研究者詳細

顔写真

イシイ　ナオト
石井　直人
Naoto Ishii
所属
大学院医学系研究科　医科学専攻　病理病態学講座（免疫学分野）
職名
教授
学位

  • 博士（医学）（東北大学）

学歴 2

  • 東北大学　医学研究科

    ～ 1995年3月26日

  • 東北大学　医学部

    ～ 1989年3月26日

委員歴 7

  • 日本学術会議　連携会員

    2014年10月 ～ 継続中

  • 日本免疫学会　評議員

    2009年10月 ～ 継続中

  • 日本細菌学会東北支部会　評議員

    2003年4月 ～ 継続中

  • 日本学術振興会・学術システム研究センター　専門研究員

    2018年4月 ～ 2022年3月

  • 秋田県　秋田県立高校学術顧問

    2014年6月 ～ 2018年5月

  • 日本免疫学会　理事

    2012年10月 ～ 2016年12月

  • 日本免疫学会　理事・財務委員長

    2012年10月 ～ 2016年12月

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所属学協会 7

  • 米国免疫学会

  • 日本小児血液・がん学会

  • 日本癌学会

  • 日本アレルギー学会

  • 日本小児科学会

  • 日本免疫学会

  • 日本細菌学会

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研究キーワード 4

  • アレルギー

  • 原発性免疫不全症

  • 自己免疫疾患

  • T細胞活性化機構

研究分野 3

  • ライフサイエンス / 実験病理学 /

  • ライフサイエンス / 胎児医学、小児成育学 / 小児科学

  • ライフサイエンス / 免疫学 / 免疫学

受賞 2

  1. 平成１５年度宮城県医師会医学奨励賞

    2004年1月　宮城県医師会

  2. 平成１５年度東北大学医学部奨学賞 金賞

    2004年1月　東北大学医学部

論文 165

  1. Supersulfide controls intestinal inflammation by suppressing CD4+ T cell proliferation

    Shunichi Tayama, Yuya Kitamura, Kyoga Hiraide, Hibiki Suzuki, Jing Li, Ziying Yang, Ryoji Mitsuwaka, Akihisa Kawajiri, Kosuke Sato, Feng Gao, Taku Nakai, Yuko Okuyama, Tadahisa Numakura, Mitsuhiro Yamada, Tomoaki Ida, Masanobu Morita, Takeshi Kawabe, Takaaki Akaike, Naoto Ishii

    Frontiers in Immunology　16　2025年4月15日

    出版者・発行元： Frontiers Media SA

    DOI： 10.3389/fimmu.2025.1506580 　

    eISSN：1664-3224

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    Inflammatory bowel disease (IBD) is characterized by chronic intestinal inflammation where CD4+ T lymphocytes play an essential role. Accumulating evidence suggests that immune responses driven by CD4+ T cells are critically regulated by various metabolic pathways including oxidative phosphorylation and glycolysis. Here we show that CARS2/CPERS-dependent supersulfide metabolism restrains CD4+ T cell proliferation in a cell-intrinsic manner. Under steady state, Cars2+/- mice exhibited spontaneous accumulation of effector/memory CD4+ T cells in the colon with age. In lymphopenic conditions, Cars2+/- CD4+ T cells showed enhanced cell cycle entry with reduced expression of a cell cycle inhibitor Trp53 and triggered an exacerbated form of colitis, the response being rescued by treatment with a supersulfide donor glutathione trisulfide (GSSSG). Furthermore, re-analysis of publicly available gene datasets of human colonic CD4+ T lymphocytes revealed that downregulation of CARS2 was associated with pathogenesis of IBD, and indeed, addition of GSSSG inhibited human CD4+ T cell proliferation in vitro. Together these observations reveal that CARS2/CPERS-dependent supersulfide metabolism is essential for homeostasis of intestinal effector/memory CD4+ T cells, and further suggest that dysregulation of the same metabolic pathway can lead to development of gut inflammation both in mice and humans.

  2. Naturally arising memory-phenotype CD4+ T lymphocytes give rise to multiple helper subsets to contribute to tumor immunity while inhibiting GVHD

    Ziying Yang, Jing Li, Hideaki Watanabe, Feng Gao, Akihisa Kawajiri, Keita Koinuma, Kosuke Sato, Yuko Okuyama, Shunichi Tayama, Yoichiro Iwakura, Naoto Ishii, Takeshi Kawabe

    Cancer Immunology Research　2025年4月1日

    出版者・発行元： American Association for Cancer Research (AACR)

    DOI： 10.1158/2326-6066.cir-24-0598 　

    ISSN：2326-6066

    eISSN：2326-6074

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    Abstract Memory-phenotype (MP) CD4+ T lymphocytes spontaneously develop in steady state from peripheral naïve precursors in a manner dependent on self-antigen recognition. While MP cells possess innate type 1 and 3 effector functions that can contribute to host defense and autoimmunity, their immunological functions in tumor immunity and graft-versus-host disease (GVHD), which results from therapeutic bone marrow transplantation (BMT) against hematological malignancies, remain unclear. Here we show that in mixed lymphocyte reactions, MP lymphocytes can generate T helper 1 (Th1), T helper 17 (Th17), and regulatory T (Treg) cell subsets, whereas naïve cells dominantly differentiate to Th1. Consistent with this, naïve lymphocytes mainly induce Th1 responses in the mouse EL4 model of malignant lymphoma and the B16 model of malignant melanoma, whereas MP cells efficiently give rise to Th1, Th17, and Treg subsets to exert mild, IFN--dependent antitumor activities in vivo. Moreover, we demonstrate using a mouse model of BMT that MP cells more efficiently differentiate into Treg cells to partially suppress GVHD as compared to naïve T lymphocytes. Furthermore, our data suggest that when used as donor T lymphocytes in BMT in tumor-bearing mice, MP cells give rise to Th1, Th17, and Treg cells to generate antitumor responses without inducing GVHD. Together these results identify MP cells as a unique T-cell population that has potential to generate multiple T helper subsets including Th1 and Treg cells, thereby contributing to tumor immunity while inhibiting development of BMT-associated GVHD.

  3. Naturally arising memory-phenotype CD4 + T lymphocytes contain an undifferentiated population that can generate T H 1, T H 17, and T reg cells

    Akihisa Kawajiri, Jing Li, Keita Koinuma, Ziying Yang, Hye Jin Yoon, Jaeu Yi, Hiroyuki Nagashima, Minami Ishii, Feng Gao, Kosuke Sato, Shunichi Tayama, Hideo Harigae, Yoichiro Iwakura, Naoto Ishii, Alan Sher, Kazuyoshi Ishigaki, Jinfang Zhu, Kwang Soon Kim, Takeshi Kawabe

    Science Advances　10　(49)　2024年12月6日

    出版者・発行元： American Association for the Advancement of Science (AAAS)

    DOI： 10.1126/sciadv.adq6618 　

    eISSN：2375-2548

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    Memory-phenotype (MP) CD4 + T lymphocytes develop from naïve cells via self-recognition at homeostasis. While previous studies defined MP cells as a heterogeneous population that comprises T helper 1 (T H 1)/17–like subsets, functional significance of the T-bet − Rorγt − subpopulation remains unknown. Here we show that MP lymphocytes as a whole population can differentiate into T H 1/17/regulatory T (T reg ) cells to mediate mild and persistent inflammation in lymphopenic environments, whereas naïve cells exhibit strong, T H 1-dominated responses. Moreover, we demonstrate that MP lymphocytes comprise not only T H 1/17-differentiated subsets but a polyclonal, transcriptomically immature “undifferentiated” subpopulation at homeostasis. Furthermore, our data argue that while the T-bet + Rorγt − MP subset is terminally T H 1-differentiated, its undifferentiated counterpart retains the capacity to rapidly proliferate to differentiate into T H 1/17/T reg cells, with the latter response tonically constrained by preexisting T reg cells. Together, our results identify undifferentiated MP CD4 + T lymphocytes as a unique precursor that has a diverse differentiation potential to generate T H 1/17/T reg cells to contribute to pathogenesis of inflammation.

  4. Excess generation and activation of naturally arising memory-phenotype CD4+ T lymphocytes are inhibited by regulatory T cells in steady state

    Jing Li, Ziying Yang, Akihisa Kawajiri, Kosuke Sato, Shunichi Tayama, Naoto Ishii, Jinfang Zhu, Takeshi Kawabe

    Frontiers in Immunology　15　2024年8月16日

    出版者・発行元： Frontiers Media SA

    DOI： 10.3389/fimmu.2024.1429954 　

    eISSN：1664-3224

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    Conventional CD4+ T lymphocytes consist of naïve, foreign antigen-specific memory, and self-antigen-driven memory-phenotype (MP) cell compartments at homeostasis. We recently showed that MP cells tonically proliferate in response to self-antigens and differentiate into the T-bet+ subset in steady state. How excess proliferation and differentiation of MP cells are inhibited remains unclear. Given immunosuppressive function of regulatory T cells (Tregs), it is possible that they are also involved in inhibition of spontaneous MP cell activation. Here we show using Foxp3-diphtheria toxin receptor-transgenic mice that both MP and naïve CD4+ T cells spontaneously proliferate and differentiate into Th1 cells upon acute Treg depletion. At an early time point post Treg depletion, MP as compared to naïve CD4+ T cells are preferentially activated while at a later stage, the response is dominated by activated cells originated from the naïve pool. Moreover, we argue that MP cell proliferation is driven by TCR and CD28 signaling whereas Th1 differentiation mediated by IL-2. Furthermore, our data indicate that such activation of MP and naïve CD4+ T lymphocytes contribute to development of multi-organ inflammation at early and later time points, respectively, after Treg ablation. Together our findings reveal that Tregs tonically inhibit early, spontaneous proliferation and Th1 differentiation of MP CD4+ T lymphocytes as well as late activation of naïve cells, thereby contributing to maintenance of T cell homeostasis.

  5. Fundamental Characterization of Antibody Fusion-Single-Chain TNF Recombinant Proteins Directed against Costimulatory TNF Receptors Expressed by T-Lymphocytes. 国際誌

    Hodaka Nagai, Mitsuki Azuma, Ayaka Sato, Nagito Shibui, Sayaka Ogawara, Yuta Tsutsui, Ayano Suzuki, Tomomi Wakaizumi, Aya Ito, Shimpei Matsuyama, Masashi Morita, Mari Hikosaka Kuniishi, Naoto Ishii, Takanori So

    Cells　12　(12)　2023年6月9日

    DOI： 10.3390/cells12121596 　

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    The costimulatory signal regulated by the members of the tumor necrosis factor receptor (TNFR) superfamily expressed by T cells plays essential roles for T cell responses and has emerged as a promising target for cancer immunotherapy. However, it is unclear how the difference in TNFR costimulation contributes to T cell responses. In this study, to clarify the functional significance of four different TNFRs, OX40, 4-1BB, CD27 and GITR, we prepared corresponding single-chain TNF ligand proteins (scTNFLs) connected to IgG Fc domain with beneficial characteristics, i.e., Fc-scOX40L, Fc-sc4-1BBL, Fc-scCD27L (CD70) and Fc-scGITRL. Without intentional cross-linking, these soluble Fc-scTNFL proteins bound to corresponding TNFRs induced NF-kB signaling and promoted proliferative and cytokine responses in CD4+ and CD8+ T cells with different dose-dependencies in vitro. Mice injected with one of the Fc-scTNFL proteins displayed significantly augmented delayed-type hypersensitivity responses, showing in vivo activity. The results demonstrate that each individual Fc-scTNFL protein provides a critical costimulatory signal and exhibits quantitatively distinct activity toward T cells. Our findings provide important insights into the TNFR costimulation that would be valuable for investigators conducting basic research in cancer immunology and also have implications for T cell-mediated immune regulation by designer TNFL proteins.

  6. CD3鎖を標的とした超硫黄分子によるTCRシグナルを介した免疫応答制御

    守田 匡伸, 山田 充啓, 佐々木 優作, 井田 智章, 松永 哲郎, 高田 剛, 渡部 聡, 稲葉 謙次, 石井 直人, 杉浦 久敏, 本橋 ほづみ

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　95回　3P-132　2022年11月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  7. CD3鎖を標的とした超硫黄分子によるTCRシグナルを介した免疫応答制御

    守田 匡伸, 山田 充啓, 佐々木 優作, 井田 智章, 松永 哲郎, 高田 剛, 渡部 聡, 稲葉 謙次, 石井 直人, 杉浦 久敏, 本橋 ほづみ

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　95回　3P-132　2022年11月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  8. Staphylococcus aureus skin colonization promotes SLE-like autoimmune inflammation via neutrophil activation and the IL-23/IL-17 axis. 国際誌

    Hitoshi Terui, Kenshi Yamasaki, Moyuka Wada-Irimada, Mayuko Onodera-Amagai, Naokazu Hatchome, Masato Mizuashi, Riu Yamashita, Takeshi Kawabe, Naoto Ishii, Takaaki Abe, Yoshihide Asano, Setsuya Aiba

    Science immunology　7　(76)　eabm9811　2022年10月28日

    DOI： 10.1126/sciimmunol.abm9811 　

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    Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by inflammation of various organs such as skin, kidneys, bones, and brain and the presence of autoantibodies. Although the cause of SLE is not completely understood, environmental factors, genetic susceptibility, hormone factors, and environmental factors are thought to play essential roles in the pathogenesis of SLE. Among environmental factors, the microbiota are linked to the development of different autoimmune diseases. The microbiota in the nasal cavity and gut are involved in SLE development, but the influence of skin microbiota is still unclear. Here, we demonstrated that epithelial cell-specific IκBζ-deficient (NfkbizΔK5) mice showed spontaneous skin inflammation with increased abundance of Staphylococcus aureus on the skin. When S. aureus was epicutaneously applied on NfkbizΔK5 mice, NfkbizΔK5 mice developed SLE-associated autoantibodies, anti-dsDNA antibodies, anti-Sm antibodies, and glomerulonephritis with IgG deposition. Epicutaneous S. aureus application significantly increased staphylococcal colonization on the skin of NfkbizΔK5 mice with reduced expression of several antimicrobial peptides in the skin. This staphylococcal skin colonization promoted caspase-mediated keratinocyte apoptosis and neutrophil activation, inducing the interleukin-23 (IL-23)/IL-17 immune response by activating dendritic cells and T cells. Furthermore, the subcutaneous administration of anti-IL-23p19 and anti-IL-17A antibodies alleviated the systemic autoimmune response. Together, these findings underscore epithelial-immune cross-talk disturbances caused by skin dysbiosis as an essential mediator inducing autoimmune diseases.

  9. Functional Analysis of the Transcriptional Regulator IκB-ζ in Intestinal Homeostasis

    Tomoki Sasaki, Hiroyuki Nagashima, Atsushi Okuma, Takeshi Yamauchi, Kenshi Yamasaki, Setsuya Aiba, Takanori So, Naoto Ishii, Yuji Owada, Takashi MaruYama, Shuhei Kobayashi

    Digestive Diseases and Sciences　67　(4)　1252-1259　2022年4月5日

    出版者・発行元： Springer Science and Business Media LLC

    DOI： 10.1007/s10620-021-06958-8 　

    ISSN：0163-2116

    eISSN：1573-2568

  10. 幅広い臨床症状を呈したMECOM遺伝子変異を同定した2家系

    新堀 哲也, 田野島 玲大, 笹原 洋二, 佐藤 篤, 入江 正寛, 南條 由佳, 舟山 亮, 城田 松之, 阿部 太紀, 奥山 祐子, 石井 直人, 中山 啓子, 呉 繁夫, 今泉 益栄, 青木 洋子

    日本小児科学会雑誌　126　(2)　230-230　2022年2月

    出版者・発行元： (公社)日本小児科学会

    ISSN：0001-6543

  11. TNF Receptor-Associated Factor 5 Limits IL-27 Receptor Signaling in CD4+ T Lymphocytes. 国際誌

    Eigo Kawahara, Mitsuki Azuma, Hiroyuki Nagashima, Koki Omori, Sho Akiyama, Yuka Fujimori, Mayu Oishi, Nagito Shibui, Kosuke Kawaguchi, Masashi Morita, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Takanori So

    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)　208　(3)　642-650　2022年2月1日

    DOI： 10.4049/jimmunol.2001358 　

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    TNF receptor-associated factor 5 (TRAF5) restrains early signaling activity of the IL-6 receptor in naive CD4+ T cells by interacting with the shared gp130 chain, although TRAF5 was initially discovered as a cytoplasmic adaptor protein to activate signaling mediated by TNF receptor family molecules. This leads to the question of whether TRAF5 limits signaling via the receptor for IL-27, which is composed of gp130 and WSX-1. The aim of this study is to clarify the role of TRAF5 in IL-27 receptor signaling and to understand the differential role of TRAF5 on cytokine receptor signaling. We found that Traf5 -/- CD4+ T cells displayed significantly higher levels of phosphorylated STAT1 and STAT-regulated genes Socs3 and Tbx21, as early as 1 h after IL-27 exposure when compared with Traf5 +/+ CD4+ T cells. Upon IL-27 and TCR signals, the Traf5 deficiency significantly increased the induction of IL-10 and promoted the proliferation of CD4+ T cells. Traf5 -/- mice injected with IL-27 displayed significantly enhanced delayed-type hypersensitivity responses, demonstrating that TRAF5 works as a negative regulator for IL-27 receptor signaling. In contrast, IL-2 and proliferation mediated by glucocorticoid-induced TNF receptor-related protein (GITR) and TCR signals were significantly decreased in Traf5 -/- CD4+ T cells, confirming that TRAF5 works as a positive regulator for cosignaling via GITR. Collectively, our results demonstrate that TRAF5 reciprocally controls signals mediated by the IL-27 receptor and GITR in CD4+ T cells and suggest that the regulatory activity of TRAF5 in gp130 is distinct from that in TNF receptor family molecules in a T cell.

  12. Phenotypic heterogeneity in individuals with MECOM variants in 2 families. 国際誌

    Tetsuya Niihori, Reo Tanoshima, Yoji Sasahara, Atsushi Sato, Masahiro Irie, Yuka Saito-Nanjo, Ryo Funayama, Matsuyuki Shirota, Taiki Abe, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Keiko Nakayama, Shigeo Kure, Masue Imaizumi, Yoko Aoki

    Blood advances　6　(18)　5257-5261　2022年1月12日

    DOI： 10.1182/bloodadvances.2020003812 　

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    MECOM encodes the transcriptional regulators, EVI1 and MDS1-EVI1, from two distinct transcription start sites. EVI1 plays important roles in hematopoiesis and stem cell self-renewal. Recently, our group and others revealed that individuals with MECOM variants present diverse hematological and skeletal defects, including radioulnar synostosis (RUS). In the present study, we analyzed two families suspected with MECOM-associated syndrome. In family 1, a MECOM splicing variant (c.2285+1G>A) was identified in an individual with bone marrow failure (TRS4) without RUS and her mother, who had mild leukocytopenia, thrombocytopenia, and bilateral RUS. A copy neutral loss of heterozygosity decreasing the variant allele frequency was observed in the bone marrow of TRS4 and the peripheral blood leukocytes of her mother. However, TRS4 remained transfusion-dependent. In family 2, a MECOM variant (c.2208-4A>G), which was predicted to cause a cryptic acceptor site that results in a 3-base insertion (an insertion of Ser) in the mRNA, was identified in the proband, with bone marrow failure; this variant was also observed in her brother and father, both of whom have skeletal malformations, but no cytopenia. RT-PCR using leukocytes revealed a transcript with a 3-bp insertion in the proband, her brother, and the father, suggesting that the transcript variant with a 3-bp insertion is independent of blood phenotype. Collectively, these results suggest the presence of intrafamilial clinical heterogeneity in both families with MECOM splicing variants. Somatic genetic event may complicate the understanding of clinical variability among family members.

  13. OX40 Ligand-Mannose-Binding Lectin Fusion Protein Induces Potent OX40 Cosignaling in CD4+ T Cells.

    Ayaka Sato, Mitsuki Azuma, Hodaka Nagai, Wakana Imai, Kosuke Kawaguchi, Masashi Morita, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Takanori So

    Biological & pharmaceutical bulletin　45　(12)　1798-1804　2022年

    DOI： 10.1248/bpb.b22-00493 　

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    OX40, a member of the tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily, is induced on activated T cells. Membrane-bound OX40 ligand (OX40L) expressed by activated antigen-presenting cells induces OX40 signaling, which promotes T cell immunity. OX40 agonism would be a potential target for immunotherapy, however, it remains unclear how the activity of OX40 can be successfully controlled by a designer OX40L protein. We prepared a soluble OX40L protein possessing a PA-peptide tag and a collagenous trimerization domain from mannose-binding lectin (MBL), and tested whether PA-MBL-OX40L fusion protein worked as an agonist for OX40. We found that the majority of recombinant PA-MBL-OX40L protein purified from culture supernatants displayed a trimer structure and bound to cell surface OX40 or OX40-Fc fusion protein in a dose-dependent manner. Upon stimulation of CD4+ T cells with TCR/CD3 without CD28, PA-MBL-OX40L displayed significantly increased proliferative and cytokine responses when compared with a benchmark agonistic monoclonal antibody for OX40. Both soluble and immobilized forms of PA-MBL-OX40L induced potent OX40 signaling in CD4+ T cells. Mice administered with PA-MBL-OX40L displayed significantly augmented T cell-mediated delayed-type hypersensitivity responses. Our results suggest that activity of OX40L could be engineered to elicit better T cell responses by rational design of its assembly and architecture.

  14. Redefining the Foreign Antigen and Self-Driven Memory CD4+ T-Cell Compartments via Transcriptomic, Phenotypic, and Functional Analyses. 国際誌

    Takeshi Kawabe, Thomas Ciucci, Kwang Soon Kim, Shunichi Tayama, Akihisa Kawajiri, Takumi Suzuki, Riou Tanaka, Naoto Ishii, Dragana Jankovic, Jinfang Zhu, Jonathan Sprent, Rémy Bosselut, Alan Sher

    Frontiers in immunology　13　870542-870542　2022年

    DOI： 10.3389/fimmu.2022.870542 　

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    Under steady-state conditions, conventional CD4+ T lymphocytes are classically divided into naïve (CD44lo CD62Lhi) and memory (CD44hi CD62Llo) cell compartments. While the latter population is presumed to comprise a mixture of distinct subpopulations of explicit foreign antigen (Ag)-specific "authentic" memory and foreign Ag-independent memory-phenotype (MP) cells, phenotypic markers differentially expressed in these two cell types have yet to be identified. Moreover, while MP cells themselves have been previously described as heterogeneous, it is unknown whether they consist of distinct subsets defined by marker expression. In this study, we demonstrate using combined single-cell RNA sequencing and flow cytometric approaches that self-driven MP CD4+ T lymphocytes are divided into CD127hi Sca1lo, CD127hi Sca1hi, CD127lo Sca1hi, and CD127lo Sca1lo subpopulations that are Bcl2lo, while foreign Ag-specific memory cells are CD127hi Sca1hi Bcl2hi. We further show that among the four MP subsets, CD127hi Sca1hi lymphocytes represent the most mature and cell division-experienced subpopulation derived from peripheral naïve precursors. Finally, we provide evidence arguing that this MP subpopulation exerts the highest responsiveness to Th1-differentiating cytokines and can induce colitis. Together, our findings define MP CD4+ T lymphocytes as a unique, self-driven population consisting of distinct subsets that differ from conventional foreign Ag-specific memory cells in marker expression and establish functional relevance for the mature subset of CD127hi Sca1hi MP cells.

  15. コロナ禍における医学生のストレスとその解決方法に関する一考察

    岩崎 淳也, 加賀谷 豊, 石井 誠一, 齋木 由利子, 田中 淳一, 石井 直人

    医学教育　52　(Suppl.)　164-164　2021年7月

    出版者・発行元： (一社)日本医学教育学会

    ISSN：0386-9644

  16. Fatty acid-binding protein 3 controls contact hypersensitivity through regulating skin dermal Vγ4+ γ/δ T cell in a murine model. 国際誌

    Shuhei Kobayashi, Hai The Phung, Yoshiteru Kagawa, Hirofumi Miyazaki, Yu Takahashi, Atsuko Asao, Takashi Maruyama, Akihiko Yoshimura, Naoto Ishii, Yuji Owada

    Allergy　76　(6)　1776-1788　2021年6月

    DOI： 10.1111/all.14630 　

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    BACKGROUND: Fatty acid-binding protein 3 (FABP3) is a cytosolic carrier protein of polyunsaturated fatty acids (PUFAs) and regulates cellular metabolism. However, the physiological functions of FABP3 in immune cells and how FABP3 regulates inflammatory responses remain unclear. METHODS: Contact hypersensitivity (CHS) induced by 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB) and fluorescein isothiocyanate was applied to the skin wild-type and Fabp3-/- mice. Skin inflammation was assessed using FACS, histological, and qPCR analyses. The development of γ/δ T cells was evaluated by a co-culture system with OP9/Dll1 cells in the presence or absence of transgene of FABP3. RESULTS: Fabp3-deficient mice exhibit a more severe phenotype of contact hypersensitivity (CHS) accompanied by infiltration of IL-17-producing Vγ4+ γ/δ T cells that critically control skin inflammation. In Fabp3-/- mice, we found a larger proportion of Vγ4+ γ/δ T cells in the skin, even though the percentage of total γ/δ T cells did not change at steady state. Similarly, juvenile Fabp3-/- mice also contained a higher amount of Vγ4+ γ/δ T cells not only in the skin but in the thymus when compared with wild-type mice. Furthermore, thymic double-negative (DN) cells expressed FABP3, and FABP3 negatively regulates the development of Vγ4+ γ/δ T cells in the thymus. CONCLUSIONS: These findings suggest that FABP3 functions as a negative regulator of skin inflammation through limiting pathogenic Vγ4+ γ/δ T-cell generation in the thymus.

  17. Dysregulation of Rnf 213 gene contributes to T cell response via antigen uptake, processing, and presentation. 国際誌

    Ryosuke Tashiro, Kuniyasu Niizuma, Jun Kasamatsu, Yuko Okuyama, Sherif Rashad, Atsuo Kikuchi, Miki Fujimura, Shigeo Kure, Naoto Ishii, Teiji Tominaga

    Journal of cellular physiology　236　(11)　7554-7564　2021年5月10日

    DOI： 10.1002/jcp.30396 　

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    Growing evidence suggest the association between Moyamoya disease (MMD) and immune systems, such as antigen presenting cells in particular. Rnf213 gene, a susceptibility gene for MMD, is highly expressed in immune tissues, however, its function remains unclear. In addition, the physiological role of RNF213 gene polymorphism c.14576G > A (rs112735431), susceptibility variant for MMD, is also poorly understood. By studying Rnf213-knockout (Rnf213-KO) mice with deletion of largest exon32 and Rnf213-knockin (Rnf213-KI) mice with insertion of single-nucleotide polymorphism corresponding to c.14576G > A mutation in MMD patients, we aimed to investigate the role of RNF213 in dendritic cell development, and antigen processing and presentation. First, we found a high level of Rnf213 gene expression in conventional DCs and monocytes. Second, flow cytometric and confocal microscopic analysis revealed ovalbumin protein-pulsed Rnf213-KO and Rnf213-KI DCs showed impaired antigen uptake, proteolysis and reduced numbers of endosomes and lysosomes, and thereby failed to activate and proliferate antigen-specific T cells efficiently. In addition, Rnf213-KI DCs showed a similar phenotype to that of Rnf213-KO BMDCs. In conclusion, our findings suggest the critical role of RNF213 in antigen uptake, processing and presentation.

  18. Costello症候群モデルマウスにおけるアレルゲンによる皮膚炎の誘発と病態メカニズムの解明

    堅田 有宇, 井上 晋一, 浅尾 敦子, 小林 周平, 照井 仁, 井上 彩, 阿部 太紀, 新堀 哲也, 相場 節也, 石井 直人, 呉 繁夫, 青木 洋子

    日本小児科学会雑誌　125　(2)　292-292　2021年2月

    出版者・発行元： (公社)日本小児科学会

    ISSN：0001-6543

  19. The Curcumin Analog GO-Y030 Controls the Generation and Stability of Regulatory T Cells. 国際誌

    Takashi MaruYama, Shuhei Kobayashi, Hiroko Nakatsukasa, Yuki Moritoki, Daiki Taguchi, Yoichi Sunagawa, Tatsuya Morimoto, Atsuko Asao, Wenwen Jin, Yuji Owada, Naoto Ishii, Yoshiharu Iwabuchi, Akihiko Yoshimura, WanJun Chen, Hiroyuki Shibata

    Frontiers in immunology　12　687669-687669　2021年

    DOI： 10.3389/fimmu.2021.687669 　

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    Regulatory T cells (Tregs) play a crucial role in preventing antitumor immune responses in cancer tissues. Cancer tissues produce large amounts of transforming growth factor beta (TGF-β), which promotes the generation of Foxp3+ Tregs from naïve CD4+ T cells in the local tumor microenvironment. TGF-β activates nuclear factor kappa B (NF-κB)/p300 and SMAD signaling, which increases the number of acetylated histones at the Foxp3 locus and induces Foxp3 gene expression. TGF-β also helps stabilize Foxp3 expression. The curcumin analog and antitumor agent, GO-Y030, prevented the TGF-β-induced generation of Tregs by preventing p300 from accelerating NF-κB-induced Foxp3 expression. Moreover, the addition of GO-Y030 resulted in a significant reduction in the number of acetylated histones at the Foxp3 promoter and at the conserved noncoding sequence 1 regions that are generated in response to TGF-β. In vivo tumor models demonstrated that GO-Y030-treatment prevented tumor growth and reduced the Foxp3+ Tregs population in tumor-infiltrating lymphocytes. Therefore, GO-Y030 exerts a potent anticancer effect by controlling Treg generation and stability.

  20. Requirements for the differentiation of innate T-bethigh memory-phenotype CD4+ T lymphocytes under steady state

    Takeshi Kawabe, Jaeu Yi, Akihisa Kawajiri, Kerry Hilligan, Difeng Fang, Naoto Ishii, Hidehiro Yamane, Jinfang Zhu, Dragana Jankovic, Kwang Soon Kim, Giorgio Trinchieri, Alan Sher

    Nature Communications　11　(1)　2020年12月1日

    出版者・発行元： Nature Research

    DOI： 10.1038/s41467-020-17136-1 　

    ISSN：2041-1723

  21. GITR controls intestinal inflammation by suppressing IL-15-dependent NK cell activity. 国際誌

    Tsuyoshi Sakurai, Yuko Okuyama, Shuhei Kobayashi, Hai The Phung, Atsuko Asao, Takeshi Kawabe, Lishomwa C Ndhlovu, Carlo Riccardi, Hironori Kudo, Motoshi Wada, Masaki Nio, Takanori So, Naoto Ishii

    FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology　34　(11)　14820-14831　2020年11月

    DOI： 10.1096/fj.202001675R 　

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    Glucocorticoid-induced TNFR family related gene (GITR) is a member of the TNFR superfamily that is expressed on cells of the immune system. Although the protective and pathogenic roles of GITR in T cell immunity are well characterized, the role of GITR in innate immunity in the intestinal tissues has not been well clarified. In this study, using a dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis model in mice, we found that GITR-deficiency rendered mice more susceptible to acute intestinal inflammation and that a significantly higher number of activated natural killer (NK) cells was accumulated in the colonic lamina propria of Gitr-/- mice as compared to wild-type mice. Additionally, Rag2-/- Gitr-/- mice, which lack T cells but have NK cells, also displayed more severe colonic inflammation than Rag2-/- mice. In contrast, an anti-GITR agonistic antibody significantly alleviated colitis in Rag2-/- mice. Engagement of GITR inhibited IL-15-mediated activating signaling events in NK cells, which include cell activation and proliferation, and production of cytokines and cytotoxic granules. Taken together, our results provide the first evidence that GITR negatively controls intestinal inflammation through NK cell functions.

  22. Fatty acid-binding protein 5 limits ILC2-mediated allergic lung inflammation in a murine asthma model. 国際誌

    Shuhei Kobayashi, Shunichi Tayama, Hai The Phung, Yoshiteru Kagawa, Hirofumi Miyazaki, Yu Takahashi, Takashi Maruyama, Naoto Ishii, Yuji Owada

    Scientific reports　10　(1)　16617-16617　2020年10月6日

    DOI： 10.1038/s41598-020-73935-y 　

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    Dietary obesity is regarded as a problem worldwide, and it has been revealed the strong linkage between obesity and allergic inflammation. Fatty acid-binding protein 5 (FABP5) is expressed in lung cells, such as alveolar epithelial cells (ECs) and alveolar macrophages, and plays an important role in infectious lung inflammation. However, we do not know precise mechanisms on how lipid metabolic change in the lung affects allergic lung inflammation. In this study, we showed that Fabp5-/- mice exhibited a severe symptom of allergic lung inflammation. We sought to examine the role of FABP5 in the allergic lung inflammation and demonstrated that the expression of FABP5 acts as a novel positive regulator of ST2 expression in alveolar ECs to generate retinoic acid (RA) and supports the synthesis of RA from type II alveolar ECs to suppress excessive activation of innate lymphoid cell (ILC) 2 during allergic lung inflammation. Furthermore, high-fat diet (HFD)-fed mice exhibit the downregulation of FABP5 and ST2 expression in the lung tissue compared with normal diet (ND)-fed mice. These phenomena might be the reason why obese people are more susceptible to allergic lung inflammation. Thus, FABP5 is potentially a therapeutic target for treating ILC2-mediated allergic lung inflammation.

  23. Germ-Free Conditions Modulate Host Purine Metabolism, Exacerbating Adenine-Induced Kidney Damage. 国際誌

    Eikan Mishima, Mariko Ichijo, Takeshi Kawabe, Koichi Kikuchi, Yukako Akiyama, Takafumi Toyohara, Takehiro Suzuki, Chitose Suzuki, Atsuko Asao, Naoto Ishii, Shinji Fukuda, Takaaki Abe

    Toxins　12　(9)　2020年8月26日

    DOI： 10.3390/toxins12090547 　

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    Alterations in microbiota are known to affect kidney disease conditions. We have previously shown that germ-free conditions exacerbated adenine-induced kidney damage in mice; however, the mechanism by which this occurs has not been elucidated. To explore this mechanism, we examined the influence of germ-free conditions on purine metabolism and renal immune responses involved in the kidney damage. Germ-free mice showed higher expression levels of purine-metabolizing enzymes such as xanthine dehydrogenase, which converts adenine to a nephrotoxic byproduct 2,8-dihydroxyadenine (2,8-DHA). The germ-free mice also showed increased urinary excretion of allantoin, indicating enhanced purine metabolism. Metabolome analysis demonstrated marked differences in the purine metabolite levels in the feces of germ-free mice and mice with microbiota. Furthermore, unlike the germ-free condition, antibiotic treatment did not increase the expression of purine-metabolizing enzymes or exacerbate adenine-induced kidney damage. Considering renal immune responses, the germ-free mice displayed an absence of renal IL-17A expression. However, the adenine-induced kidney damage in wild-type mice was comparable to that in IL-17A-deficient mice, suggesting that IL-17A does not play a major role in the disease condition. Our results suggest that the enhanced host purine metabolism in the germ-free mice potentially promotes the conversion of the administered adenine into 2,8-DHA, resulting in exacerbated kidney damage. This further suggests a role of the microbiota in regulating host purine metabolism.

  24. Costello syndrome model mice with a HrasG12S/+ mutation are susceptible to develop house dust mite-induced atopic dermatitis. 国際誌

    Yu Katata, Shin-Ichi Inoue, Atsuko Asao, Shuhei Kobayashi, Hitoshi Terui, Aya Inoue-Shibui, Taiki Abe, Tetsuya Niihori, Setsuya Aiba, Naoto Ishii, Shigeo Kure, Yoko Aoki

    Cell death & disease　11　(8)　617-617　2020年8月13日

    DOI： 10.1038/s41419-020-02845-8 　

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    Costello syndrome is an autosomal dominant disorder that is caused by germline HRAS mutations. Patients with Costello syndrome present craniofacial abnormalities, cardiac defects, and cancer predisposition, as well as skin abnormalities, including papillomas, keratosis pilaris, and eczematous dermatitis. However, the mechanisms underlying the dermatological abnormalities remain unclear. Here, we demonstrated that knock-in mice expressing an Hras G12S mutation (HrasG12S/+ mice) are susceptible to develop atopic dermatitis (AD)-like skin lesions, including eczema, pruritus, elevated serum IgE levels, acanthosis, and the infiltration of mast cells, basophils, and type-2 innate lymphoid cells in the dermis, after stimulation with house dust mite allergens (Dermatophagoides farinae, Dfb). Reduced skin barrier function, increased proliferation of phosphorylated ERK (p-ERK)-positive epidermal cells, and increased Th2-type cytokines as well as epithelial cell-derived cytokines, including IL-33, were observed in the skin tissue of HrasG12S/+ mice compared with Hras+/+ mice. Cultured HrasG12S/+ keratinocytes exhibited increased IL-33 expression after Dfb stimulation. PD0325901, an MEK inhibitor, ameliorated AD-like symptoms in HrasG12S/+ mice, showing decreased proliferation of p-ERK-positive epidermal cells and decreased expression of IL-33. Our findings indicate that the epidermis of HrasG12S/+ mice stimulated by Dfb strongly induced IL-33 expression and type-2 innate lymphoid cells, resulting in AD-like skin lesions. These results suggest that the epidermis of HrasG12S/+ mice are prone to development of eczematous dermatitis stimulated with house dust mite allergens.

  25. Fatty acid-binding protein 3 regulates differentiation of IgM-producing plasma cells 査読有り

    Kobayashi S, Phung HT, Tayama S, Kagawa Y, Miyazaki H, Yamamoto Y, Maruyama T, Ishii N, Owada Y

    FEBS J　2020年6月

  26. Correction: TRAF5 Deficiency Ameliorates the Severity of Dextran Sulfate Sodium Colitis by Decreasing TRAF2 Expression in Nonhematopoietic Cells. 国際誌

    Hai The Phung, Hiroyuki Nagashima, Shuhei Kobayashi, Naoki Asano, Tomoaki Machiyama, Tsuyoshi Sakurai, Shunichi Tayama, Atsuko Asao, Akira Imatani, Takeshi Kawabe, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Takanori So

    ImmunoHorizons　4　(4)　216-216　2020年4月23日

    DOI： 10.4049/immunohorizons.2000022 　

  27. Biallelic variants/mutations of IL1RAP in patients with steroid-sensitive nephrotic syndrome 査読有り

    Sou Niitsuma, Hiroki Kudo, Atsuo Kikuchi, Takaya Hayashi, Satoshi Kumakura, Shuhei Kobayashi, Yuko Okuyama, Naonori Kumagai, Tetsuya Niihori, Yoko Aoki, Takanori So, Ryo Funayama, Keiko Nakayama, Matsuyuki Shirota, Shuji Kondo, Shoji Kagami, Hiroyasu Tsukaguchi, Kazumoto Iijima, Shigeo Kure, Naoto Ishii

    International immunology　32　(4)　283-292　2020年4月

    DOI： 10.1093/intimm/dxz081 　

    eISSN：1460-2377

  28. TRAF5 Deficiency Ameliorates the Severity of Dextran Sulfate Sodium Colitis by Decreasing TRAF2 Expression in Nonhematopoietic Cells. 国際誌 査読有り

    Hai The Phung, Hiroyuki Nagashima, Shuhei Kobayashi, Naoki Asano, Tomoaki Machiyama, Tsuyoshi Sakurai, Shun-Ichi Tayama, Atsuko Asao, Akira Imatani, Takeshi Kawabe, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Takanori So

    ImmunoHorizons　4　(3)　129-139　2020年3月10日

    DOI： 10.4049/immunohorizons.2000007 　

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    TNFR-associated factor 5 (TRAF5) is a cytosolic adaptor protein and functions as an inflammatory regulator. However, the in vivo function of TRAF5 remains unclear, and how TRAF5 controls inflammatory responses in the intestine is not well understood. In this study, we found that intestinal epithelial cells from Traf5-/- mice expressed a significantly lower level of NF-κB-regulated proinflammatory genes, such as Tnf, Il6, and Cxcl1, as early as day 3 after dextran sulfate sodium (DSS) exposure when compared with wild-type mice. The intestinal barrier integrity of DSS-treated Traf5-/- mice remained intact at this early time point, and Traf5-/- mice showed decreased body weight loss and longer colon length at later time points. Surprisingly, the protein level of TRAF2, but not TRAF3, was reduced in colon tissues of Traf5-/- mice after DSS, indicating the requirement of TRAF5 for TRAF2 protein stability in the inflamed colon. Experiments with bone marrow chimeras confirmed that TRAF5 deficiency in nonhematopoietic cells caused the attenuated colitis. Our in vitro experiments demonstrated that proinflammatory cytokines significantly promoted the degradation of TRAF2 protein in Traf5-/- nonhematopoietic cells in a proteasome-dependent manner. Collectively, our data suggest a novel regulatory function of TRAF5 in supporting the proinflammatory function of TRAF2 in nonhematopoietic cells, which may be important for acute inflammatory responses in the intestine.

  29. Cohort Profile: Tohoku Medical Megabank Project Birth and Three-Generation Cohort Study (TMM BirThree Cohort Study): rationale, progress and perspective. 国際誌 査読有り

    Shinichi Kuriyama, Hirohito Metoki, Masahiro Kikuya, Taku Obara, Mami Ishikuro, Chizuru Yamanaka, Masato Nagai, Hiroko Matsubara, Tomoko Kobayashi, Junichi Sugawara, Gen Tamiya, Atsushi Hozawa, Naoki Nakaya, Naho Tsuchiya, Tomohiro Nakamura, Akira Narita, Mana Kogure, Takumi Hirata, Ichiro Tsuji, Fuji Nagami, Nobuo Fuse, Tomohiko Arai, Yoshio Kawaguchi, Shinichi Higuchi, Masaki Sakaida, Yoichi Suzuki, Noriko Osumi, Keiko Nakayama, Kiyoshi Ito, Shinichi Egawa, Koichi Chida, Eiichi Kodama, Hideyasu Kiyomoto, Tadashi Ishii, Akito Tsuboi, Hiroaki Tomita, Yasuyuki Taki, Hiroshi Kawame, Kichiya Suzuki, Naoto Ishii, Soichi Ogishima, Satoshi Mizuno, Takako Takai-Igarashi, Naoko Minegishi, Jun Yasuda, Kazuhiko Igarashi, Ritsuko Shimizu, Masao Nagasaki, Osamu Tanabe, Seizo Koshiba, Hiroaki Hashizume, Hozumi Motohashi, Teiji Tominaga, Sadayoshi Ito, Kozo Tanno, Kiyomi Sakata, Atsushi Shimizu, Jiro Hitomi, Makoto Sasaki, Kengo Kinoshita, Hiroshi Tanaka, Tadao Kobayashi, Shigeo Kure, Nobuo Yaegashi, Masayuki Yamamoto

    International journal of epidemiology　49　(1)　18-19　2020年2月1日

    DOI： 10.1093/ije/dyz169 　

    ISSN：0300-5771

  30. Study profile of The Tohoku Medical Megabank Community-Based Cohort Study. 査読有り

    Atsushi Hozawa, Kozo Tanno, Naoki Nakaya, Tomohiro Nakamura, Naho Tsuchiya, Takumi Hirata, Akira Narita, Mana Kogure, Kotaro Nochioka, Ryohei Sasaki, Nobuyuki Takanashi, Kotaro Otsuka, Kiyomi Sakata, Shinichi Kuriyama, Masahiro Kikuya, Osamu Tanabe, Junichi Sugawara, Kichiya Suzuki, Yoichi Suzuki, Eiichi N Kodama, Nobuo Fuse, Hideyasu Kiyomoto, Hiroaki Tomita, Akira Uruno, Yohei Hamanaka, Hirohito Metoki, Mami Ishikuro, Taku Obara, Tomoko Kobayashi, Kazuyuki Kitatani, Takako Takai-Igarashi, Soichi Ogishima, Mamoru Satoh, Hideki Ohmomo, Akito Tsuboi, Shinichi Egawa, Tadashi Ishii, Kiyoshi Ito, Sadayoshi Ito, Yasuyuki Taki, Naoko Minegishi, Naoto Ishii, Masao Nagasaki, Kazuhiko Igarashi, Seizo Koshiba, Ritsuko Shimizu, Gen Tamiya, Keiko Nakayama, Hozumi Motohashi, Jun Yasuda, Atsushi Shimizu, Tsuyoshi Hachiya, Yuh Shiwa, Teiji Tominaga, Hiroshi Tanaka, Kotaro Oyama, Ryoichi Tanaka, Hiroshi Kawame, Akimune Fukushima, Yasushi Ishigaki, Tomoharu Tokutomi, Noriko Osumi, Tadao Kobayashi, Fuji Nagami, Hiroaki Hashizume, Tomohiro Arai, Yoshio Kawaguchi, Shinichi Higuchi, Masaki Sakaida, Ryujin Endo, Satoshi Nishizuka, Ichiro Tsuji, Jiro Hitomi, Motoyuki Nakamura, Kuniaki Ogasawara, Nobuo Yaegashi, Kengo Kinoshita, Shigeo Kure, Akio Sakai, Seiichiro Kobayashi, Kenji Sobue, Makoto Sasaki, Masayuki Yamamoto

    Journal of epidemiology　31　(1)　65-76　2020年1月11日

    DOI： 10.2188/jea.JE20190271 　

    ISSN：0917-5040

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    BackgroundWe established a community-based cohort study to assess the long-term impact of the Great East Japan Earthquake on disaster victims and gene-environmental interactions on the incidence of major diseases such as cancer and cardiovascular diseases.MethodsWe asked participants to join our cohort in the health check-up settings and assessment center based settings. Inclusion criteria was aged 20 years or over and living in Miyagi or Iwate Prefecture. We obtained information on lifestyle, effect of disaster, blood, and urine information (Type 1 survey), and some detailed measurements (Type 2 survey), for example, carotid echography, calcaneal ultrasound bone mineral density, and so on. All participants agreed to measure genome information and to distribute their information widely.ResultsAs a result, 87,865 gave their informed consent to join our study. Participation rate at health check-up site was about 70%. The participants with Type 1 survey were more likely to have psychological distress than those of Type 2 survey, and women were more likely to have psychological distress than men. Additionally, coastal residents were more likely to have higher degrees of psychological distress than inland residents regardless of sex.ConclusionThis cohort comprised large sample size and it contains information on disaster, genome information, and metabolome information. This cohort also had several detailed measurements. Using this cohort enabled us to clarify the long-term effect of disaster and also to establish personalized prevention based on genome, metabolome, and other omics information.

  31. IQ motif-containing GTPase-activating protein 1 is essential for the optimal maintenance of lung ILC2s. 国際誌 査読有り

    Tayama S, Okuyama Y, Phung HT, Asao A, Kobayashi S, Musha T, Machiyama T, Sakurai T, Zhang C, Ushio-Fukai M, Kawabe T, So T, Ishii N

    International immunology　32　(4)　233-241　2019年12月

    DOI： 10.1093/intimm/dxz077 　

    ISSN：0953-8178

  32. CD45+CD326+ Cells are Predictive of Poor Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer Patients. 国際誌 査読有り

    Kota Ishizawa, Mie Yamanaka, Yuriko Saiki, Eisaku Miyauchi, Shinichi Fukushige, Tetsuya Akaishi, Atsuko Asao, Takahiro Mimori, Ryota Saito, Yutaka Tojo, Riu Yamashita, Michiaki Abe, Akira Sakurada, Nhu-An Pham, Ming Li, Yoshinori Okada, Tadashi Ishii, Naoto Ishii, Seiichi Kobayashi, Masao Nagasaki, Masakazu Ichinose, Ming-Sound Tsao, Akira Horii

    Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research　25　(22)　6756-6763　2019年11月15日

    DOI： 10.1158/1078-0432.CCR-19-0545 　

    ISSN：1078-0432

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    PURPOSE: The epithelial-to-mesenchymal transition, the major process by which some cancer cells convert from an epithelial phenotype to a mesenchymal one, has been suggested to drive chemo-resistance and/or metastasis in patients with cancer. However, only a few studies have demonstrated the presence of CD45/CD326 doubly-positive cells (CD45/CD326 DPC) in cancer. We deployed a combination of cell surface markers to elucidate the phenotypic heterogeneity in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells and identified a new subpopulation that is doubly-positive for epithelial and non-epithelial cell-surface markers in both NSCLC cells and patients' malignant pleural effusions. EXPERIMENTAL DESIGN: We procured a total of 39 patients' samples, solid fresh lung cancer tissues from 21 patients and malignant pleural effusion samples from 18 others, and used FACS and fluorescence microscopy to check their surface markers. We also examined the EGFR mutations in patients with known acquired EGFR mutations. RESULTS: Our data revealed that 0.4% to 17.9% of the solid tumor tissue cells and a higher percentage of malignant pleural effusion cells harbored CD45/CD326 DPC expressing both epithelial and nonepithelial surface markers. We selected 3 EGFR mutation patients and genetically confirmed that the newly identified cell population really originated from cancer cells. We also found that higher proportions of CD45/CD326 DPC are significantly associated with poor prognosis. CONCLUSIONS: In conclusion, varying percentages of CD45/CD326 DPC exist in both solid cancer tissue and malignant pleural effusion in patients with NSCLC. This CD45/CD326 doubly-positive subpopulation can be an important key to clinical management of patients with NSCLC.

  33. TNF Receptor-Associated Factor 5 Limits Function of Plasmacytoid Dendritic Cells by Controlling IFN Regulatory Factor 5 Expression. 国際誌 査読有り

    Kobayashi S, Sakurai T, So T, Shiota Y, Asao A, Phung HT, Tanaka R, Kawabe T, Maruyama T, Kanno E, Kawakami K, Owada Y, Ishii N

    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)　203　(6)　1447-1456　2019年9月

    DOI： 10.4049/jimmunol.1900188 　

    ISSN：0022-1767

  34. The role of fatty acid binding protein 7 in spinal cord astrocytes in a mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis. 国際誌 査読有り

    Kenyu Kamizato, Sho Sato, Subrata Kumar Shil, Banlanjo A Umaru, Yoshiteru Kagawa, Yui Yamamoto, Masaki Ogata, Yuki Yasumoto, Yuko Okuyama, Naoto Ishii, Yuji Owada, Hirofumi Miyazaki

    Neuroscience　409　120-129　2019年6月15日

    DOI： 10.1016/j.neuroscience.2019.03.050 　

    ISSN：0306-4522

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    Fatty acid binding protein 7 (FABP7) is expressed in astrocytes of the developing and mature central nervous system, and modulates astrocyte function by controlling intracellular fatty acid homeostasis. Astrocytes in the spinal cord have an important role in the process of myelin degeneration and regeneration. In the present study, the authors examined the role of FABP7 in astrocytes in a mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which is an established model of multiple sclerosis (MS). FABP7 was expressed in the white matter astrocytes and increased after EAE onset; particularly strong expression was observed in demyelinating regions. In FABP7-knockout (KO) mice, the onset of EAE symptoms occurred earlier than in wild type (WT) mice, and mRNA expression levels of inflammatory cytokines (IL-17 and TNF-α) were higher in FABP7-KO lumbar spinal cord than in WT lumbar spinal cord at early stage of EAE. Interestingly, however, the clinical score was significantly reduced in FABP7-KO mice compared with WT mice in the late phase of EAE. Moreover, the area exhibiting expression of fibronectin, which is an extracellular matrix protein mainly produced by astrocytes and inhibits remyelination of oligodendrocytes, was significantly decreased in FABP7-KO compared with WT mice. Collectively, FABP7 in astrocyte may have a role to protect from the induction of inflammation leading to demyelination in CNS at early phase of EAE. Moreover, FABP7 may be involved in the regulation of fibronectin production through the modification of astrocyte activation at late phase of EAE.

  35. The TNF-TNFR Family of Co-signal Molecules. 査読有り

    So T, Ishii N

    Advances in experimental medicine and biology　1189　53-84　2019年

    DOI： 10.1007/978-981-32-9717-3_3 　

    ISSN：0065-2598

  36. IQGAP1 restrains T cell cosignaling mediated by OX40 査読有り

    Okuyama Y, Nagashima H, Ushio-Fukai M, Croft M, Ishii N, So T

    FASEB J　34　540-554　2019年

  37. TRAF5 promotes plasmacytoid dendritic cell development from bone marrow progenitors. 査読有り

    石井 直人

    Biochem Biophys Res Commun　521　(2)　353-359　2019年

  38. Bmi1 Regulates IκBα Degradation via Association with the SCF Complex. 国際誌 査読有り

    Okuyama Y, Tanaka Y, Jiang JJ, Kamimura D, Nakamura A, Ota M, Ohki T, Higo D, Ogura H, Ishii N, Atsumi T, Murakami M

    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)　201　(8)　2264-2272　2018年10月

    DOI： 10.4049/jimmunol.1701223 　

    ISSN：0022-1767

  39. 東北大学医学部における留年者の原因とアウトカム 過去35年間の卒業生へのアンケート結果

    亀岡 淳一, 石井 直人, 内海 衣恵, 石井 誠一, 大野 勲, 加賀谷 豊

    医学教育　49　(Suppl.)　126-126　2018年7月

    出版者・発行元： (一社)日本医学教育学会

    ISSN：0386-9644

  40. OX40 costimulation inhibits Foxp3 expression and Treg induction via BATF3-dependent and independent mechanisms 査読有り

    Zhang X, Xiao X, Lan P, Li J, Dou Y, Chen W, Ishii N, Chen S, Xia B, Chen K, Taparowsky E, Li XC

    Cell Report　24　(3)　607-618　2018年7月

    DOI： 10.1016/j.celrep.2018.06.052 　

  41. TNF receptor associated factor 5 controls oncostatin M-mediated lung inflammation 査読有り

    Tomoaki Machiyama, Takanori So, Yuko Okuyama, Shuhei Kobayashi, Hai The Phung, Atsuko Asao, Hideo Harigae, Naoto Ishii

    Biochemical and Biophysical Research Communications　499　(3)　544-550　2018年5月15日

    出版者・発行元： Elsevier B.V.

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2018.03.186 　

    ISSN：1090-2104 0006-291X

  42. GITR cosignal in ILC2s controls allergic lung inflammation. 国際誌 査読有り

    Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Tsuyoshi Fujita, Takeo Takeda, Yasutaka Motomura, Kazuyo Moro, Takanori Hidaka, Koki Omori, Tsuyoshi Sakurai, Tomoaki Machiyama, Lishomwa C Ndhlovu, Carlo Riccardi, Takanori So, Naoto Ishii

    The Journal of allergy and clinical immunology　141　(5)　1939-1943　2018年5月

    DOI： 10.1016/j.jaci.2018.01.028 　

    ISSN：0091-6749

  43. TRAF2 and TRAF5 Associated with the Signal Transducing Receptor gp130 Limit IL-6-driven Transphosphorylation of JAK1 through the Inhibition of Proximal JAK-JAK Interaction. 査読有り

    Kimura M, Nagashima H, Okuyama Y, Ishii N, So T

    International immunology　2018年4月

    DOI： 10.1093/intimm/dxy029 　

    ISSN：0953-8178

  44. Regulation of Interleukin-6 Receptor Signaling by TNF Receptor-Associated Factor 2 and 5 During Differentiation of Inflammatory CD4+ T Cells. 査読有り

    Nagashima H, Ishii N, So T

    Frontiers in immunology　9　1986　2018年

    DOI： 10.3389/fimmu.2018.01986 　

  45. Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages, leading to pulmonary alveolar proteinosis 査読有り

    Risa Ebina-Shibuya, Mitsuyo Matsumoto, Makoto Kuwahara, Kyoung-Jin Jang, Manabu Sugai, Yoshiaki Ito, Ryo Funayama, Keiko Nakayama, Yuki Sato, Naoto Ishii, Yasunobu Okamura, Kengo Kinoshita, Kohei Kometani, Tomohiro Kurosaki, Akihiko Muto, Masakazu Ichinose, Masakatsu Yamashita, Kazuhiko Igarashi

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　292　(44)　18098-18112　2017年11月

    DOI： 10.1074/jbc.M117.808535 　

    ISSN：0021-9258

    eISSN：1083-351X

  46. TNF superfamily receptor OX40 triggers invariant NKT cell pyroptosis and liver injury 査読有り

    Peixiang Lan, Yihui Fan, Yue Zhao, Xiaohua Lou, Howard P. Monsour, Xiaolong Zhang, Yongwon Choi, Yaling Dou, Naoto Ishii, Rafik M. Ghobrial, Xiang Xiao, Xian Chang Li

    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION　127　(6)　2222-2234　2017年6月

    DOI： 10.1172/JCI91075 　

    ISSN：0021-9738

    eISSN：1558-8238

  47. CD103(+)CD11b(-) salivary gland dendritic cells have antigen cross-presenting capacity 査読有り

    Lu Lu, Yukinori Tanaka, Naoto Ishii, Takashi Sasano, Shunji Sugawara

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　47　(2)　305-313　2017年2月

    DOI： 10.1002/eji.201646631 　

    ISSN：0014-2980

    eISSN：1521-4141

  48. ER Stress Protein CHOP Mediates Insulin Resistance by Modulating Adipose Tissue Macrophage Polarity 査読有り

    Toru Suzuki, Junhong Gao, Yasushi Ishigaki, Keiichi Kondo, Shojiro Sawada, Tomohito Izumi, Kenji Uno, Keizo Kaneko, Sohei Tsukita, Kei Takahashi, Atsuko Asao, Naoto Ishii, Junta Imai, Tetsuya Yamada, Seiichi Oyadomari, Hideki Katagiri

    CELL REPORTS　18　(8)　2045-2057　2017年2月

    DOI： 10.1016/j.celrep.2017.01.076 　

    ISSN：2211-1247

  49. Oral CD103(-) CD11b(+) classical dendritic cells present sublingual antigen and induce Foxp3(+) regulatory T cells in draining lymph nodes 査読有り

    Y. Tanaka, H. Nagashima, K. Bando, L. Lu, A. Ozaki, Y. Morita, S. Fukumoto, N. Ishii, S. Sugawara

    MUCOSAL IMMUNOLOGY　10　(1)　79-90　2017年1月

    DOI： 10.1038/mi.2016.46 　

    ISSN：1933-0219

    eISSN：1935-3456

  50. Apurinic/Apyrimidinic Endonuclease 1/Redox Factor-1 (Ape1/Ref-1) Modulates Antigen Presenting Cell-mediated T Helper Cell Type 1 Responses 査読有り

    Akhter N, Takeda Y, Nara H, Araki A, Ishii N, Asao N, Asao H

    J Biol Chem　2016年11月4日

    DOI： 10.1074/jbc.M116.742353 　

    ISSN：1083-351X

  51. Apurinic/Apyrimidinic Endonuclease 1/Redox Factor-1 (Ape1/Ref-1) Modulates Antigen Presenting Cell-mediated T Helper Cell Type 1 Responses 査読有り

    Nasrin Akhter, Yuji Takeda, Hidetoshi Nara, Akemi Araki, Naoto Ishii, Naoki Asao, Hironobu Asao

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　291　(45)　23672-23680　2016年11月

    DOI： 10.1074/jbc.M116.742353 　

    ISSN：0021-9258

    eISSN：1083-351X

  52. The Tohoku Medical Megabank Project: Design and Mission 査読有り

    Shinichi Kuriyama, Nobuo Yaegashi, Fuji Nagami, Tomohiko Arai, Yoshio Kawaguchi, Noriko Osumi, Masaki Sakaida, Yoichi Suzuki, Keiko Nakayama, Hiroaki Hashizume, Gen Tamiya, Hiroshi Kawame, Kichiya Suzuki, Atsushi Hozawa, Naoki Nakaya, Masahiro Kikuya, Hirohito Metoki, Ichiro Tsuji, Nobuo Fuse, Hideyasu Kiyomoto, Junichi Sugawara, Akito Tsuboi, Shinichi Egawa, Kiyoshi Ito, Koichi Chida, Tadashi Ishii, Hiroaki Tomita, Yasuyuki Taki, Naoko Minegishi, Naoto Ishii, Jun Yasuda, Kazuhiko Igarashi, Ritsuko Shimizu, Masao Nagasaki, Seizo Koshiba, Kengo Kinoshita, Soichi Ogishima, Takako Takai-Igarashi, Teiji Tominaga, Osamu Tanabe, Noriaki Ohuchi, Toru Shimosegawa, Shigeo Kure, Hiroshi Tanaka, Sadayoshi Ito, Jiro Hitomi, Kozo Tanno, Motoyuki Nakamura, Kuniaki Ogasawara, Seiichiro Kobayashi, Kiyomi Sakata, Mamoru Satoh, Atsushi Shimizu, Makoto Sasaki, Ryujin Endo, Kenji Sobue, Masayuki Yamamoto

    JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY　26　(9)　493-511　2016年9月

    DOI： 10.2188/jea.JE20150268 　

    ISSN：0917-5040

  53. Local convection-enhanced delivery of an anti-CD40 agonistic monoclonal antibody induces antitumor effects in mouse glioma models 査読有り

    Takuhiro Shoji, Ryuta Saito, Masashi Chonan, Ichiyo Shibahara, Aya Sato, Masayuki Kanamori, Yukihiko Sonoda, Toru Kondo, Naoto Ishii, Teiji Tominaga

    NEURO-ONCOLOGY　18　(8)　1120-1128　2016年8月

    DOI： 10.1093/neuonc/now023 　

    ISSN：1522-8517

    eISSN：1523-5866

  54. Mesenteric lymph nodes contribute to proinflammatory Th17-cell generation during inflammation of the small intestine in mice 査読有り

    Takeshi Kawabe, Nobu Suzuki, Satoshi Yamaki, Shu-lan Sun, Atsuko Asao, Yuko Okuyama, Takanori So, Yoichiro Iwakura, Naoto Ishii

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　46　(5)　1119-1131　2016年5月

    DOI： 10.1002/eji.201545907 　

    ISSN：0014-2980

    eISSN：1521-4141

  55. TNFR-Associated Factors 2 and 5 Differentially Regulate the Instructive IL-6 Receptor Signaling Required for Th17 Development 査読有り

    Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Takaya Hayashi, Naoto Ishii, Takanori So

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　196　(10)　4082-4089　2016年5月

    DOI： 10.4049/jimmunol.1501610 　

    ISSN：0022-1767

    eISSN：1550-6606

  56. OX40 ligand newly expressed on bronchiolar progenitors mediates influenza infection and further exacerbates pneumonia 査読有り

    Taizou Hirano, Toshiaki Kikuchi, Naoki Tode, Arif Santoso, Mitsuhiro Yamada, Yoshiya Mitsuhashi, Riyo Komatsu, Takeshi Kawabe, Takeshi Tanimoto, Naoto Ishii, Yuetsu Tanaka, Hidekazu Nishimura, Toshihiro Nukiwa, Akira Watanabe, Masakazu Ichinose

    EMBO MOLECULAR MEDICINE　8　(4)　422-436　2016年4月

    DOI： 10.15252/emmm.201506154 　

    ISSN：1757-4676

    eISSN：1757-4684

  57. A Combination of Mitochondrial Oxidative Stress and Excess Fat/Calorie Intake Accelerates Steatohepatitis by Enhancing Hepatic CC Chemokine Production in Mice 査読有り

    Tadashi Moro, Sachie Nakao, Hideaki Sumiyoshi, Takamasa Ishii, Masaki Miyazawa, Naoaki Ishii, Tadayuki Sato, Yumi Iida, Yoshinori Okada, Masayuki Tanaka, Hideki Hayashi, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, Yutaka Inagaki

    PLOS ONE　11　(1)　e0146592　2016年1月

    DOI： 10.1371/journal.pone.0146592 　

    ISSN：1932-6203

  58. TIGIT Marks Exhausted T Cells, Correlates with Disease Progression, and Serves as a Target for Immune Restoration in HIV and SIV Infection 査読有り

    Glen M. Chew, Tsuyoshi Fujita, Gabriela M. Webb, Benjamin J. Burwitz, Helen L. Wu, Jason S. Reed, Katherine B. Hammond, Kiera L. Clayton, Naoto Ishii, Mohamed Abdel-Mohsen, Teri Liegler, Brooks I. Mitchell, Frederick M. Hecht, Mario Ostrowski, Cecilia M. Shikuma, Scott G. Hansen, Mark Maurer, Alan J. Korman, Steven G. Deeks, Jonah B. Sacha, Lishomwa C. Ndhlovu

    PLOS PATHOGENS　12　(1)　e1005349　2016年1月

    DOI： 10.1371/journal.ppat.1005349 　

    ISSN：1553-7366

    eISSN：1553-7374

  59. CD40/CD40L expression correlates with the survival of patients with glioblastomas and an augmentation in CD40 signaling enhances the efficacy of vaccinations against glioma models 査読有り

    Masashi Chonan, Ryuta Saito, Takuhiro Shoji, Ichiyo Shibahara, Masayuki Kanamori, Yukihiko Sonoda, Mika Watanabe, Toshiaki Kikuchi, Naoto Ishii, Teiji Tominaga

    NEURO-ONCOLOGY　17　(11)　1453-1462　2015年11月

    DOI： 10.1093/neuonc/nov090 　

    ISSN：1522-8517

    eISSN：1523-5866

  60. OX40 ligand expressed in glioblastoma modulates adaptive immunity depending on the microenvironment: a clue for successful immunotherapy 査読有り

    Ichiyo Shibahara, Ryuta Saito, Rong Zhang, Masashi Chonan, Takuhiro Shoji, Masayuki Kanamori, Yukihiko Sonoda, Toshihiro Kumabe, Masahiko Kanehira, Toshiaki Kikuchi, Takanori So, Takashi Watanabe, Hiroaki Takahashi, Erina Iwabuchi, Yuetsu Tanaka, Yukiko Shibahara, Hironobu Sasano, Naoto Ishii, Teiji Tominaga

    MOLECULAR CANCER　14　41　2015年2月

    DOI： 10.1186/s12943-015-0307-3 　

    ISSN：1476-4598

  61. 災害専門医の養成 東北大学の災害医療教育

    江川 新一, 佐々木 宏之, 細井 義夫, 服部 俊夫, 石井 正, 石井 直人

    日本集団災害医学会誌　19　(3)　444-444　2014年12月

    出版者・発行元： (一社)日本災害医学会

    ISSN：1345-7047

  62. Expansion of Dysfunctional Tim-3-Expressing Effector Memory CD8(+) T Cells during Simian Immunodeficiency Virus Infection in Rhesus Macaques 査読有り

    Tsuyoshi Fujita, Benjamin J. Burwitz, Glen M. Chew, Jason S. Reed, Reesab Pathak, Elizabeth Seger, Kiera L. Clayton, James M. Rini, Mario A. Ostrowski, Naoto Ishii, Marcelo J. Kuroda, Scott G. Hansen, Jonah B. Sacha, Lishomwa C. Ndhlovu

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　193　(11)　5576-5583　2014年12月

    DOI： 10.4049/jimmunol.1400961 　

    ISSN：0022-1767

    eISSN：1550-6606

  63. Fluorescently Activated Cell Sorting Followed by Microarray Profiling of Helper T Cell Subtypes from Human Peripheral Blood 査読有り

    Chiaki Ono, Zhiqian Yu, Yoshiyuki Kasahara, Yoshie Kikuchi, Naoto Ishii, Hiroaki Tomita

    PLOS ONE　9　(11)　e111405　2014年11月

    DOI： 10.1371/journal.pone.0111405 　

    ISSN：1932-6203

  64. OX40 and IL-7 play synergistic roles in the homeostatic proliferation of effector memory CD4⁺ T cells. 査読有り

    Yamaki S, Ine S, Kawabe T, Okuyama Y, Suzuki N, Soroosh P, Mousavi SF, Nagashima H, Sun SL, So T, Sasaki T, Harigae H, Sugamura K, Kudo H, Wada M, Nio M, Ishii N

    European journal of immunology　44　(10)　3015-3025　2014年10月

    DOI： 10.1002/eji.201444701 　

    ISSN：0014-2980

    eISSN：1521-4141

  65. Erratum: Activation of Notch1 promotes development of human CD8+ single positive T cells in humanized mice (Biochemical and Biophysical Research Communications (2014) 447 (346-351)) 査読有り

    Yoichi Haji, Makiko Suzuki, Kunihiko Moriya, Takanori So, Katsuto Hozumi, Masamichi Mizuma, Michiaki Unno, Naoto Ishii

    Biochemical and Biophysical Research Communications　452　(1)　206-207　2014年9月12日

    出版者・発行元： Academic Press Inc.

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2014.08.099 　

    ISSN：1090-2104 0006-291X

  66. The adaptor TRAF5 limits the differentiation of inflammatory CD4(+) T cells by antagonizing signaling via the receptor for IL-6 査読有り

    Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Atsuko Asao, Takeshi Kawabe, Satoshi Yamaki, Hiroyasu Nakano, Michael Croft, Naoto Ishii, Takanori So

    NATURE IMMUNOLOGY　15　(5)　449-+　2014年5月

    DOI： 10.1038/ni.2863 　

    ISSN：1529-2908

    eISSN：1529-2916

  67. Activation of Notch1 promotes development of human CD8(+) single positive T cells in humanized mice 査読有り

    Yoichi Haji, Makiko Suzuki, Kunihiko Moriya, Takanori So, Katsuto Hozumi, Masamichi Mizuma, Michiaki Unno, Naoto Ishii

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　447　(2)　346-351　2014年5月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2014.04.003 　

    ISSN：0006-291X

    eISSN：1090-2104

  68. OX40 ligand regulates splenic CD8⁻ dendritic cell-induced Th2 responses in vivo. 査読有り

    Kamachi F, Harada N, Usui Y, Sakanishi T, Ishii N, Okumura K, Miyake S, Akiba H

    Biochemical and biophysical research communications　444　(2)　235-240　2014年2月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2014.01.060 　

    ISSN：0006-291X

    eISSN：1090-2104

  69. Hepatocyte growth factor regulated tyrosine kinase substrate in the peripheral development and function of B-cells 査読有り

    Takayuki Nagata, Kazuko Murata, Ryo Murata, Shu-lan Sun, Yutaro Saito, Shuhei Yamaga, Nobuyuki Tanaka, Keiichi Tamai, Kunihiko Moriya, Noriyuki Kasai, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　443　(2)　351-356　2014年1月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2013.11.029 　

    ISSN：0006-291X

    eISSN：1090-2104

  70. Gene Therapy Model of X-linked Severe Combined Immunodeficiency Using a Modified Foamy Virus Vector 査読有り

    Satoshi Horino, Toru Uchiyama, Takanori So, Hiroyuki Nagashima, Shu-lan Sun, Miki Sato, Atsuko Asao, Yoichi Haji, Yoji Sasahara, Fabio Candotti, Shigeru Tsuchiya, Shigeo Kure, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    PLOS ONE　8　(8)　e71594　2013年8月

    DOI： 10.1371/journal.pone.0071594 　

    ISSN：1932-6203

  71. Y chromosome-linked B and NK cell deficiency in mice 査読有り

    Shu-Lan Sun, Satoshi Horino, Ari Itoh-Nakadai, Takeshi Kawabe, Atsuko Asao, Takeshi Takahashi, Takanori So, Ryo Funayama, Motonari Kondo, Hirotomo Saitsu, Naomichi Matsumoto, Keiko Nakayama, Naoto Ishii

    Journal of Immunology　190　(12)　6209-6220　2013年6月15日

    DOI： 10.4049/jimmunol.1300303 　

    ISSN：0022-1767 1550-6606

  72. Homeostatic Proliferation of Naive CD4+ T Cells in Mesenteric Lymph Nodes Generates Gut-Tropic Th17 Cells 査読有り

    Takeshi Kawabe, Shu-lan Sun, Tsuyoshi Fujita, Satoshi Yamaki, Atsuko Asao, Takeshi Takahashi, Takanori So, Naoto Ishii

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　190　(11)　5788-5798　2013年6月

    DOI： 10.4049/jimmunol.1203111 　

    ISSN：0022-1767

  73. A Small Molecule Inhibitor to Plasminogen Activator Inhibitor 1 Inhibits Macrophage Migration 査読有り

    Atsuhiko Ichimura, Sachiko Matsumoto, Shinobu Suzuki, Takashi Dan, Satoshi Yamaki, Yayoi Sato, Hideyasu Kiyomoto, Naoto Ishii, Kiyotaka Okada, Osamu Matsuo, Fan-Fan Hou, Douglas E. Vaughan, Charles van Ypersele de Strihou, Toshio Miyata

    ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY　33　(5)　935-U165　2013年5月

    DOI： 10.1161/ATVBAHA.113.301224 　

    ISSN：1079-5642

  74. マウスB細胞機能制御における小胞輸送関連分子Hrsの関与

    永田 隆之, 石井 直人, 森谷 邦彦, 村田 亮, 村田 和子

    日本薬学会年会要旨集　133年会　(3)　142-142　2013年3月

    出版者・発行元： (公社)日本薬学会

    ISSN：0918-9823

  75. PARADOXICAL EFFECTS OF ENDOGENOUS OX40 LIGAND IN GLIOMA TRIGGERED BY TUMOR HYPOXIA AND EFFECTIVE INDUCTION OF ANTI-CANCER IMMUNITY WITH OX40 VACCINATION THERAPY 査読有り

    Ichiyo Shibahara, Ryuta Saito, Rong Zhang, Masayuki Kanamori, Yukihiko Sonoda, Toshihiro Kumabe, Toshiaki Kikuchi, Takanori So, Naoto Ishii, Teiji Tominaga

    NEURO-ONCOLOGY　14　39-39　2012年10月

    ISSN：1522-8517

  76. Development of a Multi-Step Leukemogenesis Model of MLL-Rearranged Leukemia Using Humanized Mice 査読有り

    Kunihiko Moriya, Makiko Suzuki, Yohei Watanabe, Takeshi Takahashi, Yoko Aoki, Toru Uchiyama, Satoru Kumaki, Yoji Sasahara, Masayoshi Minegishi, Shigeo Kure, Shigeru Tsuchiya, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    PLOS ONE　7　(6)　e37892-e37892　2012年6月

    DOI： 10.1371/journal.pone.0037892 　

    ISSN：1932-6203

  77. Runx1 Deficiency in CD4(+) T Cells Causes Fatal Autoimmune Inflammatory Lung Disease Due to Spontaneous Hyperactivation of Cells 査読有り

    Won Fen Wong, Kazuyoshi Kohu, Akira Nakamura, Masahito Ebina, Toshiaki Kikuchi, Ryushi Tazawa, Keisuke Tanaka, Shunsuke Kon, Tomo Funaki, Akiko Sugahara-Tobinai, Chung Yeng Looi, Shota Endo, Ryo Funayama, Mineo Kurokawa, Sonoko Habu, Naoto Ishii, Manabu Fukumoto, Koh Nakata, Toshiyuki Takai, Masanobu Satake

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　188　(11)　5408-5420　2012年6月

    DOI： 10.4049/jimmunol.1102991 　

    ISSN：0022-1767

    eISSN：1550-6606

  78. Potential utility of eGFP-expressing NOG mice (NOG-EGFP) as a high purity cancer sampling system 査読有り

    Kentaro Shima, Masamichi Mizuma, Hiroki Hayashi, Kei Nakagawa, Takaho Okada, Naoaki Sakata, Noriyuki Omura, Yo Kitamura, Fuyuhiko Motoi, Toshiki Rikiyama, Yu Katayose, Shinichi Egawa, Naoto Ishii, Akira Horii, Michiaki Unno

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL & CLINICAL CANCER RESEARCH　31　(1)　55-55　2012年6月

    DOI： 10.1186/1756-9966-31-55 　

    ISSN：1756-9966

  79. Induction of human humoral immune responses in a novel HLA-DR-expressing transgenic NOD/Shi-scid/gamma c(null) mouse 査読有り

    Makiko Suzuki, Takeshi Takahashi, Ikumi Katano, Ryoji Ito, Mamoru Ito, Hideo Harigae, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　24　(4)　243-252　2012年4月

    DOI： 10.1093/intimm/dxs045 　

    ISSN：0953-8178

  80. Indispensable roles of OX40L-derived signal and epistatic genetic effect in immune-mediated pathogenesis of spontaneous pulmonary hypertension 査読有り

    Moloud Rabieyousefi, Pejman Soroosh, Kimio Satoh, Fumiko Date, Naoto Ishii, Masahiro Yamashita, Masahiko Oka, Ivan F. McMurtry, Hiroaki Shimokawa, Masato Nose, Kazuo Sugamura, Masao Ono

    BMC IMMUNOLOGY　12　67-67　2011年12月

    DOI： 10.1186/1471-2172-12-67 　

    ISSN：1471-2172

  81. ヒト免疫異常症とヒト化マウス HLA-DR発現NOGマウスを用いたヒト液性免疫の誘導(Induction of the humoral immune response in HLA-DR(0405) transgenic humanized NOG mouse)

    鈴木 真紀子, 高橋 武司, 森谷 邦彦, 石井 直人

    日本免疫学会総会・学術集会記録　40　47-47　2011年11月

    出版者・発行元： (NPO)日本免疫学会

    ISSN：0919-1984

  82. Involvement of osteopontin and its signaling molecule CD44 in clinicopathological features of adult T cell leukemia 査読有り

    Haorile Chagan-Yasutan, Kunihiro Tsukasaki, Yayoi Takahashi, Shigeru Oguma, Hideo Harigae, Naoto Ishii, Jing Zhang, Manabu Fukumoto, Toshio Hattori

    LEUKEMIA RESEARCH　35　(11)　1484-1490　2011年11月

    DOI： 10.1016/j.leukres.2011.05.011 　

    ISSN：0145-2126

  83. Natural killer (NK)-dendritic cell interactions generate MHC class II-dressed NK cells that regulate CD4(+) T cells 査読有り

    Masafumi Nakayama, Kazuyoshi Takeda, Mitsuko Kawano, Toshiyuki Takai, Naoto Ishii, Kouetsu Ogasawara

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　108　(45)　18360-18365　2011年11月

    DOI： 10.1073/pnas.1110584108 　

    ISSN：0027-8424

  84. A genome-wide association study identifies RNF213 as the first Moyamoya disease gene. 国際誌 査読有り

    Fumiaki Kamada, Yoko Aoki, Ayumi Narisawa, Yu Abe, Shoko Komatsuzaki, Atsuo Kikuchi, Junko Kanno, Tetsuya Niihori, Masao Ono, Naoto Ishii, Yuji Owada, Miki Fujimura, Yoichi Mashimo, Yoichi Suzuki, Akira Hata, Shigeru Tsuchiya, Teiji Tominaga, Yoichi Matsubara, Shigeo Kure

    Journal of human genetics　56　(1)　34-40　2011年1月

    DOI： 10.1038/jhg.2010.132 　

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    Moyamoya disease (MMD) shows progressive cerebral angiopathy characterized by bilateral internal carotid artery stenosis and abnormal collateral vessels. Although ∼ 15% of MMD cases are familial, the MMD gene(s) remain unknown. A genome-wide association study of 785,720 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) was performed, comparing 72 Japanese MMD patients with 45 Japanese controls and resulting in a strong association of chromosome 17q25-ter with MMD risk. This result was further confirmed by a locus-specific association study using 335 SNPs in the 17q25-ter region. A single haplotype consisting of seven SNPs at the RNF213 locus was tightly associated with MMD (P = 5.3 × 10(-10)). RNF213 encodes a really interesting new gene finger protein with an AAA ATPase domain and is abundantly expressed in spleen and leukocytes. An RNA in situ hybridization analysis of mouse tissues indicated that mature lymphocytes express higher levels of Rnf213 mRNA than their immature counterparts. Mutational analysis of RNF213 revealed a founder mutation, p.R4859K, in 95% of MMD families, 73% of non-familial MMD cases and 1.4% of controls; this mutation greatly increases the risk of MMD (P = 1.2 × 10(-43), odds ratio = 190.8, 95% confidence interval = 71.7-507.9). Three additional missense mutations were identified in the p.R4859K-negative patients. These results indicate that RNF213 is the first identified susceptibility gene for MMD.

  85. OX40 ligand plays an important role in the development of atherosclerosis through vasa vasorum neovascularization 査読有り

    Makoto Nakano, Yoshihiro Fukumoto, Kimio Satoh, Yoshitaka Ito, Yutaka Kagaya, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Hiroaki Shimokawa

    CARDIOVASCULAR RESEARCH　88　(3)　539-546　2010年12月

    DOI： 10.1093/cvr/cvq211 　

    ISSN：0008-6363

  86. Characterization of the epithelial cell adhesion molecule (EpCAM) plus cell population in hepatocellular carcinoma cell lines 査読有り

    Osamu Kimura, Takeshi Takahashi, Naoto Ishii, Yuki Inoue, Yoshiyuki Ueno, Takayuki Kogure, Koji Fukushima, Masaaki Shiina, Yoko Yamagiwa, Yasuteru Kondo, Jun Inoue, Eiji Kakazu, Takao Iwasaki, Naoki Kawagishi, Tooru Shimosegawa, Kazuo Sugamura

    CANCER SCIENCE　101　(10)　2145-2155　2010年10月

    DOI： 10.1111/j.1349-7006.2010.01661.x 　

    ISSN：1347-9032

  87. 統合失調症罹患者のTh1およびTh2細胞のマイクロアレイ遺伝子発現プロファイリング

    小野 千晶, 兪 志前, 田邊 陽一郎, 小松 浩, 松岡 洋夫, 曽良 一郎, 石井 直人, 富田 博秋

    日本臨床精神神経薬理学会・日本神経精神薬理学会合同年会プログラム・抄録集　20回・40回　151-151　2010年9月

    出版者・発行元： 日本臨床精神神経薬理学会・日本神経精神薬理学会

  88. In vivo assay of human NK-dependent ADCC using NOD/SCID/gamma c(null) (NOG) mice 査読有り

    Miho Shiokawa, Takeshi Takahashi, Akihiro Murakami, Shoichi Kita, Mamoru Ito, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　399　(4)　733-737　2010年9月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2010.07.145 　

    ISSN：0006-291X

  89. Regulatory T cells are necessary for implantation and maintenance of early pregnancy but not late pregnancy in allogeneic mice 査読有り

    Tomoko Shima, Yasushi Sasaki, Mika Itoh, Akitoshi Nakashima, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Shigeru Saito

    JOURNAL OF REPRODUCTIVE IMMUNOLOGY　85　(2)　121-129　2010年6月

    DOI： 10.1016/j.jri.2010.02.006 　

    ISSN：0165-0378

  90. Serial OX40 Engagement on CD4(+) T Cells and Natural Killer T Cells Causes Allergic Airway Inflammation 査読有り

    Triya Damayanti, Toshiaki Kikuchi, Jamal Zaini, Hisayoshi Daito, Masahiko Kanehira, Kazuyoshi Kohu, Naoto Ishii, Masanobu Satake, Kazuo Sugamura, Toshihiro Nukiwa

    AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE　181　(7)　688-698　2010年4月

    DOI： 10.1164/rccm.200910-1598OC 　

    ISSN：1073-449X

  91. Early production of tumor necrosis factor-alpha by Gr-1+cells and its role in the host defense to pneumococcal infection in lungs 査読有り

    Masumitsu Hatta, Natsuo Yamamoto, Akiko Miyazato, Naoto Ishii, Kiwamu Nakamura, Ken Inden, Tetsuji Aoyagi, Hiroyuki Kunishima, Yoichi Hirakata, Kazuo Suzuki, Mitsuo Kaku, Kazuyoshi Kawakami

    FEMS IMMUNOLOGY AND MEDICAL MICROBIOLOGY　58　(2)　182-192　2010年3月

    DOI： 10.1111/j.1574-695X.2009.00616.x 　

    ISSN：0928-8244

  92. The analysis of the functions of human B and T cells in humanized NOD/shi-scid/gamma c(null) (NOG) mice (hu-HSC NOG mice) 査読有り

    Yohei Watanabe, Takeshi Takahashi, Akira Okajima, Miho Shiokawa, Naoto Ishii, Ikumi Katano, Ryoji Ito, Mamoru Ito, Masayoshi Minegishi, Naoko Minegishi, Shigeru Tsuchiya, Kazuo Sugamura

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　21　(7)　843-858　2009年7月

    DOI： 10.1093/intimm/dxp050 　

    ISSN：0953-8178

    eISSN：1460-2377

  93. Statin ameliorates hypoxia-induced pulmonary hypertension associated with down-regulated stromal cell-derived factor-1 査読有り

    Kimio Satoh, Yoshihiro Fukumoto, Makoto Nakano, Koichiro Sugimura, Jun Nawata, Jun Demachi, Akihiko Karibe, Yutaka Kagaya, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Hiroaki Shimokawa

    CARDIOVASCULAR RESEARCH　81　(1)　226-234　2009年1月

    DOI： 10.1093/cvr/cvn244 　

    ISSN：0008-6363

  94. OX40 Costimulatory Signals Potentiate the Memory Commitment of Effector CD8(+) T Cells 査読有り

    Seyed Fazlollah Mousavi, Pejman Soroosh, Takeshi Takahashi, Yasunobu Yoshikai, Hao Shen, Leo Lefrancois, Jannie Borst, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　181　(9)　5990-6001　2008年11月

    ISSN：0022-1767

  95. ATP drives lamina propria T(H)17 cell differentiation 査読有り

    Koji Atarashi, Junichi Nishimura, Tatsuichiro Shima, Yoshinori Umesaki, Masahiro Yamamoto, Masaharu Onoue, Hideo Yagita, Naoto Ishii, Richard Evans, Kenya Honda, Kiyoshi Takeda

    NATURE　455　(7214)　808-U10　2008年10月

    DOI： 10.1038/nature07240 　

    ISSN：0028-0836

  96. OX40/OX40L costimulation affects induction of Foxp(3+) regulatory T cells in part by expanding memory T cells in vivo 査読有り

    Xiang Xiao, Alexander Kroemer, Wenda Gao, Naoto Ishii, Gulcin Demirci, Xian Chang Li

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　181　(5)　3193-3201　2008年9月

    ISSN：0022-1767

  97. c-Cbl-dependent monoubiquitination and lysosomal degradation of gp130 査読有り

    Yoshinori Tanaka, Nobuyuki Tanaka, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Masaaki Murakami, Toshio Hirano, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　28　(15)　4805-4818　2008年8月

    DOI： 10.1128/MCB.01784-07 　

    ISSN：0270-7306

  98. Co-inhibitory roles for glucocorticoid-induced TNF receptor in CD1d-dependent natural killer T cells 査読有り

    Shuming Chen, Lishomwa C. Ndhlovu, Takeshi Takahashi, Kazuyoshi Takeda, Yoshinori Ikarashi, Toshiaki Kikuchi, Kazuko Murata, Pier Paolo Pandolfi, Carlo Riccardi, Masao Ono, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　38　(8)　2229-2240　2008年8月

    DOI： 10.1002/eji.200838167 　

    ISSN：0014-2980

  99. Mannose-binding lectin (MBL)-associated serine protease (MASP)-1 contributes to activation of the lectin complement pathway 査読有り

    Minoru Takahashi, Daisuke Iwaki, Kazuko Kanno, Yumi Ishida, Jie Xiong, Misao Matsushita, Yuichi Endo, Shigeto Miura, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Teizo Fujita

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　180　(9)　6132-6138　2008年5月

    ISSN：0022-1767

  100. OX40 ligand expressed by DCs costimulates NKT and CD4+ Th cell antitumor immunity in mice 査読有り

    Jamal Zaini, Sita Andarini, Minoru Tahara, Yasuo Saijo, Naoto Ishii, Kazuyoshi Kawakami, Masaru Taniguchi, Kazuo Sugamura, Toshihiro Nukiwa, Toshiaki Kikuchi

    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION　117　(11)　3330-3338　2007年11月

    DOI： 10.1172/JCI32693 　

    ISSN：0021-9738

  101. Human CD4(+) central and effector memory T cells produce IL-21: effect on cytokine-driven proliferation of CD4(+) T cell subsets 査読有り

    Tadashi Onoda, Mizanur Rahman, Hidetoshi Nara, Akemi Araki, Koki Makabe, Kouhei Tsumoto, Izumi Kumagai, Toshio Kudo, Naoto Ishii, Nobuyuki Tanaka, Kazuo Sugamura, Kiyoshi Hayasaka, Hironobu Asao

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　19　(10)　1191-1199　2007年10月

    DOI： 10.1093/intimm/dxm090 　

    ISSN：0953-8178

    eISSN：1460-2377

  102. OX40 costimulation turns off Foxp3(+) tregs 査読有り

    Minh Diem Vu, Xiang Xiao, Wenda Gao, Nicolas Degauque, Ming Chen, Alexander Kroemer, Nigel Killeen, Naoto Ishii, Xian Chang Li

    BLOOD　110　(7)　2501-2510　2007年10月

    DOI： 10.1182/blood-2007-01-070748 　

    ISSN：0006-4971

  103. Differential requirements for OX40 signals on generation of effector and central memory CD4(+) T cells 査読有り

    Pejman Soroosh, Shouji Ine, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　179　(8)　5014-5023　2007年10月

    ISSN：0022-1767

  104. Dendritic cell expression of OX40 ligand acts as a costimulatory, not polarizing, signal for optimal th2 priming and memory induction in vivo 査読有り

    Stephen J. Jenkins, Georgia Perona-Wright, Alan G. F. Worsley, Naoto Ishii, Andrew S. MacDonald

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　179　(6)　3515-3523　2007年9月

    ISSN：0022-1767

  105. Inhibition of tumor growth and metastasis by depletion of vesicular sorting protein Hrs: Its regulatory role on E-cadherin and beta-catenin 査読有り

    Masafumi Toyoshima, Nobuyuki Tanaka, Jun Aoki, Yoshinori Tanaka, Kazuko Murata, Masanao Kyuuma, Hideyuki Kobayashi, Naoto Ishii, Nobuo Yaegashi, Kazuo Sugamura

    CANCER RESEARCH　67　(11)　5162-5171　2007年6月

    DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-06-2756 　

    ISSN：0008-5472

  106. Important role of erythropoietin receptor to promote VEGF expression and angiogenesis in peripheral ischemia in mice 査読有り

    Makoto Nakano, Kimio Satoh, Yoshihiro Fukumoto, Yoshitaka Ito, Yutaka Kagaya, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Hiroaki Shimokawa

    CIRCULATION RESEARCH　100　(5)　662-669　2007年3月

    DOI： 10.1161/01.RES.0000260179.43672.fe 　

    ISSN：0009-7330

  107. Establisbment of a new sensitive assay for anti-human aquaporin-4 antibody in neuromyelitis optica 査読有り

    Toshiyuki Takahashi, Kazuo Fujihara, Ichiro Nakashima, Tatsuro Misu, Isabelle Miyazawa, Masashi Nakamura, Shohei Watanabe, Naoto Ishii, Yasuto Itoyama

    TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　210　(4)　307-313　2006年12月

    DOI： 10.1620/tjem.210.307 　

    ISSN：0040-8727

    eISSN：1349-3329

  108. OX40-OX40 ligand interaction through T cell-T cell contact contributes to CD4 T cell longevity 査読有り

    P Soroosh, S Ine, K Sugamura, N Ishii

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　176　(10)　5975-5987　2006年5月

    ISSN：0022-1767

  109. Important role of endogenous erythropoietin system in recruitment of endothelial progenitor cells in hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice 査読有り

    K Satoh, Y Kagaya, M Nakano, Y Ito, J Ohta, H Tada, A Karibe, N Minegishi, N Suzuki, M Yamamoto, M Ono, J Watanabe, K Shirato, N Ishii, K Sugamura, H Shimokawa

    CIRCULATION　113　(11)　1442-1450　2006年3月

    DOI： 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.583732 　

    ISSN：0009-7322

  110. Regulatory T cell-like activity of Foxp3(+) adult T cell leukemia cells 査読有り

    SM Chen, N Ishii, S Ine, S Ikeda, T Fujimura, LC Ndhlovu, P Soroosh, K Tada, H Harigae, J Kameoka, N Kasai, T Sasaki, K Sugamura

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　18　(2)　269-277　2006年2月

    DOI： 10.1093/intimm/dxh366 　

    ISSN：0953-8178

  111. A signal adaptor SLAM-associated protein regulates spontaneous autoimmunity and Fas-dependent lymphoproliferation in MRL-Fas(lpr) lupus mice 査読有り

    H Komori, H Furukawa, S Mori, MR Ito, M Terada, MC Zhang, N Ishii, N Sakuma, M Nose, M Ono

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　176　(1)　395-400　2006年1月

    ISSN：0022-1767

  112. During viral infection of the respiratory tract, CD27, 4-1BB, and OX40 collectively determine formation of CD8(+) memory T cells and their capacity for secondary expansion 査読有り

    J Hendriks, YL Xiao, JWA Rossen, KF van der Sluijs, K Sugamura, N Ishii, J Borst

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　175　(3)　1665-1676　2005年8月

    ISSN：0022-1767

  113. Positional identification of TNFSF4, encoding OX40 ligand, as a gene that influences atherosclerosis susceptibility 査読有り

    XS Wang, M Ria, PM Kelmenson, P Eriksson, DC Higgins, C Samnegard, C Petros, J Rollins, AM Bennet, B Wiman, U de Faire, C Wennberg, PG Olsson, N Ishii, K Sugamura, A Hamsten, K Forsman-Semb, J Lagercrantz, B Paigen

    NATURE GENETICS　37　(4)　365-372　2005年4月

    DOI： 10.1038/ng1524 　

    ISSN：1061-4036

  114. Hrs, a mammalian master molecule in vesicular transport and protein sorting, suppresses the degradation of ESCRT proteins signal transducing adaptor molecule 1 and 2 査読有り

    H Kobayashi, N Tanaka, H Asao, S Miura, M Kyuuma, K Semura, N Ishii, K Sugamura

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　280　(11)　10468-10477　2005年3月

    DOI： 10.1074/jbc.M409969200 　

    ISSN：0021-9258

  115. T-Cell-depleted CD34+ cell transplantation from an HLA-mismatched donor in a low-birthweight infant with X-linked severe combined immunodeficiency 査読有り

    A Nomura, H Takada, S Ohga, N Ishii, T Inoue, T Hara

    JOURNAL OF PEDIATRIC HEMATOLOGY ONCOLOGY　27　(2)　80-84　2005年2月

    DOI： 10.1097/01.mph.0000152859.59880.54 　

    ISSN：1077-4114

  116. TNF-alpha is crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice 査読有り

    R Horai, A Nakajima, K Habiro, M Kotani, S Nakae, T Matsuki, A Nambu, S Saijo, H Kotaki, K Sudo, A Okahara, H Tanioka, T Ikuse, N Ishii, PL Schwartzberg, R Abe, Y Iwakura

    JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION　114　(11)　1603-1611　2004年12月

    DOI： 10.1172/JCI200420742 　

    ISSN：0021-9738

  117. Essential role of OX40L on B cells in persistent alloantibody production following repeated alloimmunizations 査読有り

    H Kato, H Kojima, N Ishii, H Hase, Y Imai, T Fujibayashi, K Sugamura, T Kobata

    JOURNAL OF CLINICAL IMMUNOLOGY　24　(3)　237-248　2004年5月

    DOI： 10.1023/B:JOCI.0000025445.21894.e5 　

    ISSN：0271-9142

  118. Adenovirus vector-mediated in vivo gene transfer of OX40 ligand to tumor cells enhances antitumor immunity of tumor-bearing hosts 査読有り

    S Andarini, T Kikuchi, M Nukiwa, P Pradono, T Suzuki, S Ohkouchi, A Inoue, M Maemondo, N Ishii, Y Saijo, K Sugamura, T Nukiwa

    CANCER RESEARCH　64　(9)　3281-3287　2004年5月

    DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-03-3911 　

    ISSN：0008-5472

  119. Distinct roles for the OX40-OX40 ligand interaction in regulatory and nonregulatory T cells 査読有り

    Takeda, I, S Ine, N Killeen, LC Ndhlovu, K Murata, S Satomi, K Sugamura, N Ishii

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　172　(6)　3580-3589　2004年3月

    ISSN：0022-1767

  120. Ibudilast, a nonselective phosphodiesterase inhibitor, regulates Th1/Th2 balance and NKT cell subset in multiple sclerosis 査読有り

    J Feng, T Misu, K Fujihara, S Sakoda, Y Nakatsuji, H Fukaura, S Kikuchi, K Tashiro, A Suzumura, N Ishii, K Sugamura, Nakashima, I, Y Itoyama

    MULTIPLE SCLEROSIS　10　(5)　494-498　2004年

    DOI： 10.1191/1352458504ms1070oa 　

    ISSN：1352-4585

  121. Effects of deficiencies of STAMs and Hrs, mammalian class E Vps proteins, on receptor downregulation 査読有り

    C Kanazawa, E Morita, M Yamada, N Ishii, S Miura, H Asao, T Yoshimori, K Sugamura

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　309　(4)　848-856　2003年10月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2003.08.078 　

    ISSN：0006-291X

  122. OX40 (CD134) and OX40 ligand interaction plays an adjuvant role during in vivo Th2 responses 査読有り

    N Ishii, LC Ndhlovu, K Murata, T Sato, M Kamanaka, K Sugamura

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　33　(9)　2372-2381　2003年9月

    DOI： 10.1002/eji.200324031 　

    ISSN：0014-2980

  123. Identification of AMSH-LP containing a Jab1/MPN domain metalloenzyme motif 査読有り

    K Kikuchi, N Ishii, H Asao, K Sugamura

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　306　(3)　637-643　2003年7月

    DOI： 10.1061/S0006-291x(03)01009-X 　

    ISSN：0006-291X

  124. Critical role for OX40 ligand in the development of pathogenic Th2 cells in a murine model of asthma 査読有り

    A Hoshino, Y Tanaka, H Akiba, Y Asakura, Y Mita, T Sakurai, A Takaoka, S Nakaike, N Ishii, K Sugamura, H Yagita, K Okumura

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　33　(4)　861-869　2003年4月

    DOI： 10.1002/eji.200323455 　

    ISSN：0014-2980

  125. Signal-transducing adaptor molecules STAM1 and STAM2 are required for T-Cell development and survival 査読有り

    M Yamada, N Ishii, H Asao, K Murata, C Kanazawa, H Sasaki, K Sugamura

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　22　(24)　8648-8658　2002年12月

    DOI： 10.1128/MCB.22.24.8648-8658.2002 　

    ISSN：0270-7306

  126. Consequences of OX40-OX40 ligand interactions in Langerhans cell function: enhanced contact hypersensitivity responses in OX40L-transgenic mice 査読有り

    T Sato, N Ishii, K Murata, K Kikuchi, S Nakagawa, LC Ndhlovu, K Sugamura

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　32　(11)　3326-3335　2002年11月

    DOI： 10.1002/1521-4141(200211)32:11<3326::AID-IMMU3326>3.0.CO;2-9 　

    ISSN：0014-2980

  127. Constitutive OX40/OX40 ligand interaction induces autoimmune-like diseases 査読有り

    K Murata, M Nose, LC Ndhlovu, T Sato, K Sugamura, N Ishii

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　169　(8)　4628-4636　2002年10月

    ISSN：0022-1767

  128. The role of common gamma chain in human monocytes in vivo; evaluation from the studies of X-linked severe combined immunodeficiency (X-SCID) carriers and X-SCID patients who underwent cord blood stem cell transplantation 査読有り

    T Ariga, K Yamaguchi, J Yoshida, A Miyanoshita, T Watanabe, T Date, J Miura, S Kumaki, N Ishii, Y Sakiyama

    BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY　118　(3)　858-863　2002年9月

    DOI： 10.1046/j.1365-2141.2002.03679.x 　

    ISSN：0007-1048

  129. Roles of DNA-dependent protein kinase and ATM in cell-cycle-dependent radiation sensitivity in human cells 査読有り

    M Yoshida, Y Hosoi, H Miyachi, N Ishii, Y Matsumoto, A Enomoto, K Nakagawa, S Yamada, N Suzuki, T Ono

    INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION BIOLOGY　78　(6)　503-512　2002年6月

    DOI： 10.1080/09553000210123685 　

    ISSN：0955-3002

  130. A transgenic mouse model for non-immune hydrops fetalis induced by the NS1 gene of human parvovirus B19 査読有り

    H Chisaka, E Morita, K Murata, N Ishii, N Yaegashi, K Okamura, K Sugamura

    JOURNAL OF GENERAL VIROLOGY　83　(Pt 2)　273-281　2002年2月

    ISSN：0022-1317

  131. Expression of OX40 in muscles of polymyositis and granulomatous myopathy 査読有り

    M Tateyama, K Fujihara, N Ishii, K Sugamura, Y Onodera, Y Itoyama

    JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES　194　(1)　29-34　2002年2月

    DOI： 10.1016/S0022-510X(01)00668-2 　

    ISSN：0022-510X

  132. Loss of neurons in the hippocampus and cerebral cortex of AMSH-deficient mice 査読有り

    N Ishii, Y Owada, M Yamada, S Miura, K Murata, H Asao, H Kondo, K Sugamura

    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY　21　(24)　8626-8637　2001年12月

    DOI： 10.1128/MCB.21.24.8626-8637.2001 　

    ISSN：0270-7306

  133. Critical involvement of OX40 ligand signals in the T cell priming events during experimental autoimmune encephalomyelitis 査読有り

    LC Ndhlovu, N Ishii, K Murata, T Sato, K Sugamura

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　167　(5)　2991-2999　2001年9月

    ISSN：0022-1767

  134. Cutting edge: The common gamma-chain is an indispensable subunit of the IL-21 receptor complex 査読有り

    H Asao, C Okuyama, S Kumaki, N Ishii, S Tsuchiya, D Foster, K Sugamura

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　167　(1)　1-5　2001年7月

    ISSN：0022-1767

  135. Suppression of thymic development by the dominant-negative form of Gads 査読有り

    K Kikuchi, Y Kawasaki, N Ishii, Y Sasaki, T Asao, T Takeshita, Miyoshi, I, N Kasai, K Sugamura

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　13　(6)　777-783　2001年6月

    DOI： 10.1093/intimm/13.6.777 　

    ISSN：0953-8178

  136. Expression of gp34 (OX40 ligand) and OX40 on human T cell clones 査読有り

    N Takasawa, N Ishii, N Higashimura, K Murata, Y Tanaka, M Nakamura, T Sasaki, K Sugamura

    JAPANESE JOURNAL OF CANCER RESEARCH　92　(4)　377-382　2001年4月

    ISSN：0910-5050

  137. Decreased expression of c-myc family genes in thymuses from myasthenia gravis patients 査読有り

    T Nagata, H Onodera, M Ohuchi, Y Suzuki, H Tago, K Fujihara, N Ishii, K Sugamura, Y Shoji, M Handa, K Tabayashi, Y Itoyama

    JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY　115　(1-2)　199-202　2001年4月

    DOI： 10.1016/S0165-5728(01)00252-1 　

    ISSN：0165-5728

  138. OX40/OX40L系のアレルギーの発症(B細胞の活性化とアレルギー)

    石井 直人, 村田 和子, 菅村 和夫

    アレルギー　50　(9)　846-846　2001年

    出版者・発行元： 一般社団法人 日本アレルギー学会

    DOI： 10.15036/arerugi.50.846_2 　

  139. STAM1/STAM2ダブルノックアウトマウスの作製とその解析 査読有り

    山田 充啓, 石井 直人, 村田 和子, 佐々木 義輝, 竹下 敏一, 菅村 和夫

    日本免疫学会総会・学術集会記録　30　222-222　2000年11月

    出版者・発行元： (NPO)日本免疫学会

    ISSN：0919-1984

  140. Expression of OX40 and OX40 ligand (gp34) in the normal and myasthenic thymus 査読有り

    J Onodera, T Nagata, K Fujihara, M Ohuchi, N Ishii, K Sugamura, Y Itoyama

    ACTA NEUROLOGICA SCANDINAVICA　102　(4)　236-243　2000年10月

    DOI： 10.1034/j.1600-0404.2000.102004236.x 　

    ISSN：0001-6314

  141. Characterization of the gamma c chain among 27 unrelated Japanese patients with X-linked severe combined immunodeficiency (X-SCID) 査読有り

    S Kumaki, N Ishii, M Minegishi, Y Ohashi, Hakozaki, I, S Nonoyama, K Imai, T Morio, Tsuge, I, Y Sakiyama, A Miyanoshita, J Miura, M Mayumi, T Heike, K Katamura, H Takada, Izumi, I, J Kamizono, S Hibi, H Sasaki, M Kimura, A Kikuta, Y Date, M Sako, H Tanaka, K Sano, K Sugamura, S Tsuchiya

    HUMAN GENETICS　107　(4)　406-408　2000年10月

    ISSN：0340-6717

  142. Impairment of antigen-presenting cell function in mice lacking expression of OX40 ligand 査読有り

    K Murata, N Ishii, H Takano, S Miura, LC Ndhlovu, M Nose, T Noda, K Sugamura

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　191　(2)　365-374　2000年1月

    DOI： 10.1084/jem.191.2.365 　

    ISSN：0022-1007

  143. Grf40, a novel Grb2 family member, is involved in T cell signaling through interaction with SLP-76 and LAT 査読有り

    H Asada, N Ishii, Y Sasaki, K Endo, H Kasai, N Tanaka, T Takeshita, S Tsuchiya, T Konno, K Sugamura

    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　189　(9)　1383-1390　1999年5月

    DOI： 10.1084/jem.189.9.1383 　

    ISSN：0022-1007

  144. Functional role of interleukin-4 (IL-4) and IL-7 in the development of X-linked severe combined immunodeficiency 査読有り

    S Kumaki, N Ishii, M Minegishi, S Tsuchiya, D Cosman, K Sugamura, T Konno

    BLOOD　93　(2)　607-612　1999年1月

    ISSN：0006-4971

  145. Prolongation of allograft survival by administration of mAb specific for the three subunits of IL-2 receptor 査読有り

    K Yasuda, T Nemoto, Y Ohashi, S Satomi, K Murata, N Ishii, T Takeshita, K Sugamura

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　10　(5)　561-567　1998年5月

    DOI： 10.1093/intimm/10.5.561 　

    ISSN：0953-8178

  146. X-linked severe combined immunodeficiency with T cells 査読有り

    Jung, E-Y, Heike, T, Katamura, K, Kimata, H, Ohmori, K, Morikawa, Y, Ishii N, N. Mayumi, M

    Acta Ped Jap　39　(4)　442-447　1997年8月

    ISSN：0374-5600

  147. STAM, signal transducing adaptor molecule, is associated with Janus kinases and involved in signaling for cell growth and c-myc induction 査読有り

    T Takeshita, T Arita, M Higuchi, H Asao, K Endo, H Kuroda, N Tanaka, K Murata, N Ishii, K Sugamura

    IMMUNITY　6　(4)　449-457　1997年4月

    ISSN：1074-7613

  148. Functional expression on human trophoblasts of interleukin 4 and interleukin 7 receptor complexes with a common gamma chain 査読有り

    S Saito, N Harada, N Ishii, T Morii, S Sakakura, M Enomoto, H Umekage, K Nishikawa, N Narita, M Nakamura, K Sugamura, H Morikawa

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　231　(2)　429-434　1997年2月

    DOI： 10.1006/bbrc.1997.6121 　

    ISSN：0006-291X

  149. X-linked severe combined immunodeficiency with γδT cells 査読有り

    Eun-Young Jung, Toshio Heike, Kenji Katamura, Hajime Kimata, Katsuyuki Ohmori, Yoshiro Morikawa, Naoto Ishii, Mitsufumi Mayumi

    Pediatrics International　39　(4)　442-447　1997年

    DOI： 10.1111/j.1442-200X.1997.tb03614.x 　

    ISSN：1442-200X 1328-8067

  150. IL-2 receptor gamma chain expression on CD34 positive hematopoietic progenitor cells from bone marrow and cord blood 査読有り

    M Itano, S Tsuchiya, S Morita, H Fujie, N Ishii, T Yanagisawa, Y Ohashi, M Minegishi, K Sugamura, T Konno

    TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　178　(4)　389-398　1996年4月

    DOI： 10.1620/tjem.178.389 　

    ISSN：0040-8727

    eISSN：1349-3329

  151. Expression of the interleukin-2 receptor gamma chain on cord blood mononuclear cells 査読有り

    S Saito, T Morii, H Umekage, K Makita, K Nishikawa, N Narita, M Ichijo, H Morikawa, N Ishii, M Nakamura, K Sugamura

    BLOOD　87　(8)　3344-3350　1996年4月

    ISSN：0006-4971

  152. T cell reconstitution by haploidentical BMT does not restore the diversification of the Ig heavy chain gene in patients with X-linked SCID 査読有り

    Y Minegishi, N Ishii, M Tsuchida, H Okawa, K Sugamura, J Yata

    BONE MARROW TRANSPLANTATION　16　(6)　801-806　1995年12月

    ISSN：0268-3369

  153. 3 NOVEL MUTATIONS IN THE INTERLEUKIN-2 RECEPTOR-GAMMA CHAIN GENE IN 4 JAPANESE PATIENTS WITH X-LINKED SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY 査読有り

    Y MINEGISHI, N ISHII, H MAEDA, S TAKAGI, M TSUCHIDA, H OKAWA, K SUGAMURA, J YATA

    HUMAN GENETICS　96　(6)　681-683　1995年12月

    DOI： 10.1007/BF00210299 　

    ISSN：0340-6717

  154. DIFFERENCES IN THE INTERLEUKIN-2 (IL-2) RECEPTOR SYSTEM IN HUMAN AND MOUSE - ALPHA-CHAIN IS REQUIRED FOR FORMATION OF THE FUNCTIONAL-MOUSE IL-2 RECEPTOR 査読有り

    T NEMOTO, T TAKESHITA, N ISHII, M KONDO, M HIGUCHI, S SATOMI, M NAKAMURA, S MORI, K SUGAMURA

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　25　(11)　3001-3005　1995年11月

    ISSN：0014-2980

  155. FUNCTIONAL-ANALYSIS OF THE HUMAN INTERLEUKIN-2 RECEPTOR-GAMMA CHAIN GENE PROMOTER 査読有り

    K OHBO, N TAKASAWA, N ISHII, N TANAKA, M NAKAMURA, K SUGAMURA

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY　270　(13)　7479-7486　1995年3月

    DOI： 10.1074/jbc.270.13.7479 　

    ISSN：0021-9258

  156. SHARING OF THE IL-2 RECEPTOR-GAMMA CHAIN WITH THE FUNCTIONAL IL-9 RECEPTOR COMPLEX 査読有り

    Y KIMURA, T TAKESHITA, M KONDO, N ISHII, M NAKAMURA, J VANSNICK, K SUGAMURA

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　7　(1)　115-120　1995年1月

    DOI： 10.1093/intimm/7.1.115 　

    ISSN：0953-8178

  157. INTERLEUKIN 2-INDUCED ACTIVATION OF JAK3 - POSSIBLE INVOLVEMENT IN SIGNAL-TRANSDUCTION FOR C-MYC INDUCTION AND CELL-PROLIFERATION 査読有り

    H ASAO, N TANAKA, N ISHII, M HIGUCHI, T TAKESHITA, M NAKAMURA, T SHIRASAWA, K SUGAMURA

    FEBS LETTERS　351　(2)　201-206　1994年9月

    DOI： 10.1016/0014-5793(94)00831-0 　

    ISSN：0014-5793

  158. EXPRESSION OF THE IL-2 RECEPTOR-GAMMA CHAIN ON VARIOUS POPULATIONS IN HUMAN PERIPHERAL-BLOOD 査読有り

    N ISHII, T TAKESHITA, Y KIMURA, K TADA, M KONDO, M NAKAMURA, K SUGAMURA

    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY　6　(8)　1273-1277　1994年8月

    DOI： 10.1093/intimm/6.8.1273 　

    ISSN：0953-8178

  159. IMPAIRMENT OF LIGAND-BINDING AND GROWTH SIGNALING OF MUTANT IL-2 RECEPTOR GAMMA-CHAINS IN PATIENTS WITH X-LINKED SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY 査読有り

    N ISHII, H ASAO, Y KIMURA, T TAKESHITA, M NAKAMURA, S TSUCHIYA, T KONNO, M MAEDA, T UCHIYAMA, K SUGAMURA

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　153　(3)　1310-1317　1994年8月

    ISSN：0022-1767

  160. PHYSICAL ASSOCIATION OF JAK1 AND JAK2 TYROSINE KINASES WITH THE INTERLEUKIN-2 RECEPTOR-BETA AND GAMMA-CHAINS 査読有り

    N TANAKA, H ASAO, K OHBO, N ISHII, T TAKESHITA, M NAKAMURA, H SASAKI, K SUGAMURA

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　91　(15)　7271-7275　1994年7月

    DOI： 10.1073/pnas.91.15.7271 　

    ISSN：0027-8424

  161. SHARING OF THE INTERLEUKIN-2 (IL-2) RECEPTOR GAMMA-CHAIN BETWEEN RECEPTORS FOR IL-2 AND IL-4 査読有り

    M KONDO, T TAKESHITA, N ISHII, M NAKAMURA, S WATANABE, K ARAI, K SUGAMURA

    SCIENCE　262　(5141)　1874-1877　1993年12月

    DOI： 10.1126/science.8266076 　

    ISSN：0036-8075

  162. KINETIC-STUDY OF INTERLEUKIN-2 BINDING ON THE RECONSTITUTED INTERLEUKIN-2 RECEPTOR COMPLEXES INCLUDING THE HUMAN GAMMA-CHAIN 査読有り

    M MATSUOKA, T TAKESHITA, N ISHII, M NAKAMURA, T OHKUBO, K SUGAMURA

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　23　(10)　2472-2476　1993年10月

    DOI： 10.1002/eji.1830231014 　

    ISSN：0014-2980

  163. RECONSTITUTION OF FUNCTIONAL INTERLEUKIN-2 RECEPTOR COMPLEXES ON FIBROBLASTOID CELLS - INVOLVEMENT OF THE CYTOPLASMIC DOMAIN OF THE GAMMA-CHAIN IN 2 DISTINCT SIGNALING PATHWAYS 査読有り

    H ASAO, T TAKESHITA, N ISHII, S KUMAKI, M NAKAMURA, K SUGAMURA

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA　90　(9)　4127-4131　1993年5月

    DOI： 10.1073/pnas.90.9.4127 　

    ISSN：0027-8424

  164. CLONING OF THE GAMMA-CHAIN OF THE HUMAN IL-2 RECEPTOR 査読有り

    T TAKESHITA, H ASAO, K OHTANI, N ISHII, S KUMAKI, N TANAKA, H MUNAKATA, M NAKAMURA, K SUGAMURA

    SCIENCE　257　(5068)　379-382　1992年7月

    DOI： 10.1126/science.1631559 　

    ISSN：0036-8075

  165. Loss of hippocampal CA3 pyramidal neurons in mice lacking STAM1 査読有り

    Yamada, M, Takeshita, T, Miura, S, Murata, K, Kimura, Y, Ishii, N, Nose, M, Sakagami, H, Kondo, H, Tashiro, F, Miyazaki, J, Sasaki, H, Sugamura, K

    Mol Cell Biol　21　3807-3819

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MISC 120

  1. 幅広い臨床症状を呈したMECOM遺伝子変異を同定した2家系

    新堀 哲也, 田野島 玲大, 笹原 洋二, 佐藤 篤, 入江 正寛, 南條 由佳, 舟山 亮, 城田 松之, 阿部 太紀, 奥山 祐子, 石井 直人, 中山 啓子, 呉 繁夫, 今泉 益栄, 青木 洋子

    日本小児科学会雑誌　126　(2)　230-230　2022年2月

    出版者・発行元： (公社)日本小児科学会

    ISSN： 0001-6543

  2. TRAF5の欠損はIL-27依存的なTh1細胞の分化を亢進させる

    河原永悟, 東充輝, 秋山晟, 藤森由夏, 大石真結, 渋井凪人, 川口甲介, 守田雅志, 奥山祐子, 石井直人, 宗孝紀

    日本薬学会年会要旨集(Web)　142nd　2022年

    ISSN： 0918-9823

  3. T細胞受容体(TCR)/CD3複合体を標的とした超硫黄分子による免疫応答制御

    守田 匡伸, 山田 充啓, 佐々木 優作, 井田 智章, 松永 哲郎, 高田 剛, 渡部 聡, 稲葉 謙次, 石井 直人, 杉浦 久敏, 本橋 ほづみ, 赤池 孝章

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集　94回　[P-890]　2021年11月

    出版者・発行元： (公社)日本生化学会

  4. TRAF5によるCD4+T細胞のIL-27受容体シグナル調節機構

    河原永悟, 藤森由夏, 大石真結, 川口甲介, 守田雅志, 奥山祐子, 石井直人, 宗孝紀

    日本薬学会年会要旨集(Web)　141st　2021年

    ISSN： 0918-9823

  5. Author Correction: Requirements for the differentiation of innate T-bethigh memory-phenotype CD4+ T lymphocytes under steady state (Nature Communications, (2020), 11, 1, (3366), 10.1038/s41467-020-17136-1)

    Takeshi Kawabe, Jaeu Yi, Akihisa Kawajiri, Kerry Hilligan, Difeng Fang, Naoto Ishii, Hidehiro Yamane, Jinfang Zhu, Dragana Jankovic, Kwang Soon Kim, Giorgio Trinchieri, Alan Sher

    Nature Communications　11　(1)　2020年12月1日

    出版者・発行元： Nature Research

    DOI： 10.1038/s41467-020-18568-5 　

    ISSN： 2041-1723

  6. サイトカイン受容体gp130とTRAFタンパク質の相互作用様式の解明

    藤森由夏, 河原永悟, 川口甲介, 守田雅志, 帯田孝之, 奥山祐子, 水口峰之, 石井直人, 宗孝紀

    日本薬学会北陸支部例会/日本病院薬剤師会北陸ブロック学術大会プログラム集&要旨集(Web)　131st-30th　2019年

  7. CD4陽性T細胞のIL-27受容体シグナルにおけるTRAF5の抑制性機能の解明

    河原永悟, 藤森由夏, 大石真結, 川口甲介, 守田雅志, 奥山祐子, 石井直人, 宗孝紀

    日本薬学会北陸支部例会/日本病院薬剤師会北陸ブロック学術大会プログラム集&要旨集(Web)　131st-30th　2019年

  8. Regulation of interleukin-6 receptor signaling by TNF receptor-associated factor 2 and 5 during differentiation of inflammatory CD4+ T cells. 招待有り 査読有り

    Nagashima H, Ishii N, So T

    Front Immunol　9　1986　2018年8月

  9. 東北大学医学部における留年者の原因とアウトカム 過去35年間の卒業生へのアンケート結果

    亀岡 淳一, 石井 直人, 内海 衣恵, 石井 誠一, 大野 勲, 加賀谷 豊

    医学教育　49　(Suppl.)　126-126　2018年7月

    出版者・発行元： (一社)日本医学教育学会

    ISSN： 0386-9644

  10. 臨床実習ローテート科と卒業後進路の関係 過去35年間の東北大学卒業生へのアンケートより

    亀岡 浩一, 岩崎 淳也, 内海 衣恵, 石井 直人, 石井 誠一, 加賀谷 豊

    医学教育　48　(Suppl.)　105-105　2017年8月

    出版者・発行元： (一社)日本医学教育学会

    ISSN： 0386-9644

  11. LOCAL CONVECTION-ENHANCED DELIVERY OF AN ANTI-CD40 AGONISTIC MONOCLONAL ANTIBODY INDUCES ANTITUMOR EFFECTS

    Takuhiro Shoji, Ryuta Saito, Masashi Chonan, Ichiyo Shibahara, Aya Sato, Masayuki Kanamori, Yukihiko Sonoda, Tooru Kondo, Naoto Ishii, Teiji Tominaga

    NEURO-ONCOLOGY　18　92-92　2016年11月

    ISSN： 1522-8517

    eISSN： 1523-5866

  12. CD40 SIGNALING DECREASES MATERNAL EMBRYONIC LEUCINE ZIPPER KINASE (MELK) EXPRESSION AND CORRELATES WITH SURVIVAL IN GLIOBLASTOMA PATIENTS

    Masashi Chonan, Ryuta Saito, Takuhiro Shoji, Ichiyo Shibahara, Masayuki Kanamori, Yukihiko Sonoda, Mika Watanabe, Naoto Ishii, Teiji Tominaga

    NEURO-ONCOLOGY　18　87-88　2016年11月

    ISSN： 1522-8517

    eISSN： 1523-5866

  13. The Redox function of apurinic/apyrimidinic endonuclease1/redox factor-1 (Ape1/Ref-1) modulates helper T cell response through antigen presenting cells

    N. Akhter, Y. Takeda, H. Nara, A. Araki, N. Asao, N. Ishii, H. Asao

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　46　972-973　2016年8月

    ISSN： 0014-2980

    eISSN： 1521-4141

  14. CD4(+) T cell-intrinsic TRAF5 negatively regulates Th17 cell-dependent experimental autoimmune encephalomyelitis

    H. Nagashima, Y. Okuyama, T. Hayashi, A. Asao, T. Kawabe, S. Yamaki, H. Nakano, M. Croft, N. Ishii, T. So

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　46　869-869　2016年8月

    ISSN： 0014-2980

    eISSN： 1521-4141

  15. TRAF adaptors limit IL-6 receptor signaling through an unexpected binding to the signaling transducer receptor gp130

    T. So, H. Nagashima, Y. Okuyama, T. Hayahi, A. Asao, T. Kawabe, S. Yamaki, H. Nakano, M. Croft, N. Ishii

    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY　46　23-24　2016年8月

    ISSN： 0014-2980

    eISSN： 1521-4141

  16. シグナル伝達を理解するために必要な知識 第48回 TRAF5を介したシグナル伝達

    宗孝紀, 石井直人

    分子消化器病　12　(4)　399-403　2015年12月1日

    ISSN： 1348-995X

  17. EXPANSION OF DYSFUNCTIONAL TIM-3 EXPRESSING EFFECTOR MEMORY CD8+T CELLS DURING SIV INFECTION IN RM

    Tsuyoshi Fujita, Benjamin Burwitz, Glen Chew, Jason Reed, Reesab Pathak, Elizabeth Seger, Kiera Clayton, James Rini, Mario Ostrowski, Naoto Ishii, Marcelo Kuroda, Scott Hansen, Jonah Sacha, Lishomwa Ndhlovu

    JOURNAL OF MEDICAL PRIMATOLOGY　44　(5)　327-327　2015年10月

    ISSN： 0047-2565

    eISSN： 1600-0684

  18. 肝外胆管癌におけるNotch signalの関与と治療標的としての可能性

    青木 修一, 水間 正道, 高橋 弥生, 土師 陽一, 岡田 良, 阿部 友哉, 唐澤 秀明, 林 洋毅, 元井 冬彦, 片寄 友, 玉井 恵一, 石井 直人, 海野 倫明

    日本癌学会総会記事　74回　J-1214　2015年10月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  19. Investigating the role of the immune checkpoint receptor TIGIT in T cells during HIV disease progression and as a target for immune restoration

    Glen Chew, Tsuyoshi Fujita, Kiera Clayton, Naoto Ishii, Mohamed Abdel-Mohsen, Teri Liegler, Fredrick Hecht, Mario Ostrowski, Cecilia Shikuma, Mark Maurer, Alan Korman, Steven Deeks, Lishomwa Ndhlovu

    JOURNAL OF THE INTERNATIONAL AIDS SOCIETY　18　2015年7月

    DOI： 10.7448/IAS.18.5.20542 　

    ISSN： 1758-2652

  20. TNF Receptor-Associated Factor (TRAF) Signaling Network in CD4(+) T-Lymphocytes 査読有り

    Takanori So, Hiroyuki Nagashima, Naoto Ishii

    TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE　236　(2)　139-154　2015年6月

    DOI： 10.1620/tjem.236.139 　

    ISSN： 0040-8727

    eISSN： 1349-3329

  21. TRAF5を介したシグナル伝達

    宗孝紀, 石井直人

    分子消化器病,先端医学社　12　(4)　83-87　2015年

  22. Notch signaling is related to extrahepatic cholangiocarcinoma and a potential therapeutic target

    AOKI Shuichi, MIZUMA Masamichi, TAKAHASHI Yayoi, HAJI Yoichi, OKADA Ryo, ABE Tomoya, KARASAWA Hideaki, HAYASHI Hiroki, MOTOI Fuyuhiko, KATAYOSE Yu, TAMAI Keiichi, ISHII Naoto, UNNO Michiaki

    日本癌学会学術総会抄録集(Web)　74th　J‐1214 (WEB ONLY)　2015年

  23. 免疫応答のチェックポイント ヘルパーT細胞分化におけるTRAF5を介したチェックポイント制御

    宗孝紀, 石井直人

    炎症と免疫　23　(1)　21-26　2014年12月20日

    出版者・発行元： (株)先端医学社

    ISSN： 0918-8371

  24. Activation of Notch1 promotes development of human CD8(+) single positive T cells in humanized mice (vol 447, pg 346, 2014)

    Yoichi Haji, Makiko Suzuki, Kunihiko Moriya, Takanori So, Katsuto Hozumi, Masamichi Mizuma, Michiaki Unno, Naoto Ishii

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS　452　(1)　206-207　2014年9月

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2014.08.099 　

    ISSN： 0006-291X

    eISSN： 1090-2104

  25. エフェクター記憶CD4陽性T細胞の恒常性維持増殖におけるOX40およびIL‐7の役割

    山木聡史, 井根省二, 河部剛史, 宗孝紀, 工藤博典, 仁尾正記, 石井直人

    日本小児外科学会雑誌　50　(3)　695-695　2014年4月25日

    出版者・発行元： (NPO)日本小児外科学会

    ISSN： 0288-609X

  26. エフェクター記憶CD4陽性T細胞の恒常性維持増殖におけるOX40およびIL‐7の役割

    山木聡史, 井根省二, 河部剛史, 宗孝紀, 工藤博典, 和田基, 仁尾正記, 石井直人

    日本小腸移植研究会プログラム・抄録集　26th　32　2014年2月

  27. Foamy virus vectorを用いたX連鎖重症複合免疫不全症に対する遺伝子治療モデルの作成

    堀野 智史, 内山 徹, 宗 孝紀, 佐藤 美季, 孫 舒嵐, 笹原 洋二, 土屋 滋, 呉 繁夫, 菅村 和夫, 石井 直人

    日本小児科学会雑誌　118　(2)　216-216　2014年2月

    出版者・発行元： (公社)日本小児科学会

    ISSN： 0001-6543

  28. 膠芽腫における共刺激シグナルOX40の相反する役割及び免疫治療への応用(OX40 triggering as effective immunotherapy and dual paradoxical functions of endogenous OX40 ligand in glioblastoma)

    柴原 一陽, 齋藤 竜太, 張 榮, 金森 政之, 園田 順彦, 隈部 俊宏, 菊地 利明, 宗 孝紀, 田中 勇悦, 石井 直人, 冨永 悌二

    日本癌学会総会記事　72回　149-149　2013年10月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  29. T細胞のメモリー・エフェクターへの分化と関与分子 OX40とIL‐7によるメモリーCD4+T細胞の維持機構

    宗孝紀, 石井直人

    月刊臨床免疫・アレルギー科　59　(5)　559-566　2013年5月25日

    ISSN： 1881-1930

  30. Rapid Galectin-9 release occurs following HIV-1 acquisition in acute HIV-1 infection

    Ravi Tandon, Tsuyoshi Fujita, Glen Chew, Mary Margaret Byron, Toshiro Niki, Mitsuomi Hirashima, Jason Barbour, Mario Ostrowski, Kiera Clayton, Marion Lanteri, Naoto Ishii, Persephone Borrow, Philip Norris, Frederick Hecht, Lishomwa Ndhlovu

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　190　2013年5月

    ISSN： 0022-1767

  31. OX40(CD134)-OX40リガンド標的. 招待有り

    河部剛史, 石井直人

    炎症と免疫.　21　(3)　208-212　2013年5月

  32. 蛍光NOGマウスの異種移植モデルを用いた高純度癌細胞サンプリングシステム

    嶋健太郎, 水間正道, 林洋毅, 中川圭, 岡田恭穂, 坂田直昭, 大村範幸, 北村洋, 吉田寛, 元井冬彦, 力山敏樹, 片寄友, 江川新一, 石井直人, 堀井明, 海野倫明

    日本外科学会雑誌　114　1061　2013年3月5日

    ISSN： 0301-4894

  33. PS-385-4 蛍光NOGマウスの異種移植モデルを用いた高純度癌細胞サンプリングシステム(PS ポスターセッション,第113回日本外科学会定期学術集会)

    嶋 健太郎, 水間 正道, 林 洋毅, 中川 圭, 岡田 恭穂, 坂田 直昭, 大村 範幸, 北村 洋, 吉田 寛, 元井 冬彦, 力山 敏樹, 片寄 友, 江川 新一, 石井 直人, 堀井 明, 海野 倫明

    日本外科学会雑誌　114　(2)　2013年3月5日

    出版者・発行元： 一般社団法人日本外科学会

    ISSN： 1880-1129

  34. フローサイトメトリーを用いた小腸移植後急性拒絶反応時のED1陽性腸管マクロファージサブセットの解析

    工藤 博典, 和田 基, 佐々木 英之, 佐藤 智行, 西 功太郎, 福澤 太一, 田中 拡, 安藤 亮, 山木 聡史, 石井 直人, 石田 和之, 仁尾 正記

    日本小児外科学会雑誌　48　(3)　551-551　2012年5月

    出版者・発行元： (NPO)日本小児外科学会

    DOI： 10.11164/jjsps.48.3_551_2 　

    ISSN： 0288-609X

  35. B細胞分化と維持の制御プログラム Y染色体連鎖遺伝を示すB細胞欠損症の解析(Y chromosome-linked B cell deficiency in mice)

    Sun Shulan, 河部 剛史, 宗 孝紀, 高橋 武司, 石井 直人

    日本免疫学会総会・学術集会記録　40　142-142　2011年11月

    出版者・発行元： (NPO)日本免疫学会

    ISSN： 0919-1984

  36. 第1章 T細胞免疫記憶の総合的理解 2.エフェクター記憶CD4T細胞の生成・維持に及ぼすOX40補助刺激シグナルの役割

    宗孝紀, 石井直人

    実験医学　29　(17)　2755-2759　2011年11月1日

    ISSN： 0288-5514

  37. 全ゲノム関連解析による最初のもやもや病遺伝子 RNF213の同定

    鎌田 文顕, 青木 洋子, 成澤 あゆみ, 阿部 裕, 小松崎 匠子, 菅野 潤子, 新堀 哲也, 松原 洋一, 呉 繁夫, 菊池 敦生, 土屋 滋, 藤村 幹, 冨永 悌二, 小野 栄夫, 石井 直人, 大和田 祐二, 真下 陽一, 鈴木 洋一, 羽田 明

    日本小児科学会雑誌　115　(9)　1478-1478　2011年9月

    出版者・発行元： (公社)日本小児科学会

    ISSN： 0001-6543

  38. FACS-microarray study of immune cells from patients with schizophrenia

    Chiaki Ono, Zhiqian Yu, Yoichiro Tanabe, Naoto Ishii, Hiroaki Tomita

    NEUROSCIENCE RESEARCH　71　E366-E366　2011年

    DOI： 10.1016/j.neures.2011.07.1604 　

    ISSN： 0168-0102

  39. エフェクター記憶CD4T細胞の生成・維持に及ぼすOX40補助刺激シグナルの役割

    宗孝紀, 石井直人

    実験医学,羊土社　29　(17)　29-33　2011年

  40. 臓器特異的自己免疫疾患の発症におけるOX40シグナルの関与. 招待有り

    河部剛史, 石井直人

    炎症と免疫.　18　(6)　628-636　2010年11月

  41. OX40-OX40 Ligand Interaction in T-Cell-Mediated Immunity and Immunopathology

    Naoto Ishii, Takeshi Takahashi, Pejman Soroosh, Kazuo Sugamura

    ADVANCES IN IMMUNOLOGY, VOL 105　105　63-98　2010年

    DOI： 10.1016/S0065-2776(10)05003-0 　

    ISSN： 0065-2776

  42. Genetic Deletion of OX40 Ligand Suppresses the Development of Atherosclerosis in Apolipoprotein E-Deficient Mice

    Makoto Nakano, Yoshihiro Fukumoto, Kimio Satoh, Yoshitaka Ito, Yutaka Kagaya, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Hiroaki Shimokawa

    CIRCULATION　120　(18)　S1064-S1064　2009年11月

    ISSN： 0009-7322

  43. 肝細胞癌におけるEpCAM陽性細胞のTumor initiating cellの可能性(EpCAM, a possible marker of tumor initiating cell in hepatocellular carcinoma)

    木村 修, 高橋 武司, 石井 直人, 上野 義之, 下瀬川 徹, 菅村 和夫

    日本癌学会総会記事　68回　273-273　2009年8月

    出版者・発行元： 日本癌学会

    ISSN： 0546-0476

  44. Differential Roles of Bone Marrow-Derived Progenitor Cells in the Pathogenesis of Vascular Diseases

    Makoto Nakano, Yoshihiro Fukumoto, Kimio Satoh, Yoshitaka Ito, Yutaka Kagaya, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Hiroaki Shimokawa

    ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY　29　(7)　E52-E52　2009年7月

    ISSN： 1079-5642

  45. GENETIC DELETION OF OX40 LIGAND SUPPRESSES THE DEVELOPMENT OF ATHEROSCLEROSIS IN APOLIPOPROTEIN E-DEFICIENT MICE

    M. Nakano, Y. Fukumoto, K. Satoh, N. Ishii, K. Sugamura, H. Shimokawa

    ATHEROSCLEROSIS SUPPLEMENTS　10　(2)　2009年6月

    ISSN： 1567-5688

  46. GENETIC DELETION OF OX40 LIGAND SUPPRESSES THE DEVELOPMENT OF ATHEROSCLEROSIS IN APOLIPOPROTEIN E-DEFICIENT MICE

    Makoto Nakano, Yoshihiro Fukumoto, Kimio Satoh, Yoshitaka Ito, Yutaka Kagaya, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Hiroaki Shimokawa

    JOURNAL OF VASCULAR RESEARCH　46　100-100　2009年

    ISSN： 1018-1172

  47. 粥状動脈硬化病変における血管新生の抑制をターゲットとした、OX40/OX40L系を介する動脈硬化治療戦略 (血管)

    中野誠, 福本義弘, 佐藤公雄, 伊藤愛剛, 加賀谷豊, 石井直人, 菅村和夫, 下川宏明

    血管　32　(1)　22-22　2009年1月

    出版者・発行元： 日本心脈管作動物質学会

    ISSN： 0911-4637

  48. Differential roles for OX40 and IL-7 on homeostasis of effector memory CD4(+) T cells

    Naoto Ishii, Shouji Ine, Pejman Soroosh, Seyed Fazlollah Mousavi, Kazuo Sugamura

    FASEB JOURNAL　22　2008年4月

    ISSN： 0892-6638

  49. OX40 Signals Determine the Fate of Memory CD8+T cells following Listeria monocytogenes Infection

    Seyed Fazlollah Mousavi, Pejman Soroosh, Yasunobu Yoshikai, Hao Shen, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    FASEB JOURNAL　22　2008年4月

    ISSN： 0892-6638

  50. Glucocorticoid-induced TNF receptor signals inhibit activation of CD1d-dependent natural killer T cells

    Shuming Chen, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    FASEB JOURNAL　22　2008年4月

    ISSN： 0892-6638

  51. Inhibition of OX40 ligand suppresses the development of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice

    Makoto Nakano, Kimio Satoh, Yoshilum Fukumoto, Yoshitaka Ito, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Hiroaki Shimokawa

    CIRCULATION　116　(16)　1-2　2007年10月

    ISSN： 0009-7322

  52. Co-inhibitory roles for glucocorticoid-induced TNF receptor (GITR) in CD1d-dependent natural killer T cells

    Shuming Chen, Lishomwa C. Ndhlovu, Takeshi Takahashi, Kazuyoshi Takeda, Yoshinori Ikarashi, Pier Paolo Pandolfi, Carlo Riccardi, Masao Ono, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    CYTOKINE　39　(1)　6-6　2007年7月

    DOI： 10.1016/j.cyto.2007.07.026 　

    ISSN： 1043-4666

  53. OX40-OX40L系の自己免疫、アレルギー・炎症性疾患への関与 (分子リウマチ)

    石井直人

    分子リウマチ　4　300-306　2007年7月

  54. Important role of erythropoietin receptor in promoting vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis in peripheral ischemia in mice

    Makoto Nakano, Kimio Satoh, Yoshihiro Fulkumoto, Yoshitaka Ito, Yutaka Kagaya, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Hiroaki Shimokawa

    ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY　27　(6)　E101-E101　2007年6月

    ISSN： 1079-5642

  55. 虚血後血管新生に対するErythropoietin/Erythropoietin Receptor Systemの重要性 Erythropoietin Receptor-/- rescued miceによる検討 1 (血管)

    中野誠, 佐藤公雄, 福本義弘, 伊藤愛剛, 加賀谷豊, 石井直人, 菅村和夫, 下川宏明

    血管　30　(2)　55-60　2007年6月

    出版者・発行元： 日本心脈管作動物質学会

    ISSN： 0911-4637

  56. 虚血後血管新生に対するErythropoietin/Erythropoietin Receptor Systemの重要性 Erythropoietin Receptor-/- rescued miceによる検討 2 (東北医学雑誌)

    中野誠, 佐藤公雄, 福本義弘, 伊藤愛剛, 加賀谷豊, 石井直人, 菅村和夫, 下川宏明

    東北医学雑誌　119　(1)　92-94　2007年6月

  57. 炎症性腸疾患と免疫シグナル (遺伝子医学MOOK)

    石井直人

    遺伝子医学MOOK　6　212-217　2007年6月

  58. 虚血後血管新生に対する Erythropoietin/Erythropoietin Receptor System の重要性 : Erythropoietin Receptor^<-/-> rescued mice による検討

    中野 誠, 佐藤 公雄, 福本 義弘, 伊藤 愛剛, 加賀谷 豊, 石井 直人, 菅村 和夫, 下川 宏明

    血管　30　(2)　55-60　2007年4月30日

    ISSN： 0911-4637

  59. Spontaneous pulmonary hypertension in mice associated with OX40 ligand overexpression

    Moloud Rabieyousefi, Ming-Cai Zhang, Pejman Soroosh, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Masao Ono

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　178　2007年4月

    ISSN： 0022-1767

    eISSN： 1550-6606

  60. OX40 signals preferentially mediate the generation of effector memory but not central memory CD4+T cells

    Pejman Soroosh, Shouji Ine, Kazuo Sugamura, Naoto Ishii

    JOURNAL OF IMMUNOLOGY　178　2007年4月

    ISSN： 0022-1767

    eISSN： 1550-6606

  61. STAM1/2ノックアウトマウスは免疫反応を増強する

    井草龍太郎, 村田和子, 田中伸幸, 石井直人, 貫和敏博, 菅村和夫

    日本免疫学会総会・学術集会記録　37　225-225　2007年

  62. Application of HSVtk suicide gene to X-SCID gene therapy: Ganciclovir treatment selectively eliminates gene corrected cells in vitro and in vivo

    Toru Uchiyama, Yoshinori Ishikawa, Naoto Ishii, Masafumi Onodera, Miki Sato, Yoji Sasahara, Nobuyuki Tanaka, Kazuo Sugamura, Satoru Kumaki, Shigeru Tsuchiya

    JOURNAL OF GENE MEDICINE　8　(12)　1446-1447　2006年12月

    ISSN： 1099-498X

  63. 補助シグナル分子ＯＸ４０と免疫疾患 (Medical Science Digest)

    石井直人

    Medical Science Digest　32　(12)　525-529　2006年10月

  64. Regulatory T cells play a very important role for maintenance of allogeneic pregnancy

    Yasushi Sasaki, Akitoshi Nakashima, Satomi Wakasugi, Subaru Myojo, Masatoshi Sakai, Naoto Ishii, Kazuo Sugamura, Shigeru Saito

    PLACENTA　27　(9-10)　A18-A18　2006年9月

    ISSN： 0143-4004

  65. Application of HSVtk Suicide Gene to X-SCID Gene Therapy: Ganciclovir Treatment Selectively Elmiinates Gene Corrected Cells In Vitro and In Vivo

    Toru Uchiyama, Yoshinori Ishikawa, Naoto Ishii, Masafumi Onodera, Miki Sato, Yoji Sasahara, Nobuyuki Tanaka, Kazuo Sugamura, Satoru Kumaki, Shigeru Tsuchiya

    MOLECULAR THERAPY　13　S254-S254　2006年5月

    ISSN： 1525-0016

    eISSN： 1525-0024

  66. Ｔｈ２優位免疫応答誘導におけるＯＸ４０リガンドの役割 (炎症と免疫)

    石井直人, 菅村和夫

    炎症と免疫　14　(3)　397-402　2006年4月

  67. OX40-OX40リガンド系による免疫制御 (感染・炎症・免疫)

    石井直人, 菅村和夫

    感染・炎症・免疫　35　128-141　2005年9月

  68. OX40シグナルによるT細胞免疫制御 (炎症と免疫)

    石井直人

    炎症と免疫　13　(6)　683-690　2005年6月

  69. OX40-OX40リガンドを標的とした免疫療法 (炎症と免疫)

    石井直人

    炎症と免疫　13　(5)　99-108　2005年5月

  70. 新たな免疫分子OX40リガンドによる免疫制御機構の解明 (東北医学雑誌)

    石井直人

    東北医学雑誌　116　42-46　2004年7月

  71. Therapeutic targeting of the effector T-cell co-stimulatory molecule OX40

    K Sugamura, N Ishii, AD Weinberg

    NATURE REVIEWS IMMUNOLOGY　4　(6)　420-431　2004年6月

    DOI： 10.1038/nri1371 　

    ISSN： 1474-1733

  72. T細胞免疫不全症に関与する受容体と細胞内機能因子 (小児内科)

    石井直人

    小児内科　36　1713-1717　2004年1月

  73. Expanding role of T-Cell costimulators in regulatory T-Cell function: Recent advances in accessory molecules expressed on both regulatory and nonregulatory T cells

    LC Ndhlovu, Takeda, I, K Sugamura, N Ishii

    CRITICAL REVIEWS IN IMMUNOLOGY　24　(4)　251-266　2004年

    DOI： 10.1615/CritRevImmunol.v24.i4.30 　

    ISSN： 1040-8401

  74. 多発性硬化症患者におけるibudilast投与による免疫調整作用の解析

    馮 娟, 三須 建郎, 藤原 一男, 佐古田 三郎, 中辻 裕司, 深浦 彦彰, 菊地 誠志, 田代 邦雄, 錫村 明生, 石井 直人, 菅村 和夫, 中島 一郎, 糸山 泰人

    臨床神経学　43　(12)　1030-1030　2003年12月

    出版者・発行元： (一社)日本神経学会

    ISSN： 0009-918X

    eISSN： 1882-0654

  75. OX40-OX40 ligand interactions abrogate the suppressive function of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells

    Takeda, I, K Murata, LC Ndhlovu, S Satomi, K Sugamura, N Ishii

    FASEB JOURNAL　17　(7)　C216-C216　2003年4月

    ISSN： 0892-6638

  76. Sustained OX40-OX40 ligand interactions specifically provoke a biased Th2 response

    N Ishii, A Ndhlovu, K Murata, T Sato, K Sugamura

    FASEB JOURNAL　17　(7)　C227-C227　2003年4月

    ISSN： 0892-6638

  77. OX40-OX40リガンド系と自己免疫 (免疫病と感染症)

    石井 直人, 村田 和子, 菅村 和夫

    免疫　2003　202-211　2003年

    出版者・発行元： 中山書店

    ISSN： 0918-6557

  78. 胚中心形成におけるB7RP-1/ICOSの役割の解明

    秋葉 久弥, 小潟 英子, 竹田 和由, 村田 和子, 石井 直人, 菅村 和夫, 八木田 秀雄, 奥村 康

    日本免疫学会総会・学術集会記録　32　151-151　2002年10月

    ISSN： 0919-1984

  79. Critical role of the OX40/OX40L system in cutaneous immune responses

    T Sato, N Ishii, K Murata, LC Ndhlovu, K Kikuchi, K Sugamura

    FASEB JOURNAL　16　(4)　A717-A717　2002年3月

    ISSN： 0892-6638

  80. OX40L-transgenic mice develop autoimmune diseases linked to failed induction of peripheral T cell tolerance

    K Murata, N Ishii, M Nose, M Yamada, LC Ndhlovu, K Sugamura

    FASEB JOURNAL　16　(5)　A1064-A1064　2002年3月

    ISSN： 0892-6638

  81. 抗IL-21受容体単クロン抗体を用いたIL-21受容体の解析

    浅尾裕信, 石井直人, 多田孝太郎, 久間木悟, 土屋滋, 菅村和夫

    日本免疫学会総会・学術集会記録　32　170-170　2002年

  82. STAM1/2ダブルノックアウトマウスにおけるT細胞分化・成熟障害

    山田 充啓, 浅尾 裕信, 石井 直人, 村田 和子, 佐々木 義輝, 竹下 敏一, 菅村 和夫

    日本免疫学会総会・学術集会記録　31　181-181　2001年12月

    出版者・発行元： (NPO)日本免疫学会

    ISSN： 0919-1984

  83. OX40/OX40リガンドによる免疫調節 (アレルギー科)

    石井直人

    アレルギー科　11　260-267　2001年9月

  84. 抗原提示細胞上のOX40リガンド（OX40L）の役割 (実験医学)

    石井直人, 菅村和夫

    実験医学　19　596-601　2001年6月

  85. OX40 ligand signals are critical for the T-cell priming events during experimental autoimmune encephalomyelitis

    LC Ndhlovu, N Ishii, K Morata, T Sato, K Sugamura

    FASEB JOURNAL　15　(4)　A344-A344　2001年3月

    ISSN： 0892-6638

  86. 抗原提示機能にかかわる新たな分子OX40リガンド (免疫調節の分子機構)

    石井 直人, 村田 和子, 菅村 和夫

    免疫　2000　172-182　2001年

    出版者・発行元： 中山書店

    ISSN： 0918-6557

  87. 多発筋炎および肉芽腫性筋炎における OX40 発現の免疫組織学的検討

    竪山 真規, 藤原 一男, 石井 直人, 菅村 和夫, 小野寺 好明, 糸山 泰人

    Neuropathology : official journal the Japanese Society of Neuropathology　20　78-78　2000年6月1日

    ISSN： 0919-6544

  88. 免疫不全症候群の原因遺伝子 (遺伝子医学)

    石井直人, 菅村和夫

    遺伝子医学　3　22-26　1999年5月

  89. (9)重症筋無力症胸腺におけるIL-2受容体発現の検討(第18回日本胸腺研究会)

    永田 哲也, 小野寺 宏, 藤原 一男, 鈴木 靖士, 糸山 泰人, 石井 直人, 菅村 和夫, 大内 将弘, 井口 篤志, 田林 洸一, 半田 政志

    日本呼吸器外科学会雑誌　13　(2)　1999年3月15日

    出版者・発行元： 特定非営利活動法人日本呼吸器外科学会

    ISSN： 0919-0945

  90. 重症筋無力症及び正常胸腺単核細胞の3カラー表面マーカー解析

    永田 哲也, 藤原 一男, 小野寺 宏, 小野寺 淳一, 糸山 泰人, 石井 直人, 菅村 和夫, 大内 将弘, 庄司 好己, 田林 晄一

    臨床神経学　39　(1)　136-136　1999年1月

    出版者・発行元： (一社)日本神経学会

    ISSN： 0009-918X

  91. 重症筋無力症胸腺におけるapoptosis関連分子の発現

    小野寺宏, 永田哲也, 藤原一男, 鈴木靖士, 糸山泰人, 石井直人, 菅村和夫

    日本免疫学会総会・学術集会記録　28　136　1998年10月

    ISSN： 0919-1984

  92. 重症筋無力症胸腺におけるIL‐2受容体

    永田哲也, 小野寺宏, 藤原一男, 糸山泰人, 石井直人, 菅村和夫

    日本免疫学会総会・学術集会記録　28　156　1998年10月

    ISSN： 0919-1984

  93. 重症筋無力症胸腺におけるapoptosis関連分子の発現

    小野寺 宏, 永田 哲也, 藤原 一男, 鈴木 靖士, 糸山 泰人, 石井 直人, 菅村 和夫

    日本臨床免疫学会会誌　(26回抄録集)　136-136　1998年10月

    出版者・発行元： 日本臨床免疫学会

    ISSN： 0911-4300

  94. 重症筋無力症胸腺におけるIL-2受容体

    永田 哲也, 小野寺 宏, 藤原 一男, 糸山 泰人, 石井 直人, 菅村 和夫

    日本臨床免疫学会会誌　(26回抄録集)　156-156　1998年10月

    出版者・発行元： 日本臨床免疫学会

    ISSN： 0911-4300

  95. Ｘ連鎖重症複合免疫不全症（XSCID）・サイトカイン共通γ鎖 (現代医療)

    石井直人, 菅村和夫

    現代医療　30　274-277　1998年10月

  96. サイトカイン共通受容体γ鎖とＸ連鎖重症複合免疫不全症 (小児内科)

    石井直人

    小児内科　30　51-56　1998年7月

  97. Immunopathological role of IL-7 in the development of X-linked severe combined immunodeficiency (X-SCID)

    S Kumaki, N Ishii, M Minegishi, S Tsuchiya, D Cosman, K Sugamura, T Konno

    FASEB JOURNAL　12　(5)　A920-A920　1998年3月

    ISSN： 0892-6638

  98. 重症筋無力症及び正常胸腺単核細胞の表面マーカーの解析(3‐color flow cytometric analysis) (厚生省S)

    永田哲也, 藤原一男, 小野寺淳一, 石井直人, 菅村和夫, 大内将弘, 庄司好己, 田林晃一, 糸山泰人

    免疫性神経疾患調査研究分科会 平成9年度研究報告書　47-49　1998年

  99. 免疫性神経疾患におけるOX40/gp34

    藤原一男, 小野寺淳一, 永田哲也, 竪山真規, 東村紀一, 石井直人, 菅村和夫, 大内将弘, 糸山泰人

    Neuroimmunol　6　(1)　16　1998年1月

    ISSN： 0918-936X

  100. 重症筋無力症胸腺におけるT‐cellと細胞死関連分子

    小野寺宏, 永田哲也, 藤原一男, 小野寺淳一, 糸山泰人, 石井直人, 菅村和夫

    Neuroimmunol　6　(1)　23　1998年1月

    ISSN： 0918-936X

  101. Ｘ連鎖重症複合免疫不全症（XSCID） (医学のあゆみ)

    石井直人

    医学のあゆみ　182　717-721　1997年9月

  102. Ｔ細胞系のシグナル伝達 (小児内科)

    石井直人

    小児内科　29　811-816　1997年8月

  103. 重症複合免疫不全症、小児疾患診療のための病態生理 (小児内科)

    石井直人

    小児内科　29　988-994　1997年8月

  104. サイトカインシグナル伝達と免疫不全 (最新医学)

    石井直人, 菅村和夫

    最新医学　52　824-829　1997年7月

  105. IL-2受容体γ鎖と免疫不全 (病理と臨床)

    石井直人, 菅村和夫

    病理と臨床　15　70　1997年4月

  106. 正常および重症筋無力胸腺におけるOX40/gp34の発現 (厚生省S)

    小野寺淳一, 永田哲也, 藤原一男, 糸山泰人, 石井直人, 菅村和夫, 大内将弘

    免疫性神経疾患調査研究分科会 平成8年度研究報告書　89-91　1997年

  107. サイトカイン共通γ鎖（γc鎖）とＸ連鎖重症複合免疫不全症（XSCID） (日常診療と血液)

    石井直人

    日常診療と血液　7　35-40　1997年1月

  108. Expression of the common gamma chain on fetal thymocytes in human

    N Ishii, N Yaegashi, K Sugamura

    TISSUE ANTIGENS　48　(4-II)　CR101-CR101　1996年10月

    ISSN： 0001-2815

    eISSN： 1399-0039

  109. The interleukin-2 receptor gamma chain: Its role in the multiple cytokine receptor complexes and T cell development in XSCID

    K Sugamura, H Asao, M Kondo, N Tanaka, N Ishii, K Ohbo, M Nakamura, T Takeshita

    ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY　14　179-205　1996年

    DOI： 10.1146/annurev.immunol.14.1.179 　

    ISSN： 0732-0582

  110. サイトカイン共通レセプターγc鎖の機能とその異常 (Molecular Medicine)

    石井直人, 菅村和夫

    Molecular Medicine　32　1268-1275　1995年12月

  111. THE COMMON GAMMA-CHAIN FOR MULTIPLE CYTOKINE RECEPTORS

    K SUGAMURA, H ASAO, M KONDO, N TANAKA, N ISHII, M NAKAMURA, T TAKESHITA

    ADVANCES IN IMMUNOLOGY, VOL 59　59　225-277　1995年

    ISSN： 0065-2776

  112. THE COMMON GAMMA-CHAIN FOR MULTIPLE CYTOKINE RECEPTORS 査読有り

    K SUGAMURA, H ASAO, M KONDO, N TANAKA, N ISHII, M NAKAMURA, T TAKESHITA

    ADVANCES IN IMMUNOLOGY, VOL 59　59　225-277　1995年

    ISSN： 0065-2776

  113. IL-2受容体γ鎖の機能異常と伴性重症複合免疫不全症（XSCID） (小児科診療)

    石井直人, 菅村和夫

    小児科診療　57　1072-1077　1994年11月

  114. RECONSTITUTION OF THE FUNCTIONAL IL-2 RECEPTOR COMPLEX - INVOLVEMENT OF THE IL-2 RECEPTOR GAMMA-CHAIN IN SIGNAL-TRANSDUCTION

    H ASAO, T TAKESHITA, N ISHII, M NAKAMURA, K SUGAMURA

    JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY　395-395　1994年

    ISSN： 0730-2312

  115. STRUCTURE AND FUNCTION OF THE HETEROTRIMER SUBUNIT COMPLEX OF IL-2 RECEPTOR

    M KONDO, T TAKESHITA, N ISHII, M NAKAMURA, S WATANABE, K ARAI, K SUGAMURA

    JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY　403-403　1994年

    ISSN： 0730-2312

  116. 原発性免疫不全症の新しい展開 伴性重症複合免疫不全症とIL-2レセプターγ鎖遺伝子 (炎症と免疫)

    土屋滋, 石井直人

    炎症と免疫　2　(5)　484-491　1994年

  117. Commonγ鎖の機能とその異常：伴性重症複合免疫不全症（XSCID） (炎症と免疫)

    石井直人, 菅村和夫

    炎症と免疫　2　70-76　1994年1月

  118. IL-2受容体γ鎖の機能異常と伴性重症複合免疫不全症 (実験医学)

    石井直人, 菅村和夫

    実験医学　12　31-35　1994年1月

  119. インターロイキン２（IL-2） (Medical Technology)

    石井直人, 菅村和夫

    Medical Technology　21　632-635　1993年7月

  120. IL-2受容体のγ鎖の機能とXSCID (免疫・Immunology Frontier)

    石井直人, 菅村和夫

    免疫・Immunology Frontier　3　351-354　1993年5月

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書籍等出版物 21

  1. サイトカイン・増殖因子 用語ライブラリー

    菅村和夫ほか, d, 石井直人

    羊土社　2005年3月

  2. サイトカイン・増殖因子

    菅村和夫ほか, d, 石井直人

    羊土社　2005年3月

  3. サイトカイン・増殖因子、用語ライブラリー

    菅村和夫, 宮園浩平ほか, d, 石井直人

    羊土社　2005年3月

  4. サイトカイン・増殖因子 用語ライブラリー

    菅村和夫ほか, d, 石井直人

    羊土社　2005年3月

  5. 免疫2003

    岸本忠三, d, 石井直人, 村田和子, 菅村和夫

    中山書店　2003年10月

  6. Annual Review 血液2002

    高久史麿, 石井直人

    中外医学社　2002年6月

  7. 生体防御 免疫と感染症

    谷口克, 谷口維紹, 石井直人, 菅村和夫

    共立出版　2001年1月30日

  8. 新女性医学大系

    武谷雄二, 石井直人

    中山書店　2000年10月

  9. Bio Science用語ライブラリー

    宮園浩平, 石井直人

    羊土社　1998年11月

  10. 用語ライブラリー サイトカイン・増殖因子 改訂版

    宮園浩平, 石井直人

    羊土社　1998年11月

  11. 血液疾患 state of arts (Ver. 2)、別冊・医学のあゆみ

    溝口秀昭, 平井久丸, 坂田洋一, 石井直人

    医歯薬出版　1998年7月

  12. サイトカイン実験法

    宮島篤, 山本雅 ed, 石井直人, 竹下敏一, 菅村和夫

    羊土社　1997年6月

  13. Bio Science用語ライブラリー 遺伝子病

    中村祐輔, 石井直人, 菅村和夫

    羊土社　1996年11月

  14. 免疫疾患の最新到達点

    高久史麿, 石井直人, 菅村和夫

    メディカルレビュー社　1996年8月

  15. 遺伝子病マニュアル（下）

    垂井清一郎, 多田啓也, 石井直人

    中山書店　1996年4月

  16. Bio Science用語ライブラリー、サイトカイン・増殖因子

    宮園浩平, 菅村和夫, 石井直人

    羊土社　1995年11月

  17. Bio Science用語ライブラリー サイトカイン・増殖因子

    宮園浩平, 菅村和夫, 石井直人

    羊土社　1995年11月

  18. Bio Science用語ライブラリー サイトカイン・増殖因子

    宮園浩平, 菅村和夫, 石井直人

    羊土社　1995年11月

  19. Annual Review 免疫 1995

    菊地浩吉ほか, d, 石井直人, 菅村和夫

    中外医学社　1995年10月

  20. 免疫疾患ーstate of arts、別冊・医学のあゆみ

    今西二郎ほか, d, 石井直人, 菅村和夫

    医歯薬出版株式会社　1995年8月

  21. 別冊・医学のあゆみ、サイトカインー基礎から臨床まで

    今西二郎, 石井直人, 菅村和夫

    医歯薬出版　1992年11月

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共同研究・競争的資金等の研究課題 52

  1. 超硫黄分子によるT細胞免疫応答制御

    石井 直人, 守田 匡伸, 河部 剛史, 宗 孝紀

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    2023年4月1日 ～ 2026年3月31日

  2. リガンド構造の多量体化による免疫補助刺激受容体の活性化制御法の開発

    宗 孝紀, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

    研究機関：University of Toyama

    2023年6月30日 ～ 2025年3月31日

  3. 新たな自己反応性T細胞の恒常性維持機構ならびに生理的・病理的意義の解明

    河部 剛史, 石井 直人

    2022年4月1日 ～ 2025年3月31日

  4. 自然リンパ球ーT細胞相互作用を介するアレルギー・自己免疫疾患発症機構の解明

    石井 直人, 宗 孝紀

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    2020年4月1日 ～ 2023年3月31日

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    本研究者はマウスにおいてOX40とGITRおよびこれらのリガンドの発現が２型自然リンパ球（以下ILC2）の活性化マーカーとなることを発見した。令和2年度にはアレルギー患者末梢血のILC2上のこれらの分子の発現解析を行った。その結果、成人アトピー性皮膚炎患者のILC2上のOX40発現が健常人に比し高いことを発見した。OX40はT細胞補助刺激分子であり、その細胞内シグナルがT細胞の活性化を促進することから、ILC2においても活性化を促進すすることが想定される。現在、ILC2に発現するOX40の機能について、in vitro実験系を用いて検討中である。 ILC2を特異的に活性化させるサイトカインであるIL-33でILC2を刺激すると、その細胞表面上にOX40リガンドなどのTNF型T細胞補助刺激分子が発現誘導される。また、in vitroにおいて、この誘導された補助刺激分子が活性化T細胞上に発現する受容体（OX40など）を刺激しT細胞の活性化を増強することをみいだした（投稿準備中）。令和2年度には、このILC2とT細胞の相互作用がアレルギー反応だけでなくT細胞腫瘍免疫応答も増強する可能性を見いだした。具体的には、B16悪性黒色腫細胞株をマウスに移植した後に、IL-33を投与しILC2を活性化させると、これら腫瘍細胞の増殖が有意に抑制された。CD4あるいはCD8の抗体を投与してそれぞれのT細胞亜集団を除去すると、いずれの場合もIL-33投与による腫瘍免疫増強効果が消失した。すなわちILC2活性化による腫瘍免疫増強効果はT細胞依存的であると考えられる。現在、T細胞を欠損しILC2が存在するマウスにT細胞を移植し、上述と同様の実験を実施することで、ILC2とT細胞の相互作用による腫瘍免疫増強機構の解明を試みている。

  5. ゲノム編集マウスを用いたBリンパ球欠損症新規原因遺伝子の証明

    菊池 敦生, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    2020年4月1日 ～ 2023年3月31日

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    Bリンパ球欠損症の患者から見出した新規候補遺伝子について、遺伝学的・機能的に証明することが本研究の目的である。以下のように昨年度までの解析ではこの候補遺伝子変異がBリンパ球欠損を起こすことを支持するデータは未だ得られていない。しかしながらこの遺伝子がコードする機能不明の蛋白は胎盤の正常機能に関わっている可能性があり、今年度はその解析を中心に行った。 1.患者と同等の変異を有するゲノム編集マウスについて、ヘテロマウスのBリンパ球を含む造血系細胞の解析を行った。成獣マウスの末梢血や骨髄血、腹水中のリンパ球のサブセット解析を行った。現時点では野生型マウスとの有意な差を見い出していない。 2-1.ホモマウスは胎生致死となる。胎児・胎盤解析では胎盤の変化が最も早期に観察され、胎盤の障害が胎生致死の原因である可能性を考えてた。当初の予想と異なり、機能不明であった本遺伝子の機能の一つとして胎盤の正常発生に必要な分子であることが示唆された。野生型胎盤幹細胞に対してsiRNAを用いた当該遺伝子のノックダウンを行い、分化後の発現解析を実施し、解析中である。 2-2.ホモマウス胎児は肝臓が白色調で、造血系の異常も合併していることが示唆された。肝細胞における造血系細胞の詳細な解析として、FACSによる細胞集団の野生型との比較、RNA-Seq等による発現解析を昨年度に続き行った。バイオインフォマティクスによる解釈では造血系細胞がある分化段階で障害されている可能性が示唆されている。

  6. 炎症サイトカイン受容体シグナル伝達における多様なTRAF5機能の統合的理解

    宗 孝紀, 守田 雅志, 石井 直人, 川口 甲介

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：University of Toyama

    2018年4月1日 ～ 2021年3月31日

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    本研究では、TRAF5のIL-6およびIL-27受容体に対する抑制機構、形質細胞様樹状細胞の分化とエフェクター機能におけるTRAF5の役割、OSM誘導肺炎におけるTRAF5の炎症促進作用、DSS 腸炎におけるTRAF5の炎症促進作用を明らかにした。以上から、異なる細胞に発現するTRAF5が、その状況に応じて炎症シグナル伝達を促進的かつ抑制的に制御することが明らかになった。生体の恒常性維持および疾患との関わりから、TRAF5をはじめとするTRAFファミリー分子群のさらなる機能解明が強く望まれる。

  7. GITRによるILC2の機能制御

    奥山 祐子, 石井 直人, 宗 孝紀

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    2017年4月1日 ～ 2020年3月31日

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    我々は、マウスアレルギー性肺炎症モデルにおいて、TNF受容体型T細胞共刺激分子であるGITR (glucocorticoid-induced TNF receptor family-regulated gene)シグナルが、肺組織ILC2においてIL-33シグナルと協調的に作用し、NF-κB依存的なIL-9産生を介し、増殖およびSTAT5依存的なサイトカイン産生を亢進することで、アレルギー性肺炎症病態に寄与することを明らかとした。さらにILC2自身がGITRとGITR-Lのどちらも発現し、ILC2間のオートクライン刺激によりILC2の活性化を促進していることが示唆された。

  8. トランスミッションダイナミックスから見たRSウイルスの疫学と新たな対策の確立

    押谷 仁, 斉藤 繭子, 神垣 太郎, 石井 直人, 玉記 雷太, 岡本 道子, 齊藤 麻理子, 古瀬 祐気, 乙丸 礼乃, 上野 史彦

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

    研究機関：Tohoku University

    2016年4月1日 ～ 2019年3月31日

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    フィリピンにおいてRS(Respiratory Syncytial)ウイルスを主体としたコホート研究を実施し、RSウイルスの再感染にFタンパクの特定のアミノ酸変異が関連する可能性を示し、年齢別の詳細な罹患率や乳児への感染源として年長児が重要であることなどを明らかにした。また、モンゴルにおいてもコホート研究を実施し、地域内でのRSVの伝播動態などを明らかにした。ザンビアでは、RSVのシークエンスの解析を開始し、特異な変異を持つウイルスを検出した。

  9. 自然リンパ球の機能制御におけるＴＮＦ受容体型分子群の役割

    石井 直人, 宗 孝紀

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

    研究機関：Tohoku University

    2016年4月1日 ～ 2018年3月31日

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    2型自然リンパ球（以下ILC2）は、呼吸器などの臓器特異的に局在し、呼吸器にアレルギーを惹起するトリガー細胞として注目されている。本研究では、ILC2に発現するGITRに焦点を当てて、ILC2の機能・活性化制御機構の解明を行った。 GITR欠損マウスにおいて肺炎症が抑制されたほか、T細胞を欠損するGITR／RAG2二重欠損マウスにおいてもアレルギー性肺炎症が抑制された。したがって、ILC2に発現するGITRが直接的にILC2の活性化に関与することが示唆された。さらに、in vitro解析により、GITRシグナルによるILC2活性化の増強は、主にIL-9を介する機序であることがわかった。

  10. 腸管粘膜免疫とのクロストークによる舌下免疫寛容誘導機構の解明

    菅原 俊二, 黒石 智誠, 石井 直人, 田中 志典, 長島 宏行, 陸 路, 宍戸 香

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2015年4月1日 ～ 2018年3月31日

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    舌下に抗原を投与することで効率よく誘導される舌下免疫寛容を応用してアレルギー症状の改善を図る舌下免疫療法は、簡易かつ有効なアレルギー治療法として注目されているが、この舌下免疫寛容の誘導機構は不明である。本研究は、舌下免疫寛容が舌下粘膜免疫と腸管粘膜免疫とのクロストークによって誘導されることを実証することを目的とした。本研究により、舌下から侵入した抗原はマクロファージに捕捉された後に舌下粘膜樹状細胞に受け渡されて所属（顎下）リンパ節に遊走し抗原特異的制御性T細胞が誘導されること、舌下粘膜ランゲルハンス細胞はこの機構に関与しないこと、腸管免疫寛容との関連について明らかになった。

  11. ヘルパー記憶Ｔ細胞の運命決定にかかわる場の同定とその役割

    石井 直人, 宗 孝紀

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2015年4月1日 ～ 2018年3月31日

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    腸管膜リンパ節がTh17エフェクター記憶T細胞の産生の場（ニッチ）として重要であると考え、それを証明するために、腸管膜リンパ節の切除を行い、腸管膜リンパ節欠損マウスを作成した。同マウスにTh17細胞依存的実験的小腸炎を惹起したところ、CD4陽性Ｔ細胞の腸管組織への浸潤が有意に抑制されることがわかった。したがって、腸管膜リンパ節が小腸炎症の病態形成に関与するTh17細胞の産生に必須の役割を果たすことがわかった。しかし、この小腸炎症は、抗OX40L阻害性抗体の投与では抑制されなかったことから、小腸炎症を惹起するTh17細胞の産生におけるOX40の関与は否定的あった。

  12. TRAF5による炎症サイトカインシグナル制御

    宗 孝紀, 奥山 祐子, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    2015年4月1日 ～ 2018年3月31日

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    インターロイキン-17 (IL-17) を産生するCD4+ ヘルパーT細胞 (Th17細胞) は、感染防御のみならず自己免疫応答の増悪に関与するヘルパーT細胞の一集団であり、その分化には炎症性サイトカイン IL-6 とその受容体のシグナル伝達が必要になる。本研究では、ナイーブ CD4+ T細胞膜に発現する IL-6 受容体シグナル伝達分子 gp130 に細胞内タンパク質である TRAF2 や TRAF5 が結合し、IL-6 受容体シグナルの強度が調節される分子機構を初めて明らかにした。

  13. 回腸嚢炎はナトリウム環境の変化により発症する

    福島 浩平, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

    研究機関：Tohoku University

    2014年4月1日 ～ 2016年3月31日

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    潰瘍性大腸炎の手術では、肛門を残すことに加え小腸で便を貯める袋（回腸嚢）を作製する。術後のトラブルで一番問題となるのが、小腸で作った袋に炎症（回腸嚢炎）が生じることであるが、その原因は不明であり根本的な治療もまだ見つかっていない。本研究では、当初マウスを使った病気モデルの解析を試みようとしたがうまくいかなかった。そこで、便の中の細菌を詳しく調べることにした。現在のところ回腸嚢炎の治療薬として抗菌剤が用いられているが、抗菌剤を用いると薬の効きにくい遺伝子をもつ菌の割合が増えることが明らかになった。このことが、回腸嚢炎が治りにくくなる理由の一つであると考えられる。

  14. 免疫誘導・作用の場を考慮した脳腫瘍に対する新規免疫治療法の開発

    齋藤 竜太, 石井 直人, 菊地 利明, 菊地 利明

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

    研究機関：Tohoku University

    2013年4月1日 ～ 2015年3月31日

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    先行研究で、免疫共刺激因子OX40を用いた脳腫瘍免疫治療法の開発を行った。本研究では、共刺激因子併用によるOX40ワクチン治療の増強を目指すとともに、新規LAK療法の開発を目指した。しかし、研究を進めると併用共刺激因子として使用したCD40刺激がより強い抗腫瘍免疫を誘導することが判明した。そこで、特にCD40に注目して新規免疫治療法の開発を目指した。臨床検体でCD40, CD40Lの遺伝子発現に相関して生存が改善することが示された。さらにCD40刺激抗体を腫瘍ワクチンに添加することによりマウス脳腫瘍モデルのみならず脳腫瘍幹細胞モデルに対しても強い抗腫瘍効果を示すことが確認された。

  15. Ｔｈ１７およびＴｆｈ分化に及ぼすＴＲＡＦ５の抑制作用の解明

    宗 孝紀, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    2012年4月1日 ～ 2015年3月31日

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    アレルギー性喘息や関節リウマチなどの免疫病の増悪には、ヘルパーT細胞（Th 細胞）と呼ばれるリンパ球が重要な役割をはたす。Th17 細胞は、その分化にサイトカイン IL-6 を必要とする Th 細胞の一集団であり、好中球に対する活性化能や自己免疫病を増悪させる悪玉細胞として働く。本研究により、TRAF5 という細胞内タンパク質が IL-6 によるシグナル伝達を阻害し、これにより Th17 細胞の産生や Th17 細胞による自己免疫病の発症を抑制することを初めて明らかにした。

  16. 人工制限酵素とウイルスベクターとを利用した高効率遺伝子修復治療法の開発

    三谷 幸之介, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Saitama Medical University

    2012年4月1日 ～ 2015年3月31日

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    アデノウイルスベクターを用いた鋳型DNAの導入ならびに人工制限酵素による標的染色体遺伝子のDNA二本鎖切断との組み合わせによって、ヒトiPS細胞におけるゲノム編集（遺伝子ターゲッティング）効率の改善を試みた。2つの遺伝子座において、アデノウイルスベクターと人工制限酵素の組み合わせは、どちらか一つだけに比べると約２倍の促進効果が観察された。また、人工制限酵素CRISPRを鋳型DNAと同一のアデノウイルスベクター（all-in-oneベクター）から発現することによって、さらに約２倍の効率上昇が得られた。all-in-oneベクターにより様々な細胞での高効率なゲノム編集が可能になることが期待される。

  17. ＯＸ４０とＩＬー７による記憶Ｔ細胞恒常性維持機構の解明

    石井 直人, 宗 孝紀

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2012年4月1日 ～ 2015年3月31日

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    CD4陽性エフェクター記憶T細胞の恒常性維持増殖について解析を行った。その結果、CD4陽性エフェクター記憶T細胞の恒常性維持増殖が、IL-7依存的な遅い増殖とOX40依存的な速い増殖との２つに分類されることが明らかになった。また、OX40シグナル依存的な速い増殖を示す集団において、ヘルパーTh17型細胞の著しい増加が認められたことから、速い恒常性細胞維持増殖がTh17細胞の産生あるいは増殖に重要であることが示唆された。 一方、Traf5が、IL-6依存的なTh17細胞分化に抑制的に関与することを証明し、従来、炎症を促進的に制御すると考えられてきたTraf5の新しい機能を発見した。

  18. ＮＯＧマウスを用いた画期的なヒト白血病モデルの開発

    石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research

    研究機関：Tohoku University

    2012年4月1日 ～ 2014年3月31日

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    ヒト白血病の発症原因を見いだすために、超免疫不全マウス（NOGマウス）にヒト造血幹細胞を移植することにより、マウス内でヒト白血病を発症させる実験モデルの開発を行った。その結果、ヒト急性単球性白血病やヒトT細胞白血病をマウス内で発症させることに成功した。これらの白血病モデルを用いることで、ヒト白血病の発症原因の解明を目指すと同時に、白血病の新たな治療法の開発につなげていきたい。

  19. T細胞共刺激分子を標的とした炎症性腸疾患発症制御

    石井 直人, 小野 栄夫, 木内 喜孝

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2009年 ～ 2011年

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    我々は、自身が開発した炎症性腸疾患(IBD)自然発症マウスがC57BL/6系統依存的にIBDを発症することを利用して、マウスIBD感受性遺伝子の同定を試みた。感受性遺伝子を同定するために、疾患感受性系統(C57B/6)と疾患抵抗性系統(BALB/c)をOX40L-Tg背景下に交配し、IBD重症度を指標として遺伝子連鎖解析等の種々の解析を行った。その結果, 有力な候補遺伝子HVEMを同定した。

  20. 自己免疫疾患の発症機構とその制御

    山本 一彦, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

    研究機関：The University of Tokyo

    2007年 ～ 2011年

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    申請者らは、抗原Xが存在しそのXに特異的なT細胞が増殖する条件下で、ごく少量しか存在しない抗原Yに依存してY特異的なT細胞が活性化する現象を見出し、拡張抗原提示と命名した。本研究において拡張抗原提示が細胞接触と共刺激分子に依存し、生理的な自己抗原量に相当する少量の抗原で誘導されること、また特定のT細胞レセプターに限定されずに生ずることが判明した。拡張抗原提示は、自己免疫疾患において認められるエピトープスプレディングの細胞免疫学的基盤となっている可能性が考えられ、新たな治療につながりうる重要な知見が得られたといえる。

  21. NOGマウスを用いた遺伝子挿入変異による白血病発症の予知と遺伝子治療安全性の確保

    土屋 滋, 石井 直人, 新妻 秀剛, 久間木 悟, 笹原 洋二

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2007年 ～ 2009年

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    我々は、超免疫不全マウス(NOGマウス)におけるヒト造血再構築系(ヒト化マウス)が、遺伝子治療の白血病予知や安全性確保のための前臨床モデルとなり得るかを考察した。LMO2などの癌遺伝子を導入されたヒト造血幹細胞は、NOGマウス内にて一過的にリンパ球分化異常や増殖優位性などを示すも、白血病発症には至らなかった。この結果から、遺伝子治療における有害事象(白血病発症)がヒト化マウス内にて確実に観察できるモデル系確立のためには、セカンドヒットとなるような第2の癌遺伝子導入が必要であると思われた。

  22. 小胞輸送分子Hrsを介する細胞老化とがん細胞悪性形質の制御

    石井 直人, 田中 伸幸

    2008年 ～ 2008年

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    HeLa細胞において, 細胞内小胞輸送関連タンパク質HrsをSiRNAを用いてノックダウンするとβGal活性の上昇などの細胞老化が観察された。そこで, Hrsによる癌細胞老化抑制機序を明らかにするために, Hrs欠損マウス由来細胞をin vitroで癌化することにより, Hrs完全欠損の癌細胞老化における効果を検討することを試みた。最初に, LysM-Cre/Hrs^<flox/flox>マウス由来線維芽細胞(Hrs^<flox/flox>MEF)およびLysM-Creマウス由来線維芽細胞(WT-MEF)にSV40-LargeT遺伝子を導入し不死化細胞を得た。さらにHrs^<flox/flox>MEFおよびWT-MEF細胞に活性化型H-ras遺伝子を導入し癌化した各細胞株も樹立した。これらの細胞の長期培養を行い, βGal活性の上昇、INK4a発現を指標に, 細胞老化の程度を検討した。しかしながら, Hrsの有無により明らかな細胞老化の差異は観察されなかった。また, in vitroの細胞増殖能にも有意な差異を認めなかった。従って, HeLa細胞で見られたHrsノックダウンで見られた効果は残念ながらHrs欠損マウス由来のMEF細胞株では再現できなかった。その原因として, ヒトとマウスにおけるHrsの役割の違いや, 遺伝子ノックダウン法によるHrs不完全欠損と, 遺伝子欠損マウス由来組織におけるHrs完全欠損の細胞おける効果の違いなどが考えられた。以上の実験結果により, 当初の研究計画は途上で断念せざるを得ない結果となった。

  23. 脱ユビキチン化酵素AMSH、AMSH-LPによるタンパク質分解機構の解明

    石井 直人, 田中 伸幸

    2007年 ～ 2008年

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    本研究者は以前に、脱ユビキチン化酵素AMSHの遺伝子欠損マウスを作製した。その結果, 同マウスが神経変性疾患を発症することを見出した。さらなる解析により、AMSH欠損マウスの変性神経細胞内にユビキチン化タンパクが蓄積していることが分かった。これらの事実は、脱ユビキチン化酵素AMSHが、基質タンパク質のタンパク分解を制御することにより、神経細胞生存・維持に重要な役割を担っていることを示唆する。また、申請者はAMSHのファミリー分子AMSH-LPを遺伝子単離し、AMSH-LPがAMSHと同等の脱ユビキチン化酵素活性を有することを見いだした。また, AMSH-LPが神経組織に比較的広範囲に発現することを確認した。そこで、AMSH-LP遺伝子欠損マウスを作成し, 神経系の異常について解析を行った。しかし, 1歳齢までの種々の週齢で解析を行ったが, 神経組織に明らかな異常は認められず, またAMSH欠損マウスの観察された神経細胞内にユビキチン化タンパク質の蓄積も認められなかった。また, 2歳齢まで観察を続けたが神経系の異常を疑わせる所見は得られなかった。さらに, AMSHとAMSH-LPの2重欠損マウスを作成したが, AMSHの単独欠損マウスに認められる所見と同程度の神経変性疾患様の症状と組織学的神経変性を認めるのみで, AMSH-LP欠損による疾患増悪効果は観察されなかった。従って, AMSH-LPは神経組織に発現するにも関わらずAMSHのような重要な機能を有しておらず, AMSHとAMSH-LPには機能的相違が存在するものと考えられだ。

  24. 肺高血圧症の分子機構における免疫系細胞活性化分子の役割の解明

    下川 宏明, 石井 直人, 小野 栄夫, 星川 康

    2006年 ～ 2007年

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    これまで我々は、OX40Lが抗原提示細胞や血管内皮に発現しており、T細胞と抗原提示細胞のOX40/OX40L系を介する相互作用がT細胞活性化に必須であることを明らかにしてきた。さらに本研究にあたって、低酸素状態(O_210%)で飼育したマウスの肺血管内皮ではOX40Lの発現が亢進し、その周囲にCD4陽性T細胞が集族することを確認しているが、その病理学的意義は不明である。こうした未解決の点を踏まえ、本研究では血管病変進行におけるOX40/OX40L系の意義、特に肺高血圧症の重要な病理学的変化である肺動脈リモデリングとの関連を明らかにする目的で、OX40/OX40L系の肺高血圧症進行における意義に関する検討を行うため、平成19年度に、以下の実験を行った。 <骨髄置換モデルにおける肺高血圧の評価> 前年度に、OX40L遺伝子欠損マウスにおいて肺高血圧症が軽減されることを示したため、その機序を解析するべく、骨髄細胞をGFP-野生型マウス/GFP-OX40L遺伝子欠損マウス、体細胞側を野生型マウス/OX40L遺伝子欠損マウスと振り分けた4種類の骨髄置換キメラマウスを作成し、低酸素性肺高血圧モデルを作成した。結果、骨髄、体細胞のどちらかがOX40L遺伝子欠損マウスのキメラマウスは、骨髄、体細胞ともに野生型のキメラマウスに比し、肺高血圧の程度が軽く、肺組織における骨髄由来の細胞が少ない傾向であった。この傾向は骨髄、体細胞ともにOX40L遺伝子欠損マウスのキメラマウスにおいて更に顕著となった。この結果から、骨髄細胞ならびに肺血管局所のOX40L双方が肺組織への骨髄細胞の動員、低酸素性肺高血圧モデルの進展に関与していることが示唆された。

  25. 炎症反応に関わるエフェクターT細胞の機能制御機構の解明

    石井 直人, 村田 和子, 高橋 武司

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2006年 ～ 2007年

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    【目的】炎症反応は病原体に対する生体防御のみならず、自己免疫疾患やアレルギー疾患、粥状動脈硬化など多くの疾患発症にも関与する。従って、炎症制御機構の解明は免疫学において最も重要な研究課題のひとつである。本研究では、マウスモデルを用いた自己免疫/アレルギー/炎症性疾患発症におけるCD4陽性エフェクターT細胞の関与について、特にその制御分子と考えられるOX40の機能に焦点を当てて、その制御機構の解明を目指す。 【結果】OX40シグナルはCD4陽性T細胞の恒常性維持に関与し、種々の炎症反応の惹起と遷延化を促進することが知られる。CD4陽性T細胞の移入実験により、OX40シグナルが記憶T細胞の一種である、エフェクター記憶T細胞生存促進に必須であることが明らかになった。他方、セントラル記憶T細胞の生存と機能にはOX40シグナルが必要でないことが分かり、OX40がCD4陽性エフェクター記憶T細胞恒常性維持に選択的に関与することが判明した。 他方、以前よりOX40シグナルが自然発生制御性T細胞の免疫抑制機能を阻害することを報告していたが、今回の研究で、OX40シグナルがTGFβ依存的に産生される誘導性制御性T細胞の分化を抑制することが明らかになった。さらに、OX40シグナルを阻害することにより誘導性制御性T細胞の分化を人為的に促進させることが可能であることが判明した。以上に結果はOX40シグナル制御により、制御性T細胞依存的免疫寛容を人為的に制御できる可能性を示唆しており、OX40による自己免疫・炎症反応の制御機構の一端が明らかとなった。

  26. T細胞免疫記憶に関する細胞外環境の解析

    菅村 和夫, 石井 直人

    2006年 ～ 2007年

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    【目的】免疫記憶の中心的な役割を担う記憶T細胞は、臓器特異的に存在し局所の免疫反応を司るエフェクター記憶T(T_<EM>)細胞と、超長期に生存し全身性の免疫反応に関与するセントラル記憶T(T_<CM>)細胞とに大別される。両者共にナイーブT細胞から分化することが知られているが、その存在部位が前者は臓器局所、後者はリンパ組織であるなど、その挙動は大きく異なる。従って、T_<EM>細胞とT_<CM>細胞の分化・生存に関わる細胞外環境も両者で大きく異なるものと推察される。本研究では、CD4陽性T_<EM>細胞とCD4陽性T_<CM>細胞の分化・生存の分子機構を解明し、T細胞免疫記憶構築の制御機構を明らかにすることを目的とした。【研究成果】T細胞副刺激分子0X40からのシグナルがCD4陽性T_<EM>細胞の分化・生存に関与し、CD4陽性T_<CM>細胞の分化・生存には関与しないことを見出した。従って、CD4陽性T_<EM>細胞分化・生存には、樹状細胞などの0X40リガンド発現細胞によって構築される細胞外環境が重要であることが示唆された。他方、記憶T細胞の自己複製機構として、恒常性維持増殖が知られる。最近、恒常性維持増殖にはTCRシグナル特異的な「急激な増殖反応」と、IL-7依存的な「緩徐な増殖反応」が独立に存在することが示された。我々は、0X40シグナルがCD4陽性記憶T細胞の「急激な増殖反応」は促進するが、「緩徐な増殖反応」には影響しないことを見出した。IL-7が「緩徐な増殖反応」のみに関与することから、0X40とIL-7が独立の機序でCD4陽性T_<EM>細胞恒常性維持増殖に関与するという我々の以前からの仮説が支持された。

  27. 炎症性腸疾患感受性遺伝子の同定と機能解析

    石井 直人, 小野 栄夫, 木内 喜孝

    2006年 ～ 2007年

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    炎症性腸疾患(IBD)は近年急激な患者数の増大が見られる重篤な疾患である。しかしながら、その原因は不明であり有効な治療法も確立されていない。我々がT細胞活性化機構の解析過程で作製した0X40L遺伝子導入マウスはC57BL/6系統依存的にIBDを自然発症する。従って、同マウスはIBD発症責任遺伝子を検索する上で極めて有用な疾患モデルである。既に、感受性系統(C57BL/6)と抵抗性系統(BALB/c)の交配マウス339匹を用いた遺伝子連鎖解析を行い、QTL解析でLod score=7.9と極めて有意なIBD発症関連遺伝子座を特定した。その部位に焦点を当てて解析を進め、同部位の候補遺伝子を70個に絞り、さらに、それら候補遺伝子の中でC57BL/6系統におけるmRNA発現がBALB/cを含む5つの疾患抵抗性系統の発現に比べて5分の1に減弱しているものを見出した。同遺伝子は受容体型タンパク質をコードしており、疾患発症と同遺伝子SNPとの相関が、単点解析(x^2検定)でp=1.2×10^<-8>であった。以上より、同遺伝子発現減少がマウスIBD発症に関与する可能性が示唆された。そこで、同遺伝子の遺伝子導入マウスを作製し、0X40L遺伝子導入マウスと交配した。その結果、同遺伝子の遺伝子導入によりIBD発症が抑制されることが明らかになった。これらの知見は、今回見いだした有力なIBD感受性候補分子が、直接的にIBD発症と関連することを示唆する。

  28. OX40を標的としたアレルギー・自己免疫治療法の開発

    村田 和子, 石井 直人, NDHLOVU Lishmowa C

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    2005年 ～ 2006年

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    目的:アレルギー・自己免疫発症機序におけるCD4+エフェクター細胞は重要な働きをする。OX40シグナルはCD8+T細胞機能や抗体産生にはほとんど影響を与えず、CD4+エフェクター細胞に選択的に関与することから、CD4陽性エフェクターT細胞の産生・生存におけるOX40の役割を明らかにすることにより、OX40を標的としたアレルギー・自己免疫治療法を検討する 結果・考察:アレルギー・自己免疫において重要な働きをするCD4陽性エフェクターT細胞の産生には、前期の抗原依存性過程と後期の抗原非依存性過程が存在することが知られている。我々は、OX40L遺伝子導入マウスを用いたCD4陽性T細胞移入実験系において、OX40シグナルがCD4陽性T細胞恒常性維持増殖に促進的に機能することを見出した。また、我々が樹立した阻害性抗OX40L抗体を投与するとCD4陽性エフェクター記憶T細胞の恒常性維持増殖が抑制されるが、さらにそれに加えて抗IL-7受容体抗体を投与すると、CD4陽性エフェクター記憶T細胞の恒常性維持増殖が完全に抑制された。一方、CD4陽性ナイーブT細胞恒常性維持増殖には、上記のようなOX40とIL-7シグナルの相加効果は見られず、恒常性維持増殖におけるOX40とIL-7シグナルの役割は、ナイーブT細胞とエフェクター記憶T細胞とで異なる可能性が示唆された。他方、抗原提示細胞特異的と考えられていたOX40Lの発現が、受容体であるOX40とともに長期生存T細胞上に見られることが明らかとなった。さらに、OX40L-Tgマウスは間質性肺炎と潰瘍性大腸炎を自然発症することから、OX40L-TgマウスとIL-13欠損OX40L-Tgマウスの間質性肺炎および潰瘍性大腸炎発症の程度を、体重減少、組織像を比較した。その結果、IL-13欠損OX40L-TgマウスにおいてはOX40L-Tgマウスに比較して間質性肺炎および潰瘍性大腸炎の発症が抑えられ、体重減少も抑制された。また、OX40L-TgマウスのCD4陽性T細胞をリンパ球欠損RAG-KOマウスに移入すると、間質性肺炎と潰瘍性大腸炎の発症が再現されることを利用して、IL-13欠損OX40L-Tgマウス由来CD4陽性T細胞がRAG2-KOマウスにこれら疾患を再現できるかどうかを検討した結果、CD4陽性T細胞が産生するIL-13が疾患発症に直接的に関与することを明らかにした。以上のことから、OX40-OX40LのシグナルはCD4陽性エフェクターT細胞生存に重要であり、また、OX40/OX40Lの下流においてIL-13が重要な働きをしていることが明らかとなった。従ってOX40を標的とした治療は新たなアレルギー・自己免疫治療法の方向性を示す。

  29. 1型糖尿病に特徴的なCD204陽性樹状細胞がその病態成立において果たす意義

    高橋 和眞, 檜尾 好徳, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    2005年 ～ 2006年

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    我々は、NODの骨髄由来(BM)樹状細胞(DC)遺伝子発現プロファイルをNONと比較し、NODDCでCD204発現が増強している事を見いだした。ヒトではCD204分子を介し生細胞から細胞膜を囓りとり(nibbling)自己成分を抗原提示すること知られている。本年は、NODのCD204+DCのフェノタイプと機能を明らかにすることを目的とした。 マウス骨髄細胞をGM-CSFとIL-4の存在下で培養し、磁気ビーズを用いてCD11c+DCを得た。Flow cytometryによりCD204+DCのタイピングを行った。CD204+及びCD204-DCをソートし、同系CD4陽性T細胞刺激能を比較した。細胞膜を染色するDiO、DiDで細胞膜交換を観察することによりnibbling能を評価した。 NODマウスBMDCは正常系統と比較して、約5倍のCD204発現強度を呈した。6週齢雌性マウス脾細胞におけるCD204+DCはNOD 0.65+0.09%、NON 0.10+0.02%、C3H/HeN 0.10+0.02%、Balb/c 0.04+0.03%とNODで有意に高い比率(p<0.05、Mann-Whitney U test)を呈した。CD204+DCのフェノタイプはCD4lowCD8CD11blowCD11clowCD19lowCD80highCD86highMHCclassI+classII+であった。CD204+DCはCD204-DCと同等のSMLRを呈した。DioとDiDで染色したBMDCを未染色画分と共培養すると、NODにおいて盛んにDC間のnibblingが行われていることが示唆された。 NODマウスにユニークなCD204+DCがnibbling現象を介して「自己成分が抗原提示されやすい形質」の担い手となり、ひいては自己免疫疾患感受性につながる可能性が示唆された。

  30. CD4陽性記憶T細胞恒常性維持におけるOX40の役割

    石井 直人

    2005年 ～ 2006年

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    目的:免疫記憶を理解する上で記憶T細胞の成立・維持機構の解明は重要な研究課題である。特に、CD4陽性記憶T細胞の成立・維持の機構の解析はCD8+T細胞のそれに比べてほとんど進んでいない。他方、以前より、OX40-OX40LがCD4陽性記憶T細胞の成立に関与することは知られていたが、その機序については全く不明である。本研究により、CD4陽性記憶T細胞成立・維持におけるOX40の役割を明らかにする。 結果・考察:記憶T細胞の成立には、CD4,CD8に関わらず、前期の抗原依存性過程と後期の抗原非依存性過程が存在することが知られる。後者の過程はサイトカインなどに依存するT細胞恒常性維持増殖(homeostatic proliferation)と呼ばれる現象と同一である。これまで、T細胞補助シグナル分子のT細胞恒常性維持増殖への関与を否定する報告が相次いでいたが、我々は、CD4陽性T細胞移入実験系において、OX40シグナルがCD4陽性T細胞恒常性維持増殖に促進的に機能することを見出した。次に、上記CD4陽性T細胞移入実験において阻害性抗OX40L抗体および抗IL-7受容体抗体投与を行ったところ、どちらかの単独投与によりCD4陽性エフェクター記憶T細胞の恒常性維持増殖が抑制され、さらに両者の投与では完全に抑制された。一方、CD4陽性ナイーブT細胞恒常性維持増殖は、抗IL-7受容体抗体投与のみでほぼ完全に抑制され、上記のようなOX40とIL-7シグナルの相加効果は見られなかった。従って、CD4陽性T細胞恒常性維持増殖におけるOX40とIL-7シグナルの役割は、ナイーブT細胞とエフェクター記憶T細胞とで異なる可能性が示唆された。

  31. 膠原病抑制遺伝子に関する病態機能解析ならびに治療展開研究

    小野 栄夫, 石井 直人, 古川 宏

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2004年 ～ 2006年

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    膠原病疾患モデルマウス系統において、「正常化」の原因どなった2つの変異遺伝子を同定した(Komori H, et al. J Immunol 2006, Yoshida M, et al. Arthritis Rheum 2006)。変異マウスの解析から、膠原病の病態に関わる新たな分子や組織傷害のエフェクター細胞の同定に取り組み、次の成果を得た。 1.SAPを介した自己免疫現象の発現機序(古川、小野、石井) 自己免疫性肝炎の疾患モデルとされるConAレクチン誘導肝炎(ConA肝炎)をSAP欠損マウスなどに誘導し、その機序に関して次の新たな知見を得た。 ・ConA肝炎には、SAPが抑制的に作用している。 ・SAFの抑制は、Fasリガンドに依存しない肝細胞傷害エフェクター細胞に作用している。 2.自己免疫疾患に関わるSALMファミリー受容体の同定(古川、小野) 各種SLAMファミリー受容体遺伝子の細胞外領域のみを可溶性タンパク質として発現するDNA構築を作製した。また、作製したDNA構築を生体内で発現させる系として利用する急速静脈注入法条件の至適化を行った。 3.アレルギーと血小板機能(小野) cinn遺伝子をC57BL/6J(B6)に退交配で導入したコンジェニック系統(B6^<sinn/sinn>)に、IgE依存性アナフィラキシー反応を誘導し、この生体反応系における血小板の機能を評価した。その結果、血小板はアナフィラキシー反応の遅発相に抑制的に作用することが分かった。 4.関節炎と血小板機能(小野) 血小板の関節炎促進効果を確認

  32. 免疫系シグナル伝達機構とその異常に起因する免疫病態の研究

    菅村 和夫, 石井 直人, 田中 伸幸, 森田 英嗣, 浅尾 裕信

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

    研究機関：Tohoku University

    2002年 ～ 2006年

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    1.免疫反応に関わる細胞内小胞輸送系の研究 我々が以前に遺伝子単離したVHS蛋白であるSTAM1およびSTAM2は細胞内小胞輸送に関わる重要な分子群である。従来、細胞内小胞輸送系と抗原提示機構との関連性が想定されていたが、その分子機構は全く不明であった。そこで、STAM1/STAM2二重欠損マウス由来樹状細胞・マクロファージを用いて、STAM1/STAM2の抗原提示における役割を解析した。その結果、STAM1/STAM2が欠損すると、MHC分子細胞表面発現量が増加することにより抗原提示能が増強されることが明らかになった。さらに、その制御機構がMHCclassIとclassIIでは異なる可能性が示唆された。 2.T細胞補助シグナルと自己免疫発症 OX40は活性化T細胞に発現するT細胞補助シグナル伝達分子である。OX40リガンド(OX40L)をT細胞上に人為的に発現させたOX40L遺伝子導入(OX40L-Tg)マウスは、C57BL/6背景特異的に、自己免疫機序の炎症性腸疾患を自然発症した。さらに同マウスではC57BL/6背景特異的な経口免疫寛容の破綻が観察された。BALB/cなどの他の遺伝背景のOX40L-Tgマウスでは上記が観察されないことから、炎症性腸疾患発症には、OX40過剰シグナルに加えてC57BL/6系統特異的遺伝背景が必須であると考えられた。そこで、遺伝子連鎖解析を行ったところ3ヶ所の疾患感受性遺伝子座を見出した。現在、これらの遺伝子座を解析することにより炎症性腸疾患感受性遺伝子の同定を行っている。

  33. 成人T細胞白血病における白血病細胞起源に関する研究

    石井 直人

    2005年 ～ 2005年

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    12例のATL患者由来新鮮白血病細胞、2種のATL細胞株、4種のHTLV-I感染T細胞株のFoxp3 mRNA量をreal-time PCR法で測定した。その結果、5例の新鮮ATL細胞とHTLV-I感染T細胞株MT-2にFoxp3の高発現を認めた。さらにFoxp3高発現ATL細胞中2例とMT-2細胞にT細胞反応抑制効果を認めた。抑制効果がみられたそれら細胞の抑制効果はTreg細胞と同様に細胞-細胞接触依存的であることが分かった。以上より、Foxp3高発現のATL細胞2例とMT-2細胞がTreg細胞類似であることが明らかになった。他方、ヒトT細胞株Jurkat(Foxp3陰性)にHTLV-I p40taxを誘導したが、Foxp3の発現は誘導されなかった。さらに、IL-2存在下にCD25^+CD4^+T細胞(Treg細胞)およびCD25^-CD4^+T細胞(通常のT細胞)をそれぞれ放射線照射MT-2と共培養し、HTLV-I感染を行ったが、両細胞集団間でウイルス感染効率に有意な差は認めなかった。IL-2非存在下に同一の実験を行ったところCD25^-CD4^+T細胞由来のHTLV-I感染細胞が2クロン、Treg細胞由来のHTLV-I感染細胞が3クロン樹立された。それぞれの由来クロンでのFoxp3発現を測定したところ、CD25^-CD4^+T細胞由来細胞ではFoxp3発現は低値のままであった。HTLV-I感染およびp40tax発現によってT細胞にFoxp3発現が誘導されないことから、Foxp3高発現のATL細胞は、Foxp3高発現T細胞由来すなわちTreg細胞由来であると考えられた。

  34. 新たな免疫分子OX40/OX40リガンド系による感染防御免疫の制御

    菅村 和夫, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

    研究機関：Tohoku University

    2001年 ～ 2005年

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    OX40(CD134)とそのリガンド(OX40L)はそれぞれ活性化T細胞と抗原提示細胞上に発現し、その結合によりCD4陽性T細胞活性化に必須の役割を果たす。これまでの本班会議において、OX40L遺伝子導入(Tg)マウスでCD4陽性記憶T細胞の機能の著しい亢進が見られること、C57BL/6(B6)背景の同TgマウスがL.. majorやサイトメガロウイルス感染に対し感受性となることを報告した。すなわち、B6マウスの感染抵抗性をOX40シグナルが制御する可能性を見出した。他方、同TgマウスはB6系統特異的に炎症性腸疾患(IBD)を自然発症する。その発症が腸内細菌殺菌処置により抑制されることから、OX40シグナルが腸内細菌フローラに対する免疫寛容を破綻させた可能性が考えられる。そこで今年度の研究では、B6系統とBALB/c系統の交雑系OX40L-Tgマウスを用いた遺伝子連鎖解析を行い、IBD発症を指標としてB6特異的免疫制御遺伝子の同定を行った。 【研究結果】 B6感受性系統とBALB抵抗性系統の交配を行い交雑系OX40L-TgマウスについてIBD重症度を指標として遺伝子連鎖解析を行った。その結果、第4番染色体上のIBD発症関連遺伝子座は、QTL解析によるIBD重症度との相関がLodスコア7.4と極めて有意であった。さらに同遺伝子座内の複数の遺伝子の塩基配列と脾臓細胞における発現量をB6とBALB/c間で比較解析した。その結果、疾患発症感受性であるB6系統特異的に10分の1以上の発現量低下が認められる遺伝子(IBDX:仮名)を見出した。すなわちB6系統における脾臓細胞IBDX発現量の低下がIBD発症に関与する可能性が示唆された。

  35. 間質性肺炎および炎症性腸疾患責任遺伝子の同定

    石井 直人

    2004年 ～ 2004年

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    間質性肺炎および炎症性腸疾患(IBD)はともに原因不明の重篤な疾患である。本研究者が作製したOX40L遺伝子導入(Tg)マウスはC57BL/6(B6)系統依存的に間質性肺炎とIBDを加齢とともに自然発症する。BALB/cなどの他の系統では全く発症せず、すなわちヒト疾患と同様に特定の遺伝背景依存的な疾患発症を示す。従って、OX40L遺伝子導入で疾患を発症する感受性系統と疾患を発症しない抵抗性系統を交配することによって、間質性肺炎およびIBDの感受性遺伝子を同定することが可能になる。本研究の目的は、マウスにおける上記2疾患の感受性/抵抗性遺伝子の同定である。 疾患感受性であるB6背景OX40L-Tgマウスを疾患抵抗性マウス系統であるBALB/cマウスと交配し、((B6xBALB/c)F1xB6)N2マウスを900匹作製した。N2マウスのうちで遺伝子型がOX40L-Tgマウス(350匹)を抽出し、B6系統OX40L-Tgマウスが100%疾患を発症する20週齢に達した時点で、疾患発症の有無を検索した。その結果、B6-N2-OX40L-Tgマウスの3分の2に間質性肺炎とIBDの発症を認めた。そこで疾患重症度を指標とした遺伝子連鎖解析を行い、間質性肺炎発症関連遺伝子座1ヶ所とIBD発症関連遺伝子座3カ所を同定した。IBD発症関連遺伝子座の1ヶ所についてはその部位の遺伝子型と疾患発症の有無との相関が、χ^2検定でP<10^<-7>と、極めて有意であった。加えて、同部位がヒトIBD感受性遺伝子座として報告されている部位と完全に一致することが判明した。そこで、疾患感受性系統と抵抗性系統の2系統マウス間で同部位に存在する遺伝子群の塩基配列の相違を比較したところ、IBD発症を規定する有力な候補遺伝子が同定された。

  36. T細胞-抗原提示細胞相互作用を介した免疫寛容制御機構の解明

    石井 直人, 浅尾 裕信

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2003年 ～ 2004年

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    自己免疫疾患やアレルギー発症機序を理解する上で、免疫寛容維持と破綻の分子機構の解明は極めて重要である。我々はこれまで、T細胞補助シグナルの一つであるOX40シグナルがCD4陽性T細胞の免疫寛容破綻と自己免疫発症に関与することを明らかにしてきた。最近、免疫寛容維持に必須の細胞としてCD25陽性制御性T(Treg)細胞が注目されている。そこで、Treg細胞機能とOX40シグナルに何らかの関連性があると考え、OX40L発現抗原提示細胞(APC)存在下でのTreg細胞機能を検討した。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞機能抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。この結果はOX40シグナルによってTreg細胞機能が破綻したことを意味する。さらに、CD25陰性CD4陽性T細胞とTreg細胞をRAG2欠損マウスに移植し、生体内でのTreg細胞機能を検討した。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入すると炎症性腸疾患を発症するが、Treg細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウスをレシピエントに用いると、Treg細胞を共移入しても全く疾患発症は抑制できなかった。すなわちin vivoにおいても過剰なOX40-OX40L結合がTreg細胞機能を破綻させることが分かった。さらに、OX40欠損Treg細胞を用いた実験により、OX40シグナルがCD25陰性CD4陽性T細胞をTreg細胞による免疫抑制作用に対して不応性にしていることが明らかになった。以上の結果より、CD25陰性CD4陽性T細胞に対するOX40シグナルが、Treg細胞による免疫寛容を無効にすることにより、自己免疫発症に関与することが示唆された。

  37. T細胞補助刺激分子を介した調節性T細胞機能制御

    石井 直人, 浅尾 裕信

    2003年 ～ 2003年

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    自己免疫疾患やアレルギーは免疫寛容機構によって防御されているが、免疫寛容が破綻すると、それら疾患が発症すると考えられている。しかし、免疫寛容維持と破綻の分子機構の詳細は明らかではない。我々は最近、T細胞副刺激分子であるOX40が免疫寛容破綻に直接的に関与する可能性を示した。そこで、OX40シグナルによるT細胞免疫寛容破綻機構の解明を目的として、本研究を実施した。CD25陽性CD4陽性制御性(Treg)T細胞はT細胞活性化を抑制することにより、生体の免疫寛容を維持する。Treg細胞が恒常的にOX40を発現することから、Treg細胞機能とOX40シグナルに何らかの関連性があると考え、OX40L発現抗原提示細胞(APC)存在下でのTreg細胞機能を検討した。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞活性化抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。さらに、CD25陰性CD4陽性T細胞とTreg細胞をRAG2欠損マウスに移植し、生体内でのTreg細胞機能を検討した。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入すると炎症性腸疾患を発症するが、Treg細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウス内ではTreg細胞を共移入しても、全く腸疾患発症は抑制できないことが分かった。すなわちin vivoにおいても過剰なOX40-OX40L結合がTreg細胞機能を破綻させた。以上の結果より、OX40刺激による免疫寛容破綻のひとつの機序として、Treg細胞依存性免疫寛容解除が関与していることが分かった。さらにOX40L過剰刺激はがん免疫を増強することが示された。

  38. がん免疫における生体内免疫寛容制御機構の解明

    石井 直人

    2003年 ～ 2003年

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    生体は自己のがん細胞に対して免疫寛容となっている。しかしながら、免疫寛容維持と破綻の分子機構は明らかではなく、その解明はがん免疫制御において重要な研究課題である。我々は最近、T細胞副刺激分子であるOX40が免疫寛容破綻に直接的に関与する可能性を示した。そこで、OX40シグナルによるT細胞免疫寛容破綻機構の解明を目的として、本研究を実施した。CD25陽性CD4陽性制御性(Treg)T細胞はT細胞活性化を抑制することにより、生体の免疫寛容を維持する。マウスにおいて人為的にその細胞集団を除去すると、自己免疫発症を促すばかりでなく、がん免疫を増強することが知られている。Treg細胞が恒常的にOX40を発現することから、Treg細胞機能とOX40シグナルに何らかの関連性があると考え、OX40L発現抗原提示細胞(APC)存在下でのTreg細胞機能を検討した。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞活性化抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。さらに、OX40L-Tg-RAG2欠損マウス(各組織にOX40L高発現したリンパ球欠損マウス)にTreg細胞と通常のCD4陽性T細胞を移入したところ、in vivoにおいても抑制機能が発揮できないことが分かった。他のグループの報告によりTreg細胞関連免疫寛容ががん免疫をも抑制することが明らかにされていることから、人為的OX40刺激によりがん免疫を増強できる可能性が高い。実際に、マウスにメラノーマ細胞を移植・腫瘍形成後に、腫瘍内にウイルスベクターを用いてOX40L遺伝子を導入すると、腫瘍増殖速度が著しく抑制されることが分かった。OX40刺激はがん免疫を増強することが明らかになった。

  39. 間質性肺炎および炎症性腸疾患感受性遺伝子の同定

    石井 直人

    2003年 ～ 2003年

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    本研究者が作製したOX40L遺伝子導入(Tg)マウスはC57BL/6系統依存的に炎症性腸疾患(IBD)および間質性肺炎を加齢とともに自然発症する。DBA/2やBALD/c系統では全く発症せず、すなわちヒト疾患と同様な特定遺伝背景依存的な発症を示す。従って、OX40L遺伝子導入で疾患を発症する感受性系統と疾患を発症しない抵抗性系統を交配することによって、間質性肺炎およびIBDの感受性遺伝子を同定することが可能になる。本研究では、通常の遺伝子連鎖解析法に則ってマウスにおける上記2疾患の感受性/抵抗性遺伝子を同定する。今年度は、疾患感受性であるC57B/6遺伝子背景OX40L-Tgマウスを疾患抵抗性マウス系統であるBALB/cマウスと交配し、交雑F2を約600匹作成した。F2マウスのうちでOX40L-Tgマウスのみ(300匹)を解析対象とし、疾患が発症する20週齢以後に上記2疾患の発症の有無を判定する。現在、各個体の疾患発症の有無を検索中である。 一方、IBDの発症とOX40シグナルの関連性を明らかにするためにクローン病マウスモデルとして知られる実験的IBDを施行した。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入するとクローン病様IBDを発症するが、CD25陽性制御性(Treg)T細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウスではTreg細胞を共移入しても、IBD発症を全く抑制できなかった。以上の結果より、OX40L-TgマウスにおけるIBD発症のひとつの機序として、OX40L過剰(あるいは異所性)発現がTreg細胞依存性免疫寛容を破綻させる可能性が示唆された。

  40. OX40-OX40リガンド系を介した免疫制御

    石井 直人

    2001年 ～ 2002年

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    (研究目的)OX40はTNF受容体ファミリーに属する分子で、活性化T細胞上に発現しT細胞補助刺激分子として機能する。一方、そのリガンドであるOX40Lは樹状細胞などの抗原提示細胞上に発現し、T細胞上のOX40と結合することによりT細胞にOX40刺激を与える。OX40/OX40L系の生体内機能を明らかにするためにOX40L遺伝子欠損マウスおよびOX40L遺伝子導入マウスを作製し、種々の免疫反応を解析した。 (研究成果と考察) 上記OX40L遺伝子改変マウスを用いて、接触性皮膚過敏反応を試みたところ、OX40L遺伝子欠損マウスでは反応が抑制され、OX40L-Tgマウスでは反応が強く増強された。アレルゲン感作マウスリンパ節より活性化ランゲルハンス細胞(LC)を単離し、OX40Lの発現を検討したところ、アレルゲン感作依存性にOX40Lの発現が観察された。さらにマウス皮膚より未感作LCを単離し、アロ抗原反応性T細胞活性化能を測定したところ、OX40L遺伝子欠損LCの抗原提示能は抑制傾向を呈し、OX40L-Tgランゲルハンス細胞はその機能が強く亢進していた。以上より、OX40Lが皮膚ランゲルハンス細胞機能において重要な役割を有していることが明らかになった。他方、OX40L-TgマウスをC57BL/6系統に戻し交配したところ、抗DNA抗体の上昇を伴う間質性肺炎と炎症成長疾患を自然発症することが明らかになった。この発症はC57BL/6系統特異的であった。さらに、OX40L-TgマウスのCD4陽性T細胞をRAG2欠損マウスに移入したところ、組織学的に同一の疾患が再現された。これらの結果は疾患発症が自己免疫機序である可能性を示唆する。一方、OX40L-Tgマウスでは可溶性蛋白抗原投与によって誘導されるはずの免疫寛容が全く誘導されず、末梢性T細胞免疫寛容が破綻していることが判明した。以上の結果より、OX40-OX40L系が免疫寛容制御に関与し、自己免疫発症と密接に関わる可能性が示唆された。

  41. 腫瘍免疫におけるOX40-OX40L系の機能解析

    石井 直人

    2001年 ～ 2001年

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    T細胞活性化における副刺激伝達分子であるOX40(CD134)はTNF受容体ファミリーの1つで、そのリガンド(OX40L)は抗原提示細胞特異的に発現する。OX40L欠損マウスおよびOX40L遺伝子導入(Tg)マウスを作製し、蛋白抗原特異的記憶T細胞機能を解析したところ、OX40LがCD4陽性T細胞活性化における抗原提示細胞機能に必須であることが明らかになった。次に、これらマウスにおけるアロ抗原に対するCTL活性およびNK活性を検討したところ、OX40L-Tgマウスにおいてそれら活性の著しい低下が観察された。しかしながら、上記マウスに悪性黒色腫細胞株B16-F10を皮下移植あるいは静注を行ってその腫瘍免疫機能を検討したが、野生型ヤウスに比して有意な免疫異常は確認されなかった。他のがん細胞株を用いて同様の実験を継続している。従来、OX40シグナルはT細胞活性化に対して促進的に機能すると考えられており、現在のところOX40L-TgマウスにおけるCTLおよびNK細胞活性化障害のメカニズムについては不明である。今後の研究課題である。 一方、腫瘍細胞特異的ヒトCTLクロンを長期培養により樹立し、そのOX40、OX40Lの発現を解析した。その結果、従来抗原提示細胞特異的に発現すると考えられていたOX40Lが、抗原刺激依存的にT細胞上に発現誘導されることが明らかになった。この結果は長期生存記憶T細胞の機能にOX40/OX40L系がオートクライン的に関与する可能性を示唆する。現在、腫瘍細胞特異的ヒトCTLの機能におけるOX40L/OX40系の役割について解析中である。

  42. アレルギー免疫疾患モデルマウスを用いた発症要因に関わる遺伝背景の解析

    石井 直人

    2001年 ～ 2001年

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    OX40(CD134)はTNF受容体ファミリーの1つで、そのリガンド(OX40L)は我々がHTLVF-I・Taxの転写標的遺伝子として単離したn型受容体蛋白gp34である。OX40はT細胞活性化における副刺激伝達分子の1つで、慢性関節リウマチなどの種々のアレルギー・自己免疫特異的T細胞に発現することが知られているが、自己免疫発症におけるOX40/OX40L系の機能的役割は未解明である。我々は最近、QX40L遺伝子導入(Tg)マウスを作製した。同TgマウスをC57BL/6に戻し交配したところ、個体レベルでTh2反応優位の表現型を呈し、Leishmania major感染に対して感受性となった。一方、同QX40-LTgマウスは生後10週頃より、大腸炎、間質性肺炎を発症し、加齢とともに発症率は100%となった。それらの組織からはサイトメガロウイルス、カリニ原虫などの既知の病原体は検出されず、自己免疫機序で惹起された病変であることが示唆された。特発性間質性肺炎はヒト膠原病の合併症として重大な疾患であるが、これまでマウスにおける自然発症モデルが存在せず、その発症機序の詳細も明らかではない。現在、OX40L-Tgマウスにおける間質性肺炎発症機序を解明し、ヒト膠原病合併間質性肺炎のモデルとなりうるかどうかを検討中である。また、DBF1やBALB/c遺伝背景のOX40L-Tgマウスでは明らかな症状がみられないことから、上記の自己免疫発症はマウスの遺伝背景依存的であると考えられる。

  43. 新たな免疫分子OX40/OX40リガンドを標的とした自己免疫制御

    菅村 和夫, 石井 直人, 浅尾 裕信

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2000年 ～ 2001年

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    OX40リガンド(OX40L)は我々が遺伝子単離した免疫分子で、TNFファミリーに属する。最近、我々はOX40L遺伝子欠損(KO)マウスを作製し、OX40Lが抗原提示細胞の機能に重要な役割を果たすことを明らかにした。抗原提示細胞上の機能分子がアレルギーや自己免疫発症に直接関与していることが示唆されている。昨年度、自己免疫病モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を用いて、OX40/OX40L系が自己免疫発症に重要な役割を担っていることを明らかにした。本年度は、OX40L遺伝子導入マウスが自然発症自己免疫様病変を呈することを明らかにした。 lck-proximal promoterに支配されたOX40Lを導入したC57BL/6系統マウスを3 lines樹立した。1 lineは生後9ヶ月目までに100%が間質性肺炎と炎症性腸疾患(IBD)を発症し、1 lineは80%に発症がみられた。他の1 lineは全く発症しなかった。これら3 lines間で、OX40Lの発現に大きな違いが見られた。発症する2 linesは末梢T細胞においてOX40Lの発現が見られ、特に、100%発症するlineにおいてはOX40L発現が強いことが分かった。また、発症がみられないlineでは、末梢T細胞でのOX40L発現がみられなかった。発症マウスにおいて、肺ならびに腸管組織へのCD4T細胞の強い浸潤が観察された。また、IgG3を除く総てのIgクラスのレベルが異常に高く、また、抗DNA抗体価も高いことが分かった。他方、OX40L導入BALB/c系統マウスやDBA1/Jマウスでは、末梢T細胞にOX40Lが発現しているにも関わらず、全く発症がみられなかった。以上の結果から、T細胞において、OX40Lを恒常的に発現させると、自己免疫様間質性肺炎ならびにIBDが誘発されることが明らかにされた。

  44. サイトカイン受容体γc鎖/Jak3シグナル伝達の異常による免疫不全の解析

    竹下 敏一, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Shinshu University

    2000年 ～ 2001年

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    重症複合免疫不全症(SCID)は細胞性免疫と液性免疫がともに欠失する重篤な免疫不全症である。我々が単離したサイトカイン共通受容体γc鎖はSCIDの50%以上を占めるX連鎖SCIDの原因遺伝子である。γc鎖に会合し細胞内シグナル伝達に関わるJak3チロシンキナーゼの変異によってもSCIDが発現することから、γc鎖/Jak3シグナル伝達経路に関わる分子の中にはさらに新たなSCIDの原因遺伝子が存在する可能性が考えられる。そこで我々はJak3キナーゼによりチロシンリン酸化される分子としてSTAMならびにHgsを含む複数の分子を同定単離した。本研究では、サイトカインシグナル伝達経路における、STAM1、STAM2、Hgs、AMSHおよびGraf40の機能を解析するため各々遺伝子欠損マウスならびに遺伝子導入マウスを作出した。2つのSTAM分子が欠失したダブルノックアウトマウスは胎生致死となったことから、リンパ球におけるSTAM分子の機能を解析するために、リンパ球のみで2つのSTAM分子が欠失したダブルノックアウトマウスを作製した。Hgs遺伝子欠損マウスではTGF-βファミリーに属するサイトカインのシグナル伝達の阻害が認められた。AMSH遺伝子欠損マウスは生後19〜23日までに死滅し、生後16日目の病理組織像では海馬に異常が認められた。Graf40の変異遺伝子導入マウスは胸腺細胞数が著減し、T細胞分化がpreT細胞の段階で停止していた。

  45. パルボウイルスB19非構造蛋白NS1を用いた慢性関節リウマチのモデルマウスの解析

    菅村 和夫, 石井 直人, 浅尾 裕信

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    2000年 ～ 2001年

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    ヒトパルボウイルスB19は、小児に好発する伝染性紅斑の原因ウイルスであると共に、赤芽球系細胞へ感染し、再生不良性貧血のcrisisや非免疫性胎児水腫の原因にもなっている。さらに、B19ウイルス感染と慢性関節リウマチ(RA)との因果関係も疑われている。我々はB19ウイルスの非構造蛋白質NS1が、B19ウイルス感染によるこれら疾患の発症機構において重要な役割を演じている可能性を想定し、NS1の機能を解析を行った。昨年度に引き続き、B19ウイルスに高感受性を示す赤芽球系細胞株クロンUT7/Epo-S1を用いて、B19ウイルス感染による細胞周期G2停止のメカニズムを解析した。その結果、サイクリンBの細胞質蓄積を伴うG2停止は、UV不活化ウイルスによっても誘導されることから、NS1の作用に起因する現象ではないことが明らかになった。同時に、B19ウイルス感染細胞の一部はG1期停止に陥っていることを明らかにした。このG1停止は、UV不活化ウイルスによっては誘導できず、NS1の発現が必須に関わっている可能性が示唆された。実際に、NS1遺伝子導入細胞において、G1期停止が観察された。以上の結果から、B19ウイルス感染細胞はG1期とG2期の双方で停止し、これらのメカニズムがB19ウイルスの異なる機能によって誘導されることが明らかになった。従来、B19ウイルスの標的細胞としては赤芽球系細胞が知られているが、赤芽球系細胞以外の標的細胞の存在、例えば、貧食能を有するマクロファージなどの可能性を考慮しながら、B19ウイルス感染とRA発症との関わりについて今後さらに追求する必要がある。

  46. アレルギー免疫疾患モデルマウスを用いた発症要因に関わる遺伝背景の解析

    石井 直人

    2000年 ～ 2000年

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    <背景と目的> OX40リガンド(OX40L)は我々が遺伝子単離した免疫分子で、TNFファミリーに属する。最近、抗原提示細胞上のOX40Lなどの機能分子の発現がアレルギーや自己免疫などの発症に関与していることが示唆され、その発症要因としてMHC以外の遺伝素因が注目されている。そこで我々はOX40L遺伝子欠損(KO)マウスおよびOX40Lトランスジェニンク(Tg)マウスを作製し、自己免疫病モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)に適用し、OX40Lの自己免疫発症への関与を検討した。従来、アレルギー・自己免疫発症の遺伝的背景としてリンパ球機能分子が想定されていたが、本研究では、OX40Lを含む抗原提示細胞機能分子に着目し、自己免疫発症遺伝素因を解明する。 <結果・考察> 1.抗原提示細胞にOX40Lを過剰に発現したTgマウスでは、EAEが野生型に比し重症化し、一方OX40L欠損マウスではEAEの発症が強く抑えられた。OX40Lが自己免疫発症に直接的に関与することが明らかになった。 2.Leishmania Major(LM)はマウスの免疫反応解析に用いられる代表的な寄生虫である。LMは、感染させるマウスの遺伝背景の違い(C57BL/6とBalb/c)により、免疫反応が大きく異なることが知られている。LM耐性マウスであるC57BL/6にOX40Lを過剰発現するとLMに感受性となり、一方LM感受性マウスであるBALB/cでOX40を欠損させるとLM感染に耐性となった。これらの事実は、寄生虫感染アレルギー反応において、OX40Lが特定の遺伝的素因と機能的に関連しつつ疾患発症に重要な機能を有している可能性が示唆された。BALB/cマウスのLM感受性遺伝子は12番染色体上に想定されており、OX40Lのそれ(1番)とは異なる。さらに詳細な解析が必要である。

  47. 新規シグナル分子"AMSH"の遺伝子欠損による脳神経特異的なアポトーシス誘導

    浅尾 裕信, 石井 直人

    2000年 ～ 2000年

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    STAM1は種々のサイトカインによりチロシンリン酸化を受けるアダプター分子である(Immunity.,6,449-457,1997),さらにSTAM1 SH3領域に会合する分子として我々はAMSHを単離同定した(J.Biol.Chem.,274,19129-19135,1999)。AMSHの機能を検索する目的でAMSH欠損マウスを作出した結果、AMSHホモ欠損マウスはほぼ正常に生まれてくるが、生後10日以降より成長遅延、末梢神経反射異常、眼瞼下垂等の異常を呈し、生後3週で100%死亡した。同マウスの組織像を検索した結果、脳以外の主要な組織に明らかな異常を認めず、誕生直後では脳組織も正常であった。しかし、生後7日頃より大脳皮質、顔面神経核、海馬等の脳神経組織特異的に細胞死を認めた。この時期に低血糖やアシドーシスはないことから、AMSH欠損マウスの神経細胞死は一次的なものと考えられる。また、アポトーシスは小脳組織では認められず、脳神経細胞の一部のポピュレーションに特異的であることが示唆された。正常マウス脳組織におけるAMSHの発現をin situ hybridization法にて解析したところ、海馬、大脳皮質、小脳顆粒細胞層に一致して発現がみられた。その発現強度は胎生期に強く、生後15日まである程度認められたが、生後10週では胎生期の10分の1程度であった。すなわち、AMSH発現がある程度強い時期に一致して、AMSH欠損マウスの脳神経細胞死が観察された。AMSH欠損マウス胎児脳組織を用いた初代神経細胞培養を行ったところ、常法では数日以内に細胞が死滅し、in vitroでも細胞死の促進が観察された。リンパ球、線維芽細胞の初代培養においては、AMSH欠損による細胞死増強は観察されず、AMSH欠損による細胞死誘導は神経細胞特異的である(論文投稿中)。

  48. OX40リガンド遺伝子欠損マウスを用いたOX40/OX40L系の免疫制御機構

    石井 直人, 浅尾 裕信

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    1999年 ～ 2000年

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    <目的> OX40リガンド(OX40L)は我々が遺伝子単離した免疫分子で、TNFファミリーに属する。最近、我々はOX40L遺伝子欠損(KO)マウスを作製し、OX40Lが抗原提示細胞の機能に重要な役割を果たすことを明らかにした。自己免疫発症及びTh1/Th1反応におけるOX40Lの機能を解析するために、同マウスを用いて、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)およびLeishmania Major(LM)感染実験を行った。 <結果> 1.直接抗原をマウスに免疫して誘導するactive EAE、in vitroで樹立した抗原特異的T細胞をマウスに静注して誘導するpassive EAEの両者で、OX40L欠損マウスにおいてEAEの発症が抑制された。以上の結果より、OX40LがT細胞の初回免疫レベル、エフェクター機能発現レベルの両者においてEAE発症に直接的に関与することが明らかになった。 2.Leishmania Major(LM)はマウスの免疫反応解析に用いられる代表的な寄生虫である。LMは、感染させるマウスの遺伝背景の違い(C57BL/6とBalb/c)により、免疫反応が大きく異なる。C57BL/6マウスではLM感染に対しTh1反応が惹起され、耐性を示す。一方、BALB/cマウスではLM感染に対してTh2反応が惹起され感受性となる。そこでOX40L欠損C57BL/6及びBALB/cマウスを用いてLM感染実験を行った。その結果OX40L欠損C57BL/6マウスでは野生型マウスと全く遜色無い耐性を示したが、OX40L欠損BALB/cマウスではTh2反応の抑制とTh1反応の亢進が観察された。以上の結果より、OX40LがLM感染におけるTh2反応制御に関与する可能性が示唆された。

  49. T細胞受容体シグナル伝達に関わる新たなGrb2ファミリー分子"Grf40"

    浅尾 裕信, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関：Tohoku University

    1999年 ～ 2000年

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    T細胞特異的に発現する新たなGrb2ファミリー分子Grf40/Gadsを単離した。サイトカイン情報伝達に関わるアダプター分子STAMに会合する分子として我々はAMSHを遺伝子単離した。Grf40変異体を用いてGrf40がT細胞受容体(TCR)の情報伝達にとって重要な役割を担っていることを報告した(Asada,H.et al.,J.Exp.Med.,189,1383-1390)。T細胞株Jurkat細胞において、Grf40はTCR刺激依存性にLATと会合し、またTCR刺激非依存性にGrf40はC末側SH3領域を介してSLP76と会合していた。従来LATとSLP76間のアダプター分子としてGrb2が報告されているが、Grf40はGrb2より高い親和性でSLP76と会合した。TCR情報伝達に対するGrf40の影響を検討したところ、TCR刺激によるIL-2プロモーター活性は野生型Grf40により増強し、Grf40SH2領域欠失変異体により減少した。野生型Grf40による活性上昇は野生型Grb2より強いことから、Grf40がTCR情報伝達において、LATからSLP76へのアダプター分子として重要であることが示された。 Grf40のin vivoにおける機能を解析するために、Grf40SH2領域欠失変異体遺伝子導入マウスを作製した。このマウスでは胸腺細胞数が減少し、CD4-CD8-胸腺細胞数の軽度の増加が認められた。また、胸腺細胞をTCR刺激したときのSLP76、PLCγ1、ERK1/2のリン酸化の低下が認められた(Kikuchi,K. et al.,Int.Immunol.,in press)。この結果から、in vivoにおいてもGrf40は胸腺細胞、特にPreT細胞の分化制御に関わっていることが示唆された。

  50. サイトカイン受容体γc鎖を介するシグナル伝達とその異常による免疫不全の解析

    竹下 敏一, 石井 直人

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    1998年 ～ 1999年

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    近年原発性免疫不全症の原因遺伝子が次々と同定、単離されている。その中で我々が単離したサイトカイン共通受容体γc鎖は重症複合免疫不全症(SCID)の50%以上を占めるX連鎖SCIDの原因遺伝子である。最近γc鎖に会合し、細胞内シグナル伝達に関わるJak3チロシンキナーゼの変異によってもSCIDが発現することが明らかにされている。従って、γc鎖/Jak3シグナル伝達経路に必須に関わる分子の中にはさらに新たなSCIDの原因遺伝子が存在する可能性が考えられる。本研究では、γc鎖/Jak3の下流の細胞内シグナル伝達経路に関わる機能分子、STAM1ならびにSTAM2のin vitroならびにin vivoでの機能を解析した。STAM1-KOマウスは正常に出生するが、5週齢頃より体重が減少し始め、野生型マウスの60-70%の成長遅延を示し、16週令までにその9割が死亡する。4週齢頃までは、病理学的には明らかな異常は認められない。4週齢以後に、加齢とともに海馬のCA3領域が徐々に欠失した。一方、STAM1の新規ファミリー分子STAM2を同定単離した。STAM2はSTAM1とほぼ同等の機能を持つことが示唆され、STAM2によりSTAM1の機能が代償されている可能性が考えられた。STAM2欠損マウスは正常に発育し、現在のところ異常を見出していない。

  51. パルボウイルスB19非構造蛋白NS1を用いた慢性関節リウマチのモデルマウスの樹立

    菅村 和夫, 浅尾 裕信, 石井 直人, 田中 伸幸

    提供機関：Japan Society for the Promotion of Science

    制度名：Grants-in-Aid for Scientific Research

    研究種目：Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関：Tohoku University

    1998年 ～ 1999年

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    ヒトパルボウイルスB19は伝染性紅斑の原因ウイルスであることが知られている。また赤芽球系細胞への感染により、再生不良性貧血のcrisisや非免疫性胎児水腫の原因になっていることも知られている。さらに、B19ウイルス感染と慢性関節リウマチ(RA)との因果関係も疑われている。我々はB19ウイルスの非構造蛋白質NS-1が、B19ウイルス感染によるこれら疾患の発症機構において重要な役割を演じている可能性を想定し、NS-1の遺伝子導入マウスを作成した。 先ず、赤芽球系細胞特異的プロモーターを用い、NS-1トランスジェニック(Tg)マウスを作成したところ、1系統のTgマウスでは胎仔期6.5日までに全てのマウスがに死亡した。また、別の系統のマウスの一部の固体において、赤血球の著明な減少が観察され、B19感染による胎児水腫に相当する異常が確認された。これらの結果は、B19ウイルス感染による非免疫性胎児水腫の発症機構にNS-1が重要に関わっていることを裏付ける結果である。また、NS1・Tgマウスが非免疫性胎児水腫のモデル動物として有用であるものと考えられる。 他方、我々はRAのモデルマウスを作出することを目的とし、リンパ球系細胞特異的プロモーターの制御下にNS1遺伝子を挿入したTgマウスを作出した。同マウスにおいては40週令までに明らかな関節炎の所見は得られていない。しかしながら、全てのTg系統においてNS1の発現レベルが極めて低いことから、NS1機能発現が十分でない可能性も否定できない。

  52. サイトカイン受容体を介する新たな増殖シグナル伝達経路“Jak-STAM"

    竹下 敏一, 石井 直人, 田中 伸幸

    1998年 ～ 1998年

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    細胞増殖は増殖因子,サイトカイン等の細胞外刺激によって制御を受けている。Tリンパ球の増殖因子であるインターロイキン2(IL-2)の受容体、γc鎮にはJak3チロシンキナーゼが会合しており、c-myc誘導ならびに細胞増殖に必須の役割を果たしている。我々はJak3ならびにJak2によってチロシンリン酸化される新規分子、STAMがIL-2受容体ならびにGM-CSF受容体からのc-myc誘導や増殖シグナル伝達に関わる機能分子であることをすでに明らかにしている。本研究では、STAMと,STAMに会合し細胞増殖抑制に作用するHgs(Hrs)のinvivo機能解析のために、これらの遺伝子のホモ欠損マウスを作出した。LacZの挿入によりHgsのcoiled-coil構造以下を欠損した形のtargeting vectorを用いて、Hgsノックアウトマウスを作成した。Hgs+/-マウスを交配し得た39匹のF2マウスにHgs-/-マウスが存在しなかったため、E6.5からE14.5のマウス胎仔の解析を行った。Hgs-/-はE10.5以後に認めず、E9.5以前に存在した。Hgs-/-は明らかな形態異常を示し、胎仔初期発生の障害力がみられた。これらの結果からHgsがマウスgastrulationにおいて必須の役割を担って1/)ることが示唆された。一方、STAMホモ欠損マウスは成長遅延と体重減少により、生後16週前後で死亡したが、少なくともin vitroにおけるT細胞の反応性は正常であった。STAMの新規ファミリー分子、STAM2を同定した。STAM2はSTAMとほぼ同等の機能を持つことが分かったことから、STAMホモ欠損マウスではSTAM2によって機能が代償されている可能性が考えられた。

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