顔写真

キツカワ タカコ
吉川 貴子
Takako Kikkawa
所属
大学院医学系研究科 創生応用医学研究センター 発生発達神経科学分野
職名
助教
学位
  • 博士(医学)(東北大学)

  • 修士(医科学)(東北大学)

e-Rad 研究者番号
90727851

経歴 5

  • 2021年7月 ~ 継続中
    東北大学 大学院医学系研究科 助教

  • 2014年4月 ~ 2021年6月
    東北大学 大学院医学系研究科 助教

  • 2013年10月 ~ 2014年3月
    日本学術振興会 特別研究員 PD

  • 2012年4月 ~ 2013年9月
    日本学術振興会 特別研究員 DC2

  • 2010年4月 ~ 2012年3月
    東北大学グローバルCOE「脳神経科学を社会へ還流する教育研究拠点」Research Assistant

学歴 3

  • 東北大学 大学院医学系研究科 博士課程

    2010年4月 ~ 2013年9月

  • 東北大学 大学院医学系研究科 修士課程

    2008年4月 ~ 2010年3月

  • 埼玉大学 理学部 生体制御学科

    2004年4月 ~ 2008年3月

所属学協会 4

  • 日本神経精神薬理学会

  • 日本解剖学会

  • 日本分子生物学会

  • 日本神経科学学会

研究キーワード 1

  • 包括脳ネットワーク

研究分野 3

  • ライフサイエンス / 解剖学 /

  • ライフサイエンス / 発生生物学 /

  • ライフサイエンス / 神経科学一般 / 神経発生学

受賞 12

  1. 公益財団法人 艮陵医学振興会「勾坂記念賞」

    2022年

  2. 日本神経精神薬理学会「JSNP Excellent Presentation Award for CINP 2023」

    2022年

  3. 24th Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience「Best Poster award」

    2022年

  4. 日本解剖学会 第67回東北・北海道連合支部学術集会「学会賞」

    2021年

  5. 東北大学 優秀女性研究者賞「紫千代萩賞」

    2019年

  6. 第13回 成体脳のニューロン新生懇談会「優秀演題賞」

    2017年

  7. International Federation of University Women「Hegg Hoffet賞」

    2013年

  8. 大学女性協会「国内奨学生」

    2013年

  9. 東北大学大学院医学系研究科 第4回リトリート大学院生研究発表会「Young Investigator’s Question Award」

    2013年

  10. 東北大学グローバルCOE 脳神経科学を社会へ還流する教育研究拠点「支倉フェローシップ」

    2011年

  11. 東北大学グローバルCOE 脳神経科学を社会へ還流する教育研究拠点「支倉フェローシップ」

    2010年

  12. 菅原医学振興基金 奨学生

    2010年

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論文 27

  1. Investigating the impact of paternal aging on murine sperm miRNA profiles and their potential link to autism spectrum disorder

    Kazusa Miyahara, Misako Tatehana, Takako Kikkawa, Noriko Osumi

    Scientific Reports 13 (1) 2023年12月7日

    出版者・発行元:Springer Science and Business Media LLC

    DOI: 10.1038/s41598-023-47878-z  

    eISSN:2045-2322

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    Abstract Paternal aging has consistently been linked to an increased risk of neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorder (ASD), in offspring. Recent evidence has highlighted the involvement of epigenetic factors. In this study, we aimed to investigate age-related alterations in microRNA (miRNA) profiles of mouse sperm and analyze target genes regulated by differentially expressed miRNAs (DEmiRNAs). Microarray analyses were conducted on sperm samples from mice at different ages: 3 months (3 M), over 12 M, and beyond 20 M. We identified 26 miRNAs with differential expression between the 3 and 20 M mice, 34 miRNAs between the 12 and 20 M mice, and 2 miRNAs between the 3 and 12 M mice. The target genes regulated by these miRNAs were significantly associated with apoptosis/ferroptosis pathways and the nervous system. We revealed alterations in sperm miRNA profiles due to aging and suggest that the target genes regulated by these DEmiRNAs are associated with apoptosis and the nervous system, implying a potential link between paternal aging and an increased risk of neurodevelopmental disorders such as ASD. The observed age-related changes in sperm miRNA profiles have the potential to impact sperm quality and subsequently affect offspring development.

  2. Regulation of mRNA Localization and Translation in Brain Development 招待有り

    Takako Kikkawa*, Sharmin Naher, Noriko Osumi* (*corresponding author)

    Neocortical Neurogenesis in Development and Evolution 649-663 2023年8月8日

    出版者・発行元:Wiley

    DOI: 10.1002/9781119860914.ch29  

  3. 最先端医療の今 神経幹細胞内mRNA輸送による脳発生の制御

    吉川 貴子, 大隅 典子

    Medical Science Digest 49 (9) 496-498 2023年8月

    出版者・発行元:(株)ニュー・サイエンス社

    ISSN:1347-4340

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    脳には多数のニューロンが存在するが,そのほとんどが胎生期に神経幹細胞からつくられる。神経幹細胞は,放射状の長い突起を伸ばすユニークな形態から「放射状グリア細胞」と呼ばれている。放射状グリア細胞での分子の局在には偏りが見られ,細胞内における時空間的なタンパク質合成が行われるとされているが,そのメカニズムは依然として不明な点が多い。我々は,放射状グリア細胞の基底膜側突起末端部に局在する分子として細胞周期調節因子Cyclin D2を見いだし,そのmRNAが突起末端部まで輸送されることを明らかにした。本稿では,時空間的な分子の制御が,神経幹細胞からニューロンへの分化と,その後の脳構築に与える影響について議論する。(著者抄録)

  4. Deficiency of <i>CHAMP1</i>, a gene related to intellectual disability, causes impaired neuronal development and a mild behavioral phenotype 国際誌 査読有り

    Masayoshi Nagai#, Kenji Iemura#, Takako Kikkawa#, Sharmin Naher, Satoko Hattori, Hideo Hagihara, Koh ichi Nagata, Hayato Anzawa, Risa Kugisaki, Hideki Wanibuchi, Takaya Abe, Kenichi Inoue, Kengo Kinoshita, Tsuyoshi Miyakawa, Noriko Osumi, Kozo Tanaka ( #equally contribution)

    Brain Communications 4 (5) fcac220 2022年8月30日

    出版者・発行元:None

    DOI: 10.1093/braincomms/fcac220  

    eISSN:2632-1297

  5. Regulation of male germline transmission patterns by the Trp53-Cdkn1a pathway 国際誌 査読有り

    Mito Kanatsu-Shinohara, Honda Naoki, Takashi Tanaka, Misako Tatehana, Takako Kikkawa, Noriko Osumi, Takashi Shinohara

    Stem Cell Reports 17 (9) 1924-1941 2022年8月

    出版者・発行元:Elsevier BV

    DOI: 10.1016/j.stemcr.2022.07.007  

    ISSN:2213-6711

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    A small number of offspring are born from the numerous sperm generated from spermatogonial stem cells (SSCs). However, little is known regarding the rules and molecular mechanisms that govern germline transmission patterns. Here we report that the Trp53 tumor suppressor gene limits germline genetic diversity via Cdkn1a. Trp53-deficient SSCs outcompeted wild-type (WT) SSCs and produced significantly more progeny after co-transplantation into infertile mice. Lentivirus-mediated transgenerational lineage analysis showed that offspring bearing the same virus integration were repeatedly born in a non-random pattern from WT SSCs. However, SSCs lacking Trp53 or Cdkn1a sired transgenic offspring in random patterns with increased genetic diversity. Apoptosis of KIT+ differentiating germ cells was reduced in Trp53- or Cdkn1a-deficient mice. Reduced CDKN1A expression in Trp53-deficient spermatogonia suggested that Cdkn1a limits genetic diversity by supporting apoptosis of syncytial spermatogonial clones. Therefore, the TRP53-CDKN1A pathway regulates tumorigenesis and the germline transmission pattern.

  6. The subcommissural organ maintains features of neuroepithelial cells in the adult mouse 国際誌 査読有り

    Laarni Grace Corales, Hitoshi Inada, Kotaro Hiraoka, Shun Araki, Shinya Yamanaka, Takako Kikkawa, Noriko Osumi

    Journal of Anatomy 241 (3) 820-830 2022年5月31日

    出版者・発行元:Wiley

    DOI: 10.1111/joa.13709  

    ISSN:0021-8782

    eISSN:1469-7580

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    The subcommissural organ (SCO) is a part of the circumventricular organs located in the dorsocaudal region of the third ventricle at the entrance of the aqueduct of Sylvius. The SCO comprises epithelial cells and produces high molecular weight glycoproteins, which are secreted into the third ventricle and become part of Reissner's fibre in the cerebrospinal fluid. Abnormal development of the SCO has been linked with congenital hydrocephalus, a condition characterized by excessive accumulation of cerebrospinal fluid in the brain. In the present study, we characterized the SCO cells in the adult mouse brain to gain insights into the possible role of this brain region. Immunohistochemical analyses revealed that expression of Pax6, a transcription factor essential for SCO differentiation during embryogenesis, is maintained in the SCO at postnatal stages from P0 to P84. SCO cells in the adult brain expressed known neural stem/progenitor cell (NSPC) markers, Sox2 and vimentin. The adult SCO cells also expressed proliferating marker PCNA, although expression of another proliferation marker Ki67, indicating a G2 /M phase, was not detected. The SCO cells did not incorporate BrdU, a marker for DNA synthesis in the S phase. Therefore, the SCO cells have a potential for proliferation but are quiescent for cell division in the adult. The SCO cells also expressed GFAP, a marker for astrocytes or NSPCs, but not NeuN (for neurons). A few cells positive for Iba1 (microglia), Olig2 (for oligodendrocytes) and PDGFRα (oligodendrocyte progenitors) existed within or on the periphery of the SCO. These findings revealed that the SCO cells have a unique feature as secretory yet immature neuroepithelial cells in the adult mouse brain.

  7. Thirty Years’ History since the Discovery of Pax6: From Central Nervous System Development to Neurodevelopmental Disorders 国際誌 査読有り

    Shohei Ochi, Shyu Manabe, Takako Kikkawa, Noriko Osumi

    International Journal of Molecular Sciences 23 (11) 6115-6115 2022年5月30日

    出版者・発行元:None

    DOI: 10.3390/ijms23116115  

    eISSN:1422-0067

  8. Multiple Functions of the Dmrt Genes in the Development of the Central Nervous System 国際誌 査読有り

    Takako Kikkawa*, Noriko Osumi (*corresponding author)

    Frontiers in Neuroscience 15 789583-789583 2021年12月9日

    出版者・発行元:Frontiers Media SA

    DOI: 10.3389/fnins.2021.789583  

    eISSN:1662-453X

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    The <italic>Dmrt</italic> genes encode the transcription factor containing the DM (doublesex and mab-3) domain, an intertwined zinc finger-like DNA binding module. While <italic>Dmrt</italic> genes are mainly involved in the sexual development of various species, recent studies have revealed that <italic>Dmrt</italic> genes, which belong to <italic>the DmrtA</italic> subfamily, are differentially expressed in the embryonic brain and spinal cord and are essential for the development of the central nervous system. Herein, we summarize recent studies that reveal the multiple functions of the <italic>Dmrt</italic> genes in various aspects of vertebrate neural development, including brain patterning, neurogenesis, and the specification of neurons.

  9. Autism-Related Transcription Factors Underlying the Sex-Specific Effects of Prenatal Bisphenol A Exposure on Transcriptome-Interactome Profiles in the Offspring Prefrontal Cortex 国際誌 査読有り

    Songphon Kanlayaprasit, Surangrat Thongkorn, Pawinee Panjabud, Depicha Jindatip, Valerie W. Hu, Takako Kikkawa, Noriko Osumi, Tewarit Sarachana

    International Journal of Molecular Sciences 22 (24) 13201-13201 2021年12月8日

    出版者・発行元:MDPI AG

    DOI: 10.3390/ijms222413201  

    eISSN:1422-0067

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    Bisphenol A (BPA) is an environmental risk factor for autism spectrum disorder (ASD). BPA exposure dysregulates ASD-related genes in the hippocampus and neurological functions of offspring. However, whether prenatal BPA exposure has an impact on genes in the prefrontal cortex, another brain region highly implicated in ASD, and through what mechanisms have not been investigated. Here, we demonstrated that prenatal BPA exposure disrupts the transcriptome–interactome profiles of the prefrontal cortex of neonatal rats. Interestingly, the list of BPA-responsive genes was significantly enriched with known ASD candidate genes, as well as genes that were dysregulated in the postmortem brain tissues of ASD cases from multiple independent studies. Moreover, several differentially expressed genes in the offspring’s prefrontal cortex were the targets of ASD-related transcription factors, including AR, ESR1, and RORA. The hypergeometric distribution analysis revealed that BPA may regulate the expression of such genes through these transcription factors in a sex-dependent manner. The molecular docking analysis of BPA and ASD-related transcription factors revealed novel potential targets of BPA, including RORA, SOX5, TCF4, and YY1. Our findings indicated that prenatal BPA exposure disrupts ASD-related genes in the offspring’s prefrontal cortex and may increase the risk of ASD through sex-dependent molecular mechanisms, which should be investigated further.

  10. Detection of REST expression in the testis using epitope-tag knock-in mice generated by genome editing. 査読有り

    Ryuichi Kimura#, Yukiko U. Inoue#, Takako Kikkawa#, Misako Tatehana, Yuki Morimoto, Hitoshi Inada, Shinya Oki, Takayoshi Inoue, Noriko Osumi (#equally contribution)

    Developmental Dynamics 251 (3) 525-535 2021年9月

  11. Sex differences in the effects of prenatal bisphenol A exposure on autism-related genes and their relationships with the hippocampus functions 国際誌 査読有り

    Surangrat Thongkorn, Songphon Kanlayaprasit, Pawinee Panjabud, Thanit Saeliw, Thanawin Jantheang, Kasidit Kasitipradit, Suthathip Sarobol, Depicha Jindatip, Valerie W. Hu, Tewin Tencomnao, Takako Kikkawa, Tatsuya Sato, Noriko Osumi, Tewarit Sarachana

    Scientific Reports 11 (1) 1241-1241 2021年1月13日

    出版者・発行元:Springer Science and Business Media LLC

    DOI: 10.1038/s41598-020-80390-2  

    eISSN:2045-2322

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    <title>Abstract</title>Our recent study has shown that prenatal exposure to bisphenol A (BPA) altered the expression of genes associated with autism spectrum disorder (ASD). In this study, we further investigated the effects of prenatal BPA exposure on ASD-related genes known to regulate neuronal viability, neuritogenesis, and learning/memory, and assessed these functions in the offspring of exposed pregnant rats. We found that prenatal BPA exposure increased neurite length, the number of primary neurites, and the number of neurite branches, but reduced the size of the hippocampal cell body in both sexes of the offspring. However, in utero exposure to BPA decreased the neuronal viability and the neuronal density in the hippocampus and impaired learning/memory only in the male offspring while the females were not affected. Interestingly, the expression of several ASD-related genes (e.g. <italic>Mief2</italic>, <italic>Eif3h</italic>, <italic>Cux1</italic>, and <italic>Atp8a1</italic>) in the hippocampus were dysregulated and showed a sex-specific correlation with neuronal viability, neuritogenesis, and/or learning/memory. The findings from this study suggest that prenatal BPA exposure disrupts ASD-related genes involved in neuronal viability, neuritogenesis, and learning/memory in a sex-dependent manner, and these genes may play an important role in the risk and the higher prevalence of ASD in males subjected to prenatal BPA exposure.

  12. Paternal age affects offspring via an epigenetic mechanism involving REST/NRSF 査読有り

    Kaichi Yoshizaki, Ryuichi Kimura, Hisato Kobayashi, Shinya Oki, Takako Kikkawa, Lingling Mai, Kohei Koike, Kentaro Mochizuki, Hitoshi Inada, Yasuhisa Matsui, Tomohiro Kono, Noriko Osumi

    EMBO reports 22 (2) 2021年1月5日

    出版者・発行元:EMBO

    DOI: 10.15252/embr.202051524  

    ISSN:1469-221X

    eISSN:1469-3178

  13. Identification of FMRP target mRNAs in the developmental brain: FMRP might coordinate Ras/MAPK, Wnt/β-catenin, and mTOR signaling during corticogenesis 国際誌 査読有り

    Cristine R. Casingal, Takako Kikkawa, Hitoshi Inada, Yukio Sasaki, Noriko Osumi

    Molecular Brain 13 (1) 167-167 2020年12月

    出版者・発行元:Springer Science and Business Media LLC

    DOI: 10.1186/s13041-020-00706-1  

    eISSN:1756-6606

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    <title>Abstract</title>Corticogenesis is one of the most critical and complicated processes during embryonic brain development. Any slight impairment in corticogenesis could cause neurodevelopmental disorders such as Fragile X syndrome (FXS), of which symptoms contain intellectual disability (ID) and autism spectrum disorder (ASD). Fragile X mental retardation protein (FMRP), an RNA-binding protein responsible for FXS, shows strong expression in neural stem/precursor cells (NPCs) during corticogenesis, although its function during brain development remains largely unknown. In this study, we attempted to identify the FMRP target mRNAs in the cortical primordium using RNA immunoprecipitation sequencing analysis in the mouse embryonic brain. We identified 865 candidate genes as targets of FMRP involving 126 and 118 genes overlapped with ID and ASD-associated genes, respectively. These overlapped genes were enriched with those related to chromatin/chromosome organization and histone modifications, suggesting the involvement of FMRP in epigenetic regulation. We further identified a common set of 17 FMRP “core” target genes involved in neurogenesis/FXS/ID/ASD, containing factors associated with Ras/mitogen-activated protein kinase, Wnt/β-catenin, and mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways. We indeed showed overactivation of mTOR signaling via an increase in mTOR phosphorylation in the <italic>Fmr1</italic> knockout (<italic>Fmr1</italic> KO) neocortex. Our results provide further insight into the critical roles of FMRP in the developing brain, where dysfunction of FMRP may influence the regulation of its mRNA targets affecting signaling pathways and epigenetic modifications.

  14. Chronic brain histamine depletion in adult mice induced depression-like behaviours and impaired sleep-wake cycle. 国際誌 査読有り

    Yo Yamada, Takeo Yoshikawa, Fumito Naganuma, Takako Kikkawa, Noriko Osumi, Kazuhiko Yanai

    Neuropharmacology 175 108179-108179 2020年9月15日

    DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.108179  

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    Histamine acts as a neurotransmitter to regulate various physiological processes. Brain histamine is synthesized from an essential amino acid histidine in a reaction catalysed by histidine decarboxylase (Hdc). Hdc-positive neurons exist mainly in the tuberomammillary nucleus (TMN) of the posterior hypothalamus and project their axons to the entire brain. Recent studies have reported that a chronic decrease in histamine levels in the adult human brain was observed in several neurological disorders. However, it is poorly understood whether lower histamine levels play a causative role in those disorders. In the present study, we induced chronic histamine deficiency in the brains of adult mice to allow direct interpretation of the relationship between an impaired histaminergic nervous system and the resultant phenotype. To induce chronic brain histamine deficiency starting in adulthood, adeno-associated virus expressing Cre recombinase was microinjected into the TMN of Hdc flox mice (cKO mice) at the age of 8 weeks. Immunohistochemical analysis showed expression of Cre recombinase in the TMN of cKO mice. The reduction of histamine contents with the decreased Hdc expression in cKO brain was also confirmed. Behavioural studies revealed that chronic histamine depletion in cKO mice induced depression-like behaviour, decreased locomotor activity in the home cage, and impaired aversive memory. Sleep analysis showed that cKO mice exhibited a decrease in wakefulness and increase in non-rapid eye movement sleep throughout the day. Taken together, this study clearly demonstrates that chronic histamine depletion in the adult mouse brain plays a causative role in brain dysfunction.

  15. Dmrt genes participate in the development of Cajal-Retzius cells derived from the cortical hem in the telencephalon. 国際誌 査読有り

    Developmental Dynamics 249 (6) 698-710 2020年6月

    DOI: 10.1002/dvdy.156  

  16. The role of Pax6 in brain development and its impact on pathogenesis of autism spectrum disorder. 国際誌 査読有り

    Takako Kikkawa, Cristine R Casingal, Seung Hee Chun, Hiroshi Shinohara, Kotaro Hiraoka, Noriko Osumi

    Brain research 1705 95-103 2019年2月15日

    DOI: 10.1016/j.brainres.2018.02.041  

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    Pax6 transcription factor is a key player in several aspects of brain development and function. Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder in which several loci and/or genes have been suggested as causative candidate factors. Based on data obtained from meta-analyses of the transcriptome and ChIP analyses, we hypothesized that the neurodevelopmental gene PAX6 regulates and/or binds to a large number of genes (including many ASD-related ones) that modulate the fate of neural stem/progenitor cells and functions of neuronal cells, subsequently affecting animal behavior. Network analyses of PAX6/ASD-related molecules revealed significant clusters of molecular interactions involving regulation of cell-cell adhesion, ion transport, and transcriptional regulation. We discuss a novel function of Pax6 as a chromatin modulator that alters the chromatin status of ASD genes, thereby inducing diverse phenotypes of ASD and related neurodevelopmental diseases.

  17. Conserved and divergent functions of Pax6 underlie species-specific neurogenic patterns in the developing amniote brain. 国際誌 査読有り

    Wataru Yamashita, Masanori Takahashi, Takako Kikkawa, Hitoshi Gotoh, Noriko Osumi, Katsuhiko Ono, Tadashi Nomura

    Development (Cambridge, England) 145 (8) pii: dev159764 2018年4月16日

    DOI: 10.1242/dev.159764  

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    The evolution of unique organ structures is associated with changes in conserved developmental programs. However, characterizing the functional conservation and variation of homologous transcription factors (TFs) that dictate species-specific cellular dynamics has remained elusive. Here, we dissect shared and divergent functions of Pax6 during amniote brain development. Comparative functional analyses revealed that the neurogenic function of Pax6 is highly conserved in the developing mouse and chick pallium, whereas stage-specific binary functions of Pax6 in neurogenesis are unique to mouse neuronal progenitors, consistent with Pax6-dependent temporal regulation of Notch signaling. Furthermore, we identified that Pax6-dependent enhancer activity of Dbx1 is extensively conserved between mammals and chick, although Dbx1 expression in the developing pallium is highly divergent in these species. Our results suggest that spatiotemporal changes in Pax6-dependent regulatory programs contributed to species-specific neurogenic patterns in mammalian and avian lineages, which underlie the morphological divergence of the amniote pallial architectures.

  18. Organizing activity of Fgf8 on the anterior telencephalon 査読有り

    Tatsuya Sato, Takako Kikkawa, Tetsuichiro Saito, Keiichi Itoi, Noriko Osumi

    DEVELOPMENT GROWTH & DIFFERENTIATION 59 (9) 701-712 2017年12月

    出版者・発行元:WILEY

    DOI: 10.1111/dgd.12411  

    ISSN:0012-1592

    eISSN:1440-169X

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    The anterior part of the embryonic telencephalon gives rise to several brain regions that are important for animal behavior, including the frontal cortex (FC) and the olfactory bulb. The FC plays an important role in decision-making behaviors, such as social and cognitive behavior, and the olfactory bulb is involved in olfaction. Here, we show the organizing activity of fibroblast growth factor 8 (Fgf8) in the regionalization of the anterior telencephalon, specifically the FC and the olfactory bulb. Misexpression of Fgf8 in the most anterior part of the mouse telencephalon at embryonic day 11.5 (E11.5) by ex utero electroporation resulted in a lateral shift of dorsal FC subdivision markers and a lateral expansion of the dorsomedial part of the FC, the future anterior cingulate and prelimbic cortex. Fgf8-transfected brains had lacked ventral FC, including the future orbital cortex, which was replaced by the expanded olfactory bulb. The olfactory region occupied a larger area of the FC when transfection efficiency of Fgf8 was higher. These results suggest that Fgf8 regulates the proportions of the FC and olfactory bulb in the anterior telencephalon and has a medializing effect on the formation of FC subdivisions.

  19. Gene tracing analysis reveals the contribution of neural crest-derived cells in pituitary development 査読有り

    Hiroki Ueharu, Saishu Yoshida, Takako Kikkawa, Naoko Kanno, Masashi Higuchi, Takako Kato, Noriko Osumi, Yukio Kato

    Journal of Anatomy 230 (3) 373-380 2017年3月

    出版者・発行元:Wiley

    DOI: 10.1111/joa.12572  

    ISSN:0021-8782

  20. Electroporation in the rodent embryonic brain using whole embryo culture system 査読有り

    Takako Kikkawa, Masanori Takahashi, Noriko Osumi

    Current Protocols in Neuroscience 2017 (3.30) 3.30.1-3.30.16 2017年1月1日

    出版者・発行元:Blackwell Publishing Inc.

    DOI: 10.1002/cpns.21  

    ISSN:1934-8576 1934-8584

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    This unit describes basic methods formammalianwhole embryo culture (WEC) using embryonic day 10.5 mouse embryos, including the preparation of highquality immediately centrifuged (IC) rat serum that is commonly used for WEC and is essential for normal growth and development of cultured mouse and rat embryos in vitro. An alternative protocol for different stages of rodent embryos is also introduced. Since embryos for WEC are dissected out of the uterus and manipulated under the microscope, one can overcome many of the difficulties of gene delivery encountered using in utero electroporation. A description for a gene transfer method to label neural stem/progenitor cells of the cortical primordium in a highly region-specific manner is also included.

  21. Regional Volume Decreases in the Brain of Pax6 Heterozygous Mutant Rats: MRI Deformation-Based Morphometry 査読有り

    Kotaro Hiraoka, Akira Sumiyoshi, Hiroi Nonaka, Takako Kikkawa, Ryuta Kawashima, Noriko Osumi

    PLOS ONE 11 (6) e0158153 2016年6月

    出版者・発行元:PUBLIC LIBRARY SCIENCE

    DOI: 10.1371/journal.pone.0158153  

    ISSN:1932-6203

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    Pax6 is a transcription factor that pleiotropically regulates various developmental processes in the central nervous system. In a previous study, we revealed that Pax6 heterozygous mutant (rSey(2)/+) adult rats exhibit abnormalities in social interaction. However, the brain malformations underlying the behavioral abnormality are unknown. To elucidate the brain malformations in rSey(2)/+ rats, we morphometrically analyzed brains of rSey(2)/+ and wild type rats using small-animal magnetic resonance imaging (MRI). Sixty 10-week-old rats underwent brain MRI (29 rSey(2)/+ rats and 31 wild type rats). SPM8 software was used for image preprocessing and statistical image analysis. Normalized maps of the Jacobian determinant, a parameter for the expansion and/or contraction of brain regions, were obtained for each rat. rSey(2)/+ rats showed significant volume decreases in various brain regions including the neocortex, corpus callosum, olfactory structures, hippocampal formation, diencephalon, and midbrain compared to wild type rats. Among brain regions, the anterior commissure showed significant interaction between genotype and sex, indicating the effect of genotype difference on the anterior commissure volume was more robust in females than in males. The rSey(2)/+ rats exhibited decreased volume in various gray and white matter regions of the brain, which may contribute to manifestation of abnormal social behaviors.

  22. Maternal Dietary Imbalance between Omega-6 and Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Impairs Neocortical Development via Epoxy Metabolites 査読有り

    Nobuyuki Sakayori, Takako Kikkawa, Hisanori Tokuda, Emiko Kiryu, Kaichi Yoshizaki, Hiroshi Kawashima, Tetsuya Yamada, Hiroyuki Arai, Jing X. Kang, Hideki Katagiri, Hiroshi Shibata, Sheila M. Innis, Makoto Arita, Noriko Osumi

    STEM CELLS 34 (2) 470-482 2016年2月

    出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL

    DOI: 10.1002/stem.2246  

    ISSN:1066-5099

    eISSN:1549-4918

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    Omega-6 (n-6) and omega-3 (n-3) polyunsaturated fatty acids (PUFAs) are essential nutrients. Although several studies have suggested that a balanced dietary n-6:n-3 ratio is essential for brain development, the underlying cellular and molecular mechanism is poorly understood. Here, we found that feeding pregnant mice an n-6 excess/n-3 deficient diet, which reflects modern human diets, impairsed neocortical neurogenesis in the offspring. This impaired neurodevelopment occurs through a precocious fate transition of neural stem cells from the neurogenic to gliogenic lineage. A comprehensive mediator lipidomics screen revealed key mediators, epoxy metabolites, which were confirmed functionally using a neurosphere assay. Importantly, although the offspring were raised on a well-balanced n-6: n-3 diet, they exhibited increased anxiety-related behavior in adulthood. These findings provide compelling evidence that excess maternal consumption of n-6 PUFAs combined with insufficient intake of n-3 PUFAs causes abnormal brain development that can have long-lasting effects on the offspring's mental state.

  23. Preparation of Rat Serum Suitable for Mammalian Whole Embryo Culture 査読有り

    Masanori Takahashi, Sayaka Makino, Takako Kikkawa, Noriko Osumi

    JOVE-JOURNAL OF VISUALIZED EXPERIMENTS 90 (90) e51969 2014年8月

    出版者・発行元:JOURNAL OF VISUALIZED EXPERIMENTS

    DOI: 10.3791/51969  

    ISSN:1940-087X

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    Mammalian whole embryo culture ( WEC) is a widely used technique for examining pharmacological toxicity in developing mouse and rat embryos and for investigating the mechanisms of developmental processes. Immediately centrifuged ( IC) rat serum is commonly used for WEC and is essential for the growth and development of cultured mouse and rat embryos ex vivo. For the culture of midgestation embryos ( i. e., E8.0- 12.5 for the mouse, and E10.0- 14.5 for the rat), 100% rat serum is the best media for supporting the growth of the embryo ex vivo. To prepare rat serum suitable for WEC, the collected blood should be centrifuged immediately to separate the blood cells from the plasma fraction. After centrifugation, the fibrin clot forms in the upper layer; this clot should be squeezed gently using a pair of sterile forceps and subsequently centrifuged to completely separate the blood cells from the serum. In this video article, we demonstrate our standard protocol for the preparation of optimal IC rat serum, including blood collection from the abdominal aorta of male rats and extraction of the serum by centrifugation.

  24. Asymmetric inheritance of Cyclin D2 maintains proliferative neural stem/progenitor cells: A critical event in brain development and evolution 査読有り

    Yuji Tsunekawa, Takako Kikkawa, Noriko Osumi

    DEVELOPMENT GROWTH & DIFFERENTIATION 56 (5) 349-357 2014年6月

    出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL

    DOI: 10.1111/dgd.12135  

    ISSN:0012-1592

    eISSN:1440-169X

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    Asymmetric cell division and cell cycle regulation are fundamental mechanisms of mammalian brain development and evolution. Cyclin D2, a positive regulator of G1 progression, shows a unique localization within radial glial (RG) cells (i.e., the neural progenitor in the developing neocortex). Cyclin D2 accumulates at the very basal tip of the RG cell (i.e., the basal endfoot) via a unique cis-regulatory sequence found in the 3 ' untranslated region (3 ' UTR) of its mRNA. During RG division, Cyclin D2 protein is asymmetrically distributed to two daughter cells following mitosis. The daughter cell that inherits Cyclin D2 mRNA maintains its self-renewal capability, while its sibling undergoes differentiation. A similar localization pattern of Cyclin D2 protein has been observed in the human fetal cortical primordium, suggesting a common mechanism of maintenance of neural progenitors that may be evolutionarily conserved across higher mammals such as primates. Here, we discuss our findings and the Cyclin D2 function in mammalian brain development and evolution.

  25. Dmrta1 regulates proneural gene expression downstream of Pax6 in the mammalian telencephalon 査読有り

    Takako Kikkawa, Takeshi Obayashi, Masanori Takahashi, Urara Fukuzaki-Dohi, Keiko Numayama-Tsuruta, Noriko Osumi

    GENES TO CELLS 18 (8) 636-649 2013年8月

    出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL

    DOI: 10.1111/gtc.12061  

    ISSN:1356-9597

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    Pax6 balances cell proliferation and neuronal differentiation in the mammalian developing neocortex by regulating the expression of target genes. Using microarray analysis, we observed the down-regulation of Dmrta1 (doublesex and mab-3-related transcription factor-like family A1) in the telencephalon of Pax6 homozygous mutant rats (rSey(2)/rSey(2)). Dmrta1 expression was restricted to the neural stem/progenitor cells of the dorsal telencephalon. Overexpression of Dmrta1 induced the expression of the proneural gene Neurogenin2 (Neurog2) and conversely repressed Ascl1 (Mash1), a proneural gene expressed in the ventral telencephalon. We found that another Dmrt family molecule, Dmrt3, induced Neurog2 expression in the dorsal telencephalon. Our novel findings suggest that dual regulation of proneural genes mediated by Pax6 and Dmrt family members is crucial for cortical neurogenesis.

  26. The role of the transcription factor pax6 in brain development and evolution: Evidence and hypothesis 査読有り

    Noriko Osumi, Takako Kikkawa

    Cortical Development: Neural Diversity and Neocortical Organization 43-62 2013年1月1日

    出版者・発行元:Springer Japan

    DOI: 10.1007/978-4-431-54496-8_3  

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    During mammalian corticogenesis, the dorsal telencephalon is patterned through secreted molecules an transcription factors. Expression of the transcription factor Pax6 demarcates the dorsal telencephalon, thereby patterning the future cortical primordium. Pax6 is also crucial in neurogenesis in the developing cortex through its role in balancing proliferation and differentiation of neural progenitor cells (NPCs). In this chapter, we address the role of Pax6 and its downstream molecules in cortical development and evolution. We also note the possible involvement of Pax6 in the onset of neurodevelopmental diseases.

  27. Reduced proliferation and excess astrogenesis of Pax6 heterozygous neural stem/progenitor cells 査読有り

    Nobuyuki Sakayori, Takako Kikkawa, Noriko Osumi

    NEUROSCIENCE RESEARCH 74 (2) 116-121 2012年10月

    出版者・発行元:ELSEVIER IRELAND LTD

    DOI: 10.1016/j.neures.2012.08.004  

    ISSN:0168-0102

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    Neural stem/progenitor cells (NSPCs) are generated in early embryonic brains and maintained to produce neurons and glial cells in the central nervous system throughout the lifespan. A transcription factor Pax6 is a pivotal player in various neurodevelopmental processes. Previously, we have shown that Pax6 heterozygous rodents have defects in hippocampal neurogenesis and production of olfactory bulb interneurons. However, characters of NSPCs derived from Pax6 heterozygous rodents have not been studied in vitro. Here we examined the maintenance/proliferation and differentiation of Pax6 heterozygous mutant (rSey(2)/+) rat NSPCs in the neurosphere culture system. We found that the proliferative activity of NSPCs derived from rSey(2)/+ rats was reduced after serial passages. We also observed an excess astrogenesis in serially passaged NSPCs from rSey(2)/+ rats. These results show that Pax6 is essential for maintaining NSPCs and determining their differentiation fates. (c) 2012 Elsevier Ireland Ltd and the Japan Neuroscience Society. All rights reserved.

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MISC 19

  1. ゲノム編集を用いたPA標識マウスによるREST/NRSF局在動態の観察

    大隅典子, 井上(上野)由紀子, 舘花美沙子, 吉川貴子, 稲田仁, 井上高良

    日本解剖学会総会・全国学術集会抄録集(CD-ROM) 128th 2023年

  2. マウス精子形成過程におけるREST/NRSFの発現動態の変化 新生仔から成体まで

    舘花美沙子, Mains-Sheard John, 稲田仁, 吉川貴子, 大隅典子

    DOHad研究(Web) 10 (2) 2022年

    ISSN:2187-2597

  3. 有胎盤類特有のzip code配列獲得による放射状グリア細胞内mRNA輸送機構の進化

    吉川貴子, 若松義雄, 井上(上野)由紀子, 鈴木久仁博, 井上高良, 大隅典子

    日本解剖学会総会・全国学術集会講演プログラム・抄録集 127th (CD-ROM) 2022年

  4. マウス精子形成過程におけるREST/NRSFの発現動態の変化:新生仔から成体まで

    MAINS-SHEARD John, TATEHANA Misako, INADA Hitoshi, INADA Hitoshi, KIKKAWA Takako, KIMURA Ryuichi, INOUE Yukiko, MORIMOTO Yuki, OKI Shinya, INOUE Takayoshi, OSUMI Noriko

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web) 44th 2021年

  5. 哺乳類の終脳初期発生過程におけるPax6下流因子δカテニンの機能解析

    眞鍋柊, CHUN Seung Hee, 越智翔平, 吉川貴子, 大隅典子

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web) 43rd 2020年

  6. CyclinD2のmRNA輸送による有胎盤類大脳皮質の拡大機構の解明

    吉川貴子, 若松義雄, 井上(上野)由紀子, 鈴木久仁博, 井上高良, 大隅典子

    日本解剖学会総会・全国学術集会講演プログラム・抄録集 125th 2020年

  7. 染色体整列因子CAMP(CHAMP1)欠損による知的障害発症メカニズムの解明

    永井正義, 永井正義, 家村顕自, 服部聡子, 吉川貴子, 萩原英雄, 安澤隼人, 木下賢吾, 大隅典子, 宮川剛, 田中耕三

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web) 42nd 2019年

  8. PATERNAL AGE AFFECTS OFFSPRING'S BEHAVIOR POSSIBLY VIA EPIGENETIC MECHANISM RECRUITING A TRANSCRIPTIONAL REPRESSOR REST

    Kaichi Yoshizaki, Ryuichi Kimura, Kentaro Mochizuki, Takako Kikkawa, Hitoshi Inada, Niroko Osumi

    EUROPEAN NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 29 S831-S831 2019年

    出版者・発行元:ELSEVIER SCIENCE BV

    DOI: 10.1016/j.euroneuro.2017.08.089  

    ISSN:0924-977X

    eISSN:1873-7862

  9. 精子におけるエピゲノム修飾と次世代への影響

    大隅 典子, 木村 龍一, Mai Lingling, 舘花 美沙子, 吉川 貴子, 望月 研太郎, 稲田 仁

    DOHaD研究 8 (3) 30-30 2019年

    出版者・発行元:日本DOHaD学会事務局

    ISSN:2187-2597

  10. CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いた大脳皮質発生過程における放射状グリア細胞内Cyclin D2 mRNA輸送機構の解析

    吉川 貴子, 井上 由紀子, 野, 井上 高良, 大隅 典子

    生命科学系学会合同年次大会 2017年度 [2LBA-083] 2017年12月

    出版者・発行元:生命科学系学会合同年次大会運営事務局

  11. 哺乳類終脳の初期発生におけるPax6下流遺伝子delta-cateninの機能解析

    錢 昇希, 吉川 貴子, 大隅 典子

    生命科学系学会合同年次大会 2017年度 [3LBA-129] 2017年12月

    出版者・発行元:生命科学系学会合同年次大会運営事務局

  12. マウス胎児脳における染色体整列因子CAMPの発現部位の同定

    永井 正義, 家村 顕自, 吉川 貴子, 大隅 典子, 田中 耕三

    生命科学系学会合同年次大会 2017年度 [3LBA-131] 2017年12月

    出版者・発行元:生命科学系学会合同年次大会運営事務局

  13. 父加齢が次世代の行動に影響を与えるエピジェネティックなメカニズム:新たな自閉スペクトラム症モデルの提案

    吉崎嘉一, 小池佐, 木村龍一, 吉川貴子, 沖真弥, 沖真弥, 稲田仁, 松居靖之, 河野友宏, 大隅典子

    日本解剖学会総会・全国学術集会講演プログラム・抄録集 122nd 2017年

  14. Pax6はほ乳類大脳皮質内抑制性ニューロンの産生に関与する

    中村 龍司, 吉川 貴子, 佐藤 達也, 大隅 典子

    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集 88回・38回 [2P1040]-[2P1040] 2015年12月

    出版者・発行元:(公社)日本生化学会

  15. Pax6による神経幹細胞の分化制御 (AYUMI 神経幹細胞研究の最前線)

    吉川 貴子, 大隅 典子

    医学のあゆみ 251 (12) 1118-1122 2014年12月27日

    出版者・発行元:医歯薬出版

    ISSN:0039-2359

  16. Molecular and cellular mechanisms of cortical development: its significance in brain evolution and psychiatric diseases

    Y. Tsunekawa, T. Kikkawa, N. Osumi

    JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY 130 8-8 2014年8月

    出版者・発行元:WILEY-BLACKWELL

    ISSN:0022-3042

    eISSN:1471-4159

  17. 放射状グリア細胞のCyclin D2mRNA輸送におけるFMRPの役割

    YOON Jeonghyeon, 吉川貴子, 大隅典子

    日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web) 37th WEB ONLY 1P-0664 2014年

  18. Dmrtファミリー遺伝子は大脳皮質発生過程における初期ニューロン分化を制御する

    吉川貴子, 高橋将文, 勝山裕, 大隅典子

    日本動物学会大会予稿集 84th 39 2013年8月12日

  19. Dmrta1, a downstream of Pax6, regulates Neurogenin2 expression in the mammalian telencephalon

    Takako Kikkawa, Masanori Takahashi, Yu Katsuyama, Noriko Osumi

    NEUROSCIENCE RESEARCH 71 E331-E331 2011年

    出版者・発行元:ELSEVIER IRELAND LTD

    DOI: 10.1016/j.neures.2011.07.1447  

    ISSN:0168-0102

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書籍等出版物 9

  1. 脳科学辞典「放射状グリア細胞」

    吉川貴子, 大隅典子

    脳科学辞典 2021年

  2. 東北医学雑誌「大脳皮質発生過程の神経幹細胞内mRNA輸送機構の研究」

    吉川貴子

    東北医学会 2020年

  3. 脳神経系の再生医学 -発生と再生の融合的新展開-

    大隅典子, 吉川貴子

    診断と治療社 2015年

  4. 脳科学辞典「PAX遺伝子群」

    櫻井勝康, 吉川貴子, 大隅典子

    脳科学辞典 2014年

  5. 週刊 医学のあゆみ

    吉川貴子, 大隅典子(範囲:Pax6による神経幹細胞の分化制御」 251(12, 13) , 1118-1122)

    医歯薬出版株式会社 2014年

  6. NEUROMETHODS: Electroporation Methods and Neuroscience

    Takahashi, M, Kikkawa, T, Osumi, N

    Springer 2014年

  7. Cortical development: Neural Diversity and Neocortical Organization

    Osumi, N, Kikkawa, T

    Springer 2013年

  8. 脳科学辞典「全胚培養」

    吉川貴子, 大隅典子

    脳科学辞典 2012年

  9. シグナル伝達キーワード辞典

    吉川貴子, 大隅典子

    羊土社 2012年

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講演・口頭発表等 10

  1. 放射状グリア細胞における細胞周期因子Cyclin D2のmRNA輸送機構の解析:有胎盤類の大脳皮質拡大に寄与する可能性

    吉川貴子, 若松義雄, 井上-上野由紀子, 鈴木久仁博, 井上高良, 大隅典子

    日本解剖学会 第67回東北・北海道連合支部学術集会 2021年9月5日

  2. 胎生期の神経前駆細胞内におけるmRNA調節メカニズム 招待有り

    吉川貴子, Cristine Casingal, Sharmin Naher, 井上-上野由紀子, 井上高良, 大隅典子

    NPBPPP 2020合同年会

  3. mRNA transport of Cyclin D2 in radial glial cells during brain development. 国際会議

    Kikkawa, T.

    The 5th German-Japanize Retreat on Forebrain Development 2020年1月14日

  4. Dmrt genes control the development of Cajal-Retzius cells derived from specific origins in the cerebral cortex.

    Kikkawa, T, Sakayori, N, Yuuki, H, Osumi, N

    第41回 日本神経科学大会 2018年7月26日

  5. Basally matters during corticogenesis. 国際会議

    Kikkawa, T

    The 4th German-Japanize Retreat on Forebrain Development 2017年9月12日

  6. Dmrt genes control the development of Cajal-Retzius cells derived from specific origins in the cerebral cortex. 国際会議 招待有り

    吉川 貴子

    The 8th symposium of Korean Society for Developmental Neurobiologists 2016年7月8日

  7. Dmrt genes differentially participate in Cajal-Retzius cell development of the cerebral cortex. 国際会議

    Kikkawa, T, Sakayori, N, Yuuki, H, Kastuyama, Y, Osumi, N

    Tohoku Forum for Creativity, Frontiers of Brain Science, Symposium on Development and Disease 2015年8月24日

  8. Dmrtファミリー遺伝子は大脳皮質発生過程における初期ニューロン分化を制御する 招待有り

    吉川貴子, 高橋将文, 勝山裕, 大隅典子

    第84回 日本動物学会 2013年9月26日

  9. The doublesex homolog Dmrta1 regulates the production of early-born neurons in the mammalian cerebral cortex 国際会議 招待有り

    Kikkawa, T, Takahashi, M, Katsuyama, Y, Osumi, N

    Neuro 2013 Satellite Symposium Molecular and Cellular Mechanisms of Brain Development and Evolution 2013年6月9日

  10. 大脳皮質発生過程におけるDmrta1の機能解析

    吉川 貴子

    第6回 神経発生討論会 2013年3月14日

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共同研究・競争的資金等の研究課題 21

  1. 脳発生過程のモータータンパク質機能不全による小頭症発症機構の解明

    吉川 貴子

    2023年4月 ~ 2026年3月

  2. 非アルツハイマー型認知症のバイオマーカー、治療標的、リスク因子の探索

    吉川 貴子, 中村 昭範, 山本 由似

    2023年9月 ~ 2025年12月

  3. 妊娠中の脂肪酸摂取が仔の摂食行動を制御する新規メカニズムの解明

    酒寄 信幸, 有田 誠, 吉川 貴子

    提供機関:Japan Society for the Promotion of Science

    制度名:Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究種目:Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関:Hiroshima University

    2021年4月 ~ 2025年3月

  4. なぜX精子の産生がY精子より少ないのかに関する分子機構解明

    大隅 典子, 稲田 仁, 吉川 貴子

    2022年6月 ~ 2024年3月

  5. 神経発達障害の性差を生み出す脳発生プログラムの解明

    吉川貴子

    2022年6月 ~ 2024年3月

  6. 非アルツハイマー型認知症のバイオマーカー、治療標的、リスク因子の探索

    香川 慶輝, 中村 昭範, 山本 由似, 吉川 貴子

    2023年 ~ 2023年8月

  7. 細胞内mRNA輸送による有胎盤類の大脳皮質拡大メカニズムの解明

    吉川 貴子, 若松 義雄

    提供機関:Japan Society for the Promotion of Science

    制度名:Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究種目:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

    研究機関:Tohoku University

    2020年4月 ~ 2023年3月

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    大脳皮質の発生過程では、放射状グリア細胞(radial glia; RG)と呼ばれる神経幹細胞が予め決められたタイミングで増殖・分化し、多様な神経細胞が産生される。RG細胞は脳表面(基底膜側)まで非常に長い放射状の突起を伸ばしており、基底膜側突起を受け継いだ娘細胞はRG細胞として未分化性を維持することが知られている。我々はこれまでに、細胞周期のG1期からS期への移行を促進するCyclinD2のmRNAおよびタンパク質が、RG細胞の基底膜側突起の末端部まで輸送されること、さらにCyclinD2 mRNAの3´UTR領域に輸送に必要な約50 bpの配列があることを明らかにしていた(Tsunekawa et al., EMBO J, 2012)。さらに我々は、ゲノム編集技術CRISPR/Cas9法によりCyclinD2 mRNA輸送配列を欠失させたマウスのRG細胞において、CyclinD2 mRNA輸送が阻害されることを見出している(吉川ら未発表)。今年度は、このCyclinD2 mRNA輸送阻害マウスと野生型マウスを用いて大脳皮質原基の細胞増殖の測定を行った。その結果、転写因子Tbr2を発現する中間増殖細胞の増殖が、CyclinD2輸送阻害マウスで低下していた。また、マウス型の3´UTR を含むCyclinD2をマウスに強制発現したところ、これらの細胞集団が存在するsubventricular zoneにおいて細胞増殖の増加が認められたことから、CyclinD2が特定の細胞集団の増殖性を制御する可能性が示唆された。

  8. 胎生脳のmRNA調節機構を基盤とした脆弱X症候群の病態解明

    2022年 ~ 2023年

  9. Sex Differences In Regulation Of FMRP mRNA Targets During Brain Development

    2023年 ~

  10. ニューロン新生におけるPax6-FMRPフィードバック制御機構の性差

    大隅 典子, 稲田 仁, 吉川 貴子

    提供機関:Japan Society for the Promotion of Science

    制度名:Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究種目:Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関:Tohoku University

    2019年4月 ~ 2022年3月

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    脳の形態、脳疾患の発症頻度の男女差が脳の発生発達の過程においてどのように生まれるのかについて、本研究では、ニューロン新生を制御する転写制御因子Pax6と、重篤な精神遅滞の原因因子FMRPに着目した。マウス胎仔脳を用いて、RNA結合タンパク質FMRPの標的mRNAを同定し、ニューロン新生が盛んに生じている胎仔大脳皮質原基のRNA-seqデータと統合することにより、遺伝子発現量に雌雄差を示す遺伝子群を同定した。これらの結果から、雌雄で異なる発現量を示すFMRP標的mRNAを発見し、Pax6以外の雌雄差を示すFMRP制御分子を同定することができた。

  11. Basal transport of Ccnd2 mRNA in radial glial cells is important for the production of basal progenitors in the developing mouse cortex.

    吉川貴子

    2022年 ~

  12. 大脳皮質発生過程の分子機構の解明

    吉川貴子

    2019年4月 ~ 2020年3月

  13. 大脳皮質構築過程における神経幹細胞特異的なRNA輸送・局在化機構の解明

    吉川 貴子

    提供機関:Japan Society for the Promotion of Science

    制度名:Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

    研究種目:Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

    研究機関:Tohoku University

    2018年4月 ~ 2020年3月

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    哺乳類の放射状グリア(radial glia; RG)細胞と呼ばれる神経幹細胞は、脳表面まで非常に長い放射状の突起を伸ばしており、基底膜側突起を受け継いだ娘細胞は、未分化を維持した神経幹細胞となる。当研究室より、このRG細胞では細胞周期因子Cyclin D2のmRNAおよびタンパク質が、基底膜側突起の先端部に集積することを報告し、輸送に必要な3´UTR領域に存在する約50 bpの認識配列を同定した(Tusnekawa et al., 2012)。さらに予備的知見から、ゲノム編集技術CRISPR/Cas9法によりCyclin D2 mRNA輸送配列を欠失させたマウスのRG細胞では、Cyclin D2 mRNA輸送が阻害されることを見出していた。 本研究では、Cyclin D2 mRNA輸送阻害による大脳皮質構築へ与える影響を検討するために、Cyclin D2 mRNA輸送配列欠失マウスを解析したところ、本マウスの大脳皮質の厚さが減少していることを見出した。したがって、胎生期大脳皮質のRG細胞の基底膜突起内におけるCyclin D2 mRNA輸送が細胞分化の運命決定を行い、大脳皮質構築に影響を与えた可能性が考えられる。さらに、Cyclin D2 mRNAに結合する候補RNA結合タンパク質(RBP)をRBPデータベースで探索したところ、Cyclin D2 mRNA輸送配列に結合し得る数個の候補RBPを同定できた。

  14. 大脳皮質の進化過程で獲得した神経幹細胞内mRNA輸送機構の解明

    吉川 貴子

    提供機関:Japan Society for the Promotion of Science

    制度名:Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

    研究種目:Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

    研究機関:Tohoku University

    2016年4月 ~ 2018年3月

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    大脳皮質の神経幹細胞として働く放射状グリア(radial glia; RG)細胞の形態および分化機構の複雑化が、哺乳類の大脳皮質進化につながったと考えられる。哺乳類RG細胞の長い突起構造内を長距離輸送される分子として細胞周期因子Cyclin D2を同定し、哺乳類においてのみ保存されるCyclin D2 mRNA輸送に必要な配列に着目した。このmRNA輸送配列をゲノム編集技術CRISPR/Cas9法により欠損させたマウスを作製したところ、RG細胞の基底膜突起先端部においてRNA輸送が阻害されていた。この結果から、哺乳類で獲得した本配列がRG細胞内でのmRNA輸送を担うことが示唆された。

  15. 胎生期神経前駆細胞内mRNA長距離輸送に関わるRNA結合タンパクの探索と機能解析

    大隅 典子, 稲田 仁, 吉川 貴子

    提供機関:Japan Society for the Promotion of Science

    制度名:Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究種目:Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

    研究機関:Tohoku University

    2014年4月 ~ 2017年3月

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    哺乳類の進化の過程で拡大した大脳皮質の脳室帯を構成する神経前駆細胞は、放射状グリア(RG)細胞と呼ばれ、その名のとおり放射状に脳室面から脳表面まで突起を伸ばし、きわめて極性の高い形態を呈することが知られている。このようなRG細胞における長距離物質輸送メカニズムを明らかにするために、RNA結合タンパク質であるFMRP(脆弱性X症候群タンパク質)に着目した。RIP-ChIP法を用いて、FMRPが結合するmRNAを網羅的に探索したところ、標的mRNA候補を同定でき、Fmr1ノックアウトマウスの大脳皮質において、免疫染色法によりそのタンパク質の発現を調べたところ、数個のタンパク質の発現が低下していた。

  16. None 競争的資金

    吉川 貴子

    2017年 ~

  17. 哺乳類型の大脳皮質を構築する分子基盤の解明 競争的資金

    吉川 貴子

    2015年 ~

  18. 大脳皮質の時期特異的な神経細胞分化におけるDmrtファミリー遺伝子の機能解析

    吉川 貴子

    提供機関:Japan Society for the Promotion of Science

    制度名:Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for JSPS Fellows

    研究種目:Grant-in-Aid for JSPS Fellows

    研究機関:Tohoku University

    2012年 ~ 2013年

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    哺乳類の大脳皮質は神経細胞の構築から6層構造を呈し、各層には異なった投射パターンや遺伝子発現を持つ興奮性ニューロンが配置されるが、どの層のニューロンになるかという細胞運命の決定は、それぞれのニューロンが産生された時期に依存する。Dmrtファミリーは、特に初期の神経細胞に分化する運命の神経幹細胞に発現が強いことから、大脳皮質神経細胞の時期特異的な分化に関与していると考えられ、それによって大脳皮質の層構造形成や皮質ニューロンの多様性分化にも影響を与えている可能性がある。そこで、大脳皮質においてもっとも早く分化する神経細胞であるカハール・レチウス細胞について詳細に検討した。Dmrta1は大脳皮質原基において、カハール・レチウス細胞を生み出す領域に発現し、Dmrta1ノックアウト(KO)マウスにおいてReelin陽性カハール・レチウス細胞が野生型胚と比較して減少していることを明らかにした。Dmrta1の下流遺伝子を探索するために、野生型およびDmrta1KOマウスのE10.5日胚の終脳を用いてマイクロアレイ解析を行ったところ(n=2)、大脳皮質に発現が認められるdiaphanous homolog 3 (Diap3)、ribonuclease H2 subunit B (Rnaseh2b)、solute carrier family 9 member 3 regulator1 (Slc9a3r1)、cyclin-dependent kinase inhibitor 1C (Cdkn1c ; p57^<KIP2>)の発現量がDmrta1 KOマウスにおいて減少していた。さらにDmrt3がDmrta1と重複して大脳皮質に発現が観察されることから(Kikkawa et al.,2013)、Dmrta1とDmrt3の機能重複によってDmrta1 KO胚において脳発生の異常が明瞭でない可能性がある。そこで理化学研究所発生・再生科学総合センターの松崎文雄グループリーダーとの共同研究により、Dmrt3 KOマウスにおいてもReelin陽性カハール・レチウス細胞の減少が認められるという結果を得た。

  19. 終脳発生過程におけるPax6下流遺伝子Dmrta1の機能解析 競争的資金

    吉川 貴子

    2011年4月 ~ 2012年3月

  20. 終脳発生過程におけるPax6下流遺伝子Dmrta1の機能解析 競争的資金

    吉川 貴子

    2010年4月 ~ 2011年3月

  21. 終脳発生過程におけるPax6下流遺伝子Dmrta1の機能解析 競争的資金

    吉川 貴子

    2010年4月 ~ 2011年3月

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担当経験のある科目(授業) 4

  1. 解剖学・生理学序説 東北大学

  2. 発生学 東北大学

  3. 基礎ゼミ 東北大学

  4. 脳解剖学 東北大学

社会貢献活動 2

  1. サイエンスカフェ 「脳はいかにしてつくられるか」

    2013年10月5日 ~

  2. 第5回脳カフェ 「杜の都で脳を語るー脳はなぜ美に魅せられるのかー」

    2010年7月3日 ~