される。すなわち、1aは、2を作用標的とすることで細菌細胞膜への選択性を示す、これまで報告例のない作用機構を有する。我々は、1aを基盤とした新規抗菌剤の確立を目指し、1aおよび類縁体の網羅的全合成および構造機能相関研究に着手した。 Figure1. Structures of kaikosin E (1a), menaquinone (2) and ubiquinone (3)[合成計画]Scheme 1.Retrosynthesis of kaikosin E (1a) and synthesized analogues (1b and 1c). 精密かつ効率的な構造機能相関を視野に入れ、1a、側鎖構造エピ体(1b)、N-デメチル体(1c)、および鏡像異性体(ent-1a)の統一的固相全合成を計画した(Scheme 1)。固相合成法は液相合成法に比べ、精製工程が簡略化されるために類縁体の迅速合成を可能にする。また、固相上では擬希釈効果によりマクロラクタム化反応が効率的に進行すると予想した。1a–cのグルタミン酸側鎖を樹脂に結合し、側鎖保護基には酸性条件下脱保護可能な保護基(Pbf, t-Bu, Boc, Trt, TBS基)を導入すると1a–cは4a–cに逆合成される。すなわち4a–cは、樹脂からの切り出しと脱保護を同時に行うことができる。続いて、グルタミン酸主鎖に、選択的に除去可能なアリル基を有する5a–cを環化前駆体として設計した。5a–cはFmoc-固相ペプチド合成による伸長と樹脂上でのエステル化反応によって6–16から直線的に合成できるものと予想した。[フラグメント12aおよび12bの合成] 1aおよび1bの全合成に用いるフラグメント12aおよび12bの合成をScheme 2に示す。LDAを用いた酢酸エチル17の酸クロリド18への付加によりエステル19を得た。RuCl2[(R)-BINAP]を触媒とした野依不斉還元により光学活性なb-ヒドロキシエステル20へと変換し、加水分解によりb-ヒドロキシカルボン酸21を得た。21とアミン22を縮合してアミド23へと導き、ヒドロキシ基のTBS保護と引き続くBn基の除去により12aを合成した。また、ent-20を19から合成し、同様の変換により12aのジアステレオマーである12bを合成した。(View PDFfor the rest of the abstract.)

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共同研究・競争的資金等の研究課題 7

始原植物ホルモンの同定と植物ホルモンシグナルの分子進化

上田実, 林謙吾, 加治拓哉, 高岡洋輔

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))

研究機関：Tohoku University

2022年10月7日～ 2025年3月31日

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近年、植物ホルモンシグナル伝達系の進化に関する理解が劇的に進んだ。中でも注目を集めるのが、植物が水生から陸生へ進化した際の進化である。植物の陸生化には、高温や乾燥などの環境ストレスへの適応に加えて、水中には存在しなかった新たな外敵である病原菌や食草昆虫などに対する防御応答の獲得が必須であった。これに呼応して、植物の防御応答を担う始原ホルモンとその受容体を含むシグナル伝達系が発生したと考えられている。しかし、ここで発生した始原ホルモン系は未熟なものであり、これが高等植物のシグナル伝達系へと進化していく過程で植物ホルモン分子とホルモン受容体の共進化（ホルモンの分子構造変化と対応する受容体構造の変化）が起こり、生体システムとしての最適化が進んだ。本研究では、陸上植物の起源とされるゼニゴケ（コケ植物）の始原植物ホルモン系に着目し、これまで謎であった真の始原植物ホルモンを同定し、そのシグナル伝達機構を解明することを目的とする。申請者は、海外機関に滞在して、海外共同研究者が所有する膨大な遺伝子変異体植物コレクションを活用して、シグナル伝達に基づく真の始原ジャスモン酸類本体の単離を先導すると共に、その合成と生化学的解析を担当する。海外共同研究者は、遺伝子変異体植物を用いて、合成したホルモン本体の遺伝学的機能解析を担当する。
原始植物ホルモン受容体-リガンドを用いた人工的逆進化によるジャスモン酸応答制御

加治拓哉

2022年4月1日～ 2025年3月31日
植物ホルモン受容体の遺伝的冗長性を解決する天然物ケミカルバイオロジー

上田実, 高岡洋輔, 加治拓哉

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

研究機関：Tohoku University

2020年4月1日～ 2023年3月31日
ナス科植物に虫害防御応答を選択的に誘導するジャスモン酸類縁体の分子作用機構

加治拓哉

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

研究機関：Tohoku University

2020年4月1日～ 2022年3月31日

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植物ホルモンジャスモン酸は病害虫への防御応答など魅力的な生理応答と同時に、生長阻害をも引き起こす。ナス科植物タバコにおいて生長阻害を生じることなく、虫害耐性やニコチン蓄積を誘導する新規ジャスモン酸誘導体としてジャスモン酸イソロイシンラクトン(JILa)が報告されたが、その生物活性発現機構は未解明であった。本研究では、ナス科モデル植物トマトを用いた作用機構解明研究により、JILaがトマチン生合成を活性化すること、および活性本体が12-ヒドロキシジャスモン酸イソロイシンであり、受容体サブタイプ選択的な結合活性を通して、転写因子選択的なジャスモン酸応答の一部活性化を誘導することを示唆する結果を得た。
天然物立体異性体を用いる植物ホルモン活性制御

上田実, 岡田憲典, 高岡洋輔, 宮本皓司, 加治拓哉

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))

研究機関：Tohoku University

2019年2月7日～ 2022年3月31日

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植物毒素の立体異性体ライブラリーを化学合成によって構築し、これらの植物ホルモン受容体サブタイプへの親和性の網羅的評価と、その生物活性をスペインCNB-CSICとの国際共同研究によって実施した。立体異性体ライブラリーの評価を、シロイヌナズナ、トマト、イネの3種の植物を用いて行い、核受容体サブタイプにユニークな選択的親和性を示す立体異性体をそれぞれ見出すことに成功した。
植物宿主特異的毒素における化学コミュニケーションの理解と制御

上田実, 高岡洋輔, 加治拓哉

提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

研究機関：Tohoku University

2017年6月30日～ 2022年3月31日

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植物毒素を用いる植物ー微生物間相互作用の解明を目的とする研究を行った。本年は、植物毒素コロナチンを親分子とする構造展開によって、植物ホルモン受容体のうち、植物の微生物感染耐性惹起に関与する受容体サブタイプを選択的に活性化する分子の開発に成功した。この分子をモデル植物シロイヌナズナに投与して行った網羅的遺伝子発現解析によって、これまで困難であった病原菌感染応答の分子機構の一端を解明することができた。また、通常では、植物の病原菌感染耐性は、植物の生長阻害とトレードオフの関係にあるが、本手法ではこれらを切り離して活性化できることが明らかになり、既存の遺伝学的手法と比較して、ケミカルバイオロジー手法の優れた点を示すことができた。本分子はｍ植物ホルモンのシグナル伝達の内の一部のみを選択的に活性化する一方で、遺伝子発現の抑制は歩と度起こさないことが明らかになった。これによって、植物の生長防御には、細胞壁の生合成を抑制する遺伝子群の発現が関与することが明らかになった。これらの成果は、現在論文として投稿準備を進めている。また、宿主特異的毒素をベースとしたプローブ分子に関しては論文投稿のために必要なデータがそろい次第投稿を検討する。
抗菌ペプチド天然物ライソシンを基盤とした構造機能相関研究

加治拓哉

2016年4月22日～ 2018年3月31日

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４月中は研究計画に従い、ライソシン類の構造活性相関研究に取り組んだ。前年度、これまで構造活性相関研究を行なっていなかった４箇所のアミノ酸（３残基目のセリン、６残基目のロイシン、９残基目のグルタミン、１１残基目のイソロイシン）の側鎖構造をランダム化したOBOCライブラリを作成し、アッセイを行った。その結果、天然物の配列を含む２６個のペプチド配列を高いメナキノンへの親和性と抗菌活性を有するライソシン類縁体の候補として見出していた。得られた候補配列の内、１３個の配列からなる新規ライソシン類縁体についてさらなる機能評価、解析を行うためにスケールアップ合成を実施した。合成した類縁体を抗菌活性評価に供した結果、天然物と同等の抗菌活性を有するものが含まれることを明らかにした。５月からは計画を変更し、学振PDの海外渡航制度により、環状ペプチド類の溶液構造解析や配座固定効果に関する知識・経験の習得を目的として、トロント大学化学科のYudin研にて環状ペプチドの構造機能相関研究に従事した。Yudin研では最近、N-(isocyanimino)-triphenylphospharane (Pinc)試薬を用いることで直鎖ペプチドを液相１工程にてオキサジアゾール/アミン構造を形成しながら環化することが出来ることを報告している。この反応で導入されるリンカー構造が、脂溶性の向上や分子内水素結合安定化による配座固定効果など、単純な環状ペプチド化合物に対し有用な特性を有することが示唆された。そこで、本リンカー構造による配座効果のさらなる検証を行なった。新たに合成した環状ペプチド類はいずれもβターン構造を主要な溶液構造として取ることが温度可変NMR測定や分子動力学計算などから示唆され、また、導入されたアミン部位が分子内水素結合に関与していることを明らかにした。

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